JP2019014731A - カテキンの新規合成手法 - Google Patents
カテキンの新規合成手法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019014731A JP2019014731A JP2018180048A JP2018180048A JP2019014731A JP 2019014731 A JP2019014731 A JP 2019014731A JP 2018180048 A JP2018180048 A JP 2018180048A JP 2018180048 A JP2018180048 A JP 2018180048A JP 2019014731 A JP2019014731 A JP 2019014731A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- epicatechin
- formula
- solvent
- obtaining
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 title claims description 19
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 title claims description 15
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N (+)-epicatechin Natural products C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N 0.000 claims abstract description 91
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 80
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 63
- 235000012734 epicatechin Nutrition 0.000 claims abstract description 59
- LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N epicatechin Natural products Cc1cc(O)cc2OC(C(O)Cc12)c1ccc(O)c(O)c1 LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 34
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 33
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229930013783 (-)-epicatechin Natural products 0.000 claims abstract description 19
- 235000007355 (-)-epicatechin Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 3-bromo-2- Octyne Chemical compound 0.000 claims description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 28
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 18
- 235000007246 (+)-epicatechin Nutrition 0.000 claims description 17
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical class C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 14
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 12
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 4H-chromene Chemical compound C1=CC=C2CC=COC2=C1 JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 8
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 claims description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 claims description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 5
- VCDGSBJCRYTLNU-AZWGFFAPSA-N alpine borane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2[C@@H]1C[C@H](C2(C)C)C[C@H]2[C@H]1C VCDGSBJCRYTLNU-AZWGFFAPSA-N 0.000 claims description 4
- CSQNIJRRXIHHAY-UHFFFAOYSA-N benzquercin Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1C=1OC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C2C(=O)C=1OCC1=CC=CC=C1 CSQNIJRRXIHHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MPQAQJSAYDDROO-UHFFFAOYSA-N bis(4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl)boron Chemical compound CC1C(C2(C)C)CC2CC1[B]C(C1C)CC2C(C)(C)C1C2 MPQAQJSAYDDROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JWQMKMSVOYQICF-OWOJBTEDSA-N (e)-1,3-dibromoprop-1-ene Chemical compound BrC\C=C\Br JWQMKMSVOYQICF-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 3
- FTBPZRNURKMEFD-ONEGZZNKSA-N (e)-1-bromopent-2-ene Chemical compound CC\C=C\CBr FTBPZRNURKMEFD-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LIFMRJQIQCMOKR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-(5-bromo-1-prop-1-enylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)sulfonyl-5-prop-1-enylcyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1C(Br)=CC=CC1(C=CC)S(=O)(=O)C1(C=CC)CC(Br)=CC=C1 LIFMRJQIQCMOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-yne Chemical compound CC#CCBr LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GAPRPFRDVCCCHR-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-ynyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C#CCBr GAPRPFRDVCCCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJQXVPCIRZUOIP-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC=NC2=C1 QJQXVPCIRZUOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC=C1 WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical group BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- DNPRVXJGNANVCZ-UHFFFAOYSA-N bromo(nitro)methane Chemical compound [O-][N+](=O)CBr DNPRVXJGNANVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N bromofluoromethane Chemical compound FCBr LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YVUZUKYBUMROPQ-UHFFFAOYSA-N mercury zinc Chemical compound [Zn].[Hg] YVUZUKYBUMROPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N methyl (e)-4-bromobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\CBr RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000000463 2H-chromenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 2
- SKIMEKUYIQHJQV-UHFFFAOYSA-N bromomethylsulfonylbenzene Chemical compound BrCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SKIMEKUYIQHJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 1lambda3-bromacyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound Br1=CC=CC=C1 SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000000529 4H-chromenes Chemical class 0.000 claims 1
- 241000744472 Cinna Species 0.000 claims 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 claims 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEVZSMAEJFVWIL-UHFFFAOYSA-O cyanidin cation Chemical compound [O+]=1C2=CC(O)=CC(O)=C2C=C(O)C=1C1=CC=C(O)C(O)=C1 VEVZSMAEJFVWIL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- GMGIWEZSKCNYSW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,5,7-trihydroxychromen-4-one;dihydrate Chemical compound O.O.C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 GMGIWEZSKCNYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 0 *C(C1)=C(c2ccc(*)c(*)c2)Oc2c1c(*)cc(OCc1ccccc1)c2 Chemical compound *C(C1)=C(c2ccc(*)c(*)c2)Oc2c1c(*)cc(OCc1ccccc1)c2 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 235000007336 cyanidin Nutrition 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229930013915 (+)-catechin Natural products 0.000 description 2
- 235000007219 (+)-catechin Nutrition 0.000 description 2
- RSYUFYQTACJFML-UKRRQHHQSA-N (-)-epiafzelechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C=C1 RSYUFYQTACJFML-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-DOMZBBRYSA-N (-)-gallocatechin Chemical compound C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical group COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P wilkinson's catalyst Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)[Rh+](P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 150000000026 (+)-epicatechin Chemical class 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-HIFRSBDPSA-N (-)-catechin Chemical compound C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229930013799 (-)-catechin Natural products 0.000 description 1
- 235000007331 (-)-catechin Nutrition 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CBr CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- VNPNJVWHHHXILZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethoxyalumane Chemical compound COCCO[AlH2] VNPNJVWHHHXILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- FOXAWLTYDREULB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-3,4-bis(4-methylbenzoyl)oxolane-2,5-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1(O)C(C(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)(O)C(=O)OC1=O FOXAWLTYDREULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1 XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HBQJTBXZMPSVBP-UHFFFAOYSA-N Cyanidine Natural products OC1=CC(=C2/Oc3cc(O)cc(O)c3C=C2O)C=CC1=O HBQJTBXZMPSVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- DIIWSYPKAJVXBV-UHFFFAOYSA-N Hantzch dihydropyridine Natural products CCOC(=O)C1=CC(C(=O)OCC)=C(C)N=C1C DIIWSYPKAJVXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- VEXNFKCQMGMBBJ-UHFFFAOYSA-N [1-(dimethylamino)-2-[(dimethylamino)methyl]butan-2-yl] benzoate Chemical compound CN(C)CC(CC)(CN(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 VEXNFKCQMGMBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- CGWWQPZGKPHLBU-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl bromide Chemical compound BrS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CGWWQPZGKPHLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical class OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N cis-dihydroquercetin Natural products O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010959 commercial synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- LJXTYJXBORAIHX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1 LJXTYJXBORAIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229930182497 flavan-3-ol Natural products 0.000 description 1
