JP2019042280A - 弾性線維組織再生基材及び弾性線維組織再生基材の製造方法 - Google Patents
弾性線維組織再生基材及び弾性線維組織再生基材の製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、上記現状に鑑み、生体に移植することにより弾性線維組織の再生を促進させることができる弾性線維組織再生基材、及び、該弾性線維組織再生基材の製造方法を提供することを目的とする。
以下に本発明を詳述する。
具体的には例えば、蒸留水、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水(PBS)等により好ましくは0.1〜1重量%、より好ましくは0.1〜0.5重量%に調整されたコラーゲン溶液を凍結乾燥して、未架橋コラーゲンスポンジを製造する。この際、コラーゲン溶液にクロロホルム等の脂溶性有機溶媒をごく少量配合したり、コラーゲン溶液をホモジナイズして発泡させたりしてもよい。凍結乾燥の条件は特に限定されないが、例えば、コラーゲン溶液を−135〜−40℃に冷却して凍結し、−40℃から40℃まで温度を上昇させながら6〜24時間凍結乾燥を行うことができる。得られた未架橋コラーゲンスポンジに、熱架橋、紫外線架橋、化学架橋等の架橋処理を施すことにより架橋されたコラーゲンスポンジが得られる。架橋されたコラーゲンスポンジは、生分解速度が調整されていることから、弾性線維組織を形成するための足場としての機能を発揮させることができる。上記熱架橋は、例えば、コラーゲンスポンジを、真空乾燥機を用いて100〜150℃程度で6〜24時間程度処理して実施することができる。上記化学架橋としては、例えば、コラーゲンスポンジをグルタルアルデヒド溶液に浸漬して実施することができる。具体的には、0〜10℃(特に4℃程度)で、0.1〜1%(特に0.2%)のグルタルアルデヒド溶液に1〜50時間(特に3〜15時間)浸漬することによって実施できる。
本発明においてLTBP−4タンパク質は、特許文献1に開示された配列番号1に記載の塩基配列(GenBankアクセッション番号AF051344)若しくはそのオルソログ、又は、これらの変異体(SNP、ハプロタイプを含む)に由来するポリペプチドをいう。LTBP−4タンパク質のオルソログは特に限定されず、例えば任意の動物、好ましくは哺乳動物に由来するものであり得る。哺乳動物としては、例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、サル、ウサギ、ラット、ハムスター、モルモット、マウスなどが挙げられる。LTBP−4タンパク質は、分泌タンパク質であり、プロセシングによりシグナル配列(例えば、MAGGVRLLWVSLLVLLAQLGPQPGLG)が除去され得る。本発明においては、LTBP−4タンパク質として、シグナル配列が除去されたもの、シグナル配列が除去されていないもののいずれでも使用できるが、シグナル配列が除去されたものが好ましい。また、LTBP−4変異体は、弾性線維の再生を可能とするものであれば特に限定されず、例えば、特許文献1に開示された配列番号1に示される塩基配列に相補的な配列を有するDNAとストリンジェントな条件でハイブリダイズし且つLTBP−4をコードするDNAに由来するポリペプチドが挙げられる。
LTBP−4タンパク質については、特許文献1のほかに、例えば、「中邨智之、弾性線維形成に必須のLTBP−4、生化学、第86巻第6号、770−773頁(2014)」等に詳しく記載されている。
ここで、「DANCEタンパク質」とは、fibulin−5とも呼ばれる分泌蛋白質であり、弾性線維を構成する分子であることが知られている。DANCEタンパク質は、ヒト由来のヒトDANCEタンパク質、又は、そのオルソログ、あるいはそれらの変異体(SNP、ハプロタイプを含む)を含む。DANCEタンパク質のオルソログは特に限定されず、例えば任意の動物、好ましくは哺乳動物に由来するものであり得る。哺乳動物としては、例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、サル、ウサギ、ラット、ハムスター、モルモット、マウス等が挙げられる。
DANCEタンパク質については、例えば、国際公開第2006/082763号等に詳しく記載されている。
上記ムコ多糖類としては、例えば、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸等が挙げられる。なかでも、コラーゲンとの溶解性、安価に入手できる点から、コンドロイチン硫酸、ヘパリンが好適である。
架橋されたコラーゲンスポンジに、LTBP−4タンパク質を含有するコラーゲン溶液を含浸させ、その後に凍結乾燥する弾性線維組織再生基材の製造方法もまた、本発明の1つである。
上記タンパク質含有コラーゲン溶液中のコラーゲンの濃度は特に限定されず、0.1〜1重量%程度であることが好ましく、0.1〜0.5重量%程度であることがより好ましい。
上記タンパク質含有コラーゲン溶液に用いる溶媒としては特に限定されず、例えば、水(蒸留水)、リン酸緩衝食塩水(PBS)、Carmody緩衝液、Tris緩衝液等が挙げられる。なかでも、不純物が混入していない点から水(蒸留水)が好適である。
凍結乾燥の条件は特に限定されないが、例えば、コラーゲン溶液を−135〜−40℃に冷却して凍結し、−40℃から40℃まで温度を上昇させながら6〜24時間凍結乾燥を行うことができる。
本発明の弾性線維組織再生基材は、生体の弾性線維組織を再生させようとする部位に直接移植してもよい。この場合には、移植した弾性線維組織再生基材中に線維芽細胞等が侵入、増殖して、弾性線維組織が形成される。
また、本発明の弾性線維組織再生基材に線維芽細胞を播種して培養することによっても弾性線維組織を形成することができる。弾性線維組織が形成された弾性線維組織再生基材を生体の弾性線維組織を再生させようとする部位に移植することにより、より早期の弾性線維組織の再生が期待される。
コラーゲン(新田ゼラチン社製、Cellmatrix TypeI−P)を原料とし、0.2重量%、pH3のコラーゲン水溶液を調整した。この0.2%コラーゲン溶液を−135℃にて凍結した後、凍結乾燥機にて真空減圧下(0.1MPa)、−40℃から40℃まで昇温して凍結乾燥することによってコラーゲンスポンジを得た。
得られたコラーゲンスポンジを、140℃で14時間加熱することにより熱架橋を行い、架橋されたコラーゲンスポンジを得た。
得られた架橋されたコラーゲンスポンジの平均孔径は約15μmであった。
コラーゲン(新田ゼラチン社製、Cellmatrix TypeI−P)を原料とし、0.2重量%、pH3のコラーゲン水溶液を調整した。この0.2%コラーゲン溶液を−135℃にて凍結した後、凍結乾燥機にて真空減圧下(0.1MPa)、−40℃から40℃まで昇温して凍結乾燥することによってコラーゲンスポンジを得た。
得られたコラーゲンスポンジを、140℃で14時間加熱することにより熱架橋を行い、架橋されたコラーゲンスポンジを得た。
得られた架橋されたコラーゲンスポンジの平均孔径は約15μmであった。
コラーゲン(新田ゼラチン社製、Cellmatrix TypeI−P)を原料とし、0.2重量%、pH3のコラーゲン水溶液を調整した。この0.3%コラーゲン溶液を−135℃にて凍結した後、凍結乾燥機にて真空減圧下(0.1MPa)、−40℃から40℃まで昇温して凍結乾燥することによってコラーゲンスポンジを得た。
得られたコラーゲンスポンジを、140℃で14時間加熱することにより熱架橋を行い、架橋されたコラーゲンスポンジを得た。
得られた架橋されたコラーゲンスポンジの平均孔径は約15μmであった。
実施例1及び比較例1で得られた弾性線維組織再生基材を用いた弾性線維組織の形成を、以下の方法により評価した。
ヒト皮膚を処理することによって得られたヒト線維芽細胞を、線維芽細胞を10%ウシ血清添加DMEM培地にて培養し、フルコンフルエントになった細胞をトリプシン処理によって回収した。得られたヒト線維芽細胞を10%ウシ血清添加DMEM/F12培地に懸濁し、線維芽細胞懸濁液を調製した。
得られた線維芽細胞懸濁液を、実施例1及び比較例1で得られた弾性線維組織再生基材の直径8mmのポリプロピレン製のリング内部に、線維芽細胞が1×106cellsとなるように播種した。
その後、CO2インキュベーター中で、37℃にて14日間培養した。
図1より、LTBP−4タンパク質を含有する実施例1で得られた弾性線維組織再生基材を用いた場合には、含有しない比較例1で得られた弾性線維組織再生基材を用いた場合に比べて、Elastin染色面積が大きくなっていることがわかる。
Claims (4)
- LTBP−4タンパク質と、該LTBP−4タンパク質を担持する架橋されたコラーゲンスポンジとを含むことを特徴とする弾性線維組織再生基材。
- DANCEタンパク質を含むことを特徴とする請求項1記載の弾性線維組織再生基材。
- ムコ多糖類を含むことを特徴とする請求項1又は2記載の弾性線維組織再生基材。
- 架橋されたコラーゲンスポンジに、LTBP−4タンパク質を含有するコラーゲン溶液を含浸させ、その後に凍結乾燥することを特徴とする弾性線維組織再生基材の製造方法。
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