JP2019043893A - ゼルンボン誘導化合物と癌細胞増殖抑制剤およびそれらの製造方法 - Google Patents

ゼルンボン誘導化合物と癌細胞増殖抑制剤およびそれらの製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】癌細胞増殖抑制作用を有するゼルンボン誘導化合物と癌細胞増殖抑制剤およびそれらの製造方法の提供。【解決手段】以下に例示されるゼルンボン誘導化合物。【選択図】なし

Description

本発明はゼルンボンから誘導される新規物質（ゼルンボン誘導化合物）と、それを用いた癌細胞増殖抑制剤およびそれらの製造方法に関するものである。
新規医薬開発のために様々な手法が開発されているが、低分子医薬は現在でも最も重要な役割を担っている。その中でも天然物医薬は新規かつ複雑な構造体によって選択的な薬理効果をもたらしている。しかし、複雑な構造体をリード化合物としてさらに開発を進めるには、技術的限界があるのも現実である。
またこれまで、優れた薬理活性を有し、かつ分子量の小さいリード化合物を選択して誘導化する医薬開発も行われているが（例えばコンビナトリアルケミストリーなど）、母骨格に変化をもたらすことが困難であるため、薬理活性を制御する活性部位（受容体やタンパク質）への結合活性に劇的な効果を示すことができないことも、現在の医薬開発に大きな問題点を投げかけている。
これらの問題点の大きなポイントは、新たな母骨格を得ることが困難である点に尽きる。すなわち、本研究では比較的分子量が小さく、非常に多岐に富んだ薬理活性を有しながら、かつ多様な反応性を有する天然物が求められていた。ハナショウガの主成分であるゼルンボンはこれまでに抗癌効果や、抗ＨＩＶ、抗炎症作用など、多岐に亘る生理活性が発見されている。ゼルンボンは１１員環のフムレン骨格を基本とするセスキテルペンで、炭化水素骨格に酸素が一つ結合している比較的単純な元素のみで構成されている。しかし、酸素の結合によって、二重共役系をもつことが最大の特徴であり、この構造こそが新規骨格でもある。
発明者は、この二重共役系の存在が反応多様性を生み出すことをこれまでに示している。そして、この部位の反応性を抑制し、ゼルンボンの特徴的構造を崩さない新規反応を見いだすことにも成功している（特許文献１、非特許文献１）。この発明こそが新薬開発の鍵となると考えている。
特開２００６−２４１０５６号公報（特許第４４１８８７８号）
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ６９， １０１５２−１０１６０ （２０１３）
本発明は、リード化合物としてのゼルンボンの有用性を、新規物質を得ることで具体的に示し、さらに得られた新規物質は薬剤としての効果を有することを実際に示すことにある。
より具体的に本発明に係る化合物は、ゼルンボンから誘導される７−ブロモゼルンボンに脂肪酸を組み込んだ新規物質を提供する。求核剤として用いられた塩は、ギ酸ナトリウム、オクタン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム、クロトン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、α−リノレン酸ナトリウム、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ，Ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）ナトリウム、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ，Ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）ナトリウムである。
本発明に係る化合物では、非常に多くの生理活性が知られる、脂肪酸の一つであるＥＰＡを用い、ゼルンボンとのカップリングに初めて成功した。そして予想通りＥＰＡを含む脂肪酸類縁体とゼルンボンとのカップリング体の多くがヒト白血病細胞増殖抑制効果を有することを見いだした。
以下に本発明に係る新規物質（ゼルンボン誘導化合物）について実施例を示し説明を行う。なお、以下の説明は、本発明の一実施形態および一実施例を例示するものであり、本発明が以下の説明に限定されるものではない。以下の説明は本発明の趣旨を逸脱しない範囲で改変することができる。
また以下の説明において、合成した化合物については、以下の機器を用いて各種測定を行い反応および生成物を確認した。
ＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ：核磁気共鳴）装置は、日本電子製ＦＴ−ＮＭＲ ＪＮＭ−２７０ＥＸ， Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ Ｎａｎｏｂａｙ４００を用いた。
ＧＣ（Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）装置は、島津製作所ＧＣ−２０１０を用いた。カラムは、Ｉｎｅａｒｔ Ｃａｐ５ （ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いた。
ＧＣＭＳ（Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ：クロマトグラフ質量分析）装置は、６８９０Ｎ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｊ＆Ｗ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いた。カラムは、ＨＰ−５（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｊ＆Ｗ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いた。
減圧機器は、真空機工株式会社ＧＬＤ−０５０を用いた。ロータリーバキュームエバポレーターは、東京理化機械株式会社Ｎ−１０００を用いた。ＵＶランプは、井内盛栄堂ＳＥ−１４０を用いた。融点測定器は、ヤナコグループＭＰ−Ｊ３を用いた。
本発明に係る化合物を得るための基本的な反応を説明する。ゼルンボン（化合物１）から誘導された７−ブロモ−２，９，９−トリメチル−６−メチレンシクロウンデカ−２，１０−ジエノン（エキソオレフィン型臭素化ゼルンボン、以下「７−ブロモゼルンボン」と呼ぶ：化合物２）をリード化合物とし、（１）式で表す反応でゼルンボン誘導化合物を得た。なお、以下の構造式の下の数字は化合物番号を示す（以下同じ）。
（１）式で示されるように７−ブロモゼルンボンにＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）と求核剤となる脂肪酸塩を加え、室温で反応させることで、ゼルンボンに脂肪酸を導入した新規化合物を得る。
まず、ゼルンボンから７−ブロモゼルンボンを得る方法について説明する。
＜エキソオレフィン型臭素化ゼルンボンの合成＞
２０ｍＬスクリュー管にゼルンボン（化合物１）を２００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）入れ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１）３ｍＬを加えて溶解し、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）１．１ｅｑ（１８０．１ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１分間激しく攪拌した。その後Ｈ２Ｏを適量加え、反応溶液を吸引ろ過し、水でよく洗浄した。得られた白色固体を乾燥し、化合物２（７−ブロモゼルンボン）を収率８５．５％で２３３．９ｍｇ得た。なお、「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルである。また、「ｅｑ」は「モル当量」を表す（以下同じ）。
（２Ｅ，１０Ｅ）−７−ブロモ−２，９，９−トリメチル−６−メチレンシクロウンデカ−２，１０−ジエン−１−オン （（２Ｅ，１０Ｅ）−７−Ｂｒｏｍｏ−２，９，９−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−２，１０−ｄｉｅｎ−１−ｏｎｅ）：化合物２，
