JP2019038834A - 分泌様免疫グロブリンを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、分泌様免疫グロブリン、特に分泌様IgAおよび/または分泌様IgMを含む組成物を製造する方法、ならびに該方法によって得ることができる組成物に関する。
れる。このようにして、SlgAは、免疫排除に不可欠であり、上皮の完全性を維持する。SlgMは、より低いレベルで存在するが、SlgAと同じ免疫排除機能を果たす。
(a)非精製形態のJ鎖含有免疫グロブリン、特にIgAおよび/またはIgMを含む血液由来のタンパク質組成物を得る工程;および
(b)工程(a)の組成物と分泌成分を混合する工程
を含む、インビトロにおいて、分泌様免疫グロブリン、特にIgAおよび/またはIgM
を含む組成物を製造する方法である。
(a)非精製形態のJ鎖含有IgAおよび/またはJ鎖含有IgMを含む血液由来のタンパク質組成物を得る工程、
(b)工程(a)の組成物と分泌成分を混合するまたは合わせる工程
を含む、インビトロにおいて、分泌様免疫グロブリン、特に分泌様IgAまたは分泌様IgMを含む組成物を製造する方法である。
)、細胞外部分(残基19〜638)、膜貫通領域(残基639〜661)、および細胞質領域(残基662〜764)を含む。残基19〜603は、上述されるようにJ鎖含有IgAと結合するものと考えられ、この糖タンパク質の該部分は、通常、分泌成分(本明細書では「天然の分泌成分」と称する。)と称される。
得る。再度、融合パートナーが本発明において使用する前に分泌成分から切断され得るように、切断可能なリンカーを使用することができる。
用語「分泌様IgA」または「分泌様血漿IgA」は、タンパク質分解からのある程度の保護を提供するように働く、分泌成分であるタンパク質またはその機能的変異体と組み合わせてJ鎖含有(血漿)IgAを包含することが意図される。典型的には、J鎖含有IgAは、2つもしくは4つ、またはさらにはそれ超えるIgA単量体を含む。典型的には、J鎖含有IgAは、インビトロにおいて分泌成分またはその変異体と混合され、すなわち、分泌成分とJ鎖含有IgAの間の結合は、トランスサイトーシス中というよりはむしろインビトロで起こる。
ク質分解からの保護を付与し得るものである。また、他の哺乳動物種由来のホモログを含み、異種由来の一部を含むキメラタンパク質のようなものである。
ここで、本発明は、以下の図面および配列表に関して、以下の非制限的な実施例によって例証される。
組換え分泌成分と混合した血漿由来のIgA調製物のウエスタンブロット
材料と方法
1.1 アフィニティークロマトグラフィーよるおよび/またはMPHQカラムの連続溶出による血漿からのIgA調製
ヒト血漿中のIgAは、CSL Behring AG(Berne、Switzerland)の商業的に適用されたIgG精製プロセスに従って、出発材料として血漿IgAの3種の供給源、すなわち、クリオ除去(cryo-depleted)血漿、再可溶化した冷エタ
ノール画分ペースト、または該カラムを消毒することによって得られた陰イオン交換(AIEX)クロマトグラフィーカラムからのストリップ画分を用いた、製造業者の樹脂プロトコールに従ったCaptureSelectヒトIgA樹脂(Bioaffinity
Company BAC、Naarden、Netherlands)を用いるアフィニティークロマトグラフィーによって精製された。簡単に述べると、クリオ除去してプールされた血漿、再可溶化したペーストまたはAIEXストリップ画分を、IgA濃度が約1mg/mLになるようにリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に希釈し、次に、カラムのIgA結合能力を超えないように、PBSで平衡化したCaptureSelectヒトIgAカラムに充填した。充填後、PBSでカラムを洗浄し、グリシン緩衝液(pH3)でIgAを溶出した。溶出液を0.5M Tris(pH8)を用いてpH4.5に調整し、16mg/mLタンパク質になるまでPBS中で濃縮した。ヒトの乳由来のSlgAを同様の方法で精製した。
ヒト血漿IgMは、CSL Behring AG(Berne、Switzerland)の商業的に適用されたIgG精製プロセスに従って、IgAについてのセクション1.1に記載したように、出発材料として同じく3種の供給源、すなわち、クリオ除去血漿、再可溶化した冷エタノール画分ペースト、または該カラムを消毒することによって得られた陰イオン交換(AIEX)クロマトグラフィーカラムからのストリップ画分を用いた、製造業者の樹脂プロトコールに従ったCaptureSelectヒトIgM樹脂(
