JP2019010123A - 心臓障害を検出するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法§119(e)のもと、2007年5月10日に出願された米国仮特許出願第60/928,541号からの優先権を主張する。米国仮特許出願第60/928,541号は、その全体が本明細書中に参考として特に援用される。
本発明は、医療診断の分野に関する。より詳細には、本発明は、患者における心臓障害を検出するための方法を目的とする。本発明はまた、心臓障害を有することが確認された患者を治療するための方法に関する。本発明はまた、患者における障害を有する心臓を治療するために計画された進行中の治療レジメンの有効性を評価するための方法にも関連する。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
心臓障害を示す患者の亜集団を同定するために患者集団をスクリーニングするための方法であって、前記集団内の患者の心臓組織における心臓トロポニンT(cTnT)または心臓トロポニンI(cTnI)の細胞内レベルを検出するステップを含み、cTnTまたはcTnIの対照のまたは正常な細胞内レベルと比較して、それぞれ、患者の心臓組織におけるcTnTまたはcTnIの細胞内レベルが減少する場合、心臓障害が示され、心臓障害を示す患者の亜集団の構成員として前記患者が分類される方法。
(項目2)
心臓組織におけるcTnTまたはcTnIの細胞内レベルを検出するステップがインビトロで行われる、項目1に記載の方法。
(項目3)
心臓組織におけるcTnTまたはcTnIの細胞内レベルを検出するステップがインビボで行われる、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記心臓障害が、心毒性、高血圧、弁膜症、心筋梗塞、ウイルス性心筋炎、または強皮症の結果生じる、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記心毒性が、化学療法剤もしくは他の治療作用物質、放射線、または非治療的な保養目的で用いられる作用物質での処置により生じる、項目4に記載の方法。
(項目6)
心臓組織におけるcTnTまたはcTnIの前記対照のまたは正常な細胞内レベルが、正常な心機能を有する患者の心臓組織におけるcTnTまたはcTnIの細胞内レベルを決定することにより定められる、項目1に記載の方法。
(項目7)
心臓組織におけるcTnTまたはcTnIの前記対照のまたは正常な細胞内レベルが、心臓障害を生じさせ得る治療を開始する前の患者の心臓組織におけるcTnTまたはcTnIの細胞内レベルを決定することにより定められる、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記患者が哺乳動物である、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記哺乳動物がヒトである、項目8に記載の方法。
(項目10)
心臓障害を示す患者の亜集団における患者を、少なくとも1つの治療作用物質を含む組成物で治療する過程をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目11)
少なくとも1つの前記治療作用物質がグリア成長因子2(GGF2)である、項目10に記載の方法。
(項目12)
心臓障害を有することが疑われる患者を診断するための方法であって、患者の心臓組織における心臓トロポニンT(cTnT)または心臓トロポニンI(cTnI)の細胞内レベルを検出する過程と、前記患者で検出された心臓組織におけるcTnTまたはcTnIの細胞内レベルを、心臓組織の対照試料のものと比較する過程とを含み、心臓組織の対照試料のものと比較して、患者の心臓組織におけるcTnTまたはcTnIの細胞内レベルが減少する場合、前記患者における心臓障害が示され、心臓障害を治療するための治療的介入についての候補として前記患者が同定される、方法。
(項目13)
心臓組織におけるcTnTまたはcTnIの前記対照のまたは正常な細胞内レベルが、正常な心機能を有する患者の心臓組織におけるcTnTまたはcTnIの細胞内レベルを決定することにより定められる、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記患者が哺乳動物である、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記哺乳動物がヒトである、項目14に記載の方法。