- 150000002206 flavan-3-ols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 235000006486 human diet Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical group C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000015816 nutrient absorption Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000002651 pink gum Nutrition 0.000 description 1
- 244000087877 pink gum Species 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- BWSNBXGFQGTUOK-UHFFFAOYSA-N prop-1-enylsulfonylbenzene Chemical compound CC=CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BWSNBXGFQGTUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
- C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
【課題】エナンチオマー的に純粋な形又はエナンチオマー的に富化された形及び／又はラセミ形のエピカテキンの新規合成方法を提供すること。【解決手段】エナンチオマー的に純粋若しくはエナンチオマー的に富化された(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体又は(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体のラセミ混合物の合成プロセスであって、下記工程：(i)五保護ケルセチンを得る工程；(ii)工程(i)から得られた五保護ケルセチンを還元する工程；(iii)必要により工程(ii)の化合物を脱保護する工程；(iv)工程(ii)又は工程(iii)から得られた化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下で還元してキラル中間体を得る工程；(v)工程(iv)から得られたキラル中間体を脱保護及び／又は水素化して(-)-エピカテキンを得る工程；(vi)必要により、工程(ii)から得られた化合物を同時に脱保護及び水素化してラセミエピカテキンを得る工程を含むプロセス。【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、エナンチオマー的に純粋若しくはエナンチオマー的に富化された(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体又は(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体のラセミ混合物の合成プロセスを提供する。該中間体は、ラセミ体として又はエナンチオマー的に富化された形として、2Hクロメン、4Hクロメン、シアニジン等である。
本発明は、エナンチオマー的に純粋若しくはエナンチオマー的に富化された(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体又は(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体のラセミ混合物の合成プロセスを提供する。該中間体は、ラセミ体として又はエナンチオマー的に富化された形として、2Hクロメン、4Hクロメン、シアニジン等である。
発明の背景
ポリフェノール天然物は、それらの多数の生物活性、及びそのれらの結果としてのヒトの健康に対する関連性のため現在注目されている。ポリフェノール天然物は1より多くのヒドロキシル基を有し、数個のヒドロキシル基を有することが多い。いくつかの異なるヒドロキシル化パターンが自然界に見い出されている。代表例としては、(-)-エピアフゼレチン(epiafzelechin)、(+)-カテキン、(-)-エピカテキン、(-)-ガロカテキン、(-)-エピガロカテキン、それらのそれぞれの3-没食子酸エステル、並びに2種の3-(30-メチル)没食子酸エステルがあり、本明細書ではこれらを総称して「カテキン」と呼ぶ。(+)-カテキン、(-)-カテキン、(+)-エピカテキン及び(-)-エピカテキンはフラバン-3-オールである。カテキンはヒトの食事ではチョコレート、果実、野菜及びワインに存在し、急性冠症候群（限定するものではないが、心筋梗塞及び狭心症が含まれる）；他の器官及び組織での急性虚血イベント（限定するものではないが、腎損傷、腎虚血及び大動脈とその分岐部の疾患が含まれる）；限定するものではないが、冠動脈バイパス術(CABG)手順及び動脈瘤修復を含めた医療行為から生じる傷害；及び代謝疾患（限定するものではないが、糖尿病が含まれる）の治療での用途が見い出されている。カテキンの健康上の利益は、それらの抗酸化特性及びミトコンドリア生合成特性、腸内細菌及び栄養吸収への効果、並びに代謝作用及び代謝酵素への効果に広く起因している。
医薬製剤及び栄養補助食品として用いるカテキンは、植物抽出後、所望によりクロマトグラフ法を用いて個々のカテキン種を精製することによって得られている。しかしながら、天然源由来の種々の精製カテキンの利用能は非常に限定的であり、高価なことが多い。また、現在のプロセス、特に望ましい立体化学のエピカテキンの合成のためには、非常に高価な出発物質及び／又は試薬を必要とするか、或いは合成が困難であり、大規模合成には受け入れられない。
エピカテキンの特定の合成プロセスは従来技術で入手可能である。1つの該プロセスは、PCT/IN2012/000052に開示されている。本発明は新規中間体を伴い、商業的スケールアップに受け入れられる。従って、エナンチオマー的に純粋な形又はエナンチオマー的に富化された形のcis-カテキン／エピカテキン及びその中間体の合成のための効率的かつ費用効率の高い合成方法を提供することが目的である。
ポリフェノール天然物は、それらの多数の生物活性、及びそのれらの結果としてのヒトの健康に対する関連性のため現在注目されている。ポリフェノール天然物は1より多くのヒドロキシル基を有し、数個のヒドロキシル基を有することが多い。いくつかの異なるヒドロキシル化パターンが自然界に見い出されている。代表例としては、(-)-エピアフゼレチン(epiafzelechin)、(+)-カテキン、(-)-エピカテキン、(-)-ガロカテキン、(-)-エピガロカテキン、それらのそれぞれの3-没食子酸エステル、並びに2種の3-(30-メチル)没食子酸エステルがあり、本明細書ではこれらを総称して「カテキン」と呼ぶ。(+)-カテキン、(-)-カテキン、(+)-エピカテキン及び(-)-エピカテキンはフラバン-3-オールである。カテキンはヒトの食事ではチョコレート、果実、野菜及びワインに存在し、急性冠症候群（限定するものではないが、心筋梗塞及び狭心症が含まれる）；他の器官及び組織での急性虚血イベント（限定するものではないが、腎損傷、腎虚血及び大動脈とその分岐部の疾患が含まれる）；限定するものではないが、冠動脈バイパス術(CABG)手順及び動脈瘤修復を含めた医療行為から生じる傷害；及び代謝疾患（限定するものではないが、糖尿病が含まれる）の治療での用途が見い出されている。カテキンの健康上の利益は、それらの抗酸化特性及びミトコンドリア生合成特性、腸内細菌及び栄養吸収への効果、並びに代謝作用及び代謝酵素への効果に広く起因している。
医薬製剤及び栄養補助食品として用いるカテキンは、植物抽出後、所望によりクロマトグラフ法を用いて個々のカテキン種を精製することによって得られている。しかしながら、天然源由来の種々の精製カテキンの利用能は非常に限定的であり、高価なことが多い。また、現在のプロセス、特に望ましい立体化学のエピカテキンの合成のためには、非常に高価な出発物質及び／又は試薬を必要とするか、或いは合成が困難であり、大規模合成には受け入れられない。
エピカテキンの特定の合成プロセスは従来技術で入手可能である。1つの該プロセスは、PCT/IN2012/000052に開示されている。本発明は新規中間体を伴い、商業的スケールアップに受け入れられる。従って、エナンチオマー的に純粋な形又はエナンチオマー的に富化された形のcis-カテキン／エピカテキン及びその中間体の合成のための効率的かつ費用効率の高い合成方法を提供することが目的である。
発明の目的
本発明の目的は、エナンチオマー的に純粋な形又はエナンチオマー的に富化された形及び／又はラセミ形のエピカテキンの新規合成方法を提供することである。
本発明の別の目的は、エナンチオマー的に純粋な形又はエナンチオマー的に富化された形及び／又はラセミ形のエピカテキンの中間体を提供することである。
本発明の目的は、エナンチオマー的に純粋な形又はエナンチオマー的に富化された形及び／又はラセミ形のエピカテキンの新規合成方法を提供することである。
本発明の別の目的は、エナンチオマー的に純粋な形又はエナンチオマー的に富化された形及び／又はラセミ形のエピカテキンの中間体を提供することである。
発明の概要
本発明は、エナンチオマー的に純粋若しくはエナンチオマー的に富化された(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体又は(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体のラセミ混合物の新規合成プロセスであって、下記工程：
I. 五保護ケルセチンを得る工程；
II. 工程(i)から得られた五保護ケルセチンを還元する工程；
III. 必要により工程(ii)の化合物を脱保護する工程；
IV. 工程(ii)又は工程(iii)から得られた化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下で還元してキラル中間体を得る工程；
V. 工程(iv)から得られたキラル中間体を脱保護及び／又は水素化して(-)-エピカテキンを得る工程
VI. 必要により、工程(ii)から得られた化合物を同時に脱保護及び水素化してラセミエピカテキンを得る工程
を含むプロセスを提供する。
本発明は、エナンチオマー的に純粋若しくはエナンチオマー的に富化された(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体又は(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体のラセミ混合物の新規合成プロセスであって、下記工程：
I. 五保護ケルセチンを得る工程；
II. 工程(i)から得られた五保護ケルセチンを還元する工程；
III. 必要により工程(ii)の化合物を脱保護する工程；
IV. 工程(ii)又は工程(iii)から得られた化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下で還元してキラル中間体を得る工程；
V. 工程(iv)から得られたキラル中間体を脱保護及び／又は水素化して(-)-エピカテキンを得る工程
VI. 必要により、工程(ii)から得られた化合物を同時に脱保護及び水素化してラセミエピカテキンを得る工程
を含むプロセスを提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、天然若しくは派生エピカテキン及び他の関連ポリフェノールの合成、又は天然若しくは派生エピカテキン及び他の関連ポリフェノールの合成における種々の中間体、例えば2H-クロメン、4H-クロメン、シアニジン等の合成に関する。
出発物質及び化学反応を変えることによって種々の化合物及び他の中間体を合成することができる。例えば、下記スキームAに示すように種々の中間体を合成し得る。
本発明は、天然若しくは派生エピカテキン及び他の関連ポリフェノールの合成、又は天然若しくは派生エピカテキン及び他の関連ポリフェノールの合成における種々の中間体、例えば2H-クロメン、4H-クロメン、シアニジン等の合成に関する。
出発物質及び化学反応を変えることによって種々の化合物及び他の中間体を合成することができる。例えば、下記スキームAに示すように種々の中間体を合成し得る。
式中、R及びR1は、H、Ac、Bn、アリル、プロパルギル、ベンジル、2-フルオロエチル、4-ニトロベンジル、4-クロロベンジル、4-メトキシベンジル、4-メトキシベンゾニトリル、シンナミル、メチル4-クロトニル、ブタ-2-エン-1-イル、2-ペンテニル、(3-プロパ-1-エン-1-イル)スルホニルベンゼン、1-トリメチルシリル-プロパ-1-イン-3-イル、2-オクチン-1-イル、2-ブチン-1-イル、2-ピコリル、3-ピコリル、4-ピコリル、キノリン-4-イル-メチル、アセトニトリル、2-メチル-オキシラン、フルオロメチル、ニトロメチル、メチルアセタート-2-イル、メトキシメチル、アセトアミド、1-フェニルエタノン-2-イル、2-ブタノン-1-イル、クロロメチル、メチルフェニルスルホン、1-ブロモ-プロパ-1-エン-3-イル、t-ブチル、メチル、エチル、アリル、t-ブチルジメチルシリル、トリメチル-シリル及びt-ブチルジフェニルシリルエチルから成る群より選択されるいずれの保護基であってもよい。
スキームAに示すように種々の化合物を得るため、本発明で表すように合成1、2又は3を利用することができる。
スキームAに示すように種々の化合物を得るため、本発明で表すように合成1、2又は3を利用することができる。
従って、本発明は、エナンチオマー的に純粋若しくはエナンチオマー的に富化された(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体又は(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体のラセミ混合物の合成プロセスであって、下記工程：
I. 五保護ケルセチンを得る工程；
II. 工程(i)から得られた五保護ケルセチンを還元する工程；
III. 必要により工程(ii)の化合物を脱保護する工程；
IV. 工程(ii)又は工程(iii)から得られた化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下で還元してキラル中間体を得る工程；
V. 工程(iv)から得られたキラル中間体を脱保護及び／又は水素化して(-)-エピカテキンを得る工程
VI. 必要により、工程(ii)から得られた化合物を同時に脱保護及び水素化してラセミエピカテキンを得る工程
を含むプロセスを提供する。
本発明は、天然源又は合成源から得ることができる適切な出発物質を使用する。好ましくは出発物質はケルセチン又はカテキンである。さらに好ましくは出発物質はケルセチンである。