Bioaffinity Company BAC、Naarden、Netherlands)を用いるアフィニティークロマトグラフィーによって精製された。簡単に述べると、クリオ除去してプールされた血漿、再可溶化したペーストまたはAIEXストリップ画分を、IgM濃度が約1mg/mLになるようにリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に希釈し、次に、カラムのIgM結合能力を超えないように、PBSで平衡化したCaptureSelectヒトIgMカラムに充填した。充填後、PBSでカラムを洗浄し、グリシン緩衝液(pH3)でIgMを溶出した。溶出液を0.5M Tris(pH8)を用いてpH4.5に調整し、10mg/mLタンパク質になるまでPBS中で濃縮した。
SDS−PAGEおよびニトロセルロース(NC)メンブレンへのエレクトロトランスファーは、製造業者のプロトコールに従って、Invitrogen(Carlsbad、CA)からのMini−Cellシステムを用いて行われた。簡潔には、試料は、それぞれ、還元または非還元条件下で試料緩衝液中で変性させ、NuPAGE MOPS Electrophoresis Buffer(Invitrogen)を用いて、プレキャスト勾配ゲル、NuPAGE Novex Bis−Tris 4〜12% 1.0mm 10ウェル上で電気泳動により分離された。NCメンブレン(0.2μm)へのウェット転写は、XCell IIブロットモジュール(Invitrogen)およびNuPAGE転写緩衝液を用いて行われた。次に、メンブレンは、4%Rapilait脱脂粉乳(Migros、Switzerland)を含有するPBS−0.5%Tween 20溶液(PBS−T)中で30分間ブロックされた。イムノブロッティングについて、ポリクローナルウサギ抗体:1)ウサギ抗ヒトアルファ鎖(Dako、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲート化:1/5,000希釈);2)ウサギ抗ヒトJ鎖(BioGenex、Fremont、CA;1/300希釈)、続く二次抗ウサギHRPコンジュゲート化抗血清(Sigma;1/10,000希釈);3)ウサギ抗ヒトSC(Dako;1/5000希釈)、続く二次抗ウサギHRPコンジュゲート化抗血清(Sigma;1/10,000希釈)を用いた。全てのインキュベーションは、4%粉乳を含有するPBS−T中で周囲温度にて1〜2時間行われた。PBS−Tを用いた最終洗浄後、メンブレン上の免疫検出は、化学発光によって明らかにされ、デジタル的にImageQuant LAS4000システム(GE Healthcare Lifesciences)において記録された。
分泌様IgAは、インビトロにおいて、100mgのIgAF5と4mgの組換えヒト分泌成分(recSC)を組み合わせることによって得られた。結合は、(Crottet、P.、およびCorthesy、B.(1998年)J.Immunol.161:5445〜5453頁)において先に報告されているように、PBS中で30分間、室温にて行われた。
分泌様IgAを含むIgAF5(インビトロにおいてrecSCと結合される)は、TSKゲル G3000SWXL 7.8mm ID×30cmカラム(Tosoh Bioscience)上で流速1.5mL/分にて、サイズ排除クロマトグラフィーのためのAgilent Technologies 1050 HPLCシステムに200μg/20μLで注入された。0.75mLの画分を30秒間隔で8.0分と13.5分の保持時間の間に回収した。
結果を図2に示す。図2Aは、血漿、再可溶化したペーストおよびAIEXストリップ画分からアフィニティークロマトグラフィーによって精製したIgA、または1.1に記
載されるようにIgAF5を得るための連続溶出によって精製したIgAと、ヒト乳からのSlgAとの比較を実証する。分泌成分は、乳からのSlgAにおいて見出されたが、ヒト血漿から精製したIgA画分のいずれにも見出されなかった。全ての調製物は、同量のIgA重鎖/アルファ鎖を含有していた。予測したように、乳由来のSlgAは、本質的に全てのIgA分子がJ鎖含有二量体として存在することが期待されるため、最も多量のJ鎖を含有していた。J鎖、したがって血漿から精製されたIgA中のJ鎖含有IgA二量体の量は低かった。少量の血漿IgAだけが二量体形態で存在するため、これは予想される。同じ含有量のJ鎖は、再可溶化されたペーストから精製されたIgAにおいて観察された。驚くべきことに、増加したIgAの画分は、増加したJ鎖の量によって証明されるように、カラムストリップ画分においてJ鎖含有二量体として存在した。驚くべきことに、これは、IgAF5においてさらに増加した。この蓄積は、富化のための特定のプロセス工程を適用せずに生じた。