(項目16)
治療レジメンの有効性を決定するための方法であって、
a)前記治療レジメンを開始する前の患者の心臓組織における心臓トロポニンT(cTnT)または心臓トロポニンI(cTnI)の細胞内レベルを検出する過程、
b)前記治療レジメンを開始した後の患者の心臓組織におけるcTnTまたはcTnIの細胞内レベルを検出する過程、および
を含む方法。
心筋の生検は、開胸の最中または開胸手術の最中に心臓組織をカテーテルを介して心臓から得る、一般的な手順である。それは、心不全の病因を診断するために一般的に用いられる。心臓組織は、組織学的および生化学的の両方で分析される。これらの試験の結果は、心不全の原因の診断において有用である。臨床背景における心筋の生検の概説については、その全開示が参照により本明細書に組み込まれる、Veinot(2002年、Can J Cardiol.18巻(3号):287〜96頁)を参照されたい。
分子イメージングの分野における技術の進歩により、臨床医が分子レベルおよび細胞レベルで治療の有効性を診断および評価することを可能にする、非侵襲的な、高解像度のインビボでのイメージング技術が可能となっている。分子イメージングという用語は、実際、「細胞レベルおよび分子レベルでの生物学的プロセスのインビボでの特徴付けおよび測定として広く定義されている」。その全体が本明細書に組み込まれる、Weisslederら(Radiology 219巻:316〜333頁、2001年)を参照されたい。例えば、ポジトロン放出断層撮影法(PET)、マイクロPET、単光子放出コンピュータ断層撮影法(SPECT)、および2次元イメージングを含む、核イメージングは、通常、特定の放射性医薬品を検出プローブとして用いる、内因性タンパク質または発現したタンパク質の視覚化を伴うものである。例えばPETは、細胞構成要素および細胞内での分子の相互作用のリアルタイムでの分析を容易にする、3次元の画像または身体における機能的プロセスのマップを生じさせ得る。PETは、医療用ツールおよび研究ツールの両方として用いられている。医療的適用に関して、それは、腫瘍を画像化し、転移を検出するために臨床腫瘍学において、および様々な脳疾患、とりわけ認知症に関連する脳疾患の臨床診断において、広く用いられている。患者にPET分析を繰り返し行うことが可能であるため、熟練医師が経時的に結果を比較することが可能になり、それにより、例えば、疾患の進行または選択された治療プロトコルの有効性を評価することが可能になる。PETはまた、正常なヒトの脳および心臓の機能をマッピングするための研究ツールとして用いられている。
本発明はまた、薬学的組成物を提供するものである。このような組成物は、治療上有効な量の作用物質、および薬学的に許容可能な担体を含む。特定の実施形態において、「薬学的に許容可能な」という用語は、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって認可されているか、または、米国薬局方もしくは他の一般に認められている薬局方において、動物、より詳細にはヒトにおける使用について列挙されていることを意味する。「担体」という用語は、薬剤と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または媒体を言う。このような薬学的担体は、水、および石油、動物油、植物油、または合成由来の油を含む油などの、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの、滅菌液体であり得る。水は、薬学的組成物が静脈内投与される場合に好ましい担体である。生理食塩水および水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた、とりわけ注射用溶液のための、液体担体として用いられ得る。