融点：８３．０−８４．０℃，
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５５ｃｍ−１，
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），２．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１ ａｎｄ １４．７Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ３），２．３７−２．５９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０， ａｎｄ Ｃ１１），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．１０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ１），５．４５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ１），５．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ９），５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．４（ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），２４．０（ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），２７．２（ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），２８．０（Ｃ２），３１．８（Ｃ１１），３８．９（Ｃ４），５０．３（Ｃ１０），５５．３（Ｃ２），１１４．７（Ｃ１），１２７．７（Ｃ１１），１３８．９（Ｃ８），１４８．０（Ｃ９），１５０．１（Ｃ１），１６０．３（Ｃ６），２０３．１（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＯ）：２９６．０７７６，実測値：２９６．０７８６．
以下、７−ブロモゼルンボンに求核剤を用いて作成した新規な化合物を示す。
＜求核剤にギ酸ナトリウムを用いた反応＞
遮光ビンに化合物２（７−ブロモゼルンボン）を５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ１ｍＬを加えて攪拌し、ギ酸ナトリウム１．５ｅｑ（１７．２ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４４時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。なお、「ＴＬＣ」は「Ｔｈｉｎ−Ｌａｙｅｒ−Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」であり、「Ｈｅｘａｎｅ」はヘキサン、「ＡｃＯＥｔ」はエチルアセテートである。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１０／１）で分離精製し、無色オイル（化合物３）（Ｒｆ＝０．２８）を収率５１．９％で２１．８ｍｇ得た。
（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリメチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メチルホルマート （（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ ｆｏｒｍａｔｅ）：化合物３，
Ｙｉｅｌｄ（５１．９％：ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ），
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６７，２９３１，１７１３，１６４７ｃｍ−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），２．１７−２．７１（ｂｒｍ，６Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０， ａｎｄ Ｃ１１），４．５５（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），４．７５（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），５．５０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），５．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６），８．１１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＯＨ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．０（ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），２４．０（ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），２４．８（Ｃ１０），２９．７（ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），３５．６（Ｃ１１），３７．３（Ｃ４），４２．３（Ｃ３），６０．４（［Ｃ］Ｈ２ＯＣＯ），１２７．４（Ｃ６），１３２．０（Ｃ２），１３３．８（Ｃ１），１３８．６（Ｃ８），１４８．９（Ｃ９），１５９．７（Ｃ５），１６０．８（ＣＨ ａｔ Ｃ１’），２０３．８（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ１６Ｈ２２ＮａＯ３）：２８５．１４６７，実測値：２８５．１４６８．
なお、１３Ｃ帰属データ中に記載した鍵括弧（［ ］）は、帰属箇所を特定・明示するためにつけたもので、通常アンダーラインが付記されるものである（以下、同様）。また、「’」はダッシュの意味である。
＜求核剤にオクタン酸ナトリウムを用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を４２．３ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ１ｍＬを加えて攪拌し、オクタン酸ナトリウム１．５ｅｑ（３５．５ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１２／１）で分離精製し、無色オイル（化合物４）（Ｒｆ＝０．５５）を収率６９．８％で３５．８ｍｇ得た。
（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリエチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メチルオクタノエート （（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ ｏｃｔａｎｏａｔｅ）：化合物４，
Ｙｉｅｌｄ（６９．８％：ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ），