ドットブロット再結合アッセイ(DORA)
ドットブロット再結合アッセイを用いて、インビトロでの血漿由来のIgAまたはIgMとの固定化された分泌成分の結合を示した。簡単に述べると、図3Aに示すように、分泌成分をブロッティングメンブレンにドットした;非特異的結合部位をブロックした。その後、1.1および1.2に記載したように得られた血漿(レーン4)、再可溶化したペースト(レーン5)またはAIEXストリップ画分(レーン6)からのアフィニティークロマトグラフィーによって得られた血漿由来のIgA(図3B)またはIgM(図3C)をメンブレンに適用した。未結合のIgAまたはIgMを洗い流した後、以下に簡単に記載したように、結合したIgA/IgMを検出した。
調製物は、200μlの0.1%BSAを含むPBS−T中でオーバレイインキュベーションのために使用された。検出抗体をHRPに直接結合させた。
腸洗浄物を用いた分泌様IgAおよび分泌様IgMの消化
それぞれJ鎖含有IgAとIgMとの精製された分泌成分の結合の機能的優位性を証明するために、IgAとIgMは、1.1と1.2段落に記載したように調製した。分泌様IgAは、サイズ排除クロマトグラフィーを用いてJ鎖含有IgAを富化し、インビトロでその10μgと2.5μgの組換えヒト分泌成分(hSCrec)を組み合わせることによって得られた。分泌様IgMは、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて五量体IgMを富化し、インビトロでその25μgと2.5μgの組換えヒト分泌成分(hSCrec)を組み合わせることによって得られた。結合は、先に報告されるように(Crottet、P.、およびCorthesy、B.(1998年)J.Immunol.161:5445〜5453頁)、PBS中で30分間、室温にて行われた。可能な共有結合複合体への分子の完全性と適切な集合は、非還元および還元条件下でのSDS−PAGE、続くウエスタンブロッティングおよび上記で示されるhSCに特異的な抗血清を用いて免疫検出によって調べられた。
の出現は、SlgMと比較して、IgMについてより迅速におよびより広範囲に生じた。これは、IgAと同様にIgMについて、recSCとの結合が改善された構造的安定性を提供していることを確認した。
シゲラ・フレックスネリ(Shigella flexneri)
ヒト結腸腺癌上皮Caco−2細胞系(アメリカン・タイプ・ティッシュ・コレクション)は、(Crottet、S.、Corthesy−Theulaz、I.、Spertini、F.、およびCorthesy、B.(2002年)J.Biol.Chem.277:33978〜33986頁)に報告されるように、ポリエステルSnapwellフィルタ(径12mm;細孔径0.4μm;Corning Costar)上に播種された。極性化Caco−2細胞単層の完全性は、Millicell−ERSデバイス(Millipore)を用いて、経上皮電気抵抗(TER)を測定することによって確認された。高分化型単層のTER値は450〜550Ω×cm2の範囲であった。
EDTA(pH8)]中で5分間インキュベートされ、上下にピペティッングすることによって溶解した。細胞溶解物の連続希釈(10−2〜10−6)をLB寒天プレートに適用し、37℃でのインキュベーションの24時間後、コロニー形成単位(CFU)は、二重のプレートを目視してカウントすることによって決定した。
ogen)とともに30分間インキュベートされた。フィルタは、それらのホルダーに切り出され、10×または40×のいずれかの対物を備えたZeiss LSM 710 Meta共焦点顕微鏡(Carl Zeiss、Germany)を用いた観察のためにVectashield溶液に積層された。画像は、Zeiss ZEN2009光ソフトウェアを用いて処理された。