工程(I)の五保護ケルセチンは、1又は2以上の選択的保護工程で得られる。ケルセチンのヒドロキシル基の選択的保護は、保護剤、塩基及び極性有機溶媒の存在下、大気圧で、0〜80℃の範囲の温度にて行なわれる。保護剤は、アリルブロミド、プロパルギルブロミド、ベンジルブロミド、ベンジルクロリド、2-フルオロエチルブロミド、4-ニトロベンジルブロミド、4-クロロベンジルブロミド、4-メトキシベンジルブロミド、α-ブロモ-p-トルニトリル、シンナミルブロミド、4-ブロモクロトン酸メチル、クロチルブロミド、1-ブロモ-2-ペンテン、3-ブロモ-1-プロペニルフェニルスルホン、3-ブロモ-1-トリメチルシリル-1-プロピン、3-ブロモ-2-オクチン、1-ブロモ-2-ブチン、2-ピコリルクロリド、3-ピコリルクロリド、4-ピコリルクロリド、4-ブロモメチルキノリン、ブロモアセトニトリル、エピクロロヒドリン、ブロモフルオロメタン、ブロモニトロメタン、ブロモ酢酸メチル、メトキシメチルクロリド、ブロモアセトアミド、2-ブロモアセトフェノン、1-ブロモ-2-ブタノン、ブロモクロロメタン、ブロモメチルフェニルスルホン、1,3-ジブロモ-1-プロペン、トリメチルシリルクロリド及びtert-ブチルジメチルシリルクロリドから成る群より選択される。塩基は、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、ジアルキルアミド、ビス(トリアルキルシリル)アミド、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、炭酸カリウム(K2CO3)等のアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属水酸化物から成る群より選択され、極性有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド、又はN-メチルピロリジノン(NMP)から成る群より選択され、好ましくは溶媒はNMP及びNMPとアセトンの混合物である。
I. 五保護ケルセチンを得る工程；
II. 工程(i)から得られた五保護ケルセチンを還元する工程；
III. 必要により工程(ii)の化合物を脱保護する工程；
IV. 工程(ii)又は工程(iii)から得られた化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下で還元してキラル中間体を得る工程；
V. 工程(iv)から得られたキラル中間体を脱保護及び／又は水素化して(-)-エピカテキンを得る工程
VI. 必要により、工程(ii)から得られた化合物を同時に脱保護及び水素化してラセミエピカテキンを得る工程
を含むプロセスを提供する。
本発明は、天然源又は合成源から得ることができる適切な出発物質を使用する。好ましくは出発物質はケルセチン又はカテキンである。さらに好ましくは出発物質はケルセチンである。
工程(I)の五保護ケルセチンは、1又は2以上の選択的保護工程で得られる。ケルセチンのヒドロキシル基の選択的保護は、保護剤、塩基及び極性有機溶媒の存在下、大気圧で、0〜80℃の範囲の温度にて行なわれる。保護剤は、アリルブロミド、プロパルギルブロミド、ベンジルブロミド、ベンジルクロリド、2-フルオロエチルブロミド、4-ニトロベンジルブロミド、4-クロロベンジルブロミド、4-メトキシベンジルブロミド、α-ブロモ-p-トルニトリル、シンナミルブロミド、4-ブロモクロトン酸メチル、クロチルブロミド、1-ブロモ-2-ペンテン、3-ブロモ-1-プロペニルフェニルスルホン、3-ブロモ-1-トリメチルシリル-1-プロピン、3-ブロモ-2-オクチン、1-ブロモ-2-ブチン、2-ピコリルクロリド、3-ピコリルクロリド、4-ピコリルクロリド、4-ブロモメチルキノリン、ブロモアセトニトリル、エピクロロヒドリン、ブロモフルオロメタン、ブロモニトロメタン、ブロモ酢酸メチル、メトキシメチルクロリド、ブロモアセトアミド、2-ブロモアセトフェノン、1-ブロモ-2-ブタノン、ブロモクロロメタン、ブロモメチルフェニルスルホン、1,3-ジブロモ-1-プロペン、トリメチルシリルクロリド及びtert-ブチルジメチルシリルクロリドから成る群より選択される。塩基は、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、ジアルキルアミド、ビス(トリアルキルシリル)アミド、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、炭酸カリウム(K2CO3)等のアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属水酸化物から成る群より選択され、極性有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド、又はN-メチルピロリジノン(NMP)から成る群より選択され、好ましくは溶媒はNMP及びNMPとアセトンの混合物である。
工程(II)の還元は、塩化アルミニウム、塩化セシウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素及びヨウ素から成る群より選択されるルイス酸の有無にかかわらず、ナトリウムアマルガム、亜鉛水銀アマルガム；金属水素化物、例えば水素化ナトリウム(NaH)、水素化アルミニウムリチウム(LAH)等；ビトリド(vitride)溶液[トルエン中のNaAlH2(OCH2CH2OCH3)2]から成る群より選択される還元剤の存在下で行なわれる。
工程(IV)のキラル／アキラル還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、NaCNBH3(シアノ水素化ホウ素ナトリウム)、水素化ホウ素カリウム(KBH4)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)、‘S’若しくは‘R’アルピンボラン又は(-)ジイソピノカンフェイルボラン、L-セレクトリド(リチウムトリ-sec-ブチル(ヒドリド)ボラート(1-))、ウィルキンソン(Willkinsons)触媒、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン、ハンチュ(Hantzsch)エステル、水素化アルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、トリアルコキシアルミニウムヒドリド及びナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリドから成る群より選択される。
工程(V)の脱保護は、固体担体上に吸着した水素化触媒、及び溶媒又は溶媒混合物の存在下、20〜60℃の範囲の温度で水素ガスを用いて行なわれる。水素化触媒は、白金、パラジウム又はニッケルから成る群より選択され、溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸又はその混合物から成る群より選択され、好ましくは水素化触媒はパラジウム炭素である。
本発明の保護、脱保護、水素化及び還元の化学反応は、下記手順に従って行なうことができる。
工程(IV)のキラル／アキラル還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、NaCNBH3(シアノ水素化ホウ素ナトリウム)、水素化ホウ素カリウム(KBH4)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)、‘S’若しくは‘R’アルピンボラン又は(-)ジイソピノカンフェイルボラン、L-セレクトリド(リチウムトリ-sec-ブチル(ヒドリド)ボラート(1-))、ウィルキンソン(Willkinsons)触媒、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン、ハンチュ(Hantzsch)エステル、水素化アルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、トリアルコキシアルミニウムヒドリド及びナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリドから成る群より選択される。
工程(V)の脱保護は、固体担体上に吸着した水素化触媒、及び溶媒又は溶媒混合物の存在下、20〜60℃の範囲の温度で水素ガスを用いて行なわれる。水素化触媒は、白金、パラジウム又はニッケルから成る群より選択され、溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸又はその混合物から成る群より選択され、好ましくは水素化触媒はパラジウム炭素である。
本発明の保護、脱保護、水素化及び還元の化学反応は、下記手順に従って行なうことができる。
(A)保護及び脱保護
本発明で開示する基の適切な保護方法には、ヒドロキシル基の保護方法が含まれる。ヒドロキシル基の適切な保護方法には、エーテル、エステル、アセタート、クロロアセタート、トリフルオロアセタート、ピバラート、ベンゾアート、1,2-ジオール及び1,3-ジオール、イソプロピリデンの形成、アルキル化、シリル化等が含まれる。適切な脱保護方法は、利用する保護基によって決まるであろう。
ヒドロキシル基の適切な保護方法はアルキル化を伴う。アルキル化剤にはアルキルクロリド、アルキルブロミド、アルキルヨージド又はスルホン酸アルキルが含まれる。アルキル化剤の具体例としては、アリルブロミド、プロパルギルブロミド、ベンジルブロミド、ベンジルクロリド、2-フルオロエチルブロミド、4-ニトロベンジルブロミド、4-クロロベンジルブロミド、4-メトキシベンジルブロミド、α-ブロモ-p-トルニトリル、シンナミルブロミド、4-ブロモクロトン酸メチル、クロチルブロミド、1-ブロモ-2-ペンテン、3-ブロモ-1-プロペニルフェニルスルホン、3-ブロモ-1-トリメチルシリル-1-プロピン、3-ブロモ-2-オクチン、1-ブロモ-2-ブチン、2-ピコリルクロリド、3-ピコリルクロリド、4-ピコリルクロリド、4-ブロモメチルキノリン、ブロモアセトニトリル、エピクロロヒドリン、ブロモフルオロメタン、ブロモニトロメタン、ブロモ酢酸メチル、メトキシメチルクロリド、ブロモアセトアミド、2-ブロモアセトフェノン、1-ブロモ-2-ブタノン、ブロモクロロメタン、ブロモメチルフェニルスルホン及び1,3-ジブロモ-1-プロペンが挙げられる。アルキル化に適した試薬はベンジルブロミド等のベンジルハライドである。シリル化剤としては、限定するものではないが、tert-ブチルジメチルシリルクロリドが挙げられる。
本発明で開示する基の適切な保護方法には、ヒドロキシル基の保護方法が含まれる。ヒドロキシル基の適切な保護方法には、エーテル、エステル、アセタート、クロロアセタート、トリフルオロアセタート、ピバラート、ベンゾアート、1,2-ジオール及び1,3-ジオール、イソプロピリデンの形成、アルキル化、シリル化等が含まれる。適切な脱保護方法は、利用する保護基によって決まるであろう。
ヒドロキシル基の適切な保護方法はアルキル化を伴う。アルキル化剤にはアルキルクロリド、アルキルブロミド、アルキルヨージド又はスルホン酸アルキルが含まれる。アルキル化剤の具体例としては、アリルブロミド、プロパルギルブロミド、ベンジルブロミド、ベンジルクロリド、2-フルオロエチルブロミド、4-ニトロベンジルブロミド、4-クロロベンジルブロミド、4-メトキシベンジルブロミド、α-ブロモ-p-トルニトリル、シンナミルブロミド、4-ブロモクロトン酸メチル、クロチルブロミド、1-ブロモ-2-ペンテン、3-ブロモ-1-プロペニルフェニルスルホン、3-ブロモ-1-トリメチルシリル-1-プロピン、3-ブロモ-2-オクチン、1-ブロモ-2-ブチン、2-ピコリルクロリド、3-ピコリルクロリド、4-ピコリルクロリド、4-ブロモメチルキノリン、ブロモアセトニトリル、エピクロロヒドリン、ブロモフルオロメタン、ブロモニトロメタン、ブロモ酢酸メチル、メトキシメチルクロリド、ブロモアセトアミド、2-ブロモアセトフェノン、1-ブロモ-2-ブタノン、ブロモクロロメタン、ブロモメチルフェニルスルホン及び1,3-ジブロモ-1-プロペンが挙げられる。アルキル化に適した試薬はベンジルブロミド等のベンジルハライドである。シリル化剤としては、限定するものではないが、tert-ブチルジメチルシリルクロリドが挙げられる。
アルキル化反応によるヒドロキシル基の保護は、強塩基と極性有機溶媒の存在下で行なわれる。
塩基はNaH等のアルカリ金属水素環物、ジアルキルアミド、ビス(トリアルキルシリル)アミド、水酸化物、アルカリ金属水酸化物、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、炭酸塩、さらに好ましくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩から選択可能である。
溶媒はアセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド、N-メチルピロリジノン(NMP)又はその混合物から選択可能である。好ましくは溶媒はDMFである。
窒素雰囲気下、0℃〜還流温度の範囲の温度にて溶媒中でケルセチン又はカテキンを撹拌し、塩基を加える。撹拌溶液に保護剤を滴加し、混合物を0℃〜還流温度の範囲の温度で撹拌する。反応物質の完全な消費後、反応混合物を水でクエンチし、適切な溶媒で抽出する。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。有機層を回転蒸発させて粗生成物を得、それを次にシリカゲルカラムに装填し、適切な溶出剤で溶出して保護ケルセチン／カテキンを得る。ヒドロキシル基の保護は1以上の工程で実施可能である。
脱保護反応は、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)から選択される適切な脱保護試薬の存在下、THF、DMF、DCM、DMSO、NMP、アセトン、酢酸エチル又はその混合物の群から選択される溶媒の存在下、-10℃〜0℃の範囲の温度にて窒素又は水素雰囲気下で行なわれる。
塩基はNaH等のアルカリ金属水素環物、ジアルキルアミド、ビス(トリアルキルシリル)アミド、水酸化物、アルカリ金属水酸化物、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、炭酸塩、さらに好ましくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩から選択可能である。
溶媒はアセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド、N-メチルピロリジノン(NMP)又はその混合物から選択可能である。好ましくは溶媒はDMFである。
窒素雰囲気下、0℃〜還流温度の範囲の温度にて溶媒中でケルセチン又はカテキンを撹拌し、塩基を加える。撹拌溶液に保護剤を滴加し、混合物を0℃〜還流温度の範囲の温度で撹拌する。反応物質の完全な消費後、反応混合物を水でクエンチし、適切な溶媒で抽出する。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。有機層を回転蒸発させて粗生成物を得、それを次にシリカゲルカラムに装填し、適切な溶出剤で溶出して保護ケルセチン／カテキンを得る。ヒドロキシル基の保護は1以上の工程で実施可能である。
脱保護反応は、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)から選択される適切な脱保護試薬の存在下、THF、DMF、DCM、DMSO、NMP、アセトン、酢酸エチル又はその混合物の群から選択される溶媒の存在下、-10℃〜0℃の範囲の温度にて窒素又は水素雰囲気下で行なわれる。
(B)還元
本発明の還元反応は、塩化アルミニウム、塩化セシウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、及びヨウ素等のルイス酸の有無にかかわらず、適切なキラル／アキラル還元剤、例えば金属水素化物（水素化ナトリウム(NaH)、水素化アルミニウムリチウム(LAH)、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、NaCNBH3、水素化ホウ素カリウム(KBH4)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)、ビトリド、L-セレクトリド、ウィルキンソン触媒、ハンチュエステル、水素化アルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、トリアルコキシアルミニウムヒドリドが挙げられる）の使用を含む。さらに、適切な還元試薬としては、ナトリウムアマルガム、亜鉛水銀アマルガムが挙げられる。
好ましくはアキラル還元剤は水素化アルミニウムリチウムである。
本発明の還元反応は、塩化アルミニウム、塩化セシウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、及びヨウ素等のルイス酸の有無にかかわらず、適切なキラル／アキラル還元剤、例えば金属水素化物（水素化ナトリウム(NaH)、水素化アルミニウムリチウム(LAH)、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、NaCNBH3、水素化ホウ素カリウム(KBH4)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)、ビトリド、L-セレクトリド、ウィルキンソン触媒、ハンチュエステル、水素化アルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、トリアルコキシアルミニウムヒドリドが挙げられる）の使用を含む。さらに、適切な還元試薬としては、ナトリウムアマルガム、亜鉛水銀アマルガムが挙げられる。
好ましくはアキラル還元剤は水素化アルミニウムリチウムである。