ＩＲ（ＮａＣｌ ｆｉｌｍ）：２９２８，１７３６，１６５５ｃｍ−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ８’），１．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．１５−１．２８（ｍ，１１Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ４’，Ｃ５’，Ｃ６’， ａｎｄ Ｃ７’ ａｎｄ ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ３’），２．０３−２．５９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０， ａｎｄ Ｃ１１），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ２’），４．５５（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），４．６６（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），５．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．８３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），５．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９），６．０１（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ３）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．８（ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），１３．８（Ｃ８’），２３．８（ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），２９．１（ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），２２．４−３４．１（Ｃ１０，Ｃ２’，Ｃ３’，Ｃ４’，Ｃ５’，Ｃ６’， ａｎｄ Ｃ７’），３５．４（Ｃ１１），３７．１（Ｃ４），４２．１（Ｃ３），６０．６（［Ｃ］Ｈ２ＯＣＯ），１２７．１（Ｃ６），１３１．０（Ｃ２），１３４．３（Ｃ１），１３８．２（Ｃ８），１４９．０（Ｃ９），１５９．７（Ｃ５），１７３．５（Ｃ１’），２０３．６（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ２３Ｈ３６Ｏ３）：３６０．２６６４，実測値：３６０．２６９０．
＜求核剤にパルミチン酸ナトリウムを用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を２０．０ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ１ｍＬを加えて攪拌し、パルミチン酸ナトリウム１．５ｅｑ（２８．１ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１０／１）で分離精製し、無色オイル（化合物５）（Ｒｆ＝０．４８）を収率６０．９％で１９．４ｍｇ得た。
（２Ｅ，６Ｚ，１０Ｅ）−６−（（ヘキサデシルオキシ）メチル）−２，９，９−トリメチルシクロウンデカ−２，６，１０−トリエン−１−オン （（２Ｅ，６Ｚ，１０Ｅ）−６−（（Ｈｅｘａｄｅｃｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）−２，９，９−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−２，６，１０−ｔｒｉｅｎ−１−ｏｎｅ）：化合物５，
Ｙｉｅｌｄ（６０．９％：ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ），
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２０，１７０１ｃｍ−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ１６’），１．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．２５（ｓ，２７Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ４’，Ｃ５’，Ｃ６’，Ｃ７’，Ｃ８’，Ｃ９’，Ｃ１０’，Ｃ１１’，Ｃ１２’，Ｃ１３’，Ｃ１４’， ａｎｄ Ｃ１５’ ａｎｄ ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．６３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ３’），１．７９（ｓ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），１．９９−２．６２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０ ａｎｄ Ｃ１１），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ２’），４．５５（ｂｒｄ，２Ｈ，ＣＨ２ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），５．４６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．８３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ５，Ｃ６），６．００（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．５（ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），１３．５（Ｃ１６’），２３．４（ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），２８．５（ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），２２．１−４１．７（Ｃ４，Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ２’，Ｃ３’，Ｃ４’，Ｃ５’，Ｃ６’，Ｃ７’，Ｃ８’，Ｃ９’，Ｃ１０’，Ｃ１１’，Ｃ１２’，Ｃ１３’，Ｃ１４’， ａｎｄ Ｃ１５’），４１．７（Ｃ２’），６０．２（［Ｃ］Ｈ２ＯＣＯ），１２６．７（Ｃ６），１３０．６（Ｃ２），１３３．９（Ｃ１），１３７．８（Ｃ８），１４８．６（Ｃ９），１５９．３（Ｃ５），１７３．２（Ｃ１’），２０３．２（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ３１Ｈ５２Ｏ３）：４７２．３９１６，実測値：４７２．３９２７．
＜求核剤にステアリン酸ナトリウムを用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を４６．０ｍｇ（０．１５５ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ１ｍＬを加えて攪拌し、ステアリン酸ナトリウム１．５ｅｑ（７１．１ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープン中圧用シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１５／１）で分離精製し、無色オイル（化合物６）（Ｒｆ＝０．５５）を収率１２．９％で１０．０ｍｇ得た。
（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリエチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メチルステアレート （（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ ｓｔｅａｒａｔｅ）：化合物６，
Ｙｉｅｌｄ（１２．９％：ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ），
