JP2019059778A - 置換ピリミジンBmi−1阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
その形態を含む、式(I)の化合物
(式中、X、R1、R2、R3及びR4は、本明細書で述べる通りである)及びその医薬組成物、並びにそれを必要とするヒト対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにそのような化合物、その形態又は組成物を用いる方法を述べる。
1つの実施形態において式(I)の化合物
又はその形態が存在し、式中、
Xは、Nであるか、又はN−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されたNであり、
R2は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、アミノ−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル、アミノ−スルホニル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル−アミノ、P(O)(R7)2−アミノ又はヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ若しくは4つのC1-8アルキル置換基により置換されていてもよく、
R3は、水素、シアノ、ハロ又はC1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキルアミノ若しくは(C1-8アルキル)2−アミノであり、
R4は、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのR6置換基により置換されていてもよいC3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
R7は、独立にヒドロキシル又は(C1-8アルコキシ)nであって、nは、1から5の整数を表し、
R8は、独立に水素又はC1-8アルキルであって、C1-8アルキルは、酸素原子の結合によりヘテロシクリル環系を形成してもよい。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、Xは、酸素原子置換基により置換されてN−オキシドを形成するNである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,2−オキサゾリル、ピリジニル、1H−インドリル、2H−インダゾリル、1H−ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、7H−プリニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾリル、1H−インドリル、1H−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル又はイミダゾ[1,2−a]ピリミジニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾリル、1,2−オキサゾリル、1H−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾリル、1H−インドリル、1H−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル又は1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、置換されていてもよいイミダゾ[1,2−a]ピラジニルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、置換されていてもよいイミダゾ[1,2−a]ピリミジニルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、1H−ピラゾール−4−イル、1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−5−イル、1,2−オキサゾール−4−イル、1,2−オキサゾール−5−イル、ピリジン−4−イル、1H−インドール−1−イル、1H−インドール−3−イル、1H−インドール−4−イル、2H−インダゾール−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−1−イル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル、イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル、7H−プリン−7−イル又はキノリン−4−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、置換されていてもよいイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジニル又は4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R1は、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル又は4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R2は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、アミノ−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル、アミノ−スルホニル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル−アミノ又はP(O)(R7)2−アミノである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R2は、ヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ若しくは4つのC1-8アルキル置換基により置換されていてもよい。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R2ヘテロアリールは、置換されていてもよい1H−ピロリルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R2ヘテロアリールは、置換されていてもよい1H−ピロール−1−イルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R3は、シアノ、ハロ、C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキルアミノ又は(C1-8アルキル)2−アミノである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R3は、シアノ、ハロ、C1-8アルキル又はアミノである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R3は、ハロである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R3は、C1-8アルキルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、2,3−ジヒドロ−1H−インデニルから選択される置換C3-14シクロアルキルであってもよい、又はフェニル若しくはナフチルから選択される置換アリールであってもよい、又は1,3−チアゾリル、1,2−オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H−インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、キノリニル若しくはイソキノリニルから選択される置換ヘテロアリールであってもよい、又は1,3−ベンゾジオキソリル若しくは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルから選択される置換されていてもよいC3-14シクロアルキルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、フェニル若しくはナフチルから選択される置換されていてもよいアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、1,3−チアゾリル、1,2−オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H−インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、キノリニル若しくはイソキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである、又は1,3−ベンゾジオキソリル若しくは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、1,3−チアゾール−2−イル、1,2−オキサゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、1H−インドール−5−イル、ベンゾフラン−5−イル、ベンゾオキサゾール−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−6−イル又はイソキノリン−3−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R4は、1,3−ベンゾジオキソリル又は2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R5は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、シアノ−C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルケニル、カルボキシル、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルキル−スルホニル、C3-14シクロアルキル、アリール−C1-8アルキル、アリール−アミノ、アリール−C1-8アルキ−アミノ、ヘテロアリール又はヘテロアリール−C1-8アルキルから独立に選択され、ヘテロアリール並びにアリール−C1-8アルキル、アリールアミノ、アリール−C1-8アルキルアミノ及びヘテロアリール−C1-8アルキルのアリール及びヘテロアリール部分は、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はハロ−C1-8アルコキシ置換基により置換されていてもよい。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R5は、アリール及びアリール部分において置換されていてもよいアリール、アリール−C1-8アルキル、アリールアミノ又はアリール−C1-8アルキルアミノから独立に選択され、アリールは、フェニルから選択され、任意選択置換基は、1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ、C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ−C1-8アルコキシ、ヒドロキシル−C1-8アルキル若しくはカルボキシル置換基から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R5は、アリール部分において置換されていてもよいアリール−C1-8アルキル、アリールアミノ又はアリール−C1-8アルキルアミノから独立に選択され、アリールは、フェニルから選択され、任意選択置換基は、1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はハロ−C1-8アルコキシ置換基から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R5は、ヘテロアリール又はヘテロアリール部分において置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロアリール−C1-8アルキルから独立に選択され、ヘテロアリールは、テトラゾリル又はピリジニルから選択され、任意選択置換基は、1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はハロ−C1-8アルコキシ置換基から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ−C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、ホルミル、ホルミル−オキシ、C1-8アルキル−カルボニル、ハロ−C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−チオ、ハロ−C1-8アルキル−チオ、アミノ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、アミノ−C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−イミノ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−スルホニル、B(OR8)2、C3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、C3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はC1-8アルキル置換基により置換されていてもよい。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6は、C3-14シクロアルキル又はヘテロシクリルから独立に選択され、C3-14シクロアルキル又はヘテロシクリルは、それぞれが2つのC1-8アルキル置換基により置換されていてもよい。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいC3-14シクロアルキルがシクロプロピルから選択され、置換されていてもよいヘテロシクリルがモルホリニル若しくは1,3,2−ジオキサボロラニルから選択され、置換されていてもよいアリールがフェニルから選択され、又は置換されていてもよいヘテロアリールが1H−ピラゾリルから選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいヘテロシクリルがモルホリニル若しくは1,3,2−ジオキサボロラニルから選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいヘテロシクリルがモルホリン−4−イル又は1,3,2−ジオキサボロラン−2−イルから選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいヘテロシクリルは、1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はC1-8アルキル置換基で置換されていてもよい1,3,2−ジオキサボロラニルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいアリールがフェニルから選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R6である、置換されていてもよいヘテロアリールが1H−ピラゾリルから選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R7は、ヒドロキシルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R7は、(C1-8アルコキシ)nであって、nは、1から5の整数を表す。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R8は、水素である。