キラル中間体をもたらすキラル／アキラル還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、NaCNBH3(シアノ水素化ホウ素ナトリウム)、水素化ホウ素カリウム(KBH4)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)、‘S’若しくは‘R’アルピンボラン又は(-)ジイソピノカンフェイルボラン、L-セレクトリド(リチウムトリ-sec-ブチル(ヒドリド)ボラート(1-))、ウィルキンソン触媒、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン、ハンチュエステル、水素化アルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、トリアルコキシアルミニウムヒドリド及びナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリドから成る群より選択される。
適切なキラル／アキラル還元剤による還元はキラル2H-クロメン又はキラル4H-クロメン又は2H-クロメン類似体を与え、これを水素雰囲気内パラジウムの存在下で水素化にさらすと、キラルに純粋な生成物又はラセミ混合物を与える。
適切なキラル／アキラル還元剤による還元はキラル2H-クロメン又はキラル4H-クロメン又は2H-クロメン類似体を与え、これを水素雰囲気内パラジウムの存在下で水素化にさらすと、キラルに純粋な生成物又はラセミ混合物を与える。
キラル還元剤は、ボラン、好ましくは‘Ｓ’若しくは‘R’アルピンボラン又は(-)ジイソピノカンフェイルボランから成る群より選択される。
反応は、-78℃〜70℃の範囲の温度で実施可能である。この反応は、水素ガス又は窒素ガスの雰囲気下、適切な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、トルエン、ACN、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸、酢酸エチル、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)等又はその混合物中で行なうの好ましい。
還元は、水素ガスの雰囲気下、溶媒の存在下で適切な触媒、例えば固体担体上に吸着したPd、Pt、Ni等を用いて行なうことができる。
好ましい方法は、10%パラジウムと炭素の存在下での水素の使用による。
反応は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、THF又は酢酸から選択される溶媒の存在下で行なわれ、好ましくは溶媒はメタノールである。
反応は、25℃〜60℃の範囲の温度及び4〜50psi(2.8×104Pa〜3.4×105Pa)の範囲の圧力で実施可能である。
実施形態では、活性炭上の10%Pd(OH)2を用いて還元を行なうことができる。
ケルセチンの保護がベンジル基による場合、水素化分解によって脱保護を促進することができる。
化合物は、ラセミ混合物として又は純粋化合物として得られる。
反応は、-78℃〜70℃の範囲の温度で実施可能である。この反応は、水素ガス又は窒素ガスの雰囲気下、適切な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、トルエン、ACN、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸、酢酸エチル、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)等又はその混合物中で行なうの好ましい。
還元は、水素ガスの雰囲気下、溶媒の存在下で適切な触媒、例えば固体担体上に吸着したPd、Pt、Ni等を用いて行なうことができる。
好ましい方法は、10%パラジウムと炭素の存在下での水素の使用による。
反応は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、THF又は酢酸から選択される溶媒の存在下で行なわれ、好ましくは溶媒はメタノールである。
反応は、25℃〜60℃の範囲の温度及び4〜50psi(2.8×104Pa〜3.4×105Pa)の範囲の圧力で実施可能である。
実施形態では、活性炭上の10%Pd(OH)2を用いて還元を行なうことができる。
ケルセチンの保護がベンジル基による場合、水素化分解によって脱保護を促進することができる。
化合物は、ラセミ混合物として又は純粋化合物として得られる。
(C)ヒドロキシル化反応
化合物のヒドロキシル化は、化学的プロセス又は生物学的プロセスで実施可能である。化学的手段でヒドロキシル化を行なうのが好ましい。DCM及び／又は水等の適切な溶媒系中、周囲温度〜還流温度の範囲の温度でDDQ(2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノン)等の試薬を用いてヒドロキシル化反応を行なうことができる。
化合物のヒドロキシル化は、化学的プロセス又は生物学的プロセスで実施可能である。化学的手段でヒドロキシル化を行なうのが好ましい。DCM及び／又は水等の適切な溶媒系中、周囲温度〜還流温度の範囲の温度でDDQ(2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノン)等の試薬を用いてヒドロキシル化反応を行なうことができる。
(D)脱離反応
脱離反応はE1又はE2機構を経由し得る。脱離は単なる水分子であり得る。該反応は、MsCl等の試薬及びトリエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロエタン等の溶媒中、周囲温度〜還流温度の範囲の温度で行なうことができる。
脱離反応はE1又はE2機構を経由し得る。脱離は単なる水分子であり得る。該反応は、MsCl等の試薬及びトリエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロエタン等の溶媒中、周囲温度〜還流温度の範囲の温度で行なうことができる。
(E)分割
化合物は、ラセミ混合物として得られるか、又は2つのエナンチオマーの一方が富化されている可能性があり、適切なキラル相、例えば、限定するものではないが、結合多糖相を用いるキラル分取液体クロマトグラフィー、又は限定するものではないが、ヒト若しくはブタ肝臓エステラーゼ等の酵素を用いる酵素分割、又は適切なリパーゼ及びビニルエステルの使用を介したリパーゼ触媒不斉エステル交換、又はエピカテキンのヒドロキシル基の1つを酸若しくは酸無水物、例えばマンデル酸、酒石酸誘導体、例えばジ-p-トルオイル酒石酸無水物等で官能化して生成されたジアステレオマーの部分結晶化の後に、エステルとして高度に富化された単一のエナンチオマーと未反応アルコールとして高度に富化された他のエナンチオマーとの分離等の技術を利用して光学的に純粋なエナンチオマーに分割される。
一態様では、本発明の+/-エピカテキン／中間体は、下記スキーム1及び2に表す反応の利用にケルセチンをさらすことによって得られる。
化合物は、ラセミ混合物として得られるか、又は2つのエナンチオマーの一方が富化されている可能性があり、適切なキラル相、例えば、限定するものではないが、結合多糖相を用いるキラル分取液体クロマトグラフィー、又は限定するものではないが、ヒト若しくはブタ肝臓エステラーゼ等の酵素を用いる酵素分割、又は適切なリパーゼ及びビニルエステルの使用を介したリパーゼ触媒不斉エステル交換、又はエピカテキンのヒドロキシル基の1つを酸若しくは酸無水物、例えばマンデル酸、酒石酸誘導体、例えばジ-p-トルオイル酒石酸無水物等で官能化して生成されたジアステレオマーの部分結晶化の後に、エステルとして高度に富化された単一のエナンチオマーと未反応アルコールとして高度に富化された他のエナンチオマーとの分離等の技術を利用して光学的に純粋なエナンチオマーに分割される。
一態様では、本発明の+/-エピカテキン／中間体は、下記スキーム1及び2に表す反応の利用にケルセチンをさらすことによって得られる。
別の実施形態では、カテキンを合成スキーム3に表す反応の利用にカテキンをさらすことによって本発明の+/-エピカテキン／中間体を得ることもできる。
合成スキーム1：
下図1に示すように、(±)エピカテキンは、下記工程：
i. ケルセチンの7、3’及び4’位のヒドロキシル基の選択的保護；
ii. 工程(ii)から得られた化合物のヒドロキシル基の第3位及び第5位での同時又は経時的なさらなる保護；
iii. 工程(ii)から得られた化合物を還元する工程；
iv. 工程(iii)から得られた化合物の選択的脱保護；
v. 保護(-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物を得るための、工程(iv)から得られた化合物の選択的還元；及び
vi. (-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物を与えるための前記保護エピカテキンの脱保護
を含むプロセスによって得られる。
合成スキーム1：
下図1に示すように、(±)エピカテキンは、下記工程：
i. ケルセチンの7、3’及び4’位のヒドロキシル基の選択的保護；
ii. 工程(ii)から得られた化合物のヒドロキシル基の第3位及び第5位での同時又は経時的なさらなる保護；
iii. 工程(ii)から得られた化合物を還元する工程；
iv. 工程(iii)から得られた化合物の選択的脱保護；
v. 保護(-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物を得るための、工程(iv)から得られた化合物の選択的還元；及び
vi. (-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物を与えるための前記保護エピカテキンの脱保護
を含むプロセスによって得られる。
ケルセチン[1]をジメチルホルムアミド又はNMP等の適切な溶媒中、炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下、TBAB等の任意の相間移動触媒の有無にかかわらず、0℃〜還流温度の範囲の温度にてベンジルブロミド又はベンジルクロリド等の保護基で処理すると、化合物[2]に変換することができる。トリメチルシリルクロリド等の保護剤の存在下、DCM及び／又はTHF等の溶媒の存在下、DBU等の塩基の有無にかかわらず、化合物[2]を化合物[3]に変換することができる。上述したようにベンジルブロミド等の保護基で化合物[3]を選択的に保護して[4]を与えることができる。化合物[4]は、それぞれ水素化アルミニウムリチウム等の還元剤の存在下、THF又はエーテル等の溶媒中、0℃〜還流温度の範囲の温度で化合物[5]と[6]、すなわち4H-クロメンと2H-クロメンの混合物に変換可能である。テトラブチルアンモニウムブロミド等の適切な試薬の存在下、THF又はDCM等の溶媒中で化合物[5]及び[6]を選択的に脱保護して[7]を与えることができる。L-セレクトリド等の還元剤の存在下、THF等の溶媒中、-78℃〜周囲温度の範囲の温度で化合物[7]を化合物[8]に変換することができる。パラジウム炭素等の触媒の存在下、水素雰囲気下で周囲温度〜還流温度の範囲の温度で化合物[8]を水素化にさらすと、ラセミエピカテキン[9]に変換することができる。
合成スキーム2：
下図2に示すように、エピカテキンは下記工程：
I. 1つ以上のアキラル保護基を用いてケルセチンのヒドロキシル基を保護する工程；
II. 工程(i)から得られた化合物を還元する工程；
III. 工程(ii)から得られた化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下でさらに還元する工程；
IV. 工程(iii)から得られた化合物を脱保護して(-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物を得る工程
を含むプロセスで得られる。
下図2に示すように、エピカテキンは下記工程：
I. 1つ以上のアキラル保護基を用いてケルセチンのヒドロキシル基を保護する工程；
II. 工程(i)から得られた化合物を還元する工程；
III. 工程(ii)から得られた化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下でさらに還元する工程；
IV. 工程(iii)から得られた化合物を脱保護して(-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物を得る工程
を含むプロセスで得られる。
炭酸カリウム等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド又はNMP等の溶媒の存在下、TBAB等の相間移動触媒の有無にかかわらず、0℃〜還流温度の範囲の温度にてケルセチン[1]をベンジルブロミド又はベンジルクロリド等の保護試薬で処理して3,5,7-トリス(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-4H-クロメン-4-オン[11]を得る。ビトリド溶液等の還元剤の存在下、テトラヒドロフラン又はエーテル等の溶媒の存在下で0℃〜還流温度の範囲の温度にて化合物[11]を化合物[12]に変換することができる。水素化ホウ素又はボラン等のキラル／アキラル還元剤の存在下で化合物[12]を式13A又は13Bのキラル／アキラル2Hクロメン類似体に変換することができる。[13A]又は[13B]をパラジウム炭素等の触媒の存在下、水素雰囲気下で周囲温度〜60℃の範囲の温度にて水素化にさらすとキラル／アキラル(+/-)-エピカテキン[9]に変換することができる。キラル／アキラル還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ウィルキンソン触媒、水素化ホウ素カリウム、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、ハンチュエステル及び(-)ジイソピノカンフェイルボランの群から選択される。ハンチュエステルは、排他的に4Hクロメンを与えるが、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)の使用は排他的に2Hクロメンを与えるので、本発明のプロセスによりR,R-/(-)又はS,S-/(+)配置のエナンチオマー的に純粋なcis-エピカテキンを得ることができる。
R,R-エピカテキン S,S-エピカテキン
実施形態では、下記工程：
i. 1以上の工程のカテキンのいずれかの異性体のヒドロキシル基を1つ以上のアキラル保護基を用いて保護する工程；
ii. 工程(i)から得られた化合物をヒドロキシル化する工程；
iii. 工程(ii)から得られた化合物を脱水して、エナンチオマー的に富化された保護エピカテキンを得る工程；
iv. エナンチオマー的に富化された保護エピカテキンを脱保護して(+/-)-エピカテキンを実質的に純粋なエナンチオマーとして与える工程
を含むプロセスによってカテキンからエピカテキンを得ることもできる。
合成スキーム3：
i. 1以上の工程のカテキンのいずれかの異性体のヒドロキシル基を1つ以上のアキラル保護基を用いて保護する工程；
ii. 工程(i)から得られた化合物をヒドロキシル化する工程；
iii. 工程(ii)から得られた化合物を脱水して、エナンチオマー的に富化された保護エピカテキンを得る工程；
iv. エナンチオマー的に富化された保護エピカテキンを脱保護して(+/-)-エピカテキンを実質的に純粋なエナンチオマーとして与える工程
を含むプロセスによってカテキンからエピカテキンを得ることもできる。
合成スキーム3：
カテキン[10]は、DMF又はNMP等の溶媒中、TBAB等のいずれの相間移動触媒の有無にかかわらず、0℃〜還流温度の範囲の温度で炭酸カリウム又は水素化ナトリウム等の適切な塩基を用いてベンジルブロミド又はベンジルクロリド等の文献公知のいずれの保護基との反応によっても[14]に変換されて、[14.2]をもたらすことができる。化合物[14.2]は、DCM及び／又は水等の溶媒中、周囲温度〜還流温度の範囲の温度でDDQ等の試薬を伴うヒドロキシル化反応を用いて[15]に変換可能である。化合物[15]は、MsCl等の試薬及びトリエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロエタン等の溶媒中、周囲温度〜還流温度の範囲の温度での脱離によって化合物[13]に変換可能である。化合物[13]は、THF等の溶媒中、酢酸等の添加剤の有無にかかわらず、水素雰囲気下で周囲温度〜60℃の範囲の温度にてPd/C等の試薬を用いるワンポット水素化及び水素化分解によってエピカテキン[9]に変換可能である。
合成スキーム1、2及び3に開示したように、選択的保護、還元、ヒドロキシル化及び脱保護反応によって、反応の望ましい中間体及び最終生成物、すなわち2Hクロメン、4Hクロメン、シアニジ及びエピカテキンを得ることができる。
別の態様では、本発明は、本明細書で開示する合成スキームで形成される中間化合物に導かれる。
別の態様では、本発明は、(+/-)-エピカテキンを含む医薬組成物又は栄養補助組成物の調製方法に関する。これらの方法は、本明細書に記載の方法によってエピカテキン、又はその医薬的に許容できる塩を調製し、これを医薬的又は栄養的に許容できる担体と混ぜ合わせる工程を含む。