シゲラへの極性化腸上皮細胞単層の曝露は、単層の完全性の破壊をもたらし、これはTERの減少によって証明され(図5A)、大規模な侵入をもたらし、こえは上皮細胞との結合において見られた細菌数の上昇(図5B)、およびレーザ走査共焦点顕微鏡によって観察される視覚的に損なわれた細胞単層によって証明された。分泌様IgAの添加は、単層の破壊を遅延され、部分的に阻害した。これは、TERの減少の有意な阻害(図5A)、上皮細胞に結合した細菌数の減少(図5B)、および共焦点顕微鏡におる分析におけるより多くの保存された細胞単層の完全性によって指示された。
クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)感染症(CDI)の再発
予防
本発明の組成物は、クロストリジウム・ディフィシル感染症のマウスモデルにおいて使用される。
バンコマイシンで処置された動物は、C.ディフィシルによる一次感染に対して生き残る。しかしながら、動物のかなりの割合−最大70%−は、バンコマイシン処置の終了後の3〜4日以内に、C.ディフィシル感染の再発により死亡する。対照的に、感染の再発は、動物が、経口経路を介して分泌様IgAで処理された場合に予防される。血漿IgA単独は、C.ディフィシル感染の再発予防における分泌様IgAのように効果的でない(または少なくとも同程度に効果的でない)。
未処置/ビヒクル処理された動物は、口腔粘膜炎を発症し、疾患ピークは16〜18日目辺りであり、自然治癒は、粘膜炎の回帰によって証明され、18〜20日目辺りで開始
する。IgA、特に分泌様IgAで処置された動物は、対照動物と比較して有意に低い粘膜炎スコアを有し、体重減少が少なく、同時に軽度の組織学的所見があり、炎症マーカー(限定されないが、炎症サイトカインおよびケモカインを含む)のレベルが減少する。炎症の減少と創傷治癒の促進は、遺伝子発現分析技術によって、mRNA発現レベルで確認される。
Claims (18)
- (a)非精製形態のJ鎖含有免疫グロブリンを含む血液由来のタンパク質組成物を得る工程、
(b)工程(a)の組成物と分泌成分を混合する工程
を含む、インビトロにおいて分泌様免疫グロブリンを含む組成物を製造する方法。 - 分泌様免疫グロブリンが、分泌様IgAおよび/または分泌様IgMである、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)の組成物が、少なくとも5%のJ鎖連結IgAを含有する、請求項1または2に記載の方法。
- 工程(a)の組成物が、少なくとも10%のJ鎖連結IgAを含有する、請求項3に記載の方法。
- 工程(a)の組成物が、少なくとも20%のJ鎖連結IgAを含有する、請求項3に記載の方法。
- 工程(a)の組成物が、少なくとも30%のJ鎖連結IgAを含有する、請求項3に記載の方法。
- 工程(a)の組成物が、少なくとも50%のJ鎖連結IgAを含有する、請求項3に記載の方法。
- 工程(a)の組成物がヒト血液由来である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(b)における分泌成分が組換え分泌成分である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 分泌成分がヒト分泌成分である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 分泌成分が、哺乳動物細胞系において産生される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 分泌成分が、多量体免疫グロブリン受容体plgRの細胞外部分である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(b)において、添加される分泌成分とIgA二量体/多量体中のJ鎖の間のモル比が1:10と10:1の間の範囲である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記比が約1:5と5:1の間の範囲である、請求項13に記載の方法。
- 前記比が約1:2と2:1の間の範囲である、請求項14に記載の方法。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の方法によって得ることができる、分泌様IgAおよび/もしくは分泌様IgMまたはそれらの組み合わせを含む組成物。
- 薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項16に記載の組成物。
- 医学的使用のための請求項16または17に記載の組成物。
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