本発明者らは、これまでに、GGF2、すなわち組換えニューレグリン1が、ドキソルビシン治療したマウスにおいて生存および心機能を改善させることを報告している。本明細書において記載されるように、本発明者らは、GGF2が、インビボでドキソルビシン誘発性の心筋原線維の損失を予防するかどうか、およびインビトロで心筋細胞において予防するかどうかを調べた。本明細書において示される結果により、特定の心臓タンパク質の細胞内発現レベルが正常な心機能の有用な指標であるという新規な発見がもたらされた。より詳細には、本発明者らは、インタクトな心臓組織における心臓トロポニンI(cTnI)および心臓トロポニンT(cTnT)の細胞内レベルの変化を、心臓障害の指標として用いることができることを発見した。本発明の特定の態様において、インタクトな心臓組織における細胞内cTnIおよびcTnTのレベルの減少が、心臓障害のリスクを有しているかまたは心臓障害を有している患者を同定するための有用な診断マーカーであることが示されている。このような患者は、次に、本明細書において記載される適切な予防的または治療的介入のために選択される。正常な細胞内cTnIおよびcTnTのレベルの回復は、治療が心機能を改善したかまたは正常な心機能を回復させたことの正の指標として役立つため、インタクトな心臓組織における細胞内cTnIおよびcTnTのレベルの決定はまた、進行中の治療的介入の有効性を評価するために有利に用いられ得る。
材料
C57BL/6マウスおよびWistarラットは、Charles River Laboratoriesから入手した。ドキソルビシンは、Bedford laboratoriesから入手した。グリア成長因子2は、Acorda Therapeutics,Inc.から譲り受けた。MG132、シクロヘキシミド、およびアクチノマイシンは、Sigmaから入手した。LY294002およびPD98059は、Cell Signalling Technologyから入手した。抗体は、以下の業者から注文した:トロポニンI、GATA4、およびNkx2.5は、Santa Cruz Biotechnologyから、α−サルコメアアクチン、トロポニンT、トロポニンC、トロポミオシン、および心臓トロポニンTは、Abcamから、デスミンおよびα−アクチンはSigmaから、ならびに、心臓トロポニンIはGene Texから注文した。MEM、ハンクス液、およびウシ胎児血清は、Invitrogenから入手した。細胞培養のための全ての他の試薬は、Sigmaから入手した。
8から10週齢のオスのC57BL/6マウスを、心臓試料を単離する分析に用いた。亜急性ドキソルビシン心毒性モデルを、この研究に用いた。マウスは、単一用量のドキソルビシン(20mg/kg、i.p.)で処理した。ドキソルビシン処理の24時間前、当日、および処理後毎日、マウスをGGF2(0.75mg/kg、s.c.)またはプラセボ(GGF2の製剤緩衝液)で処理した。マウスは、ドキソルビシン処理の4.5日後に屠殺した。心臓試料(1群当たりn=3〜4)を回収し、液体窒素内で瞬間冷凍した。
新生児の心筋細胞を、これまでに記載されているように解離した(Okoshiら、Journal of Cardiac Failure.2004年、10巻:511〜518頁)。簡潔に述べると、0日目から3日目のWistarラットから得られた心室を、トリプシンおよびDnase II内で解離した。細胞を洗浄し、100mmの皿内の5%ウシ胎児血清を含むMEMに予め播種した。30分後、筋細胞を、0.1mmol/Lのブロモデオキシウリジンを含む同一の培地内に懸濁させ、次に、100mmの培養皿内で500〜1000個細胞/mm2の密度で播種した。解離の48時間後、培地を、0.1%BSAを含む無血清MEMに交換し、刺激の前に一晩培養した。
この結果は、ドキソルビシン処理の2週間後に、ドキソルビシン処理したマウスにおける生存が、未処理の対照マウスと比較して顕著に減少したことを明らかにするものである。しかし、NRG1で同時に処理すると(Dox−NRG1)、ドキソルビシンを受けたマウスにおける生存が、プラセボ処理したマウス(Dox−プラセボ)と比較して顕著に改善した(図1A)。心機能を、ドキソルビシン処理したマウスにおいて生存が低下し始めたポイントである、ドキソルビシン注射の5日後に、さらに評価した。表1に示されるように、体重(BW)、心臓重量(HW)、および左心室重量(LVW)は、Dox−プラセボマウスおよびDox−NRG1マウスの両方において、対照(未処理)マウスと比較して顕著に減少した。脛骨の長さで標準化したHWおよびLVW(HW/TLおよびLVW/TL)は、Dox−プラセボマウスにおいて、対照マウスと比較して顕著に減少した。しかし、これらの指数は、Dox−NRG1マウスと対照マウスとの間では異ならなかった。LVの収縮期圧(LVSP)、心拍出量、およびdP/dt最小は、Dox−プラセボマウスにおいて、対照と比較して顕著に減少した。逆に、心機能のこれらの指標は、Dox−NRG1マウスと対照マウスとの間では顕著に異ならず、このことは、NRG1(Dox−NRG1)処理したマウスにおける心臓の収縮機能が、プラセボ処理したマウス(Dox−プラセボ)と比較して改善したことを示している。心臓損傷の指数である血清クレアチンキナーゼ(CK)レベルもまた、心機能のさらなる読み出しを得るために評価した。図1Bに示されるように、CKレベルは、Dox−プラセボマウスおよびDox−NRG1マウスの両方において、対照マウスと比較して顕著に増大した。しかし、CKレベルは、Dox−NRG1マウスにおいて、Dox−プラセボマウスと比較して顕著に低かった。これらの結果は、NRG−1処理が、ドキソルビシンを受けたマウスにおいて生存および心臓の収縮機能を顕著に増大させたことを示すものである。
NRG1はインビボで心臓におけるcTnIおよびcTnTのドキソルビシン誘発性の下方調節を軽減した
ドキソルビシン誘発性の心毒性のメカニズムの1つは、心筋原線維の損失である。本明細書において記載されるように、本発明者らは、インビボでのNRG1の注射がドキソルビシン誘発性の筋原線維の損失を阻害するかどうかを調べた。本明細書において示される結果は、心臓の構造タンパク質であるα−サルコメアアクチン、α−アクチン、トロポニンT(TnT)、トロポニンI(TnI)、トロポニンC(TnC)、およびトロポミオシンのレベルが、ドキソルビシン処理した心臓において顕著に減少したことを示す。インビボでのNRG1の注射は、ドキソルビシンを受けた心臓におけるcTnI、cTnT、およびcTnCのタンパク質レベルを顕著に増大させた(図1C)が、α−サルコメアアクチン、α−アクチン、およびトロポミオシンのタンパク質レベルには効果を有さなかった。
NRG1がcTnIおよびcTnTのドキソルビシン誘発性の下方調節を阻害したメカニズムをさらに研究するために、本発明者らは、新生ラットの心筋細胞培養物(NRCM)を用いてインビトロでの研究を行った。図2Aに示されるように、ドキソルビシンはNRCMにおけるcTnIおよびcTnTのタンパク質レベルを顕著に低減させたが、NRG−1の存在は、ドキソルビシン処理した心筋細胞におけるこれらのタンパク質のレベルを維持した。これらの結果はさらに、NRG1のこれらの効果が、erbB2、PI3K、Akt、mTOR、またはERKに対する阻害剤によって遮断される(図2Bおよび2C)が、erbB4(図2B)、p38、またはPKCに対する阻害剤によっては遮断されないことを示すものであった。この結果はまた、NRG1の予防効果および/または回復効果が、タンパク質の翻訳阻害剤であるシクロヘキシミドによって遮断されるが(図2D)、転写阻害剤であるアクチノマイシンDによっては遮断されないことを示した。cTnIおよびcTnTのドキソルビシン誘発性の下方調節は、汎カスパーゼ阻害剤であるZ−VADおよびプロテアソーム阻害剤であるMG132によって消えたが(図2D)、リソソーム阻害剤であるバフィロマイシンによっては消えなかった。
細胞内におけるタンパク質のレベルの維持は、動的なプロセスである。それは、タンパク質の合成および分解の速度に依存する。本発明者らは、ドキソルビシンがcTnIおよびcTnTのタンパク質レベルを減少させたメカニズムを調査し、この効果が、それらの分解の増大および/またはそれらの合成の減少によって生じるかどうか、ならびにNRG1がドキソルビシンのこれらの効果のいずれかを遮断したかどうかを決定した。
ドキソルビシンがcTnIおよびcTnTの転写を減少させるかどうか、ならびにNRG1がドキソルビシンのこの効果を逆転させるかどうかをさらに試験するために、Dox−プラセボ処理したおよびDox−NRG1処理した心筋細胞におけるこれらのタンパク質のmRNAレベルを測定した。図4Aに示されるように、ドキソルビシンはcTnIおよびcTnTの両方のmRNAを減少させた。一方、NRG1は、ドキソルビシン処理した心筋細胞においてcTnIおよびcTnTのmRNAレベルを維持した。さらに、NRG1は、心臓特異的な遺伝子の転写に重要な転写因子である、GATA4のmRNAレベルを維持し、MEF2cおよびNkx2.5のmRNAレベルをわずかに増大させた(図4A)。
Claims (1)
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