関連態様では、本発明は、該医薬組成物又は栄養補助組成物をそれらが必要な対象に投与する方法に関する。本発明の医薬組成物及び栄養補助組成物の投与経路としては、非経口及び経腸経路がある。投与の好ましい経腸経路としては、口(経口)、経鼻、直腸、及び経腟経路による送達がある。投与の好ましい非経口経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内経路がある。
好ましくは、本発明の医薬組成物又は栄養補助組成物を「有効量」で投与する。この用語について以下に定義する。明示的又は別の方法で、特に指定のない限り、「有効量」は、状態を回復させるのに十分な最小量、又は状態の最適若しくは最大の回復をもたらす量に限定されない。2種以上の医薬品を一緒に投与する場合、1種の該医薬品の有効量は、それ自体としては有効量でないが、追加の医薬品と一緒に用いると有効量でり得る。
本発明の化合物は、医薬品、化粧品、栄養補助食品又は食品目的に使用し得る。さらに、本発明の化合物は、ミトコンドリア機能不全又はミトコンドリア欠乏の調節において使用し得る。本発明の化合物は、ミトコンドリアの生合成及び機能の活性化に使用し得る。
理論によって制限されないが、本出願の発明は、商業的合成に受け入れられる。本出願ではシアニジンのキラル2Hクロメン又はキラル3ケトンへの選択的変換が開示される。この選択的変換は、異性体的に純粋なエピカテキンの合成につながるキラル2Hクロメンの合成を可能にする。重要な中間体としてキラル2Hクロメンを伴うキラルカテキンのキラルエピカテキンへの変換は、本発明で初めて開示される。
別の態様では、本発明は、本明細書で開示する合成スキームで形成される中間化合物に導かれる。
別の態様では、本発明は、(+/-)-エピカテキンを含む医薬組成物又は栄養補助組成物の調製方法に関する。これらの方法は、本明細書に記載の方法によってエピカテキン、又はその医薬的に許容できる塩を調製し、これを医薬的又は栄養的に許容できる担体と混ぜ合わせる工程を含む。
関連態様では、本発明は、該医薬組成物又は栄養補助組成物をそれらが必要な対象に投与する方法に関する。本発明の医薬組成物及び栄養補助組成物の投与経路としては、非経口及び経腸経路がある。投与の好ましい経腸経路としては、口(経口)、経鼻、直腸、及び経腟経路による送達がある。投与の好ましい非経口経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内経路がある。
好ましくは、本発明の医薬組成物又は栄養補助組成物を「有効量」で投与する。この用語について以下に定義する。明示的又は別の方法で、特に指定のない限り、「有効量」は、状態を回復させるのに十分な最小量、又は状態の最適若しくは最大の回復をもたらす量に限定されない。2種以上の医薬品を一緒に投与する場合、1種の該医薬品の有効量は、それ自体としては有効量でないが、追加の医薬品と一緒に用いると有効量でり得る。
本発明の化合物は、医薬品、化粧品、栄養補助食品又は食品目的に使用し得る。さらに、本発明の化合物は、ミトコンドリア機能不全又はミトコンドリア欠乏の調節において使用し得る。本発明の化合物は、ミトコンドリアの生合成及び機能の活性化に使用し得る。
理論によって制限されないが、本出願の発明は、商業的合成に受け入れられる。本出願ではシアニジンのキラル2Hクロメン又はキラル3ケトンへの選択的変換が開示される。この選択的変換は、異性体的に純粋なエピカテキンの合成につながるキラル2Hクロメンの合成を可能にする。重要な中間体としてキラル2Hクロメンを伴うキラルカテキンのキラルエピカテキンへの変換は、本発明で初めて開示される。
当業者が本発明を作って使用するのに十分詳細に本発明を説明かつ例示したが、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、種々の代替形態、変更形態、及び改善が明白であろう。本明細書で提供する実施例は、好ましい実施形態の代表であり、例示であり、本発明の範囲についての限定とするものではない。当業者にはその中の変更形態及び他の使用が当然に心に浮かぶであろう。これらの変更形態は、本発明の精神に包含され、特許請求の範囲によって定義される。当業者には、本発明の範囲及び精神を逸脱することなく本明細書で開示する発明にさまざまな代替及び変更を加えられることが容易に分かるであろう。
スキーム-1によるエピカテキンの調製
(-)&(+)エピカテキンの合成は6工程から成り、合成は天然分子ケルセチンのベンジル化から出発した後、還元及び脱ベンジルによりラセミエピカテキンを得てから、分取HPLCからのキラル分離によって(-)&(+)エピカテキンを生成した。
実施例1：
工程1：ケルセチンからの3’,4’,7-トリベンジル化ケルセチンの調製
(-)&(+)エピカテキンの合成は6工程から成り、合成は天然分子ケルセチンのベンジル化から出発した後、還元及び脱ベンジルによりラセミエピカテキンを得てから、分取HPLCからのキラル分離によって(-)&(+)エピカテキンを生成した。
実施例1：
工程1：ケルセチンからの3’,4’,7-トリベンジル化ケルセチンの調製
窒素雰囲気下0℃でDMF中[1](3.0g,9.9mmol)の撹拌溶液にK2CO3(1.3g,29.7mmol)を加えた。この温度で15分間撹拌した後、ベンジルブロミドを滴加した。反応混合物の温度を室温に上げてそれを一晩撹拌した。TLCが[1]の完全な消費を示した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を回転蒸発させて淡褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、8%酢酸エチル／ヘキサンで溶出して黄色がかった緑色の粉末[2]を得た(3.2g,57%)。分析データ：ESIMS：573[M++1]
工程2：第3位のヒドロキシル基のTBDMS基による保護
工程2：第3位のヒドロキシル基のTBDMS基による保護
乾燥DCM(10ml)中の[2](0.500g,0.87mmol)の撹拌溶液に窒素雰囲気下RTでDBU(1.5ml)を加えた。この温度で5分間撹拌した後、DCM中のTBDMSCl(0.168ml,0.957mmol)を滴加した。
反応混合物をこの温度で30分間撹拌した。TLCが[2]の完全な消費を示した。水(20ml)を添加して反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン(2×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を回転蒸発させて淡黄色の粘着性物質を得た(550mg,93%)。この粗生成物をそのままさらなる工程に使用した。
分析データ：ESIMS：687[M++1]
工程3：五保護ケルセチン[4]の調製
反応混合物をこの温度で30分間撹拌した。TLCが[2]の完全な消費を示した。水(20ml)を添加して反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン(2×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を回転蒸発させて淡黄色の粘着性物質を得た(550mg,93%)。この粗生成物をそのままさらなる工程に使用した。
分析データ：ESIMS：687[M++1]
工程3：五保護ケルセチン[4]の調製
DMF中の[3](0.300g,0.43mmol)の撹拌溶液にK2CO3(0.072g,0.52mmol)を窒素雰囲気下0℃で加えた。この温度で15分間撹拌した後、ベンジルブロミド(0.063ml,0.52mmol)を滴加した。反応混合物の温度を室温に戻してそれを一晩撹拌した。TLCが[3]の完全な消費を示した。反応混合物を水(20ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を回転蒸発させて淡褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、5%酢酸エチル／ヘキサンで溶出して白色固体粉末[4]を得た(0.300g,95%)。
分析データ：ESIMS：777[M++1]
工程4：五保護ケルセチン[4]からの4H及び2Hクロメンの合成
分析データ：ESIMS：777[M++1]
工程4：五保護ケルセチン[4]からの4H及び2Hクロメンの合成
メチル三級ブチルエーテル(10.0ml)中の[4](0.300g)の撹拌懸濁液に水素化アルミニウムリチウム(0.052g,3.6当量)を窒素雰囲気下で室温にて一度に加えた。この温度で10分間撹拌した後、反応の温度を65℃〜70℃に上昇させた。同温度で30分間撹拌した後、反応塊を1N HCl(10ml)溶液で0℃〜5℃にてクエンチしてから反応塊の温度を室温に戻した。反応塊に酢酸エチル(10ml)を加えて30分間撹拌してから有機層をデカントし、水層を酢酸エチルで希釈し、セライトベッドを通してろ過し、水層と有機層を分けた。混ぜ合わせた有機層を減圧下で濃縮して淡いピンク色の粘着性物質を得た(0.220g,74%)。
分析データ：ESIMS：763[M++1]
工程5：ケトン中間体[7]の合成
分析データ：ESIMS：763[M++1]
工程5：ケトン中間体[7]の合成
乾燥THF中の[5]と[6]の撹拌溶液にテトラ-ブチルアンモニウムブロミドを窒素雰囲気下-10℃で滴加した。反応混合物をこの温度で1時間撹拌してから温度を0℃に上げた。出発物質全体が消費されるまで反応をTLCでモニターした。5時間後、飽和塩化アンモニウムを添加して反応混合物をクエンチし、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、回転蒸発させて暗赤色の粘着性物質を得た。この粗製物質をそのままさらなる反応に使用した。
分析データ：ESIMS：649[M++1]
工程6：ラセミ四ベンジル化エピカテキン[8]の合成
分析データ：ESIMS：649[M++1]
工程6：ラセミ四ベンジル化エピカテキン[8]の合成
乾燥THF中の[7](0.100g)の撹拌溶液に-78℃でL-セレクトリドを窒素雰囲気下で滴加した。結果として生じた溶液を-78℃で5時間撹拌してから反応混合物の温度を室温に戻した。反応をTLCでモニターした。[7]の完全な消費後、飽和NaHCO3を加えて酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて所望物質を得た(0.080g,85%)。
分析データ：ESIMS：651[M++1]
工程7：
分析データ：ESIMS：651[M++1]
工程7：
酢酸エチルとメタノールの1:1混合物(8ml)中の[8](0.180g,0.24mmol)の撹拌溶液に室温で10%Pd/C(0.020g)のスラリーを加えた。この温度で反応混合物を1時間撹拌してから反応温度を50℃〜55℃に上げてこの温度で一晩撹拌した。反応塊をセライト上でろ過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去して淡褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、4%メタノール／ジクロロメタンで溶出してオフホワイトの粉末[9]を得た(0.045,65%)。
分析データ：ESIMS：291[M++1]
ラセミエピカテキンの調製プロセス
(-)&(+)エピカテキンの合成は、スキーム2に示すように4工程から成り、合成は天然分子ケルセチンのベンジル化から出発した後、還元及び脱ベンジルによりラセミ四ベンジル化エピカテキンを得てからラセミエピカテキンを得る。分取キラルHPLCを用いるキラル分離によって(+)及び(-)異性体を得ることができる。
実施例2：
工程-1：ベンジルクロリドを用いるケルセチンからの五ベンジル化ケルセチンの合成
分析データ：ESIMS：291[M++1]
ラセミエピカテキンの調製プロセス
(-)&(+)エピカテキンの合成は、スキーム2に示すように4工程から成り、合成は天然分子ケルセチンのベンジル化から出発した後、還元及び脱ベンジルによりラセミ四ベンジル化エピカテキンを得てからラセミエピカテキンを得る。分取キラルHPLCを用いるキラル分離によって(+)及び(-)異性体を得ることができる。
実施例2：
工程-1：ベンジルクロリドを用いるケルセチンからの五ベンジル化ケルセチンの合成
N-メチルピロリドン[NMP](125ml)とアセトン(375ml)中のケルセチン二水和物[1](25g,0.074mol)の撹拌溶液に室温で炭酸カリウム(122.5gm,0.89mol)を添加した後、ベンジルクロリド(85.9ml,0.75mol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド[TBAB](1.19gm,3.7m.mol)をゆっくり加えた。反応混合物を85〜90℃で加熱し、24時間撹拌した。反応の完了後、アセトンを蒸発させて反応塊を0〜5℃に冷却した後、水(1250ml)を加えて撹拌をさらに1時間続けた。沈殿固体をろ過し、水で3回洗浄してからメタノール:水の1:1混合物で洗浄して52g(93%;HPLC純度95%)のオフホワイト色の所望生成物[2]を得た。
分析データ：
ESIMS: 753[M++1]
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.72(d, 1H, Ar-H); 7.60-7.62(d, 1H, Ar-H); 7.14-7.50(m, 25H, 5-Ar-H); 6.93(d, 1H, Ar-H); 6.52(d, 1H, Ar-H); 6.45(d, 1H, Ar-H); 5.24-5.28(s, 4H, 2×CH2); 5.08-5.09(s, 4H, 2×CH2); 4.96(s, 2H, CH2)。
工程-2：4H及び2Hクロメンの五ベンジル化ケルセチンからの合成。
分析データ：
ESIMS: 753[M++1]
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.72(d, 1H, Ar-H); 7.60-7.62(d, 1H, Ar-H); 7.14-7.50(m, 25H, 5-Ar-H); 6.93(d, 1H, Ar-H); 6.52(d, 1H, Ar-H); 6.45(d, 1H, Ar-H); 5.24-5.28(s, 4H, 2×CH2); 5.08-5.09(s, 4H, 2×CH2); 4.96(s, 2H, CH2)。
工程-2：4H及び2Hクロメンの五ベンジル化ケルセチンからの合成。
温度計の鞘と窒素ガス入口を備えた4つ口の10000mLのRBFに、MTBE(6000mL)、[2](200g,0.266mol)及びLAH(36.4g,0.957mol)を不活性雰囲気下25℃〜30℃で入れた。結果として生じた反応混合物を55℃〜60℃に加熱し、1時間撹拌し、反応の進行をTLCでモニターした。出発物質の完全な消費後、反応混合物を0℃〜5℃に冷却してから1N HCl(800mL)でクエンチした。反応塊温度を25℃〜30℃に上げてEtOAc(1000ml)で希釈し、30分間撹拌した。有機層を分けた。粗製アルミン酸複合体をEtOAc(2000mL)で希釈し、セライトベッドを通してろ過し、ベッドをEtOAc(1000mL)で洗浄し、有機層と水層を分け、混ぜ合わせた有機層を真空下50℃で濃縮して粗製化合物をオフホワイトの固体として得た(200g)。粗製化合物(200g)をEtOAc(1000mL)と4時間25℃〜30℃で摩砕してから固体をろ過し、EtOAc(500ml)で洗浄した。ウェットケークを真空下RTで4時間乾燥させて[3](80.0gm,41%)をオフホワイトの固体として得た。
[3]の単離後、ML’sを減圧下で濃縮し、淡黄色の残渣を得、残渣に[4](10mg)をシードしてからそれをRTで一晩放置した。オフホワイト色の半固体の形成が観察され、得られた半固体を50%EtOAc:ヘキサン(1000ml)と30分間RTで摩砕し、固体をろ過し、50%EtOAc:ヘキサン(1000ml)で洗浄した。ウェットケークを真空下RTで4時間乾燥させて[4](60.0gm,31%)をオフホワイトの固体として得た。
分析データ：
ESIMS: 739[M++1]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) [3]: δ (ppm) 7.53-7.54 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.26-7.46 (m, 25 H), 6.91-6.94 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.25-6.91 (2H, m), 5.190 (1 H ,s), 4.982-5.133 (6 H, m), 4.735 (2 H, s), 3.62(s, 2H)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) [4]: δ (ppm) 7.53-7.54 (d, 1H, J = 2.1 Hz); 7.26-7.46 (m, 25 H); 6.91-6.94 (d, 1H, J = 9 Hz); 6.14-6.23 (m, 2H); 6.01 (s,1H), 5.6 (s,1H), 4.882-5.137 (m,10H)。
工程-3：ラセミエピカテキンの4H-クロメンからの合成：
[3]の単離後、ML’sを減圧下で濃縮し、淡黄色の残渣を得、残渣に[4](10mg)をシードしてからそれをRTで一晩放置した。オフホワイト色の半固体の形成が観察され、得られた半固体を50%EtOAc:ヘキサン(1000ml)と30分間RTで摩砕し、固体をろ過し、50%EtOAc:ヘキサン(1000ml)で洗浄した。ウェットケークを真空下RTで4時間乾燥させて[4](60.0gm,31%)をオフホワイトの固体として得た。