他の実施形態は、式(I)の化合物を含み、式中、R8は、C1-8アルキルである。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、塩、エステル、水和物、溶媒和物又は多形体から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物又は多形体から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、水和物、溶媒和物又は多形体から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基又は塩から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸又は遊離塩基から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その塩から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、その多形体から選択される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、薬学的に許容される。
他の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を含み、式(I)の化合物の形態は、単離される。
R9及びR10は、独立に水素、ヒドロキシル、C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−カルボニル、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル又はP(O)(R7)2である。
式(I)の化合物の形態は、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
式(I)の化合物の形態は、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
上文及び本明細書における説明を通して用いる化学用語は、別途特に定義しない限り、以下に示す意味を有すると当業者により理解されるものとする。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキル」という用語は、制限なく、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどを含む、直鎖又は分岐鎖構成における1〜8個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態において、C1-8アルキルは、C1-6アルキル、C1-4アルキルなどを含む。C1-8アルキル基は、利用できる原子価により許容される場合、置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「C2-8アルキニル」という用語は、制限なく、エチニル、プロピニルなどを含む、直鎖又は分岐鎖構成における2〜8個の炭素原子及びその中における1つ又は複数の炭素−炭素三重結合を有する部分的に不飽和の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態において、C2-8アルキニルは、C2-6アルキニル、C2-4アルキニルなどを含む。C2-8アルキニル基は、利用できる原子価により許容される場合、置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「C3-14シクロアルキル」という用語は、制限なく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1H−インダニル、インデニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、テトラヒドロナフタレニルなどを含む、飽和単環式、二環式又は多環式炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態において、C3-14シクロアルキルは、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルキル、C3-10シクロアルキルなどを含む。C3-14シクロアルキル基は、利用できる原子価により許容される場合、置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「ヘテロアリール」という用語は、制限なく、フラニル、チエニル(チオフェニルとも呼ばれる)、ピロリル、ピラゾリル(1H−ピラゾリルとも呼ばれる)、イミダゾリル(1H−イミダゾリルとも呼ばれる)、イソオキサゾリル(1,2−オキサゾリルとも呼ばれる)、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル(ピリジルとも呼ばれる)、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル(1H−インドリルとも呼ばれる)、アザインドリル、インダゾリル(2H−インダゾリルとも呼ばれる)、アザインダゾリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル(1H−ベンゾイミダゾリルとも呼ばれる)、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、7H−プリニル、9H−プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アクリジニルなど並びにそれらの関連同族体及び位置異性体を含む、1つ又は複数の環員炭素原子が構造安定性により許容される場合、O、S又はN原子などの1つ又は複数のヘテロ原子により置き換えられた単環式、二環式又は多環式芳香族炭素原子環構造基を意味する。ヘテロアリール基は、利用できる原子価により許容される場合、環員炭素又は窒素原子上で置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキル−O−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−C2-8アルケニル」という用語は、式−C2-8アルケニル−O−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−C2-8アルキニル」という用語は、式−C2-8アルキニル−O−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−カルボニル」という用語は、式−C(O)−O−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−カルボニル−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−C(O)−O−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−カルボニルアミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−NH−C(O)−O−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルコキシ−イミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル(=N−O−C1-8アルキル)の基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「(C1-8アルキル)2−アミノ」という用語は、式−N(C1-8アルキル)2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノ−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキル−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキル−N(C1-8アルキル)2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノカルボニル」という用語は、式−C(O)−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「(C1-8アルキル)2−アミノカルボニル」という用語は、式−C(O)−N(C1-8アルキル)2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、式−NH−C(O)−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノスルホニル」という用語は、式−SO2−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「(C1-8アルキル)2−アミノスルホニル」という用語は、式−SO2−N(C1-8アルキル)2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルアミノスルホニルアミノ」という用語は、式−NH−SO2−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルカルボニル」という用語は、式−C(O)−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルカルボニルアミノ」という用語は、式−NH−C(O)−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルカルボニルアミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−C(O)−NH−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルカルボニルオキシ」という用語は、式−O−C(O)−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルカルボニルオキシ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−O−C(O)−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「C1-8アルキルチオ」という用語は、式−S−C1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノ」という用語は、式−NH2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−NH2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノ−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキル−NH2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノカルボニル」という用語は、式−C(O)−NH2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−NH−C(O)−NH2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−NH−SO2−NH2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アリール−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキルアリールの基を意味する。
本明細書で用いているように、「アリール−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキルアリールの基を意味する。
本明細書で用いているように、「アリールアミノ」という用語は、式−NH−アリールの基を意味する。
本明細書で用いているように、「カルボキシル」という用語は、式−COOH、−C(O)OH又は−CO2Hの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ホルミルオキシ」という用語は、式−O−C(O)−Hの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む、ハロゲン原子基を意味する。
本明細書で用いているように、「ハロ−C1-8アルコキシカルボニル」という用語は、式−C(O)−O−C1-8アルキルハロの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ハロ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキルハロの基を意味し、C1-8アルキルは、利用できる原子価により許容される場合には1つ又は複数のハロゲン原子により部分的又は完全に置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、ハロ−C1-8アルキルは、ハロ−C1-6アルキル、ハロ−C1-4アルキルなどを含む。
本明細書で用いているように、「ハロ−C1-8アルキルスルホニル」という用語は、式−SO2−C1-8アルキルハロの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ハロ−C1-8アルキルチオ」という用語は、式−S−C1-8アルキルハロの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヘテロアリール−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキルヘテロアリールの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−C1-8アルコキシ」という用語は、式−O−C1-8アルキル−OHの基を意味し、C1-8アルキルは、利用できる原子価により許容される場合には1つ又は複数のヒドロキシル基により部分的又は完全に置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−OHの基を意味し、C1-8アルキルは、利用できる原子価により許容される場合には1つ又は複数のヒドロキシル基により部分的又は完全に置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキル−OHの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−C1-8アルキルアミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル−NH−C1-8アルキル−OHの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−C1-8アルキルアミノ−C1-8アルキルアミノ」という用語は、式−NH−C1-8アルキル−NH−C1-8アルキル−OHの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシルイミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル(=N−OH)の基を意味する。