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２０，１７３６，１６５１ｃｍ−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ１８’），１．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．２５（ｓ，３１Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ４’，Ｃ５’，Ｃ６’，Ｃ７’，Ｃ８’，Ｃ９’，Ｃ１０’，Ｃ１１’，Ｃ１２’，Ｃ１３’，Ｃ１４’，Ｃ１５’，Ｃ１６’， ａｎｄ Ｃ１７’ ａｎｄ ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ３’），１．７９（ｓ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），２．００−２．６２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０， ａｎｄ Ｃ１１），２．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ２’），４．４３（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ２ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），４．６７（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ２ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），５．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．８３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ， ＣＨ ａｔ Ｃ５），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６），６．０２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．１（ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），１４．１（Ｃ１８’），２４．１（ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），２２．７−３５．６（Ｃ４，Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ２’，Ｃ３’，Ｃ４’，Ｃ５’，Ｃ６’，Ｃ７’，Ｃ８’，Ｃ９’，Ｃ１０’，Ｃ１１’，Ｃ１２’，Ｃ１３’，Ｃ１４’，Ｃ１５’，Ｃ１６’，Ｃ１７’， ａｎｄ Ｃ１８’），３７．４（Ｃ４），４２．３（Ｃ３），６０．８（［Ｃ］Ｈ２ＯＣＯ），１２７．３（Ｃ６），１３１．２（Ｃ２），１３４．６（Ｃ１），１３８．４（Ｃ８），１４９．２（Ｃ９），１５９．９（Ｃ５），１７３．８（Ｃ１’），２０３．９（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ３３Ｈ５６ＮａＯ３）：５２３．４１２７，実測値：５２３．４１３３．
＜求核剤にアクリル酸ナトリウムを用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を４６．５ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ１ｍＬを加えて攪拌し、アクリル酸ナトリウム１．５ｅｑ（１７．７ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープン中圧用シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝８／１）で分離精製し、無色オイル（化合物７）（Ｒｆ＝０．３５）を収率４．９％で２．２ｍｇ得た。
（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリエチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メチルアクリレート （（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ ａｃｒｙｌａｔｅ）：化合物７，
Ｙｉｅｌｄ（４．９％：ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ），
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），１．９６−２．７１（ｂｒｍ，６Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０， ａｎｄ Ｃ１１），４．５６（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），４．７５（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），５．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），５．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３ ａｎｄ １０．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ３’），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６），６．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ９），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４ ａｎｄ １７．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ３’），６．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３ ａｎｄ １７．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２’）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ１８Ｈ２４ＮａＯ３）：３１１．１６２３，実測値：３１１．１６２９．
＜求核剤にクロトン酸ナトリウムを用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を３７．４ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ１ｍＬを加えて攪拌し、クロトン酸ナトリウム１．５ｅｑ（２０．４ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープン中圧用シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１０／１）で分離精製し、無色オイル（化合物８）（Ｒｆ＝０．３３）を収率５７．６％で２１．９ｍｇ得た。
（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリエチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）ｍｅｔｈｙｌ （Ｅ）−ブト−２−エノエート （（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ （Ｅ）−ｂｕｔ−２−ｅｎｏａｔｅ）：化合物８，
Ｙｉｅｌｄ（５７．６％：ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ），