分析データ：
ESIMS: 739[M++1]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) [3]: δ (ppm) 7.53-7.54 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.26-7.46 (m, 25 H), 6.91-6.94 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.25-6.91 (2H, m), 5.190 (1 H ,s), 4.982-5.133 (6 H, m), 4.735 (2 H, s), 3.62(s, 2H)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) [4]: δ (ppm) 7.53-7.54 (d, 1H, J = 2.1 Hz); 7.26-7.46 (m, 25 H); 6.91-6.94 (d, 1H, J = 9 Hz); 6.14-6.23 (m, 2H); 6.01 (s,1H), 5.6 (s,1H), 4.882-5.137 (m,10H)。
工程-3：ラセミエピカテキンの4H-クロメンからの合成：
水素Parr Glass容器フラスコ(500ml)内の氷酢酸(50ml)と10%Pd(OH)2活性炭(1.25gm)のスラリーに化合物[3](5gm,6.7mmol)を窒素雰囲気下で加えた。結果として生じた溶液を水素圧(40〜60psi(2.8×105〜4.1×105Pa))下で室温にて3時間撹拌した。反応の完了後、セライトベッドを通して反応混合物をろ過し、吸引下メタノールで洗浄し、ろ液をトルエン共沸混合物経由で濃縮して粗製固体物質(2.2gm,110%)を得た。シリカゲル(100〜200メッシュ)上で移動相としてジクロロメタン／メタノールを用いて固体をカラムクロマトグラフ処理して[5]を得た(1.6gm,82%;HPLC純度96%)。
分析データ：
ESIMS: 291 [M+ + 1]
1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz): δ (ppm) 9.2 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.81 (s,1 H),8.72 (s, 1 H) 6.88 (s, 1 H), 6.65 (s, 2 H), 5.88 (d, 1 H, J = 2.1), 5.71 ( d, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.722 (b, 1 H), 4.656-4.672 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 3.971-3.992 (m, 1 H), 2.37-2.7(dd,2H)。
工程-4：ラセミエピカテキンのキラル分取HPLC分割：
分離の分析HPLC法：
エピカテキンのラセミ混合物をメタノールに溶かし、そのキラル純度を逆相CHIRAL PAK(登録商標)IC(250×4.6)mm、5μカラム、25℃の温度で調べた。使用した移動相はヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸//60/40/0.05(v/v/v)であり、流速は1.0ml/分、サンプル注入体積は10μlだった。UV 280nmでPDAを用いてシグナルをモニターした。約1.6分の保持時間差で両異性体が分離された。15分の流出時間でHPLCをより速く移動する異性体は4.7分で溶出し、より遅く移動する異性体は6.3分に生じた。
分割された異性体のどちらの絶対配置の割当も、合成されたラセミエピカテキンの2つのエナンチオマーの保持時間に基づいて、同様のHPLC条件下で市販の天然エピカテキン(2R,3R)の保持時間と比較して行なった。保持時間に基づいて、6.3分で溶出した遅い速度の異性体を(-)-エピカテキン((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ベンゾピラン-3,5,7-トリオール)異性体と割り当て、4.7分で溶出した速い速度の異性体を(+)-エピカテキン(((2S,3S)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ベンゾピラン-3,5,7-トリオール)異性体を割り当てた。
分析データ：
ESIMS: 291 [M+ + 1]
1H-NMR (D6-DMSO, 300 MHz): δ (ppm) 9.2 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.81 (s,1 H),8.72 (s, 1 H) 6.88 (s, 1 H), 6.65 (s, 2 H), 5.88 (d, 1 H, J = 2.1), 5.71 ( d, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.722 (b, 1 H), 4.656-4.672 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 3.971-3.992 (m, 1 H), 2.37-2.7(dd,2H)。
工程-4：ラセミエピカテキンのキラル分取HPLC分割：
分離の分析HPLC法：
エピカテキンのラセミ混合物をメタノールに溶かし、そのキラル純度を逆相CHIRAL PAK(登録商標)IC(250×4.6)mm、5μカラム、25℃の温度で調べた。使用した移動相はヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸//60/40/0.05(v/v/v)であり、流速は1.0ml/分、サンプル注入体積は10μlだった。UV 280nmでPDAを用いてシグナルをモニターした。約1.6分の保持時間差で両異性体が分離された。15分の流出時間でHPLCをより速く移動する異性体は4.7分で溶出し、より遅く移動する異性体は6.3分に生じた。
分割された異性体のどちらの絶対配置の割当も、合成されたラセミエピカテキンの2つのエナンチオマーの保持時間に基づいて、同様のHPLC条件下で市販の天然エピカテキン(2R,3R)の保持時間と比較して行なった。保持時間に基づいて、6.3分で溶出した遅い速度の異性体を(-)-エピカテキン((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ベンゾピラン-3,5,7-トリオール)異性体と割り当て、4.7分で溶出した速い速度の異性体を(+)-エピカテキン(((2S,3S)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ベンゾピラン-3,5,7-トリオール)異性体を割り当てた。
分離の分取HPLC法：
ラセミ混合物(0.200g)をメタノールに溶かし、CHIRAL PAK(登録商標)IC(250×20)mmカラム、25℃の温度にて分取HPLCで分離した。サンプル注入体積は2.0ml、供給濃度は5mg/mlだった。用いた移動相はヘキサン／EtOH//60/40v/vで、流速は18ml/分だった。PDAを用いてUV 280nmで検出を行なった。より速く移動する(+)エピカテキン異性体I(0.085g;HPLCによるキラル純度>99%)は4.7分で溶出し、より遅く移動する(-)エピカテキン異性体II(0.084g;HPLCによるキラル純度>99%)は6.3分で溶出した。
実施例3：
ラセミ混合物(0.200g)をメタノールに溶かし、CHIRAL PAK(登録商標)IC(250×20)mmカラム、25℃の温度にて分取HPLCで分離した。サンプル注入体積は2.0ml、供給濃度は5mg/mlだった。用いた移動相はヘキサン／EtOH//60/40v/vで、流速は18ml/分だった。PDAを用いてUV 280nmで検出を行なった。より速く移動する(+)エピカテキン異性体I(0.085g;HPLCによるキラル純度>99%)は4.7分で溶出し、より遅く移動する(-)エピカテキン異性体II(0.084g;HPLCによるキラル純度>99%)は6.3分で溶出した。
実施例3：
工程1：
DMF中の[1](3.0g,9.9mmol)の撹拌溶液にK2CO3(1.3g,49.5mmol)を窒素雰囲気下0℃で加えた。この温度で15分間撹拌した後、ベンジルブロミドを滴加した。反応混合物の温度を室温に戻してそれを一晩撹拌した。TLCが[10]の完全な消費を示した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を回転蒸発させて淡褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、8%酢酸エチル／ヘキサンで溶出して黄色がかった緑色の粉末[11]を得た(3.2g,57%)。
分析データ：ESIMS：753 [M++1]
DMF中の[1](3.0g,9.9mmol)の撹拌溶液にK2CO3(1.3g,49.5mmol)を窒素雰囲気下0℃で加えた。この温度で15分間撹拌した後、ベンジルブロミドを滴加した。反応混合物の温度を室温に戻してそれを一晩撹拌した。TLCが[10]の完全な消費を示した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を回転蒸発させて淡褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、8%酢酸エチル／ヘキサンで溶出して黄色がかった緑色の粉末[11]を得た(3.2g,57%)。
分析データ：ESIMS：753 [M++1]
工程2：
窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン中の[11](25g,0.0332mol)の撹拌溶液にビトリド溶液(56ml,0.166ml)を0〜5℃で5分にわたって加えた。反応をこの温度で4時間撹拌した。反応の完了後、冷却下で反応混合物を飽和NaCl溶液でクエンチした。反応混合物をさらに酢酸エチルで希釈し、有機層を分け、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製の淡黄色のガム質塊(30.0g)を得た。上記粗製塊をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶出剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製して黄色のガム質塊(15.0g)を得、さらにメタノールHClで0〜5℃にて2時間処理してから25〜30℃にて24時間処理した。このようにして得られたウェットケークを真空下で乾燥させて[12]をピンク色がかった固体として得た(55%)。
分析データ：ESIMS：738[M++1]
工程3：
窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン中の[11](25g,0.0332mol)の撹拌溶液にビトリド溶液(56ml,0.166ml)を0〜5℃で5分にわたって加えた。反応をこの温度で4時間撹拌した。反応の完了後、冷却下で反応混合物を飽和NaCl溶液でクエンチした。反応混合物をさらに酢酸エチルで希釈し、有機層を分け、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製の淡黄色のガム質塊(30.0g)を得た。上記粗製塊をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶出剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製して黄色のガム質塊(15.0g)を得、さらにメタノールHClで0〜5℃にて2時間処理してから25〜30℃にて24時間処理した。このようにして得られたウェットケークを真空下で乾燥させて[12]をピンク色がかった固体として得た(55%)。
分析データ：ESIMS：738[M++1]
工程3：
窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル等の適切な溶媒中の[12]の撹拌溶液に、下表1に示す還元剤を加えた。適切なキラル還元剤、例えばボラン、好ましくは‘S’若しくは‘R’アルピンボラン又は(-)ジイソピノカンフェイルボランの存在下で[12]をキラル2H-クロメン[13B]に変換することもできる。キラル又はアキラル[13B]を水素雰囲気内でパラジウムの存在下の水素化にさらすと、主生成物としてキラル又はアキラルエピカテキン[9]を与えた。
表1. 2H及び／又は4Hクロメンを得るための実例条件
工程3A：
窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン中の[12](0.5g,0.67mmol)の撹拌溶液に9-BBN(0.5M/THF)(3.3ml,1.69mmol)を-10℃で5分にわたって加えた。反応をこの温度で1時間撹拌してから温度を室温に上げてこの温度で12時間撹拌した。反応の完了後、冷却下の水で反応混合物をクエンチした。反応混合物をさらに酢酸エチルで希釈し、有機層を分け、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製の淡いピンク色のガム質の塊(0.5g)を得た。上記粗製塊をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶出剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製して[13B]を淡いピンク色の粘着性物質として得た(0.35g,70%)。
分析データ：ESIMS：738[M++1]
工程3B：
分析データ：ESIMS：738[M++1]
工程3B：
窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン中の[12](0.1g,0.12mmol)の撹拌溶液にハンチュエステル(0.03g,0.14mmol)を室温で一度に加えた。反応混合物をこの温度で15分間撹拌した。反応の完了後、冷却下、反応混合物を水でクエンチした。反応混合物をさらにジクロロメタンで希釈し、有機層を分け、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて[13A]を淡いピンク色の粘着性物質として得た(0.07g,85%)。
分析データ：ESIMS：738[M++1]
工程3C：
分析データ：ESIMS：738[M++1]
工程3C：
窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン中の[12](0.1g,0.12mmol)の撹拌溶液に(-)ジイソピノカンフェイルボラン(0.03g,0.12mmol)を-40℃で5分にわたって加えた。反応をこの温度で2時間撹拌した。TLCが[12]の完全な消費を示した。次に反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、有機層を分け、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて[13A]とキラル[13B]の1:1混合物を淡いピンク色の粘着性物質として得た(0.06g,70%)。
分析データ：ESIMS：738[M++1]
実施例4：
工程1：
分析データ：ESIMS：738[M++1]
実施例4：
工程1：
DMF中の[10](1.0gm,3.4mmol)の撹拌溶液にK2CO3(2.3gm,17.0mmol)を窒素雰囲気下0℃で加えた。この温度で15分間撹拌した後、ベンジルブロミドを滴加した。反応混合物の温度を室温に戻してそれを一晩撹拌した。TLCが[10]の完全な消費を示した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を回転蒸発させて淡褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、8%酢酸エチル／ヘキサンで溶出して白色粉末[14]を得た(1.5gm,68%)。
分析データ：ESIMS：651[M++1]
分析データ：ESIMS：651[M++1]
工程2：
DMF中の[14](1.5gm,2.3mmol)の撹拌溶液にNaH(0.85gm,3.4mmol)を窒素雰囲気下0℃で少しずつ加えた。この温度で15分間撹拌した後、ベンジルブロミドを滴加した。反応混合物の温度を室温に上げてそれを一晩撹拌した。TLCが[14]の完全な消費を示した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を回転蒸発させて淡褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、8%酢酸エチル／ヘキサンで溶出して白色の粘着性物質を得た[14.2](1.4gm,82%)。
分析データ：ESIMS：741[M++1]