本明細書で用いているように、「イミノ」という用語は、式=NHの基を意味する。
本明細書で用いているように、「イミノ−C1-8アルキル」という用語は、式−C1-8アルキル(=NH)の基を意味する。
本明細書で用いているように、「P(O)(R7)2−アミノ」という用語は、R7が独立にヒドロキシル及び(C1-8アルコキシ)nであり、nが1である場合には式−NH−P(O)(−O−C1-8アルキル)(OH)の、又はR7がヒドロキシルである場合には式−NH−P(O)(OH)2の、又はR7が(C1-8アルコキシ)nであり、nが1である場合には式−NH−P(O)(−O−C1-8アルキル)2の基を意味する。
本明細書に記載する化学用語の定義に関連する「など」という用語は、制限なく、異性体(鎖、分枝又は位置構造異性体を含む)、環系の水和(単環、二環又は多環構造の飽和又は部分的不飽和を含む)及び安定化合物をもたらす利用できる原子価により許容される場合のすべての他の変形形態を含む、当業者により予想され得る化学構造の変形形態を意味する。
本明細書で用いているように、「独立に選択される」又は「それぞれ選択される」という用語は、コア分子の構造に複数回結合し得る置換基一覧における官能性可変基に適用され、毎回の出現時の置換のパターンは、他の出現時と無関係である。さらに、本明細書で述べた化合物のコア構造上の属(generic)の可変置換基の使用は、特定の属内に含まれる種の置換基による属置換基の置き換えを含むと理解される。例えば、得られる化合物が本明細書で述べた化合物の範囲内に含まれるように、アリールは、フェニル又はナフタレニルなどにより置き換えることができる。
本明細書で用いているように、「安定化合物」又は「安定構造」という用語は、反応混合物及びその製剤から有効な治療剤に有効な純度まで単離されるのに十分に頑健である化合物を意味する。
本明細書で用いた化合物名は、ACD Labsにより提供されたACD Labs Index Nameソフトウエア及び/又はCambridgeSoftにより提供されたChemDraw Ultraソフトウエアを用いて得られた。本明細書で開示した化合物名が表現された構造と矛盾する場合、意図した化合物を定義するのに、示した構造が当該名称の使用に優先する。
本明細書で用いているように、「式(Ia)の化合物」、「式(II)の化合物」、「式(IIa)の化合物」、「式(III)の化合物」、「式(IIIa)の化合物」、「式(IV)の化合物」又は「式(IVa)の化合物」という用語は、本明細書で定義した、式(I)の化合物又はその形態の亜属を意味する。式(I)の化合物の種々の亜属を反復するよりもむしろ、特定の実施形態において、「式(I)の化合物(単数又は複数)又はその形態」という用語を包括的に用いて、式(Ia)の化合物(単数又は複数)又はその形態、式(II)の化合物(単数又は複数)又はその形態、式(IIa)の化合物(単数又は複数)又はその形態、式(III)の化合物(単数又は複数)又はその形態、式(IIIa)の化合物(単数又は複数)又はその形態、式(IV)の化合物(単数又は複数)又はその形態或いは式(IVa)の化合物又はその形態を別個に又は一緒に指す。したがって、「式(I)の化合物」の実施形態及びそれへの言及は、式(Ia)の複数の化合物、式(II)の複数の化合物、式(IIa)の複数の化合物、式(III)の複数の化合物、式(IIIa)の複数の化合物、式(IV)の複数の化合物及び式(IVa)の複数の化合物を含むものとする。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、その塩、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、その遊離塩基、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、その同位体置換体である。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、その互変異性体である。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物の形態は、薬学的に許容される形態である。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその形態は、使用のために単離する。
本明細書で用いているように、「保護された」という用語は、式(I)の化合物又はその形態上の官能基が、化合物を反応に供する場合に官能基の望ましくない副反応を排除するために修飾された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者により、並びに例えば、T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (2007), Wiley, New Yorkなどの標準的教科書を参照することにより認識される。
本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態のプロドラッグ及び溶媒和物も予期される。
いる。
1例において、式(I)の化合物又はその形態がカルボン酸官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、アルキルなどの官能基による酸基の水素原子の置き換えにより形成するエステルを含み得る。他の例において、式(I)の化合物又はその形態がアルコール官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、アルキル又はカルボニルオキシなどの官能基によるアルコール基の水素原子の置き換えにより形成させることができる。他の例において、式(I)の化合物又はその形態がアミン官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、アルキル又は置換カルボニルなどの官能基による1つ又は複数のアミン水素原子の置き換えにより形成させることができる。
式(I)の化合物又はその形態は、この説明の範囲内に含まれるように意図される、塩を形成し得る。本明細書における式(I)の化合物又はその形態への言及は、特に示さない限り、その塩への言及を含むと理解される。「塩(単数又は複数)」という用語は、本明細書で用いているように、有機及び/無機酸により形成される酸塩並びに有機及び/無機塩基により形成される塩基塩を意味する。さらに、式(I)の化合物又はその形態が、例えば、ピリジン又はイミダゾールなどであるが、これらに限定されない塩基部分及び例えば、カルボン酸などであるが、これに限定されない酸部分の両方を含む場合、両性イオン(「分子内塩」)が形成される可能性があり、本明細書で用いる「塩(単数又は複数)」という用語に含まれる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で用いているように、他の塩も有用であるが、哺乳動物用に安全且つ有効であり(すなわち、非毒性、生理学的に許容される)、生物活性を有する本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の塩を意味する。式(I)の化合物又はその形態の塩は、例えば、式(I)の化合物又はその形態を塩が沈殿する媒体などの媒体中で又は水性媒体中で当量などの量の酸又は塩基と反応させた後、凍結乾燥することにより形成させることができる。
さらに、塩基性医薬品から薬学的に有用な塩の形成に適すると考えられる酸は、例えば、P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH, S. Berge er al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19、P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217、Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1966), Academic Press, New York及びThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)により述べられている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
式(I)の化合物又はその形態は、互変異性体としてさらに存在し得る。すべてのそのような互変異性体は、予期され、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の範囲内に含まれるものとする。
式(I)の化合物又はその形態は、不斉又はキラル中心を含む可能性があり、したがって、異なる立体異性体で存在する可能性がある。本説明は、式(I)の化合物のすべての立体異性体並びにラセミ混合物を含む、それらの混合物を含むものとする。
本説明の1つの態様において、式(I)の化合物又はその形態は、90%より多い若しくは等しい量で、92%より多い若しくは等しい量で、95%より多い若しくは等しい量で、98%より多い若しくは等しい量で、99%より多い若しくは等しい量で、又は100%に等しい量で存在する実質的に純粋な(S)鏡像異性体である。
本説明の1つの態様において、式(I)の化合物又はその形態は、90%より多い若しくは等しい量で、92%より多い若しくは等しい量で、95%より多い若しくは等しい量で、98%より多い若しくは等しい量で、99%より多い若しくは等しい量で、又は100%に等しい量で存在する実質的に純粋な(R)鏡像異性体である。
さらに、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、すべての幾何及び位置異性体を含む。式(I)の化合物又はその形態が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス及びトランス形の両方並びにそれらの混合物が本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の範囲内に含まれる。
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法により、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶などにより、それらの物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、キラルHPLCカラム又は当業者に公知の他のクロマトグラフ法を用いていることにより分離することができる。
鏡像異性体(例えば、不斉炭素の非存在下でさえも存在し得る)、回転異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー及び位置異性体を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る、式(I)の本化合物又はその形態(塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ並びにそれらの転換されたプロドラッグ)のすべての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)は、本明細書における説明の範囲内で予期される。本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の個々の立体異性体は、上文で述べたように、例えば、他の異性体を実質的に含まない可能性がある、又はラセミ混合物で存在する可能性がある。
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、同位体置換体又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに同等に適用されるものとする。
本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の特定の同位体濃縮形(例えば、H3及びC14で標識したもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化(すなわち、H3)及び炭素−14(すなわち、C14)同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のため特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換(すなわち、「重水素濃縮」)は、より大きい代謝安定性(例えば、in vivo半減期の延長)、溶解度の増大、必要用量の低下(例えば、生物学的利用能の増大)又は毒性の低下(例えば、代謝酵素の阻害の低減)に起因する特定の治療上の利点をもたらす可能性があり、したがって、いくつかの状況において好ましい可能性がある。
本明細書で用いているように、「溶媒和物」という用語は、本明細書で述べた1つ又は複数の式(I)の化合物又はその形態と1つ又は複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン及び共有結合を伴う。特定の例において、溶媒和物は、例えば、1つ又は複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができる。本明細書で用いているように、「溶媒和物」は、溶液相及び単離できる溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレートなどを含む。
本明細書で用いているように、「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
式(I)の化合物又はその形態の、並びに式(I)の化合物又はその形態の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグの多形性結晶質及び非晶質形は、本明細書で述べた1つ又は複数の式(I)の化合物又はその形態の範囲にさらに含まれるものとする。
Bmi−1癌遺伝子は、1990年代初期にモロニー白血病ウイルスの重要な挿入/活性化領域の一部として最初に同定された(1-6)。Bmi−1は、転写レプレッサーのポリコーム群(PcG)のメンバーであり、造血幹細胞(HSC)自己再生の必要な調節因子として同定された(76, 77)。Parkは、Bmi−1が精製マウス及びヒトHSCsにおいて高度に発現し、Bmi−1の非存在が、Bmi−1ノックアウトマウスにより示されたように、すべての造血系の漸進的な喪失をもたらすことを見いだした(76)。さらに、Bmi−1-/-14.5日目胎児肝臓細胞の致死的照射正常マウスへの移植で、Bmi−1-/-HSCsが再生不能であったため、細胞が骨髄細胞、B細胞及びT細胞を再構成することができなかったことが示された(76)。
本明細書で用いているように、「Bmi−1阻害剤」という用語又は「Bmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる」という語句(又はその変形体)は、癌幹細胞若しくは腫瘍幹細胞又は癌幹細胞及び腫瘍幹細胞を含むin vitro及びin vivo環境を含むが、これらに限定されない腫瘍環境に存在するBmi−1タンパク質のレベルの低下をもたらす、Bmi−1タンパク質の機能の翻訳後阻害及びその後の分解を意味する。
本明細書で述べる1つの実施形態は、癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いBmi−1レベルを有する細胞をある量の式(I)の化合物又はその形態と接触させるステップと、細胞におけるBmi−1機能を阻害する式(I)の化合物又はその形態の有効量を決定するステップと、その後、有効量の式(I)の化合物又はその形態を対象に投与するステップとを含む、それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためのBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる方法を対象とする。
本明細書で述べる他の実施形態は、癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いBmi−1レベルを有する細胞をある量の式(I)の化合物又はその形態と接触させるステップを含む、それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療する方法を対象とする。
本明細書で述べる他の実施形態は、癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いBmi−1レベルを有する細胞をある量の式(I)の化合物又はその形態と接触させるステップと、細胞におけるBmi−1機能を阻害する式(I)の化合物又はその形態の有効量を決定するステップと、その後、有効量の式(I)の化合物又はその形態を対象に投与するステップとをさらに含む方法を対象とする。
本明細書で述べる方法の実施形態は、in vivo若しくはin vitroで癌細胞における、in vivo若しくはin vitroで腫瘍細胞における、in vivo若しくはin vitroで癌幹細胞集団における、又はin vivo若しくはin vitroで腫瘍幹細胞集団におけるBmi−1のレベルを低下させるために有効量の式(I)の化合物又はその形態を投与するステップを含む。
本明細書で述べる実施形態は、有効量の薬剤を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1の機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させるための薬剤の製造における式(I)の化合物又はその形態の使用を含む。
理論により制限されることなく、過剰発現Bmi−1により媒介される又はその存在に依存するあらゆる種類の癌を本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の意図した使用により治療することができる。
本明細書で用いているように、「癌」という用語は、Bmi−1が異常に発現又は過剰発現している細胞を意味し、該細胞は、生存又は増殖についてBmi−1に依存している。理論により制限されることなく、細胞は、幹細胞様であるか、又はより分化したものであってもよいが、細胞は、制御されていない細胞分裂を可能にし、細胞障害性化学療法剤に対する抵抗性を発現するためにBmi−1に依拠している。
本明細書で述べた方法により治療することができるBmi−1により媒介されるリンパ腫の非限定的な例としては、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、重鎖病及び真性赤血球増加症などがある。
本明細書で用いているように、「対象」という用語は、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、マウス、ラット、イヌ及びネコ動物種のメンバーを意味する。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物又は温血脊椎動物である。他の実施形態において、対象は、ヒトである。本明細書で用いているように、「患者」という用語は、「対象」及び「ヒト」と同義で用いることができる。
本明細書で用いているように、「高齢ヒト」という用語は、65歳以上のヒトを意味し、「ヒト成人」という用語は、18歳以上であるヒトを意味し、「ヒト小児」という用語は、1歳から18歳までのヒトを意味し、「ヒト乳児」という用語は、新生児から1歳までのヒトを意味し、「ヒト幼児」という用語は、1歳から3歳までのヒトを意味する。
本明細書で用いているように、患者に式(I)の化合物又はその形態を投与するという状況における「有効量」という用語は、患者又は患者細胞(単数又は複数)における場合に応じて、少なくとも1つ又は複数の以下の効果を達成するのに十分である式(I)の化合物又はその形態の量を意味する:(i)Bmi−1タンパク質の機能の阻害、(ii)Bmi−1タンパク質のレベル若しくは量の低下、(iii)Bmi−1により媒介される癌若しくはそれに関連する症状の重症度の低減若しくは改善、(iv)Bmi−1により媒介される癌若しくはそれに関連する症状の進行の防止、(v)Bmi−1により媒介される癌若しくはそれに関連する症状の退行、(vi)Bmi−1により媒介される癌若しくはそれに関連する症状の発現若しくは発症の防止、(vii)Bmi−1により媒介される癌若しくはBmi−1により媒介される癌に関連する症状の再発の防止、(viii)Bmi−1により媒介される癌に関連する症状の持続時間の低減、(ix)癌幹細胞若しくは腫瘍幹細胞の減少若しくは除去、(x)Bmi−1を過剰発現する腫瘍若しくは新生物の成長の低下若しくは停止、(xi)癌細胞若しくは腫瘍細胞の増殖の低下若しくは停止、(xii)Bmi−1を過剰発現する腫瘍若しくは新生物の形成の低下若しくは停止、(xiii)Bmi−1により媒介される原発性、局所及び/若しくは転移性癌の根絶若しくは制御、(xiv)患者死亡率の低下、(xv)寛解状態にある患者数の増加、(xvi)患者における寛解の期間の延長、(xvii)MRI、X線及びCATスキャンなどの当業者に利用可能な通常の方法により測定するとき、サイズが増加しないか、若しくは標準療法の適用の後のサイズに満たない増加を示すように、Bmi−1を過剰発現する腫瘍若しくは新生物のサイズが維持若しくは制御されている、(xviii)疾患の進行の遅延の増大、(xix)患者生存期間の延長、(xx)患者入院の発生率の低下、(xxi)患者入院期間の短縮、(xxii)、他の療法の予防若しくは治療効果の増大若しくは改善、(xxiii)Bmi−1により媒介される癌に関連する症状の数の減少、(xxiv)患者の無癌生存期間の延長、並びに/又は(xxv)癌患者の無症状生存期間の延長。
本明細書で述べる範囲内で、それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するための薬剤の製造に又はそれを治療する方法に用いる式(I)の化合物又はその形態の「有効量」は、毎日投与する約0.1ng〜約3500mg、毎日投与する約0.1μg〜約3500mg、毎日投与する約0.1mg〜約3500mg、毎日投与する約1mg〜約3500mg、毎日投与する約1mg〜約3000mg、毎日投与する約0.05mg〜約1500mg、毎日投与する約0.5mg〜約1500mg、毎日投与する約1mg〜約1500mg、毎日投与する約5mg〜約1500mg、毎日投与する約10mg〜約600mg、毎日投与する約0.5mg〜約2000mgの範囲の量、又は毎日投与する約5.0mg〜約1500mgの範囲の量を含むものとする。
式(I)のいずれかの化合物又はその形態について、有効量は、細胞培養アッセイ又はマウス、チンパンジー、マーモセット若しくはタマリン動物モデルなどの適切な動物モデルからの結果により最初に推定することができる。適切な動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するためにも用いることができる。そのような情報は、次にヒトにおける有用な用量及び投与経路を決定するためにも用いることができる。例えば、ED50(集団の50%における治療上有効な用量)及びLD50(集団の50%に対して致命的な用量)などの、治療有効性及び毒性は、細胞培養又は実験動物において標準的な薬学的方法により決定することができる。毒性と治療効果の間の用量の比は、治療指数と呼ばれ、LD50/ED50比として表すことができる。いくつかの実施形態において、有効量は、大きな治療指数が達成されるようなものである。さらなる実施形態において、用量は、毒性をほとんど又は全く伴わないED50を含む血漿濃度の範囲内にある。用量は、用いる剤形、患者の感受性及び投与経路によってこの範囲内で変化し得る。
本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、当技術分野で公知の薬物送達経路を経て対象に投与することができる。非限定的な例としては、経口、眼、直腸、口腔、局所、鼻腔、点眼、皮下、筋肉内、静脈内(ボーラス及び注入)、脳内、経皮及び肺投与経路などがある。
式(I)の化合物又はその形態のin vivo代謝産物も本明細書で述べた範囲内に入る。そのような産物は、投与された式(I)の化合物又はその形態の主として酵素過程による例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、グルクロン酸抱合、エステル化などにより生じ得る。したがって、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態をその代謝産物を生成するのに十分な時間にわたり哺乳動物組織又は哺乳動物と接触させることを含む方法により生成するものを含む。
そのような産物は、本明細書で述べた式(I)の放射性標識(例えば、C14又はH3)化合物又はその形態を調製し、それを検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgより大きい)でマウス、モルモット、サル又はヒトなどの哺乳動物に投与し、代謝が起きるのに十分な時間(通常約30秒〜30時間)を取り、尿、血液又は他の生体試料からその変換産物を単離することによって一般的に同定される。これらの産物は、標識されているため容易に単離される(他のものは、代謝物に存続しているエピトープに結合することができる抗体を用いることにより単離される)。代謝物の構造は、通常の方法、例えば、MS又はNMR分析により決定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬物代謝試験と同じ方法で行うことができる。変換産物は、それらがin vivoで他の状態で見いだされない限り、たとえそれらがそれら自体の生物活性を有さないとしても、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の治療のための投与に関する診断アッセイに有用である。
それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療する方法は、本明細書で前述したステップに加えて、有効量の式(I)の1つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態を単独で或いは抗癌剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、アルキル化剤、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤、β2−作動剤、抗コリン剤、ホルモン剤、生物学的薬剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、抗生物質などから選択される1つ又は複数の追加の薬剤と併用してそれを必要とする対象に投与するステップをさらに含み、また放射線療法と併用してもよい。
他の実施形態において、単独での或いは1つ若しくは複数の追加の薬剤と併用した式(I)の1つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態を、支持療法、鎮痛療法又はBmi−1により媒介される癌に影響を及ぼさない他の療法と併用して対象に投与することができる。
他の実施形態において、式(I)の1つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態を1つ若しくは複数の追加の薬剤との配合剤で投与する医薬組成物は、Bmi−1により媒介される癌の治療に有用である。当業者は、様々な有効成分を本明細書で述べた式(I)の化合物又はそれらの形態と併用して投与することができ、それにより、該製品が追加の薬剤(単数又は複数)及び本明細書で述べた式(I)の化合物又はそれらの形態のいずれか又は両方の抗癌活性を増大又は相乗的に増大させるように作用し得ると認識するだろう。
特に、本明細書で述べた式(I)の化合物又はそれらの形態と併用することができる1つ又は複数の免疫調節剤は、メトトレキセート、レフルノミド、シクロホスファミド、シトキサン、シクロスポリンA、ミノサイクリン、アザチオプリン(Imuran(登録商標))、抗生物質(例えば、FK506(タクロリムス))、メチルプレドニゾロン(MP)、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノレートモフェチル、ラパマイシン(シロリムス)、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナル、マロノニトリロアミド(例えば、レフルンアミド)、T細胞受容体調節剤、サイトカイン受容体調節剤及びマスト細胞調節剤を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書で述べた式(I)の化合物又はそれらの形態と併用することができる追加の薬剤は、1つ又は複数の抗血管新生剤である。抗血管新生剤の非限定的な例は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、TNF−αに免疫特異的に結合する抗体などの抗体(例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Fvs、ScFvs、Fab断片、F(ab)2断片及びその抗原結合断片)、核酸分子(例えば、アンチセンス核酸分子及び三重らせん)、有機分子、無機分子及び血管新生を減少させる又は阻害する癌分子を含む。他の実施形態において、本明細書で述べた追加の薬剤は、抗血管新生剤でない。
現在利用できる抗癌、抗増殖又は化学療法剤、それらの投与計画、投与経路及び単独又は併用での推奨される用法は、当技術分野で公知であり、Physician's Desk Referenceなどの文献に記載されている。
本説明は、薬学的に許容される賦形剤と混合された有効量の式(I)の化合物又はその形態を含む、Bmi−1により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物も対象とする。
本明細書で述べる一実施形態は、式(I)の化合物又はその形態を薬学的に許容される賦形剤と混合する方法により作製される医薬組成物を含む。該医薬組成物は、約pH7、約pH3〜約pH11の範囲の生理的に適合性のあるpHを達成するように製剤化することもできる。
他の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤と混合された有効量の式(I)の化合物又はその形態を含むBmi−1により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物における式(I)の化合物又はその形態の使用を含む。
本明細書で用いているように、「組成物」という用語は、指定の量の指定の成分を含む製品、並びに指定の量の指定の成分の配合から直接的又は間接的に得られるあらゆる製品を意味する。
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態などの活性な医薬品とともに投与するために処方された薬理学的に不活性な物質を意味する。該用語は、過度の毒性を伴わずに投与することができる任意の医薬品添加物であり得る。薬学的に許容される賦形剤は、投与する個々の組成物、並びに個々の投与方式及び/又は剤形によって一部決定することができる。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例は、担体、溶媒、安定化剤、アジュバント、希釈剤等を含む。したがって、本明細書で述べる医薬組成物の多種多様な適切な製剤が存在する(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences参照)。
例えば、経口での使用を目的とする場合、錠剤、トローチ剤、菱形トローチ剤、水性又は油懸濁剤、非水性液剤、分散性散剤又は顆粒剤(微細化粒子又はナノ粒子)、乳剤、硬又は軟カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤を調製することができる。経口での使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法により調製することができ、そのような組成物は、味のよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤を含む1つ又は複数の物質を含み得る。
他の実施形態において、本明細書で述べるBmi−1により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物は、懸濁剤の製造に適する少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と混合された本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態を含む懸濁剤として製剤化することができる。他の実施形態において、本明細書で述べる医薬組成物は、1つ又は複数の賦形剤の添加により懸濁剤の調製に適する分散性散剤及び顆粒剤として製剤化することができる。
さらに、本明細書で述べる医薬組成物は、滅菌注射用水性乳剤又は油性懸濁剤などの滅菌注射用調製剤の形であり得る。そのような乳剤又は懸濁剤は、上で述べた適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知の技術により製剤化することができる。滅菌注射用調製剤は、1,2−プロパンジオール中溶液などの、非経口で許容される非毒性希釈剤又は溶媒中滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。滅菌注射用調製剤はまた、凍結乾燥粉末としても調製することができる。用いることができる許容されるビヒクル又は溶媒のうちの主なものは、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液などである。さらに、滅菌固定油を溶媒又は懸濁化媒体として用いることができる。この目的のために合成モノ又はジグリセリドを含むあらゆるブランドの固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に同様に用いることができる。
いくつかの実施形態において、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態は、式(I)のそのような化合物又はその形態の経口生物学的利用能を増大させる製剤での経口投与のために製剤化する。したがって、本明細書で述べる医薬組成物は、有効量の式(I)の化合物又はその形態を、中鎖脂肪酸又はそのプロピレングリコールエステル(例えば、カプリル及びカプリン脂肪酸などの食用脂肪酸のプロピレングリコールエステル)から選択される少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤及びポリオキシ40水素化ヒマシ油などの薬学的に許容される界面活性剤と一緒に含み得る。
代替実施形態において、医薬組成物は、シクロデキストリンなどの1つ又は複数の水性溶解度向上剤をさらに含み得る。シクロデキストリンの非限定的な例は、α−、β−及びγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシル及びマルトトリオシル誘導体、並びにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPBC)を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約0.1%〜約20%、約1%〜約15%又は約2.5%〜約10%の範囲のHPBCをさらに含む。用いる溶解度向上剤の量は、組成物中の医薬品有効成分の量に依存し得る。
本明細書で開示したように、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態を調製する方法は、一般的に標準的な周知の方法を用いる。出発物質の多くは、市販されているか、又は当業者に公知の技術を用いて続く特定の合成例で調製することができる。化学的に実現可能であり、一般的スキーム及び当業者の知識の範囲内に含まれると考えられる場合、置換基を修飾するための機能的転換も行うことができる。式(I)の化合物又はその形態は、以下のスキームで述べるように調製することができる。
スキームA ベンゾイミダゾール−アミノ置換ピリミジン化合物
化合物A2を溶媒(THF、DMF及び同類のものなど)中で強塩基(KOtBu、NaOtBu、NaOtAm、NaH、NaHMDS及び同類のものなど)の存在下で様々な置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアミン若しくはアミド(式中、PGは、アミン上の存在していてもよい一置換保護基を表す)とカップリングさせた後、当業者に公知の技術を用いて脱保護して、化合物A3を得る。
どちらの経路を用いても、中間生成物は、位置異性体の混合物として得られ、「Sep」という用語は、当業者に公知の分離技術を用いて混合物から持ち越すべき所望の化合物A3異性体を単離することを意味する。
化合物A8は、酸(HOAc又は同等のもの)の存在下又は高温での化合物A6とオルトエステル化合物A7(式中、Rbは、追加の任意選択R5置換基を表し、Rcは、C1-3アルキルを表す)との縮合と続く当業者に公知の技術を用いた脱保護により調製する。
化合物A8は、任意選択R5置換基の付加を得るための様々な反応物を用いて化合物A6を環化することによっても調製することができる。例えば、反応物は、追加の任意選択R5置換基がさらに置換することができるチオカルボニルである、TCDIであり得る。
スキームC ベンゾイミダゾール−アミノ置換ピリミジン化合物
スキームF 置換ピリミジン化合物
化合物G2は、化合物G1を溶媒(CH2Cl2及び同類のものなど)中で酸化剤(mCPBA、MPS、KMnO4及び同類のものなど)と反応させることにより調製する。化合物G2をスキームEの手順を用いて持ち越して、式(I)の化合物を代表する化合物を得ることができる。
本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の範囲を理解する助けとするために、以下の特定の例を含める。本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態に関する実験は、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の範囲を明確に制限するとは当然解釈すべきではなく、当業者の理解の範囲内にあると思われる、現在公知である又は後に発生する、本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態のそのような変形形態は、本明細書で述べた又は本明細書で後に請求する範囲内に入ると考えられる。
実施例における以外は、それに反すると示されない限り、明細書及び特許請求の範囲で用いられている成分の量、反応条件、実験データなどを表すすべての数は、「約」という用語により修飾されていると理解すべきである。したがって、すべてのそのような数は、反応によって得ようとする所望の特性によって又は変わりやすい実験条件の結果として変化し得る近似値である。したがって、実験の再現性の予想される範囲内で、得られるデータに関連する「約」という用語は、平均値からの標準偏差により変化し得る得られるデータの範囲を意味する。その上、得られる実験結果については、得られるデータは、有効数字を失うことなく、データを一貫して示すために切り上げ又は切り捨てすることができる。最低限でも、また特許請求の範囲との同等性の原則の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメーターは、有効数字の数及び通常の丸めの手法に照らして解釈すべきである。
本明細書で述べた式(I)の化合物又はその形態の特徴づけを示す数値範囲及びパラメーターは、近似値であるが、実施例で示す数値は、できる限り正確に報告する。しかし、あらゆる数値は、それらのそれぞれの試験測定で見いだされる標準偏差に必然的に起因する特定の誤差を本質的に含む。
4−クロロ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2−アミン(Cpd6)
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd7)
6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−カルボニトリル(Cpd68)
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド(Cpd110)
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド(Cpd112)
6−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド(Cpd116)
5−フルオロ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd178)
6−(キノリン−4−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd25)
6−(6−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd45)
5−クロロ−1−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(312mg、26%)1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); MS m/z 325.1, 327.1 [M+H].
6−[6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd50)
6−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd82)
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd26)
ンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(37.0mg、0.04mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(512.0mg、2.4mmol)の混合物を3サイクルの真空引き及びN2パージにより脱気し、次いで100℃に4時間加熱した。溶液を冷却し、水(20mL)に注加し、次いでジクロロメタンで抽出した。抽出物をMgSO4上で乾燥し、残留液体を蒸発した。残留物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、1:1ジクロロメタン−ヘキサンで、次いで1:2酢酸エチル−ジクロロメタンで溶出して、ジ−tert−ブチル6−(5−フルオロ−2−ニトロフェニルアミノ)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルイミノジカーボネート(760.0mg、収率80%)を得た。
6−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd27)
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd4)
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd133)
ステップ5 ジクロロメタン(20mL)中残留tert−ブチル2−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イルアミノ)−4−フルオロフェニルカルバメートの溶液をTFA(5mL)により0℃で処理した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物をロータバップにより濃縮し、残留物を酢酸エチル(100mL)と飽和NaHCO3溶液(100mL)とに分配した。有機相を水(100mL)で、その後ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、次いで、ろ過し、残留液体を蒸発した。残留固体をエチルエーテルとすり混ぜて、N2−[6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル]−4−フルオロベンゼン−1,2−ジアミン(3.46g、収率92%)を得た。
6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd1)
6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N2−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd170)
6−(2−シクロプロピル−5−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd107)
6−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd34)
6−(4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd35)
6−(6−ブロモ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd41)
より極性の低い異性体をエーテルで洗浄して、4−(6−ブロモ−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−6−クロロ−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−アミン(52mg)を灰色がかった白色固体物質として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.77 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.48 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H).
6−(2,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd42)
[6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル]ホスホルアミド酸(Cpd99)
5−クロロ−N2−(4−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd197)
(例24)
N2−(4−クロロフェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd198)
ステップ1 ジクロロメタン(60mL)中4−アミノ−6−クロロ−2−メチルチオピリミジン(8.64g、49.2mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(636mg、5.21mmol)の溶液を、少量ずつのジ−tert−ブチルジカーボネート(23.6g、108mmol)により30分にわたり処理した。溶液を周囲温度で12時間撹拌し、ジクロロメタン(150mL)で希釈し、水(200mL)で2回、その後、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、次いで、ろ過し、残留液体を蒸発した。得られた固体を1:1ペンタン:エーテルとすり混ぜ、ろ過により収集し、真空中で乾燥して、4−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−6−クロロ−2−メチルチオピリミジンをワックス上の灰色がかった白色固体(12.19g、32.4mmol、66%)として得た;m.p.90〜91℃;TLC RF0.30(10:90酢酸エチル−ヘキサン)。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.48 (1H, s), 2.49 (3H, s), 1.55 (18H, s).
3−{[4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンズアミド(Cpd75)
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン(Cpd128)
以下の生物学的例では、Bmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる式(I)の化合物又はその形態の有用性を実証する。
(例1)
サンドイッチELISAアッセイ
細胞播種及び化合物処理(1日目):
HT−1080細胞を8000細胞/ウエル(50μL)で96ウエル組織培養プレートに播種した。細胞が付着性になった(3〜4時間)後、1%DMSO(最終DMSO濃度は0.5%であった)を含む50μLのDMEM中試験化合物の2x希釈保存液を加え、プレートを5%CO2中で37℃で40〜48時間インキュベートした。
PBS中2μg/mLに希釈した一次抗体(Millipore、マウスBmi−1に対するマウスモノクローナル、クローンF6、カタログ番号05−637)をNunc MaxiSorp 96ウエルELISAプレートの各ウエルに加えた(100μL)。プレートをプレートシールで覆い、一夜静置した。
新たな溶解緩衝液(1x)をアッセイの当日に次の通りに調製した:1mM EDTA、150mM NaCl、0.5%Triton−X100、10mM NaF、20mM B−グリセロホスフェート、1mM DTT(PBS中、pH7.2〜7.4)及びHALTプロテアーゼ阻害剤カクテル(1x)(Pierce#78410)。
溶解緩衝液(1x、40μL)を各ウエルに加え、プレートをオービタル振とう機で5〜10分間振とうして細胞を溶解し、次いで希釈剤(0.5%NP40中PBS中1%BSA)(100μL)を各ウエルに加えた。
標準曲線を次のBmi−1濃度で作製した:8000、4000、2000、1000、500、250、125、及び0pg/mL。標準曲線を作成するために用いたBmi−1組換えタンパク質標準(Novus Biologicals PCGF4 Recombinant Protein(P01)、カタログ番号H00000648−P01)を−80℃で保存した。最初の解凍では、組換えタンパク質標準をブロッキング緩衝液(PBS中1%BSA;BSA:Fisher Scientificカタログ番号1600−100)で10μg/μLに希釈した。アリコートをとり、−80℃で再凍結した。アリコートは、4℃に保ち、最初の解凍後に再使用することができるが、1〜2週間以内のみである。組換えタンパク質標準は、ウエスタンブロットでおよそ70Kdaに出現するGST融合タグを含む。
調製済みELISAプレートを洗浄緩衝液(PBS中0.05%Tween−20)で3回洗浄した。最終洗浄液をプレートから除去し、プレートをブロッティングして乾燥した。ブロッキング緩衝液(300μL)(PBS中1%BSA)を各ウエルに加えた。プレートをプレートシールで覆い、室温で1時間インキュベートした。ブロックしたプレートを洗浄緩衝液3回洗浄し、次いで最終洗浄液をプレートから除去し、プレートをブロッティングして乾燥した。あらかじめ調製した試料及び標準を加え(100μL/ウエル)、プレートをプレートシールで覆い、4℃で一夜インキュベートした。
ELISAアッセイ(4日目):
調製済みELISAプレートをインキュベーションから除去し、室温で30分間静置し、次いで洗浄し、ブロッティングして乾燥した。バックグラウンド対照ウエルについては必要に応じてであることを除いて、ブロッキング緩衝液で1:600に希釈した二次抗体(Cell Signalingウサギ抗Bmi−1、カタログ番号2830)を各ウエルに加えた(100μL)。プレートをプレートシールで覆い、室温で1.5時間インキュベートした。
プレートを洗浄し、ブロッティングして乾燥し、次いで事前に調製済みTMB基質(TMB基質キット、Pierceカタログ番号34021)(キット試薬を1:1で混合することにより調製)(100μL)をウエルごとに加えた。プレートを暗所で室温で20〜30分間インキュベートし、次いで停止溶液(水中2M硫酸)(50μL)をウエルごとに加えた。プレートをOD450(実験)及びOD570(参照)で読み取った。
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本発明は、以下の事項として捉えることも可能である。
(付記1)
式(I)の化合物又はその形態。
(式中、
Xは、Nであるか、又はN−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されたNであり、
R 1 は、環員炭素原子上で1つ、2つ、3つ若しくは4つのR 5 置換基により、又は環員窒素原子上でN−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
R 2 は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C 1-8 アルキル、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ、アミノ、C 1-8 アルキル−アミノ、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル−アミノ、C 1-8 アルコキシ−C 1-8 アルキル−アミノ、C 1-8 アルキル−チオ、C 1-8 アルキル−カルボニル、C 1-8 アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、C 1-8 アルキル−アミノ−カルボニル、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−アミノ、C 1-8 アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ−カルボニル−アミノ、C 1-8 アルコキシ−カルボニル、C 1-8 アルコキシ−カルボニル−アミノ、アミノ−スルホニル、C 1-8 アルキル−アミノ−スルホニル、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ−スルホニル、アミノ−スルホニル−アミノ、C 1-8 アルキル−アミノ−スルホニル−アミノ、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ−スルホニル−アミノ、P(O)(R 7 ) 2 −アミノ又はヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ若しくは4つのC 1-8 アルキル置換基により置換されていてもよく、
R 3 は、水素、シアノ、ハロ、又はC 1-8 アルキル、アミノ、C 1-8 アルキルアミノ若しくは(C 1-8 アルキル) 2 −アミノであり、
R 4 は、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのR 6 置換基により置換されていてもよいC 3-14 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
R 5 は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、C 1-8 アルキル、シアノ−C 1-8 アルキル、ハロ−C 1-8 アルキル、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ、C 1-8 アルコキシ−C 1-8 アルキル、ハロ−C 1-8 アルコキシ、C 2-8 アルケニル、C 1-8 アルコキシ−C 2-8 アルケニル、C 2-8 アルキニル、C 1-8 アルコキシ−C 2-8 アルキニル、カルボキシル、アミノ、C 1-8 アルキル−アミノ、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ、アミノ−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルキル−アミノ−C 1-8 アルキル、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ−C 1-8 アルキル、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル−アミノ−C 1-8 アルキル、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル−アミノ−C 1-8 アルキル−アミノ、C 1-8 アルキル−チオ、C 1-8 アルキル−カルボニル、C 1-8 アルキル−カルボニル−アミノ、C 1-8 アルキル−カルボニル−オキシ、C 1-8 アルキル−カルボニル−オキシ−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ−カルボニル、C 1-8 アルコキシ−カルボニル−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ−カルボニル−アミノ、C 1-8 アルキル−スルホニル、C 3-14 シクロアルキル、アリール、アリール−C 1-8 アルキル、アリール−アミノ、アリール−C 1-8 アルキ−アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C 1-8 アルキル又はヘテロシクリルから独立に選択され、C 3-14 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル並びにアリール−C 1-8 アルキル、アリールアミノ、アリール−C 1-8 アルキルアミノ及びヘテロアリール−C 1-8 アルキルのアリール及びヘテロアリール部分は、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ、C 1-8 アルキル、ハロ−C 1-8 アルキル、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ、ハロ−C 1-8 アルコキシ、ヒドロキシル−C 1-8 アルコキシ又はカルボキシル置換基により置換されていてもよく、
R 6 は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C 1-8 アルキル、ハロ−C 1-8 アルキル、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ、ハロ−C 1-8 アルコキシ、C 2-8 アルケニル、C 1-8 アルコキシ−C 2-8 アルケニル、C 2-8 アルキニル、C 1-8 アルコキシ−C 2-8 アルキニル、カルボキシル、ホルミル、ホルミル−オキシ、C 1-8 アルキル−カルボニル、ハロ−C 1-8 アルキル−カルボニル、C 1-8 アルキル−チオ、ハロ−C 1-8 アルキル−チオ、アミノ、C 1-8 アルキル−アミノ、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ、C 1-8 アルキル−カルボニル、C 1-8 アルキル−カルボニル−オキシ、C 1-8 アルキル−カルボニル−オキシ−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ−カルボニル、ハロ−C 1-8 アルコキシ−カルボニル、C 1-8 アルコキシ−カルボニル−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ−カルボニル−アミノ、C 1-8 アルコキシ−カルボニル−アミノ−C 1-8 アルキル、アミノ−カルボニル、C 1-8 アルキル−アミノ−カルボニル、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ−カルボニル、C 1-8 アルキル−カルボニル−アミノ、C 1-8 アルキル−カルボニル−アミノ−C 1-8 アルキル、アミノ−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルキル−アミノ−C 1-8 アルキル、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ−C 1-8 アルキル、アミノ−C 1-8 アルキル−アミノ、C 1-8 アルキル−アミノ−C 1-8 アルキル−アミノ、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ−C 1-8 アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル−アミノ−C 1-8 アルキル、ヒドロキシル−C 1-8 アルキル−アミノ−C 1-8 アルキル−アミノ、イミノ−C 1-8 アルキル、ヒドロキシル−イミノ−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルコキシ−イミノ−C 1-8 アルキル、C 1-8 アルキル−スルホニル、ハロ−C 1-8 アルキル−スルホニル、アミノ−スルホニル、C 1-8 アルキル−アミノ−スルホニル、(C 1-8 アルキル) 2 −アミノ−スルホニル、B(OR 8 ) 2 、C 3-14 シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、C 3-14 シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はC 1-8 アルキル置換基により置換されていてもよく、
R 7 は、独立にヒドロキシル又は(C 1-8 アルコキシ) n であって、nは、1から5の整数を表し、
R 8 は、独立に水素又はC 1-8 アルキルであって、
化合物の形態がその塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される)
(付記2)
R 1 が、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,2−オキサゾリル、ピリジニル、1H−インドリル、2H−インダゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾリル、1H−ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、7H−プリニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルである、付記1に記載の化合物。
(付記3)
R 1 が、1H−ピラゾリル、1,2−オキサゾリル、1H−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである、付記2に記載の化合物。
(付記4)
6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
4−クロロ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2−アミン
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
4−クロロ−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−アミン
6−(2−シクロプロピル−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
2−{[6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール
2−{[2−{[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール
2−{[2−{[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]アミノ}−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール
4−クロロ−6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2−アミン
4−クロロ−6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2−アミン
6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
2−{[6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール
N 4 −ヒドロキシ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(キノリン−4−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
[3−(6−アミノ−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]メタノール
[3−(6−アミノ−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]メタノール4−クロロ−N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−アミン
6−(6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−クロロ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−[2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
4−クロロ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−アミン
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
4−クロロ−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−アミン
6−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−ブロモ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−オール
6−(5−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(5,7−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−[6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
5−フルオロ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
5−フルオロ−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
5−フルオロ−6−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−[2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−シクロプロピル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−カルボニトリル
6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−カルボニトリル
6−[2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−[2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−[2−(プロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
3−{[4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンズアミド
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2−エチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[6−フルオロ−2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[6−フルオロ−2−(プロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[5−フルオロ−2−(プロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5−クロロ−2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−クロロ−2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[2−(プロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5−クロロ−2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−クロロ−2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5−クロロ−2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−クロロ−2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−[2−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
[6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル]ホスホルアミド酸
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−6−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−5−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチル−4−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5−フルオロ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド
6−(2−エチル−5−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド
4−クロロ−6−(5−メトキシ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2−アミン
6−(5−メトキシ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド6−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド
3−(6−アミノ−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2,5,6−トリメチルピラゾロ[1,5−c]ピリミジン−7(6H)−オン
6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド
6−(5−アミノ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5−クロロ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5−クロロ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−[2−(メチルスルファニル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5−クロロ−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5−クロロ−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(3−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(4−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(4−ブロモフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(4−ニトロフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(4−クロロフェニル)−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
4−{[4−アミノ−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾニトリル
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(3−フルオロフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(3−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(3−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(3−クロロフェニル)−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −フェニルピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
4−{[4−アミノ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾニトリル
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(4−クロロフェニル)−6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(2−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(4−クロロフェニル)−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −フェニルピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(3−フルオロフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(3−クロロフェニル)−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(3−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(3−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
4−{[4−アミノ−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾニトリル
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N 2 −(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N 2 −(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N 2 −(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(4−クロロフェニル)−6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N 2 −(3−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
5−フルオロ−N 2 −(4−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(4−クロロフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
5−フルオロ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(4−クロロフェニル)−6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(4−メチルフェニル)−6−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(4−クロロフェニル)−6−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(4−メトキシフェニル)−6−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−N 2 −(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−N 2 −(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(4−クロロフェニル)−6−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(3−クロロフェニル)−6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(4−ニトロフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(3−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −(3−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
5−クロロ−N 2 −(4−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N 2 −(4−クロロフェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;及び、
6−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド
からなる群から選択される化合物又はその形態であって、化合物の形態がその遊離酸、遊離塩基、塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される、化合物又はその形態。
(付記5)
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンメタンスルホン酸塩
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンメタンスルホン酸塩
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン臭化水素酸塩
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N 2 −[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン硫酸塩(2:1);及び、
[6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル]ホスホルアミド酸二ナトリウム
からなる群から選択される化合物であって、化合物の形態がその遊離酸、遊離塩基、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される、付記4に記載の化合物。
(付記6)
有効量の付記1に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためのBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる方法。
(付記7)
癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いBmi−1レベルを有する細胞をある量の化合物と接触させるステップと、細胞におけるBmi−1機能を阻害する化合物の有効量を決定するステップと、その後、有効量の化合物を対象に投与するステップとをさらに含む、付記6に記載の方法。
(付記8)
接触させた細胞におけるBmi−1機能を阻害すると決定された化合物の有効量が接触させた細胞におけるBmi−1レベルを低下させる、付記7に記載の方法。
(付記9)
化合物の有効量が約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲にある、付記8に記載の方法。
(付記10)
化合物又はその形態の有効量が約0.1ng〜約3500mgの範囲にある、付記8に記載の方法。
(付記11)
化合物を抗癌剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、アルキル化剤、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤、β2−作動剤、抗コリン剤、ホルモン剤、生物学的薬剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、抗生物質などから選択される1つ又は複数の追加の薬剤と併用して投与するステップを含み、また放射線療法と併用してもよい、付記6に記載の方法。
(付記12)
有効量の医薬品を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させるための医薬品の製造における付記1に記載の化合物の使用。
(付記13)
有効量の付記4に記載の化合物を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる方法。
(付記14)
癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いBmi−1レベルを有する細胞をある量の化合物と接触させるステップと、細胞におけるBmi−1機能を阻害する化合物の有効量を決定するステップと、その後、有効量の化合物を対象に投与するステップとをさらに含む、付記13に記載の方法。
(付記15)
接触させた細胞におけるBmi−1機能を阻害すると決定された化合物の有効量が接触させた細胞におけるBmi−1レベルを低下させる、付記14に記載の方法。
(付記16)
化合物の有効量が約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲にある、付記15に記載の方法。
(付記17)
化合物の有効量が約0.1ng〜約3500mgの範囲にある、付記15に記載の方法。
(付記18)
化合物を抗癌剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、アルキル化剤、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤、β2−作動剤、抗コリン剤、ホルモン剤、生物学的薬剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、抗生物質などから選択される1つ又は複数の追加の薬剤と併用して投与するステップを含み、また放射線療法と併用してもよい、付記13に記載の方法。
(付記19)
有効量の医薬品を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させるための医薬品の製造における付記4に記載の化合物の使用。
(付記20)
薬学的に許容される賦形剤と混合された有効量の付記1に記載の化合物を含むBmi−1により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物。
(付記21)
薬学的に許容される賦形剤と混合された有効量の付記4に記載の化合物を含むBmi−1により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物。
Claims (21)
- 式(I)の化合物又はその形態。
(式中、
Xは、Nであるか、又はN−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されたNであり、
R1は、環員炭素原子上で1つ、2つ、3つ若しくは4つのR5置換基により、又は環員窒素原子上でN−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
R2は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル−アミノ、C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、アミノ−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル、アミノ−スルホニル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル−アミノ、P(O)(R7)2−アミノ又はヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、1つ、2つ、3つ若しくは4つのC1-8アルキル置換基により置換されていてもよく、
R3は、水素、シアノ、ハロ、又はC1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキルアミノ若しくは(C1-8アルキル)2−アミノであり、
R4は、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのR6置換基により置換されていてもよいC3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
R5は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、C1-8アルキル、シアノ−C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ−C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルキニル、カルボキシル、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−チオ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−スルホニル、C3-14シクロアルキル、アリール、アリール−C1-8アルキル、アリール−アミノ、アリール−C1-8アルキ−アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1-8アルキル又はヘテロシクリルから独立に選択され、C3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル並びにアリール−C1-8アルキル、アリールアミノ、アリール−C1-8アルキルアミノ及びヘテロアリール−C1-8アルキルのアリール及びヘテロアリール部分は、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ、C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ−C1-8アルコキシ、ヒドロキシル−C1-8アルコキシ又はカルボキシル置換基により置換されていてもよく、
R6は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ−C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ−C2-8アルキニル、カルボキシル、ホルミル、ホルミル−オキシ、C1-8アルキル−カルボニル、ハロ−C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−チオ、ハロ−C1-8アルキル−チオ、アミノ、C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ、C1-8アルキル−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ、C1-8アルキル−カルボニル−オキシ−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル、ハロ−C1-8アルコキシ−カルボニル、C1-8アルコキシ−カルボニル−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、C1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ−C1-8アルキル、アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−アミノ−カルボニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−カルボニル、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ、C1-8アルキル−カルボニル−アミノ−C1-8アルキル、アミノ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル、アミノ−C1-8アルキル−アミノ、C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、(C1-8アルキル)2−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−C1-8アルキル−アミノ−C1-8アルキル−アミノ、イミノ−C1-8アルキル、ヒドロキシル−イミノ−C1-8アルキル、C1-8アルコキシ−イミノ−C1-8アルキル、C1-8アルキル−スルホニル、ハロ−C1-8アルキル−スルホニル、アミノ−スルホニル、C1-8アルキル−アミノ−スルホニル、(C1-8アルキル)2−アミノ−スルホニル、B(OR8)2、C3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、C3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれが1つ、2つ、3つ若しくは4つのハロ又はC1-8アルキル置換基により置換されていてもよく、
R7は、独立にヒドロキシル又は(C1-8アルコキシ)nであって、nは、1から5の整数を表し、
R8は、独立に水素又はC1-8アルキルであって、
化合物の形態がその塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される) - R1が、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,2−オキサゾリル、ピリジニル、1H−インドリル、2H−インダゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾリル、1H−ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、7H−プリニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、1H−ピラゾリル、1,2−オキサゾリル、1H−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。
- 6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
4−クロロ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2−アミン
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
4−クロロ−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−アミン
6−(2−シクロプロピル−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
2−{[6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール
2−{[2−{[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール
2−{[2−{[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]アミノ}−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール
4−クロロ−6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2−アミン
4−クロロ−6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2−アミン
6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
2−{[6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル]アミノ}エタノール
N4−ヒドロキシ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(キノリン−4−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
[3−(6−アミノ−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]メタノール
[3−(6−アミノ−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]メタノール4−クロロ−N−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−アミン
6−(6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−クロロ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−[2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
4−クロロ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−アミン
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
4−クロロ−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−アミン
6−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−ブロモ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−オール
6−(5−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(5,7−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−[6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(4−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
5−フルオロ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
5−フルオロ−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−5−フルオロ−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(4,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
5−フルオロ−6−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−[2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン6−(2−シクロプロピル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−カルボニトリル
6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−カルボニトリル
6−[2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[2−(ジフルオロメチル)−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−[2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−[2−(プロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
3−{[4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンズアミド
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2−エチル−5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[6−フルオロ−2−(メトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[6−フルオロ−2−(プロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[5−フルオロ−2−(プロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5−クロロ−2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−クロロ−2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[2−(ジフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−[2−(プロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5−クロロ−2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−クロロ−2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−フルオロ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5−クロロ−2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−クロロ−2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−[2−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
[6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル]ホスホルアミド酸
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−6−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピル−5−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチル−4−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5−フルオロ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド
6−(2−エチル−5−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド
4−クロロ−6−(5−メトキシ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2−アミン
6−(5−メトキシ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド6−(2−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド
3−(6−アミノ−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2,5,6−トリメチルピラゾロ[1,5−c]ピリミジン−7(6H)−オン
6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド
6−(5−アミノ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5−クロロ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5−クロロ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−[2−(メチルスルファニル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5−クロロ−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5−クロロ−2−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(4−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(4−ブロモフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(4−クロロフェニル)−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
4−{[4−アミノ−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾニトリル
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(3−クロロフェニル)−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−フェニルピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
4−{[4−アミノ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾニトリル
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(4−クロロフェニル)−6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(2−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(4−クロロフェニル)−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−フェニルピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(3−クロロフェニル)−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
4−{[4−アミノ−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾニトリル
6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N2−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N2−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(4−クロロフェニル)−6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(6−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N2−(3−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(2−エチル−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
5−フルオロ−N2−(4−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(4−クロロフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
5−フルオロ−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(4−クロロフェニル)−6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(4−メチルフェニル)−6−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(4−クロロフェニル)−6−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(4−メトキシフェニル)−6−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−(2,5,6−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−N2−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−N2−(4−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(4−クロロフェニル)−6−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(3−クロロフェニル)−6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−メチルフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
6−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−(3−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン
5−クロロ−N2−(4−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N2−(4−クロロフェニル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;及び、
6−(5−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン3−オキシド
からなる群から選択される化合物又はその形態であって、化合物の形態がその遊離酸、遊離塩基、塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される、化合物又はその形態。 - 6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンメタンスルホン酸塩
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミンメタンスルホン酸塩
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン臭化水素酸塩
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−2,4−ジアミン硫酸塩(2:1);及び、
[6−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル]ホスホルアミド酸二ナトリウム
からなる群から選択される化合物であって、化合物の形態がその遊離酸、遊離塩基、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される、請求項4に記載の化合物。 - 有効量の請求項1に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためのBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる方法。
- 癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いBmi−1レベルを有する細胞をある量の化合物と接触させるステップと、細胞におけるBmi−1機能を阻害する化合物の有効量を決定するステップと、その後、有効量の化合物を対象に投与するステップとをさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 接触させた細胞におけるBmi−1機能を阻害すると決定された化合物の有効量が接触させた細胞におけるBmi−1レベルを低下させる、請求項7に記載の方法。
- 化合物の有効量が約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲にある、請求項8に記載の方法。
- 化合物又はその形態の有効量が約0.1ng〜約3500mgの範囲にある、請求項8に記載の方法。
- 化合物を抗癌剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、アルキル化剤、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤、β2−作動剤、抗コリン剤、ホルモン剤、生物学的薬剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、抗生物質などから選択される1つ又は複数の追加の薬剤と併用して投与するステップを含み、また放射線療法と併用してもよい、請求項6に記載の方法。
- 有効量の医薬品を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させるための医薬品の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- 有効量の請求項4に記載の化合物を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させる方法。
- 癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いBmi−1レベルを有する細胞をある量の化合物と接触させるステップと、細胞におけるBmi−1機能を阻害する化合物の有効量を決定するステップと、その後、有効量の化合物を対象に投与するステップとをさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 接触させた細胞におけるBmi−1機能を阻害すると決定された化合物の有効量が接触させた細胞におけるBmi−1レベルを低下させる、請求項14に記載の方法。
- 化合物の有効量が約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲にある、請求項15に記載の方法。
- 化合物の有効量が約0.1ng〜約3500mgの範囲にある、請求項15に記載の方法。
- 化合物を抗癌剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、アルキル化剤、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤、β2−作動剤、抗コリン剤、ホルモン剤、生物学的薬剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、抗生物質などから選択される1つ又は複数の追加の薬剤と併用して投与するステップを含み、また放射線療法と併用してもよい、請求項13に記載の方法。
- 有効量の医薬品を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるBmi−1により媒介される癌を治療するためにBmi−1機能を阻害し、Bmi−1のレベルを低下させるための医薬品の製造における請求項4に記載の化合物の使用。
- 薬学的に許容される賦形剤と混合された有効量の請求項1に記載の化合物を含むBmi−1により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤と混合された有効量の請求項4に記載の化合物を含むBmi−1により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物。
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