ＩＲ（ＮａＣｌ ｆｉｌｍ）：２９６２，２８６６，１７２０，１６５４ｃｍ−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ１．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），１．９０（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．７ ａｎｄ ６．９Ｈｚ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４’），２．０１−２．６３（ｂｒｍ，６Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０， ａｎｄ Ｃ１１），４．５３（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），４．７０（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），５．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．８４（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．７ ａｎｄ １５．５Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２’），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），６．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６），６．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ９），７．００（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９ ａｎｄ １５．５Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ３’）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．１（ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），１８．１（ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），２４．１（Ｃ４’），２４．８（Ｃ１０），２９．３（ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），３５．７（Ｃ１１），３７．３（Ｃ４），４２．３（Ｃ３），６０．９（［Ｃ］Ｈ２ＯＣＯ），１２２．３（Ｃ２’），１２７．２（Ｃ６），１３１．３（Ｃ２），１３４．５（Ｃ１），１３８．４（Ｃ８），１４５．５（Ｃ３’），１４９．３（Ｃ９），１６０．０（Ｃ５），１６６．４（Ｃ１’），２０３．９（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ１９Ｈ２６ＮａＯ３）：３２５．１７８０，実測値：３２５．１７７９．
＜求核剤にオレイン酸ナトリウムを用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を４５．７ｍｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ１ｍＬを加えて攪拌し、オレイン酸ナトリウム１．５ｅｑ（７０．０ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープン中圧用シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１５／１）で分離精製し、無色オイル（化合物９）（Ｒｆ＝０．５８）を収率４８．８％で３７．６ｍｇ得た。
（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリメチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メチルオルエート （（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ ｏｌｅａｔｅ）：化合物９，
Ｙｉｅｌｄ（４８．８％：ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ），
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２４，１７３６，１６６３ｃｍ−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ１８’），１．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．１９−１．３８（ｍ，２３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４，ＣＨ２ ａｔ Ｃ４’，Ｃ５’，Ｃ６’，Ｃ７’，Ｃ８’，Ｃ１３’，Ｃ１４’，Ｃ１５’，Ｃ１６’， ａｎｄ Ｃ１７’），１．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），１．９２−２．１２（ｂｒｍ，４Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ８’ ａｎｄ Ｃ１１’），２．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ２’），２．１２−２．６９（ｂｒｍ，６Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０， ａｎｄ Ｃ１１），４．４３（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），４．６７（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），５．２９−５．４０（ｂｒｍ，２Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９’ ａｎｄ Ｃ１０’），５．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６），６．０１（ｂｒｔ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．１（ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），１４．１（Ｃ１８’），２２．７（Ｃ１６’），２４．１（ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），２４．７（Ｃ１０），２５．０（Ｃ３’），２７．２（Ｃ１１’），２７．２（Ｃ８’），２９．１−２９．８（Ｃ４’，Ｃ５’，Ｃ６’，Ｃ７’，Ｃ８’，Ｃ１３’，Ｃ１４’， ａｎｄ Ｃ１５’ ａｎｄ ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），３１．９（Ｃ１７’），３４．４（Ｃ２’），３５．６（Ｃ１１），３７．３（Ｃ４），４２．３（Ｃ３），６０．８（［Ｃ］Ｈ２ＯＣＯ），１２７．３（Ｃ６），１２９．７（Ｃ１０’），１３０．０（Ｃ９’），１３１．２（Ｃ２），１３４．６（Ｃ１），１３８．４（Ｃ８），１４９．２（Ｃ９），１５９．９（Ｃ５），１７３．８（Ｃ１’），２０３．８（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ３３Ｈ５４ＮａＯ３）：５２１．３９７１，実測値：５２１．３９８４．
＜求核剤にリノール酸ナトリウムを用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を４７．９ｍｇ（０．１６１ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ１ｍＬを加えて攪拌し、リノール酸ナトリウム１．５ｅｑ（７２．９ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープン中圧用シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１５／１）で分離精製し、無色オイル（化合物１０）（Ｒｆ＝０．４８）を収率５７．５％で４６．０ｍｇ得た。
（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリメチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メチル（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエノエート （（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ （９Ｚ，１２Ｚ）−ｏｃｔａｄｅｃａ−９，１２−ｄｉｅｎｏａｔｅ ）：化合物１０，
Ｙｉｅｌｄ（５７．５％：ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ），
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３２，１７３６，１６５５ｃｍ−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ１８’），１．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．２３（ｍ，３１Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ４’，Ｃ５’，Ｃ６’，Ｃ７’，Ｃ８’，Ｃ９’，Ｃ１０’，Ｃ１１’，Ｃ１２’，Ｃ１３’，Ｃ１４’，Ｃ１５’，Ｃ１６’， ａｎｄ Ｃ１７’ ａｎｄ ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），７．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ３’），１．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），２．００−２．５９（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ８’， ａｎｄ Ｃ１４’），２．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ２’），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ１１’），４．４３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＣＨ２ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），４．６７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＣＨ２ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），５．２９−５．４２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９’，Ｃ１０’，Ｃ１２’， ａｎｄ Ｃ１３’），５．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６），６．０３−６．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．１（ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），１４．１（Ｃ１８’），２２．６−４２．３（Ｃ４，Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ３’，Ｃ４’，Ｃ５’，Ｃ６’，Ｃ７’，Ｃ８’，Ｃ９’，Ｃ１０’，Ｃ１２’，Ｃ１３’，Ｃ１４’，Ｃ１５’，Ｃ１６’，Ｃ１７’， ａｎｄ Ｃ１８’ ａｎｄ ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），２４．１（ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），２５．６（Ｃ１１’），３４．４（Ｃ２’），３７．３（Ｃ４），４２．３（Ｃ３），６０．８（［Ｃ］Ｈ２ＯＣＯ），１２７．３−１３０．２（Ｃ６，Ｃ９’，Ｃ１０’，Ｃ１２’， ａｎｄ Ｃ１３’），１３１．２（Ｃ２），１３４．６（Ｃ１），１３８．４（Ｃ８），１４９．１（Ｃ９），１５９．８（Ｃ５），１７３．７（Ｃ１’），２０３．８（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ３３Ｈ５２ＮａＯ３）：５１９．３８１４，実測値：５１９．３８０４．
＜求核剤にα−リノレン酸ナトリウムを用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を４７．１ｍｇ（０．１５８ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ１ｍＬを加えて攪拌し、α−リノレン酸ナトリウム１．５ｅｑ（７１．４ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝５／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープン中圧用シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１５／１）で分離精製し、無色オイル（化合物１１）（Ｒｆ＝０．５３）を収率４３．５％で３４．２ｍｇ得た。
（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリメチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メチル（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエノエート （（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ （９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−ｏｃｔａｄｅｃａ−９，１２，１５−ｔｒｉｅｎｏａｔｅ）：化合物１１，
Ｙｉｅｌｄ（４３．５％：ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ），
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３２，１７３６，１６５１ｃｍ−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ１８’），１．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．１７−１．４１（ｍ，１３Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ３’，Ｃ４’，Ｃ５’，Ｃ６’， ａｎｄ Ｃ７’ ａｎｄ ＣＨ３ ａｔ Ｃ４）１．５６−１．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ１７’），１．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），１．９７−２．６７（ｂｒｍ，８Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０，Ｃ１１， ａｎｄ Ｃ１１’），２．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ２’），２．７３−２．８７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ１１’ ａｎｄ Ｃ１４’），４．４２（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），４．６７（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），５．２７−５．４４（ｍ，６Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９’，Ｃ１０’，Ｃ１２’，Ｃ１３’，Ｃ１５’， ａｎｄ Ｃ１６’），５．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６），６．０２（ｂｒｔ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．１（ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），１４．３（Ｃ１８’），２０．６（Ｃ８’），２４．１（ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），２４．７（Ｃ１０），２５．０（Ｃ１７’），２５．５（Ｃ１４’），２５．６（Ｃ１１’），２７．２−２９．２（Ｃ３’，Ｃ４’，Ｃ５’，Ｃ６’， ａｎｄ Ｃ７’），２９．４（ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），３４．４（Ｃ２’），３５．６（Ｃ１１），３７．３（Ｃ４），４２．３（Ｃ３），６０．８（［Ｃ］Ｈ２ＯＣＯ），１２７．１（Ｃ１６’），１２７．３（Ｃ６），１２７．８（Ｃ１５’），１２８．２（Ｃ１３’），１２８．３（Ｃ１２’），１３０．２（Ｃ１０’），１３１．２（Ｃ２），１３２．０（Ｃ９’），１３４．５（Ｃ１），１３８．４（Ｃ８），１４９．２（Ｃ９），１５９．９（Ｃ５），１７３．７（Ｃ１’），２０３．８（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ３３Ｈ５０ＮａＯ３）：５１７．３６５８，実測値：５１７．３６７１．
＜求核剤にＥＰＡナトリウムを用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を３０．４ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ１ｍＬを加えて攪拌し、ＥＰＡナトリウム１．５ｅｑ（５０．５ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープン中圧用シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１０／１）で分離精製し、無色オイル（化合物１２）（Ｒｆ＝０．７３）を収率５２．８％で２８．０ｍｇ得た。
（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリメチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メチル−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンエノエート （（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−ｉｃｏｓａ−５，８，１１，１４，１７−ｐｅｎｔａｅｎｏａｔｅ）：化合物１２，
Ｙｉｅｌｄ（５２．８％：ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ），
ＩＲ（ＮａＣｌ ｆｉｌｍ）：２９５１，１７３６，１６５１ｃｍ−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ２０’），１．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．７２（ｑｕｉｎ，２Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ１６’），１．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），２．００−２．６２（ｂｒｍ，６Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０， ａｎｄ Ｃ１１），２．０３−２．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ３’），２．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ２’），２．７７−２．８８（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ７’，Ｃ１０’， ａｎｄ Ｃ１３’），４．４３（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），４．６７（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），５．２７−５．４４（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ５’，Ｃ６’，Ｃ８’，Ｃ９’，Ｃ１１’，Ｃ１２’，Ｃ１４’，Ｃ１５’，Ｃ１７’， ａｎｄ Ｃ１８’），５．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ２），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６），６．０１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．１（ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），１４．３（Ｃ２０’），２０．６（Ｃ３’），２２．７（Ｃ１９’），２４．１（ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），２４．７（Ｃ１６’），２４．８（Ｃ１３’），２５．５（Ｃ１０’），２５．６（Ｃ７’），２６．５（Ｃ４’），２９．３（ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），３２．６（Ｃ１０），３３．７（Ｃ２’），３５．５（Ｃ１１），３７．３（Ｃ４），４２．３（Ｃ３），６０．８（［Ｃ］Ｈ２ＯＣＯ），１２７．０（Ｃ１８’），１２７．３（Ｃ６），１２７．９（Ｃ１７’），１２８．１（Ｃ１５’），１２８．１（Ｃ１４’），１２８．２（Ｃ１２’），１２８．３（Ｃ１１’），１２８．６（Ｃ９’），１２８．８（Ｃ８’），１２９．０（Ｃ６’），１３１．２（Ｃ２），１３２．１（Ｃ５’），１３４．５（Ｃ１），１３８．４（Ｃ８），１４９．１（Ｃ９），１５９．８（Ｃ５），１７３．５（Ｃ１’），２０３．８（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ３５Ｈ５０ＮａＯ３）：５４１．３６５８，実測値：５４１．３６７１．
＜求核剤にＤＨＡナトリウムを用いた反応＞
遮光ビンに化合物２を２０．９ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）入れ、ＤＭＦ１ｍＬを加えて攪拌し、ＤＨＡナトリウム１．５ｅｑ（３６．０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２／１）で反応終了を確認し、反応を止めた。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、真空乾燥した。得られた生成物をオープン中圧用シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１２／１）で分離精製し、無色オイル（化合物１３）（Ｒｆ＝０．４８）を収率５９．５％で２２．８ｍｇ得た。
（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−トリメチル−７−オキソシクロウンデカ−１，５，８−トリエン−１−イル）メチル （５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ，２０Ｚ）−トリコーサ−５，８，１１，１４，１７，２０−ヘキサノエート （（（１Ｚ，５Ｅ，８Ｅ）−４，４，８−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−７−ｏｘｏｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃａ−１，５，８−ｔｒｉｅｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ （５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ，２０Ｚ）−ｔｒｉｃｏｓａ−５，８，１１，１４，１７，２０−ｈｅｘａｅｎｏａｔｅ）：化合物１３，
Ｙｉｅｌｄ（５９．５％：ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ ｏｉｌ），
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０１２．８１，２９５９，２３５３，１７３６，１６５５ｃｍ−１，
Ｔｈｅ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｎｕｍｂｅｒ ｗａｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｚｅｒｕｍｂｏｎｅ．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ２２’），１．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），１．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），１．９４−２．６６（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ２ ａｔ Ｃ３，Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ２’，Ｃ３’， ａｎｄ Ｃ２１’），２．７５−２．９１（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ６’，Ｃ９’，Ｃ１２’，Ｃ１５’， ａｎｄ Ｃ１８’），４．４２（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），４．６９（ｂｒｄ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ ＣＨ２ＯＣＯ），５．２７−５．５１（ｍ，１３Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ２，Ｃ４’，Ｃ５’，Ｃ７’，Ｃ８’，Ｃ１０’，Ｃ１１’，Ｃ１３’，Ｃ１４’，Ｃ１６’，Ｃ１７’，Ｃ１９’， ａｎｄ Ｃ２０’），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ５），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ ａｔ Ｃ６），５．９８−６．０２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ ａｔ Ｃ９）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．１（ＣＨ３ ａｔ Ｃ８），１４．３（Ｃ２２’），２０．６（Ｃ２１’），２２．８（Ｃ３’），２４．１（ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），２４．７（Ｃ１８’），２４．８（Ｃ１５’），２５．５（Ｃ１２’），２５．６（Ｃ９’），２６．５（Ｃ６’），２９．３（ＣＨ３ ａｔ Ｃ４），３３．７（Ｃ１０），３４．２（Ｃ２’），３５．５（Ｃ１１），３７．４（Ｃ４），４２．３（Ｃ３），６０．９（［Ｃ］Ｈ２ＯＣＯ），１２７．０−１３２．１（Ｃ４’，Ｃ５’，Ｃ７’，Ｃ８’，Ｃ１０’，Ｃ１１’，Ｃ１３’，Ｃ１４’，Ｃ１６’，Ｃ１７’，Ｃ１９’， ａｎｄ Ｃ２０’），１２９．５（Ｃ２），１３４．５（Ｃ１），１３８．４（Ｃ８），１４９．１（Ｃ６），１５９．８（Ｃ５），１７３．０（Ｃ１’），２０３．８（Ｃ７）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：ｍ／ｚ 計算値（Ｃ３７Ｈ５２ＮａＯ３）：５６７．３８１４，実測値：５６７．３８４０．
＜細胞培養＞
次に上記の化合物による癌細胞増殖抑制効果について調べた。ヒト白血病Ｔ細胞株Ｊｕｒｋａｔ細胞は、独立行政法人理化学研究所バイオリソースセンター（つくば市、茨城県）より入手した。１０％牛胎児血清（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｓ、Ｋ．Ｋ．、ＭＡ、ＵＳＡ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬスプレトマイシン（共にＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、 Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を含んだＲＰＭＩ１６４０培地（和光純薬工業株式会社、大阪市、大阪府）により３７℃、９５％空気−５％ＣＯ２環境下で培養した。
＜癌細胞増殖抑制効果＞
Ｊｕｒｋａｔ細胞を１×１０５ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調整し、２４ウェルマルチプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｓ Ｋ．Ｋ．）に５００μＬ／ｗｅｌｌずつ播種した。播種後、上記の化合物３乃至１３で処理し、培養した。サンプル処理２４、４８、７２時間後に細胞をトライパンブルー（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で染色し、血球計算盤を用いて生細胞を計数した。
表１に各化合物に対するＩＣ５０、１／ＩＣ５０および求核剤を共に示した。すくなくとも、ＩＣ５０が１０以下の物質は癌細胞増殖抑制効果があると考えられる。なお、化合物９については、実験をしていない。また、化合物１のゼルンボンは求核剤の欄に括弧付でゼルンボン自体を示した。
表１を参照して、化合物３、７、８、１２、１３は、ゼルンボン自体のＩＣ５０より癌細胞増殖の抑制効果が高かった。特に化合物７と１３は、ｎＭのオーダーになるほど、癌細胞増殖抑制効果が強かった。癌細胞増殖の抑制効果が非常に高いと言われるパクリタキセルのＩＣ５０が、数十ｎＭ〜数百ｎＭとされている。したがって、化合物７と１３は、パクリタキセルと同等程度の癌細胞増殖抑制効果を有すると言える。
また、化合物１３のＤＨＡのＪｕｒｋａｔ細胞に対するＩＣ５０を調べたところ１０μＭよりは大きかった。ゼルンボン自身のＩＣ５０が５．５７μＭであったので、化合物１３は、ゼルンボンおよびＤＨＡ単独のＩＣ５０より小さくなった。これより、ゼルンボンは求核剤と結合することで癌細胞増殖抑制効果を獲得したといえ、化合物９を除く上記の化合物１乃至１３のいずれについても癌細胞増殖抑制効果を有しているといえる。
本発明に係る化合物は、リード化合物として好適に利用できるほか、抗癌剤としても好適に利用することができる。

Claims (4)

  1. 化合物３乃至化合物１３のうちいずれか１つの化合物。
  2. 化合物１、化合物３乃至化合物８、化合物１０乃至化合物１３のうちいずれか１つの化合物を含有する癌細胞増殖抑制剤。
  3. ゼルンボンにＮ−ブロモスクシンイミドを反応させ７−ブロモゼルンボンを得る工程と、
    前記７−ブロモゼルンボンにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え攪拌する工程と、
    前記７−ブロモゼルンボンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの攪拌物に求核剤を投入し、所定時間攪拌を継続する工程を含み、
    前記求核剤が、ギ酸ナトリウム、オクタン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム、クロトン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、α−リノレン酸ナトリウム、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）ナトリウム、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）ナトリウムのうちの１つであるゼルンボン誘導化合物の製造方法。
  4. ゼルンボンにＮ−ブロモスクシンイミドを反応させ７−ブロモゼルンボンを得る工程と、
    前記７−ブロモゼルンボンにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え攪拌する工程と、
    前記７−ブロモゼルンボンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの攪拌物に求核剤を投入し、所定時間攪拌を継続する工程を含み、
    前記求核剤が、ギ酸ナトリウム、オクタン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム、クロトン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、α−リノレン酸ナトリウム、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）ナトリウム、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）ナトリウムのうちの１つである癌細胞増殖抑制剤の製造方法。
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