DMF中の[14](1.5gm,2.3mmol)の撹拌溶液にNaH(0.85gm,3.4mmol)を窒素雰囲気下0℃で少しずつ加えた。この温度で15分間撹拌した後、ベンジルブロミドを滴加した。反応混合物の温度を室温に上げてそれを一晩撹拌した。TLCが[14]の完全な消費を示した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を回転蒸発させて淡褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、8%酢酸エチル／ヘキサンで溶出して白色の粘着性物質を得た[14.2](1.4gm,82%)。
分析データ：ESIMS：741[M++1]
工程3：
CH2Cl2(15ml)とH2O(6.0ml)の混合物中の14.2(1.0gm,1.3mmol)とDDQ(370mg,5.2mmol)の溶液を室温で3時間激しく撹拌した。反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2(3×130mL)で抽出した。混ぜ合わせた抽出物を無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt-CHCl3 1:40)で精製して[15](0.6gm,60%)を白色粉末として得た。
分析データ：ESIMS：757[M++1]
CH2Cl2(15ml)とH2O(6.0ml)の混合物中の14.2(1.0gm,1.3mmol)とDDQ(370mg,5.2mmol)の溶液を室温で3時間激しく撹拌した。反応混合物にNaHCO3飽和水溶液を加え、CH2Cl2(3×130mL)で抽出した。混ぜ合わせた抽出物を無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt-CHCl3 1:40)で精製して[15](0.6gm,60%)を白色粉末として得た。
分析データ：ESIMS：757[M++1]
工程4：
1,2-ジクロロエタン(10mL)中の[15](200mg,0.24mmol)とDIPEA(0.72mmol)の溶液にMsCl(0.72mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で加熱し、6.0時間撹拌した。冷却後、NaHCO3飽和水溶液(40mL)を添加して反応をクエンチし、混合物をAcOEt(3×40mL)で抽出した。混ぜ合わせた抽出物を無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して[13](0.15gm,75%)を粘着性の淡褐色物質として得た。
分析データ：ESIMS：738[M++1]
工程5：
1,2-ジクロロエタン(10mL)中の[15](200mg,0.24mmol)とDIPEA(0.72mmol)の溶液にMsCl(0.72mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で加熱し、6.0時間撹拌した。冷却後、NaHCO3飽和水溶液(40mL)を添加して反応をクエンチし、混合物をAcOEt(3×40mL)で抽出した。混ぜ合わせた抽出物を無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して[13](0.15gm,75%)を粘着性の淡褐色物質として得た。
分析データ：ESIMS：738[M++1]
工程5：
酢酸エチルとメタノールの1:1混合物(8ml)中の[13](0.180gm,0.24mmol)の撹拌溶液に、10%Pd/C(0.020gm)のスラリーを室温で加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌してから反応温度を50℃〜55℃に上げ、この温度で一晩撹拌した。反応塊をセライト上でろ過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去して淡褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、4%メタノール／ジクロロメタンで溶出してオフホワイトの粉末[9](0.04gm,55%)を同カテキンと共に得た。
分析データ：ESIMS：291[M++1]
分析データ：ESIMS：291[M++1]
発明の利点
1. 本発明は、異性体的に純粋な形、異性体的に富化された形及び／又はラセミ形のcis-エピカテキンの合成プロセスを提供する。
2. 本発明は、エピカテキンに変換できる異性体的に純粋な形、異性体的に富化された形及び／又はラセミ形の新規中間体を提供する。
3. 本出願のプロセスは、従来技術の他のプロセスと比較して高い収率を有する。
4. 本発明のプロセスは、大規模商業生産に受け入れられる。
1. 本発明は、異性体的に純粋な形、異性体的に富化された形及び／又はラセミ形のcis-エピカテキンの合成プロセスを提供する。
2. 本発明は、エピカテキンに変換できる異性体的に純粋な形、異性体的に富化された形及び／又はラセミ形の新規中間体を提供する。
3. 本出願のプロセスは、従来技術の他のプロセスと比較して高い収率を有する。
4. 本発明のプロセスは、大規模商業生産に受け入れられる。
Claims (28)
- エナンチオマー的に純粋若しくはエナンチオマー的に富化された(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体又は(+及び／又は-)エピカテキン及びその中間体のラセミ混合物の合成プロセスであって、下記工程：
I. 五保護ケルセチンを得る工程；
II. 工程(i)から得られた五保護ケルセチンを還元する工程；
III. 必要により工程(ii)の化合物を脱保護する工程；
IV. 工程(ii)又は工程(iii)から得られた化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下で還元してキラル中間体を得る工程；
V. 工程(iv)から得られたキラル中間体を脱保護及び／又は水素化して(-)-エピカテキンを得る工程；
VI. 必要により、工程(ii)から得られた化合物を同時に脱保護及び水素化してラセミエピカテキンを得る工程
を含むプロセス。 - 前記工程Iの五保護ケルセチンが1又は2以上の選択的保護工程で得られる、請求項1に記載のプロセス。
- ヒドロキシル基の前記選択的保護が、保護剤、塩基及び極性有機溶媒の存在下、大気圧で、0〜80℃の範囲の温度にて行なわれる、請求項2に記載のプロセス。
- 前記保護剤が、アリルブロミド、プロパルギルブロミド、ベンジルブロミド、ベンジルクロリド、2-フルオロエチルブロミド、4-ニトロベンジルブロミド、4-クロロベンジルブロミド、4-メトキシベンジルブロミド、α-ブロモ-p-トルニトリル、シンナミルブロミド、4-ブロモクロトン酸メチル、クロチルブロミド、1-ブロモ-2-ペンテン、3-ブロモ-1-プロペニルフェニルスルホン、3-ブロモ-1-トリメチルシリル-1-プロピン、3-ブロモ-2-オクチン、1-ブロモ-2-ブチン、2-ピコリルクロリド、3-ピコリルクロリド、4-ピコリルクロリド、4-ブロモメチルキノリン、ブロモアセトニトリル、エピクロロヒドリン、ブロモフルオロメタン、ブロモニトロメタン、ブロモ酢酸メチル、メトキシメチルクロリド、ブロモアセトアミド、2-ブロモアセトフェノン、1-ブロモ-2-ブタノン、ブロモクロロメタン、ブロモメチルフェニルスルホン、1,3-ジブロモ-1-プロペン、トリメチルシリルクロリド及びtert-ブチルジメチルシリルクロリドから成る群より選択される、請求項3に記載のプロセス。
- 前記塩基が、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、ジアルキルアミド、ビス(トリアルキルシリル)アミド、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、炭酸カリウム(K2CO3)等のアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属水酸化物から成る群より選択され、前記極性有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド、若しくはN-メチルピロリジノン(NMP)又はそれらの混合物から成る群より選択され、好ましくは前記溶媒がNMP及びNMPとアセトンの混合物である、請求項3に記載のプロセス。
- 前記工程IIの還元が、塩化アルミニウム、塩化セシウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素及びヨウ素から成る群より選択されるルイス酸の有無にかかわらず、ナトリウムアマルガム、亜鉛水銀アマルガム；金属水素化物、例えば水素化ナトリウム(NaH)、水素化アルミニウムリチウム(LAH)等；ビトリド溶液[トルエン中のNaAlH2(OCH2CH2OCH3)2]から成る群より選択される還元剤、好ましくはビトリド又はLAMの存在下で行なわれる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程IVのキラル／アキラル還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、NaCNBH3(シアノ水素化ホウ素ナトリウム)、水素化ホウ素カリウム(KBH4)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)、‘S’若しくは‘R’アルピンボラン又は(-)ジイソピノカンフェイルボラン、L-セレクトリド(リチウムトリ-sec-ブチル(ヒドリド)ボラート(1-))、ウィルキンソン触媒、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン、ハンチュエステル、水素化アルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、トリアルコキシアルミニウムヒドリド及びナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリドから成る群より選択される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(V)の脱保護及び／又は水素化が、固体担体上に吸着した水素化触媒、及び溶媒又は溶媒混合物の存在下、20〜60℃の範囲の温度で水素ガスを用いて行なわれる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記水素化触媒が、白金、パラジウム又はニッケルから成る群より選択され、前記溶媒が、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸又はその混合物から成る群より選択され、好ましくは前記水素化触媒がパラジウム炭素である、請求項8に記載のプロセス。
- 前記(±)エピカテキンが、下記工程：
i. ケルセチンの7、3’及び4’位のヒドロキシル基の選択的保護；
ii. 工程(ii)から得られた化合物のヒドロキシル基の第3位及び第5位での同時又は経時的なさらなる保護；
iii. 工程(ii)から得られた化合物を還元剤で還元する工程；
iv. 工程(iii)から得られた化合物の選択的脱保護；
v. 保護(-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物を得るための、工程(iv)から得られた化合物の選択的還元；及び
vi. (-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物を与えるための前記保護エピカテキンの脱保護
を含むプロセスによって得られる、請求項1に記載のプロセス。 - 下記工程：
i. 炭酸カリウム及びDMF又はアセトンの存在下でケルセチンをベンジルブロミドで処理して下記式[2]：
ii. 工程(i)で得られた化合物のヒドロキシル基を、DCM又はTHFから選択される溶媒；及び／又は塩基、好ましくはDBUの存在下で第3位にてTBDMSで保護して下記式[3]：
iii. 化合物[3]のヒドロキシル基を、炭酸カリウム及びDMF又はアセトンの存在下で第5位にてベンジルブロミドでさらに保護して下記式[4]：
iv. 式[4]の化合物を溶媒の存在下でLiAlH4を用いて還元して、下記式[5]の2H-クロメン類似体及び下記式[6]の4H-クロメン類似体：
v. 工程(iv)で得られた混合物の化合物を窒素雰囲気下で第3位にてテトラブチルアンモニウムブロミドで脱保護して下記式[7]：
vi. 窒素雰囲気下-78℃で乾燥THF中のL-セレクトリドの存在下で化合物[7]を還元してキラル中間体[8]を得る工程；
vii. 水素雰囲気下、周囲温度〜60℃の範囲の温度にてパラジウム炭素の存在下で化合物[8]を水素化して下記(-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物：
を得る工程を含む、請求項10に記載のプロセス。 - 前記エピカテキンが、下記工程：
I. 1つ以上のアキラル保護基を用いてケルセチンのヒドロキシル基を保護する工程；
II. 工程(i)から得られた化合物を還元する工程；
III. 工程(ii)から得られた化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下でさらに還元する工程；
IV. 工程(iii)から得られた化合物を脱保護して(-)エピカテキン若しくは(+)エピカテキン又はこれら2種の混合物を与える工程
を含むプロセスによって得られる、請求項1に記載のプロセス。 - 前記エピカテキンが、下記工程：
i. NMPとアセトンの混合物中、炭酸カリウムの存在下でケルセチンをベンジルブロミドで処理して下記式[11]：
ii. 工程(i)から得られた化合物を、溶媒、好ましくはTHF又はエーテルから選択される溶媒の存在下、ビトリド溶液の存在下で還元して下記式[12]：
iii. 式[12]の化合物をキラル／アキラル還元剤の存在下で還元して下記式[13A]若しくは[13B]：
iv. 化合物[13A]又は[13B]を、水素雰囲気下、周囲温度〜60℃の範囲の温度にてパラジウム炭素の存在下で水素化して下記(+)エピカテキン若しくは(-)エピカテキン又はこれら2種の混合物：
を得る工程を含むプロセスによって得られる、請求項1に記載のプロセス。 - 前記工程(iii)のキラル／アキラル還元剤が、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ウィルキンソン触媒、水素化ホウ素カリウム、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、ハンチュエステル及び(-)ジイソピノカンフェイルボランの群から選択される、請求項13に記載のプロセス。
- 2Hクロメンの生産のための、請求項14に記載の9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)の使用。
- 還元剤として使用することによる4Hクロメンの生産のための、請求項14に記載のハンチュエステルの使用。
- 前記エピカテキンが、下記工程：
i. 1つ以上の工程におけるカテキンの任意の異性体のヒドロキシル基を、1つ以上のアキラル保護基を用いて保護する工程；
ii. 工程(i)から得られた化合物をヒドロキシル化する工程；
iii. 工程(ii)から得られた化合物を脱水して、エナンチオマー的に富化された保護エピカテキンを得る工程；
iv. 前記エナンチオマー的に富化された保護エピカテキンを脱保護して、実質的に純粋なエナンチオマーとしてエピカテキンを与える工程
を含むプロセスによって得られる、請求項1に記載のプロセス。 - 前記(+/-)エピカテキンが、下記工程：
i. 炭酸カリウム又はNaHと、DMF又はアセトンから選択される溶媒との存在下でカテキンをベンジルブロミドで処理して、下記式[14]：
ii. 炭酸カリウム又はNaHと、DMF又はアセトンから選択される溶媒との存在下で化合物[14]のヒドロキシル基を第3位にてベンジルブロミドでさらに保護して下記式[14.2]：
iii. DCM及び／又は水等の溶媒中、周囲温度〜還流温度の範囲の温度にてDDQの存在下で式[14.2]の化合物をヒドロキシル化して下記式[15]：
iv. ジクロロエタン等の溶媒中、周囲温度〜還流温度の範囲の温度にてMsCl及びトリエチルアミン等の塩基の存在下で式[15]の化合物を4位にて脱ヒドロキシルして下記式[13]：
v. 水素雰囲気下、周囲温度〜60℃の範囲の温度にて酢酸等の添加剤の有無にかかわらず、THF中でPd/Cを用いてワンポット水素化及び水素化分解によって式[13]の化合物を脱保護して(+)-エピカテキン／(-)エピカテキン又はこれら2種の混合物を得る工程
を含むプロセスによって得られる、請求項17に記載のプロセス。 - 工程iの生成物が式(3)の化合物である、請求項1のプロセス。
- 工程iの生成物が式(4)の化合物である、請求項1のプロセス。
- 工程iiの生成物が式(5)の化合物である、請求項1のプロセス。
- 工程iiの生成物が式(6)の化合物である、請求項1のプロセス。
- 工程iiの生成物が式(12)の化合物である、請求項1のプロセス。
- 工程iiの生成物が式(13A)の化合物である、請求項1のプロセス。
- 工程iiの生成物が式(13B)の化合物である、請求項1のプロセス。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物の、医薬製剤及び栄養補助食品における使用。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物の、ミトコンドリア機能不全又はミトコンドリア欠乏の調節における使用。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物の、ミトコンドリアの生合成及び機能の活性化のための使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN2315DE2012 | 2013-01-26 | ||
| IN2315/DEL/2012 | 2013-01-26 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015554309A Division JP6411375B2 (ja) | 2013-01-26 | 2014-01-27 | カテキンの新規合成手法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020069772A Division JP7039643B2 (ja) | 2013-01-26 | 2020-04-08 | カテキンの新規合成手法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019014731A true JP2019014731A (ja) | 2019-01-31 |
| JP6689935B2 JP6689935B2 (ja) | 2020-04-28 |
Family
ID=51228163
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015554309A Active JP6411375B2 (ja) | 2013-01-26 | 2014-01-27 | カテキンの新規合成手法 |
| JP2018180048A Active JP6689935B2 (ja) | 2013-01-26 | 2018-09-26 | カテキンの新規合成手法 |
| JP2020069772A Active JP7039643B2 (ja) | 2013-01-26 | 2020-04-08 | カテキンの新規合成手法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015554309A Active JP6411375B2 (ja) | 2013-01-26 | 2014-01-27 | カテキンの新規合成手法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020069772A Active JP7039643B2 (ja) | 2013-01-26 | 2020-04-08 | カテキンの新規合成手法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9556140B2 (ja) |
| EP (1) | EP2948437B1 (ja) |
| JP (3) | JP6411375B2 (ja) |
| CN (2) | CN105026384A (ja) |
| WO (1) | WO2014115174A2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6411375B2 (ja) * | 2013-01-26 | 2018-10-24 | スファエラ ファーマ プライベート リミテッド | カテキンの新規合成手法 |
| CN104311523A (zh) * | 2014-09-30 | 2015-01-28 | 浙江大学 | 3’,4’-二酯基儿茶素选择性制备方法 |
| EP3472176B1 (en) * | 2016-06-21 | 2024-05-15 | Sphaera Pharma Pvt. Ltd. | Utility of (+) epicatechin and their analogs |
| BR112021007684A2 (pt) | 2018-10-24 | 2021-07-27 | Epirium Bio Inc. | cocristal, composição farmacêutica, métodos para tratar uma doença ou distúrbio que se beneficiaria da modificação da cadeia de transporte de elétrons, para reduzir os níveis de triglicerídeos, para tratar uma doença ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em uma síndrome metabólica, diabetes tipo ii, uma hiperlipidemia congênita e hiperlipidemia induzida por drogas, para tratar uma condição relacionada à disfunção mitocondrial, para melhorar o desempenho esportivo, resistência, construção de forma ou força muscular, ou facilitar a recuperação dos efeitos do treinamento ou competição e para tratar ou prevenir distrofinopatia, sarcoglicanopatia ou disferlinopatia, processo para preparar um cocristal, e, uso de um cocristal |
| EP4230196A1 (en) | 2022-02-21 | 2023-08-23 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of dystrophinopathies |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004508362A (ja) * | 2000-09-05 | 2004-03-18 | マーズ インコーポレイテッド | ４α−アリールエピカテキンの合成 |
| JP2009501706A (ja) * | 2005-06-29 | 2009-01-22 | マース インコーポレーテッド | （＋）−カテキン、（−）−エピカテキン、（−）−カテキン、（＋）−エピカテキン、及びこれらの５，７，３’，４’−テトラベンジル化誘導体の調製 |
| WO2012101652A2 (en) * | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Sphaera Pharma Pvt. Ltd | A novel process for synthesis of polyphenols |
| JP2012524077A (ja) * | 2009-04-17 | 2012-10-11 | カルデロ セラピューティクス，インコーポレイテッド | 虚血状態およびミトコンドリア機能関連状態の治療のための方法と組成物 |
| WO2012170430A1 (en) * | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Cardero Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treatment of mitochondrial toxicity |
| JP2016507519A (ja) * | 2013-01-26 | 2016-03-10 | スファエラ ファーマ プライベート リミテッド | カテキンの新規合成手法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001269191A (ja) * | 2000-03-24 | 2001-10-02 | Council Scient Ind Res | 生物学的に活性なフェノール系化合物（＋）カテキンの生産方法 |
| US7122573B2 (en) * | 2002-12-06 | 2006-10-17 | Sri International | Analogs of green tea polyphenols as chemotherapeutic and chemopreventive agents |
| US9375684B2 (en) * | 2011-09-09 | 2016-06-28 | The University Of Kentucky Research Foundation | Green synthesis nanocomposite membranes |
-
2014
- 2014-01-27 JP JP2015554309A patent/JP6411375B2/ja active Active
- 2014-01-27 EP EP14743088.8A patent/EP2948437B1/en active Active
- 2014-01-27 CN CN201480010682.2A patent/CN105026384A/zh active Pending
- 2014-01-27 WO PCT/IN2014/000061 patent/WO2014115174A2/en active Application Filing
- 2014-01-27 CN CN201811397732.3A patent/CN110003159A/zh active Pending
- 2014-01-27 US US14/763,018 patent/US9556140B2/en active Active
-
2018
- 2018-09-26 JP JP2018180048A patent/JP6689935B2/ja active Active
-
2020
- 2020-04-08 JP JP2020069772A patent/JP7039643B2/ja active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004508362A (ja) * | 2000-09-05 | 2004-03-18 | マーズ インコーポレイテッド | ４α−アリールエピカテキンの合成 |
| JP2009501706A (ja) * | 2005-06-29 | 2009-01-22 | マース インコーポレーテッド | （＋）−カテキン、（−）−エピカテキン、（−）−カテキン、（＋）−エピカテキン、及びこれらの５，７，３’，４’−テトラベンジル化誘導体の調製 |
| JP2012524077A (ja) * | 2009-04-17 | 2012-10-11 | カルデロ セラピューティクス，インコーポレイテッド | 虚血状態およびミトコンドリア機能関連状態の治療のための方法と組成物 |
| WO2012101652A2 (en) * | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Sphaera Pharma Pvt. Ltd | A novel process for synthesis of polyphenols |
| WO2012170430A1 (en) * | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Cardero Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treatment of mitochondrial toxicity |
| JP2016507519A (ja) * | 2013-01-26 | 2016-03-10 | スファエラ ファーマ プライベート リミテッド | カテキンの新規合成手法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TETRAHEDRON, vol. ６２, JPN6019026580, 2006, pages 7307 - 7318, ISSN: 0004226204 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2948437B1 (en) | 2021-11-03 |
| WO2014115174A3 (en) | 2014-12-24 |
| JP2016507519A (ja) | 2016-03-10 |
| JP6689935B2 (ja) | 2020-04-28 |
| WO2014115174A2 (en) | 2014-07-31 |
| JP6411375B2 (ja) | 2018-10-24 |
| JP7039643B2 (ja) | 2022-03-22 |
| EP2948437A2 (en) | 2015-12-02 |
| CN105026384A (zh) | 2015-11-04 |
| US9556140B2 (en) | 2017-01-31 |
| JP2020117531A (ja) | 2020-08-06 |
| US20150368223A1 (en) | 2015-12-24 |
| WO2014115174A8 (en) | 2015-04-09 |
| EP2948437A4 (en) | 2016-11-02 |
| CN110003159A (zh) | 2019-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6689935B2 (ja) | カテキンの新規合成手法 | |
| US8263790B2 (en) | Method for enantioselective hydrogenation of chromenes | |
| JP5890846B2 (ja) | ポリフェノールの新規合成方法 | |
| CN114805206B (zh) | 高光学纯度瑞美吉泮中间体的工业化制备方法 | |
| AU2009231345B2 (en) | Process for preparing Nebivolol | |
| WO2001064701A1 (en) | Process for preparing flavonoids | |
| JP6872583B2 (ja) | ルビプロストンの調製方法およびその中間体 | |
| RU2686459C1 (ru) | Таксановое соединение, а также способ его получения и его применение | |
| Granados-Covarrubias et al. | A Wacker–Cook synthesis of isoflavones: formononetine | |
| JP5265144B2 (ja) | ３−ｏ−置換−カテキン類誘導体の新規製造方法 | |
| CN105358540B (zh) | 在脲或硫脲的存在下使用手性吡咯烷来形成手性4‑苯并二氢吡喃酮 | |
| JP5194257B2 (ja) | フラバン誘導体の製造方法 | |
| WO2022255416A1 (ja) | カテキン抱合体の製造方法 | |
| CN103467537A (zh) | 一种新型烟用保润剂3-o-羧甲基-d-葡萄糖及其制备方法 | |
| RO129083B1 (ro) | Compuşi cheie cloresterici ciclopentanici polifuncţionali şi ()-lactonici oxabiciclo [3.3.0]octanici, obţinuţi prin transformări stereoselective ale unor intermediari ()-lactonici, şi procedee de preparare a acestora | |
| JP2016204320A (ja) | グリオキサラーゼｉ阻害剤及びその利用 | |
| JP2009209107A (ja) | フラバン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181026 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181026 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190716 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190711 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191015 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191213 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200116 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200309 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200408 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6689935 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |