JP2018537493A - 一酸化窒素放出高密度リポタンパク質様ナノ粒子(no hdl nps) - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年12月18日に出願された米国仮出願番号第62/269,859号の米国特許法第119条(e)項の下の利益を主張しており、この仮出願はその全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、国立衛生研究所から与えられたR01 HL116577に基づく政府支援を受けてなされた。政府は、本発明にある一定の権利を有する。
本発明は、一般に、疾患の治療として一酸化窒素(NO)を送達するように設計されたナノ粒子に関する。
血管中への下層筋細胞の増殖および遊走に起因する動脈の狭窄は、バルーン血管形成術を含めた閉塞動脈を開通させるために行われる任意の治療介入の主な合併症である。現在、ステントは、ベアメタルおよび薬物がローディングされた変形型を含めて、処置後の動脈狭窄を低減するために使用される。しかし、狭窄は、ベアメタルステントを用いても依然として生じ得、一方で薬物を搭載したステントには、それらと関連する著しい副作用があり、患者は、生涯にわたって抗凝固薬を摂取する必要がある。高反応性ガスである一酸化窒素(NO)は、血管に対する保護効果を有し、介入後の狭窄を著しく低減し、血管の内側を覆う細胞の健康を促進することが実証されている。NOは、送達が極めて難しく、現在、NOを臨床的に送達できる治療はない。NOを放出するナノ粒子/ナノ材料の開発が試みられてきた。過去の試みでは、使用される材料(例えば、ペプチド両親媒性物質、ガラス状ナノ粒子)における水/PBS中のナノ材料の毒性および不安定性などの制限によって、生物系へのそれらの適用が妨げられた。
本発明は、一酸化窒素(nitic)のリザーバーを含むナノ粒子、ならびに一酸化窒素(NO)媒介性障害および疾患の処置におけるそれらの使用に関する。NOは、強力な血管拡張剤であり、細胞シグナル伝達に関与する第2のメッセンジャーである。しかし、NOは、反応性が高いために半減期が極めて短く、送達には問題がある。生物系において、遊離チオールをS−ニトロシル化すると、NOの半減期が増大する。本明細書で開示される通り、S−ニトロシル化リン脂質を合成し、特徴付け、この分子を、生体模倣の高密度リポタンパク質様ナノ粒子(SNO HDL NP)に組み込んだ。
本明細書に記載される本発明は、一部の態様では、合成高密度リポタンパク質ナノ粒子(HDL−NP)に基づいて、NOの標的化送達のための多目的プラットフォームである。ナノ構造は、サイズおよび形状を制御するための金コアなどのナノ粒子コア、およびNOを宿し、NO放出ナノ粒子として働く修飾脂質を使用して合成される。NOを放出する高密度リポタンパク質ナノ粒子は、天然HDL(「善玉」コレステロール)に類似の特徴を伴って設計されている。NPは、一部の態様では、NOを放出し、ならびにアミノ酸アルギニンとの相互作用を介してそれらのNO基を再生するように修飾されたリン脂質などの分子を含有する。これらの材料は、コレステロール過負荷の疾患のための処置として、血行再建術の場合において、または虚血再かん流傷害が疑われる任意の症例の治療として、使用することができる。
一酸化窒素(NO)は、数々の制御的、防御的および治療的な特性と共に、生物学における基礎作用を有する気体のシグナル伝達分子である。一酸化窒素は、より高等な脊椎動物では、恒常性の維持、ならびに平滑筋(特に血管平滑筋)、ニューロンおよび胃腸管において非常に重要な役割を有する。NOは、覚醒、消化、性機能、疼痛および満足の知覚、想起、ならびに睡眠の状態の調節に関与する。NOが体内で機能する方法は、ヒトが老化と共にどのように衰えるかに影響を及ぼす。NOはまた、心血管疾患、脳卒中、糖尿病、およびがんにおいて非常に重要な役割を果たす。したがって、NOシグナル伝達を制御し、治療においてNOを有効に使用する能力は、ヒトの生活の将来の質および持続期間と大きな関係がある。
(1)動脈。含酸素血液を心臓から身体に運ぶ血管。
(2)静脈。血液を身体から心臓に戻して運ぶ血管。
(3)毛細血管。酸素が豊富な血液を身体に分配する、動脈と静脈の間の小血管。
(1)呼吸器系。血流は、肺内の毛細血管を通ると、二酸化炭素を排出し、酸素を受け取る。二酸化炭素は、肺を介して身体から排出され、酸素は、血液によって身体組織に取り込まれる。
(2)消化器系。食品が消化されると、血液は、腸毛細血管を流れ、栄養分、例えばグルコース(糖)、ビタミン、およびミネラルを受け取る。これらの栄養分は、血液によって身体組織に送達される。
(3)腎臓および泌尿器系。身体組織からの老廃物は、腎臓を流れると、血液から濾過される。次に、老廃物は、尿の形態で身体から出る。
(4)温度管理。体温の調節は、身体の様々な部分の中で、血流によって補助される。身体組織がエネルギーのために栄養分を分解し、新しい組織を作成し、老廃物を排出する過程を経ると、身体組織から熱が生成される。
(1)アテローム性動脈硬化症。アテローム性動脈硬化症(動脈内壁への脂肪物質、コレステロール、細胞老廃物、カルシウム、およびフィブリンの沈着である、プラークの蓄積)は、血管疾患の最も一般的な原因である。どのようにアテローム性動脈硬化症が始まるかまたはアテローム性動脈硬化症を引き起こすものについては、正確に知られていない。アテローム性動脈硬化症は、早ければ小児期に開始するおそれがある、ゆっくりと進行する血管疾患である。しかし、この疾患は、急速に進行する潜在的可能性がある。この疾患は、一般に、動脈の最内層に沿った脂肪沈着物の蓄積によって特徴付けられる。この疾患過程が進行すると、プラークが形成され得る。この肥厚化は、動脈を狭窄し、臓器ならびに他の身体組織および構造への血流を低減するか、または完全に閉塞するおそれがある。
(2)塞栓/血栓。血管は、塞栓(血流を介して移動する小さい残渣の塊)または血栓(血餅)によって閉塞されるおそれがある。
(3)炎症。一般に、血管の炎症は、血管炎と呼ばれ、それには様々な障害が含まれる。炎症によって、血管が狭窄および/または閉塞されるおそれがある。
(4)外傷/傷害。血管に関わる外傷または傷害は、炎症または感染症をもたらすおそれがあり、それによって、血管が損傷を受け、狭窄および/または閉塞が生じ得る。
本発明の組成物は、NO欠乏から生じる障害またはNO欠乏を引き起こす障害を処置するのに有用である。NO欠乏の理由には、1)血管中のL−アルギニンからNOを生成できなくするNOS機能不全、2)硝酸塩が不十分であるか、かつ/または過剰の糖を摂取する、質の悪い食事、3)経口的な腸内菌共生バランス失調または口内細菌による食事性の硝酸塩源からNOへの変換不能、4)NOの生成に影響を及ぼす遺伝的障害または衰弱(例えば、内皮機能障害、アルギニノコハク酸尿症、ハンチントン病、鎌状赤血球病、高ホモシステイン血症(hyperhomocystinemia)、急性胸部症候群、筋ジストロフィー、脂質異常症、妊娠の高血圧障害(例えば、子癇前症)、または加齢(例えば、アルツハイマー病))、ならびに5)座りがちな生活様式が含まれるが、それらに限定されない。
本発明の組成物は、心血管疾患を処置するために使用することができる。心血管疾患は、血管内皮細胞機能不全であり、従来のまたは上記の心臓および血管系として、アテローム性動脈硬化症、高血圧、gojihyeol、冠状動脈性心疾患(心発作)、脳血管疾患(脳卒中、認知症)、末梢血管疾患、不整脈、心不全、うっ血性心疾患Chung、心疾患、ならびにそれらに限定されないが、少なくとも心臓および血管という名称が付されたものを含めた、ある特定の症状が発症する。
本発明の組成物は、炎症性疾患を処置するために使用することもできる。炎症性疾患の例として、尋常性座瘡、喘息、自己免疫疾患(例えば、急性播種性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、無ガンマグロブリン血症(agammaglbulinemia)、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、抗シンテターゼ症候群、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性腸症、自己免疫性溶血性(autoimmunehemolytic)貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、自己免疫性末梢神経障害、自己免疫性膵炎、自己免疫性多腺性症候群、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ぶどう膜炎、Balo同心円性硬化症、ベーチェット病、ベルジェ病、ビッカースタッフ脳炎、ブラウ症候群、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性再発性多発性骨髄炎、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素病、補体成分2欠損、接触性皮膚炎、頭蓋動脈炎、CREST症候群、クローン病、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、デゴス病、ダーカム病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、1型真性糖尿病、びまん性皮膚全身性硬化症、ドレスラー症候群、薬物誘導性狼瘡、円板状エリテマトーデス、湿疹、子宮内膜症、腱付着部炎に関係する関節炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、胎児赤芽球症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、進行性骨化性線維異形成症、線維化性肺胞炎、胃炎、胃腸管類天疱瘡、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、妊娠ヘルペス、化膿性汗腺炎、ヒューズ−ストーヴィン症候群、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄性疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、IgA腎症、封入体筋炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎、川崎病、ランバート−イートン筋無力症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状IgA病、紅斑性狼瘡、マジード症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病、モルフェア、ムッハ−ハーベルマン病、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、神経性筋強直症、眼性瘢痕性類天疱瘡、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、Ord甲状腺炎、回帰性リウマチ、PANDAS、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ペイリーロンベルグ症候群、パーソネージ−ターナー症候群、毛様体扁平部炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲脳脊髄炎、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、赤芽球ろう、ラスムッセン脳炎、レイノー現象、再発性多発軟骨炎、ライター症候群、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、血清病、シェーグレン症候群、脊椎関節症、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、スイート症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、血小板減少症、トロサ−ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病、未分化脊椎関節症、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症)、セリアック病、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再かん流傷害(それらに限定されるものではないが、臓器移植後の虚血再かん流傷害を含む)、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植拒絶反応、血管炎、間質性膀胱炎および変形性関節症、ならびに酸化ストレスおよび/または酸化還元恒常性の不均衡と関連する他の病理的状態が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の組成物はまた、糖尿病およびその合併症を処置するのに有用であり得る。糖尿病は、身体が十分なインスリンを生成しないか、または生成されるインスリンに細胞が応答しないためにヒトが高血糖を有する、任意の代謝性疾患であり得る。糖尿病の非限定的な例として、1型真性糖尿病、2型真性糖尿病、妊娠糖尿病、先天性糖尿病、嚢胞性線維症に関係する糖尿病、ステロイド糖尿病、成人の潜在的な自己免疫性糖尿病、および一遺伝子性糖尿病が挙げられる。糖尿病と関連する合併症には、低血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、心血管疾患、慢性腎不全、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病に関係する足の問題(例えば、糖尿病性足部潰瘍)、および糖尿病性網膜症が含まれるが、それらに限定されない。
本発明の組成物を使用して処置され得る他の状態には、がんが含まれる。がんは、一般に、調節されない細胞成長、悪性腫瘍の形成、および身体の周辺部への浸潤によって特徴付けられる。がんはまた、リンパ系または血流を介して身体のより遠位部に拡大することができる。がんは、タバコの使用、ある特定の感染症、放射線、身体活動の欠如、肥満、および/または環境汚染物質に起因する遺伝子損傷の結果であり得る。がんはまた、遺伝に起因して疾患を引き起こす、細胞内の既存の遺伝的欠陥の結果であり得る。注目すべき任意の症状が現れる前にがんを検出するために、スクリーニングを使用することができ、処置は、がんを発症する危険性がより高いヒト(例えば、がんの家族歴を有するヒト)に投与され得る。がんのためのスクリーニング技術の例として、身体検査、血液もしくは尿検査、医学的画像化、および/または遺伝子検査が含まれるが、それらに限定されない。がんの非限定的な例として、膀胱がん、乳がん、結腸および直腸がん、子宮内膜がん、腎臓または腎細胞がん、白血病、肺がん、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、胃がん、消耗性疾患、ならびに甲状腺がんが挙げられる。
本発明の組成物は、移植片(例えば、臓器、組織等)拒絶反応を処置するのに有用であり得る。臓器移植手術は、不全臓器を健康な臓器で置き換える。移植手術の成功率は、開始以来改善されているが、移植に利用可能な臓器および組織の供給が、ますます不足している。移植は、患者自身の組織(自家移植片;例えば、骨、骨髄、および皮膚移植片)、遺伝的に同一(同系または一卵性双生児間)のドナー組織(同系移植片)、遺伝的に異なるドナー組織(同種移植片、またはホモ移植片)、または稀に異なる種からの移植片(異種移植片、またはヘテロ移植片)であり得る。移植組織は、細胞(例えば、造血性幹細胞[HSC]、リンパ球、および膵島細胞移植等)、臓器の部分またはセグメント(例えば、肝臓または肺葉移植および皮膚移植片等)、全臓器(例えば、心臓、肺、腎臓、肝臓、膵臓、腸、胃、精巣、手の移植等)、組織(例えば、角膜、皮膚、ランゲルハンス島、骨髄、血液、血管、心臓弁、骨、複合組織の移植片等)であり得る。組織は、解剖学的に正常な部位(同所;例えば、心臓移植)または異常な部位(異所;例えば、腸骨窩に移植された腎臓)に移植され得る。稀な例外を除き、臨床的移植は、生体血縁、生体非血縁、または死亡ドナーからの同種移植片を使用する。生体ドナーは、しばしば腎臓およびHSC移植のために使用され、肝臓、膵臓、および肺部分移植では頻度が低い。死亡ドナー臓器(心拍動または非心拍動ドナー由来)の使用は、臓器の需給間の不均衡を低減する一助となっている。しかし、まだ需要は供給をはるかに上回っており、臓器移植を待っている患者の数は、増大し続けている。
本明細書に記載される通り、「リザーバー分子」は、NOと複合体を形成する能力を有する分子を指す。例えば、リザーバー分子は、NO供与基を有する脂質であり得る。リザーバー分子(例えば、ニトロシル化脂質)は、NO基を標的部位において放出することができる。一部の実施形態では、リザーバー分子は、NO供与基を含有するように修飾された脂質分子である。修飾脂質の非限定的な例は、S−ニトロシル化脂質またはN−ニトロシル化脂質である。一部の実施形態では、リザーバー分子は、NO基を供与できる他の分子を含むように修飾された脂質分子である。非限定的な例として、ジアゼニウムジオレート(NONOateとしても公知である)が挙げられる(例えば、Ramamurthiら(1997年)Chem Res Toxicol 10巻(4号):408〜413頁を参照されたい)。ジアゼニウムジオレートは、典型的に、生物系(例えば、細胞培養培地、血漿等)においてミリ秒の半減期を有する。リザーバー分子(例えば、ニトロシル化脂質)は、NO基を標的部位において放出することができる。他の実施形態では、リザーバー分子(例えば、リン脂質の頭部)は、それらに限定されるものではないが、フルオロフォア、MR造影剤を含めた幅広い部分を含むように修飾され、ビオチン化され、またはグリコシル化され得る。
HDL NPは、天然の球形HDLを、それらの形状、サイズ、表面組成(アポリポタンパク質A1、リン脂質)、および細胞からコレステロールを機能的に流出させる能力において模倣する。S−ニトロシル化による外側リン脂質の修飾によって、脂質はNOリザーバーに変換される。さらに、NOが放出された後、硫黄ラジカルがアルギニンと反応するとS−N=O基が再生され得、したがって、経時的にNOを徐放する潜在的可能性がある。
一部の態様では、本発明は、脂質層のシェル(例えば、脂質シェル)によって取り囲まれた無機材料のナノ構造のコア、およびシェルと会合した治療剤から構成された構造、ナノ構造またはナノ粒子(例えば、HDLナノ粒子)である。ナノ構造はまた、アポリポタンパク質などのタンパク質を含むことができる。
ナノ構造のコアは、ナノ構造のコアまたは中空コアのいずれであっても、任意の適切な形状および/またはサイズを有することができる。例えば、コアは、実質的に球形、非球形、卵円、桿状、錐体、立方体様、円盤状、ワイヤー様、または不規則形状であり得る。コア(例えば、ナノ構造のコアまたは中空コア)は、例えば、約500nm未満またはこれと等しい、未満またはこれと等しい、約250nm未満またはこれと等しい、約100nm未満またはこれと等しい、約75nm未満またはこれと等しい、約50nm未満またはこれと等しい、約40nm未満またはこれと等しい、約35nm未満またはこれと等しい、約30nm未満またはこれと等しい、約25nm未満またはこれと等しい、約20nm未満またはこれと等しい、約15nm未満またはこれと等しい、あるいは約5nm未満またはこれと等しい最大断面寸法(または時として最小断面寸法)を有することができる。一部の場合には、コアは、約1:1より大きい、3:1より大きいまたは5:1より大きい縦横比を有する。本明細書で使用される場合、「縦横比」は、幅に対する長さの比を指し、ここで長さと幅は互いに垂直な状態で測定され、長さは、最大直線測定寸法を指す。
本明細書に記載される構造は、1種または複数種のタンパク質、ポリペプチドおよび/またはペプチド(例えば、合成ペプチド、両親媒性ペプチド)を含むこともできる。実施形態の一組では、構造は、その構造のコレステロール転送率またはコレステロール運搬能を増大し得るタンパク質、ポリペプチドおよび/またはペプチドを含む。1種または複数種のタンパク質またはペプチドは、コアと会合し(例えば、コア表面と会合し、またはコアに埋め込まれる)、シェルと会合し(例えば、シェルの内表面および/もしくは外表面と会合し、かつ/またはシェルに埋め込まれる)、またはその両方と会合することができる。会合には、共有結合性または非共有結合性の相互反応(例えば、疎水性および/または親水性の相互反応、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用)が含まれ得る。
本明細書に記載される構造、ナノ構造またはナノ粒子は、細胞と接触させることもできる。一部の実施形態では、細胞は、哺乳動物の細胞である。例えば、本明細書に記載される遺伝回路は、ヒト細胞、霊長類細胞(例えば、ベロ細胞)、ラット細胞(例えば、GH3細胞、OC23細胞)またはマウス細胞(例えば、MC3T3細胞)と接触させられる。限定されるものではないが、ヒト胚腎臓(HEK)細胞、HeLa細胞、国立がん研究所の60種のがん細胞株(NCI60)由来のがん細胞、DU145(前立腺がん)細胞、LNCaP(前立腺がん)細胞、MCF−7(乳がん)細胞、MDA−MB−438(乳がん)細胞、PC3(前立腺がん)細胞、T47D(乳がん)細胞、THP−1(急性骨髄性白血病)細胞、U87(膠芽腫)細胞、SHSY5Yヒト神経芽細胞腫細胞(骨髄腫からクローン化した)およびSaos−2(骨がん)細胞を含めた、様々なヒト細胞株がある。一部の実施形態では、操作された構築物は、ヒト胚腎臓(HEK)細胞(例えば、HEK293またはHEK293T細胞)において発現する。一部の実施形態では、構造、ナノ構造またはナノ粒子は、好中球細胞と接触させられる。他の実施形態では、構造、ナノ構造またはナノ粒子は、筋細胞(例えば、ヒト大動脈平滑筋細胞[AoSMC])または内皮細胞(例えば、ヒト大動脈内皮細胞[HAEC])と接触させられる。
本明細書に記載される通り、本発明の構造は、「医薬組成物」または「薬学的に許容される」組成物において使用することができ、これらの組成物は、1種または複数種の薬学的に許容される担体、添加物、および/または賦形剤と一緒に製剤化される、治療有効量の本明細書に記載される構造の1つまたは複数を含む。本明細書に記載される医薬組成物は、血管疾患、血管新生、虚血再かん流(例えば、臓器移植後の虚血再かん流傷害)または他の状態を処置するのに有用であり得る。図と関連して記載されるものを含めた、本明細書に記載される任意の適切な構造は、このような医薬組成物において使用できると理解されたい。ある場合には、医薬組成物における構造は、無機材料を含むナノ構造のコア、および実質的にそのナノ構造のコアを取り囲みそれに付着しているシェルを有する。
本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」は、任意の哺乳動物(例えば、ヒト)、例えば、例えば、血管状態、疾患または障害(例えば、臓器移植後の虚血再かん流傷害)である疾患または身体状態などの疾患または身体状態に罹患しやすいおそれがある哺乳動物を指す。対象または患者の例として、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコまたはげっ歯類、例えばマウス、ラット、ハムスター、またはモルモットが挙げられる。対象は、ある特定の疾患もしくは身体状態を有すると診断されたか、またはそうでなければ疾患もしくは身体状態を有することがわかっている対象であり得る。一部の実施形態では、対象は、疾患または身体状態を発症する危険性があると診断されるか、または危険性があることがわかっていてもよい。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載される通り、例えば、血管状態、疾患または障害を有すると診断されるか、またはそうでなければそれらを有することがわかっていてもよい。ある特定の実施形態では、対象は、対象における既知の疾患または身体状態に基づいて、処置について選択され得る。一部の実施形態では、対象は、対象における疑わしい疾患または身体状態に基づいて、処置について選択され得る。一部の実施形態では、組成物は、疾患または身体状態の発症を防止するために投与することができる。しかし、一部の実施形態では、既存の疾患または身体状態の存在が疑われ得るが、まだ同定されておらず、本発明の組成物は、疾患または身体状態のさらなる発症を診断するか、または防止するために投与することができる。
方法
DPPTEを100%エタノールに溶解させ、次に水で40%エタノール(60%水)に希釈する。pHを約3に調整するために、HClを添加する。亜硝酸ナトリウムを水に溶解させ、希釈してDPPTEの濃度を一致させ、次にDPPTE溶液(最終濃度20%エタノール)に添加する。金属キレーターDTPAを、最終濃度50uMで添加する。溶液をボルテックスし、暗室内で室温において約1時間インキュベートする。酸を中和することによって(pH=7)、反応を停止させ、修飾リン脂質を−20℃で保存する。SNO DPPTEを、HPLCによってメタノール:水勾配を使用して精製し、凍結乾燥させ、100%エタノールに溶解させる。NO HDL NPを、HDL NPと同じプロトコールを使用して合成する。5nmのクエン酸塩で安定化させた金ナノ粒子を、5倍モル過剰のアポリポタンパク質A1を室温で1時間かけて添加することによって表面官能化させ、その後、250倍モル過剰のリン脂質PDP PE(ジスルフィドを含有するリン脂質)および250倍モル過剰のSNO DPPTEを添加する。ナノ粒子を室温で一晩かけて揺り動かし、次に接線流濾過(TFF)を使用して精製する。
虚血/再かん流傷害に適用するNOを送達するための高密度リポタンパク質様の(HDL)ナノ粒子の合成
虚血/再かん流傷害(IRI)は、低酸素症または無酸素症の期間の後、酸素が再導入されるものと定義され、心筋梗塞および脳卒中から、移植臓器および組織の損傷までのいくつかの異なる病理において非常に重要な役割を果たしている1〜5。移植の場合、ドナー臓器は、以下の2つの別個の虚血相を受ける。血流の完全な閉塞(すなわち大動脈遮断)から臓器が摘出されるまでの時間である、温虚血の急性期間があり、次にそれよりも長い冷虚血の期間があり、ここで臓器は、冷却保存溶液でかん流され、輸送され、最終的にレシピエントに移植される6、7。移植後、ドナー臓器は、再かん流を受けるが、ここで急激な酸素流入が虚血性損傷を増悪させ、それによって数ある中でも移植片機能が遅延するおそれがある。ドナー臓器が不足しているため、特にマージナルドナーからの移植片機能を最大限にすることは、非常に重要である。
商業的に利用可能な、チオールを含有するリン脂質(PL)である1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホチオエタノール(DPPTE)を用いた。このPLを、酸性(pH=3)条件下で等モル量のNaNO2を添加することによって、S−ニトロシル化した(図5A)。−S−N=O部分は、335nmにおいて最大吸光度を有し、それによって、UV/Vis分光法により反応をモニタリングすることができる。等モル濃度のリン脂質にNaNO2を添加すると(図5B)、DPPTEがSNO−PLに速やかに完全に変換された(図5C、図8A)。DPPTEに対するNaNO2の比を変えても、S−ニトロシル化は増大せず、または反応速度は速くならなかった(図8B)。SNO−PLおよびDPPTEのFTIRおよびラマン分光法によって、−S−H基から−S−N=O部分への変換がさらに確認された(図5D、図8B)。
興味深いことに、HDL NP構築物自体は、IRI損傷のいくらかを寛解させ、このことは、HDL NPが、IRIから腎臓組織を保護する固有の能力を有することを示唆している。この移植モデルでは、血漿クレアチニンレベルは、約14日目にベースライン値に戻り、このタイムラインは、ヒト腎臓移植レシピエントよりもはるかに短いことに留意されたい。
S−ニトロシル化1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホチオエタノール(SNO−PL)の調製。商業的に利用可能なチオールを含有するリン脂質DPPTEを、酸性条件下で亜硝酸ナトリウムを添加することによってS−ニトロシル化した。DPPTEを、100%エタノールで25mMの濃度まで再構成し、次に水で希釈し、20%エタノール/80%水中5mMのDPPTEの最終濃度にした。溶液のpHを、HClを添加することによって3まで低下させた。ペンテト(Pentatonic)酸(DPTA)を添加して、最終濃度50uMにし、存在し得る任意の重金属イオンをキレートした。S−N=O基は、銅および亜鉛などの重金属によって特に分解されやすく、強力なキレート剤であるDPTAを必要とする。最後に、亜硝酸ナトリウムを溶液に添加し、反応を、UV/Vis分光法を使用して追跡した。S−N=O基は、335nmにおいて最大吸光度を有し、S−ニトロシル化生成物の蓄積を、経時的にモニタリングすることができる。DPPTEと亜硝酸ナトリウムの典型的な比は、別段指定されない限り1:1とした。UV/Vis分光法を使用して、最終生成物を特徴付け、かつ反応の進行を経時的にモニタリングした。
Claims (86)
- コアと、ナノ構造の前記コアを取り囲みそれに付着しているシェルと
を含む高密度リポタンパク質(HDL)ナノ粒子であって、前記シェルは、アポリポタンパク質および一酸化窒素(NO)を含むリザーバー分子から構成される、HDLナノ粒子。 - 前記リザーバー分子が、脂質である、請求項1に記載のHDLナノ粒子。
- 前記リザーバー分子が、リン脂質である、請求項1または2に記載のHDLナノ粒子。
- 前記リザーバー分子が、修飾リン脂質である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のHDLナノ粒子。
- 前記脂質が、NO供与基を含有する、請求項2〜4のいずれか一項に記載のHDLナノ粒子。
- 前記リザーバー分子が、S−ニトロシル化脂質である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のHDLナノ粒子。
- 前記リザーバー分子が、S−ニトロシル化1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホチオエタノール(DPPTE)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のHDLナノ粒子。
- 前記アポリポタンパク質が、アポリポタンパク質A−I(apoA−I)である、請求項1〜7のいずれか一項に記載のHDLナノ粒子。
- 前記コアが、有機コアである、請求項1〜6のいずれか一項に記載のHDLナノ粒子。
- 前記コアが、無機コアである、請求項1〜6のいずれか一項に記載のHDLナノ粒子。
- コアが、金コアである、請求項1〜6のいずれか一項に記載のHDLナノ粒子。
- 前記HDLナノ粒子が、金コアに対して60〜250倍過剰の脂質を有する、請求項2〜11のいずれか一項に記載のHDLナノ粒子。
- 前記シェルが、脂質シェルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載のHDLナノ粒子。
- 前記脂質シェルが、脂質単層である、請求項13に記載のHDLナノ粒子。
- 前記脂質シェルが、脂質二重層である、請求項13に記載のHDLナノ粒子。
- 前記リザーバー分子が、脂質ではない、請求項1〜15のいずれか一項に記載のHDLナノ粒子。
- NOを対象に送達するための方法であって、
前記対象に請求項1〜16のいずれか一項に記載のHDLナノ粒子を投与して、NOを前記対象の細胞に送達するステップ
を含む方法。 - ナノ構造のコアと、
前記ナノ構造のコアを取り囲みそれに付着しているシェルと
を含む構造物であって、前記シェルは、脂質および一酸化窒素(NO)を含むリザーバー分子から構成される、構造物。 - 前記脂質が、修飾脂質である、請求項18に記載の構造物。
- 前記脂質が、修飾リン脂質である、請求項18または19に記載の構造物。
- 前記脂質が、NO供与基を含有する、請求項18〜20のいずれか一項に記載の構造物。
- 前記脂質が、S−ニトロシル化脂質である、請求項18〜21のいずれか一項に記載の構造物。
- 前記脂質が、S−ニトロシル化1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホチオエタノール(DPPTE)である、請求項18〜23のいずれか一項に記載の構造物。
- アポリポタンパク質をさらに含む、請求項18〜23のいずれか一項に記載の構造物。
- 前記アポリポタンパク質が、アポリポタンパク質A−I(apoA−I)である、請求項24に記載の構造物。
- 前記コアが、有機コアである、請求項18〜25のいずれか一項に記載の構造物。
- 前記コアが、無機コアである、請求項18〜26のいずれか一項に記載の構造物。
- コアが、金コアである、請求項18〜27のいずれか一項に記載の構造物。
- 金コアに対して60〜250倍過剰の脂質を有する、請求項18〜28のいずれか一項に記載の構造物。
- 前記シェルが、脂質シェルである、請求項18〜29のいずれか一項に記載の構造物。
- 前記脂質シェルが、脂質単層である、請求項30に記載の構造物。
- 前記脂質シェルが、脂質二重層である、請求項30に記載の構造物。
- NOを対象に送達するための方法であって、
前記対象に請求項18〜32のいずれか一項に記載の構造を投与して、NOを前記対象の細胞に送達するステップ
を含む方法。 - 細胞の遊走を低減するための方法であって、前記細胞を、有効量の請求項18〜32のいずれか一項に記載の構造と接触させて、前記構造に曝露されていない細胞と比較して、前記細胞の遊走を低減するステップを含む方法。
- 前記細胞が、好中球細胞である、請求項34に記載の方法。
- 一酸化窒素(NO)媒介性障害を処置するための方法であって、
NO媒介性障害を有する対象に、コアと、前記コアを取り囲みそれに付着している、NOを含むリザーバー分子から構成されるシェルとを含む有効量のナノ構造を投与して、NOを前記対象の細胞に送達し、前記NO媒介性障害を処置するステップを含む方法。 - 前記リザーバー分子が、脂質である、請求項36に記載の方法。
- 前記リザーバー分子が、リン脂質である、請求項36または37に記載の方法。
- 前記リザーバー分子が、修飾リン脂質である、請求項36〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記脂質が、NO供与基を含有する、請求項37〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リザーバー分子が、S−ニトロシル化脂質である、請求項36〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リザーバー分子が、S−ニトロシル化1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホチオエタノール(DPPTE)である、請求項36〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リザーバー分子が、脂質ではない、請求項36〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コアが、有機コアである、請求項36〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コアが、無機コアである、請求項36〜43のいずれか一項に記載の方法。
- コアが、金コアである、請求項36〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノ構造が、金コアに対して60〜250倍過剰の脂質を有する、請求項36〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記シェルが、脂質シェルである、請求項36〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記脂質シェルが、脂質単層である、請求項48に記載の方法。
- 前記脂質シェルが、脂質二重層である、請求項48に記載の方法。
- 前記NO媒介性障害が、血管新生である、請求項36〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NO媒介性障害が、虚血再かん流傷害である、請求項36〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NO媒介性障害が、臓器移植後の虚血再かん流傷害である、請求項36〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記臓器が、腎臓である、請求項53に記載の方法。
- 前記リザーバー分子が、脂質を含む、請求項36〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノ構造が、高密度リポタンパク質(HDL)ナノ粒子である、請求項36〜55のいずれか一項に記載の方法。
- ドナー臓器をレシピエント対象に移植するための方法であって、
ドナー臓器を摘出するステップと、
前記ドナー臓器を、コアと、前記コアを取り囲みそれに付着している、一酸化窒素(NO)を含むリザーバー分子から構成されるシェルとを含むナノ構造と接触させるステップと、
前記ドナー臓器をレシピエント対象に移植するステップと
を含み、前記ナノ構造が、前記ナノ構造に曝露されずに移植されたドナー臓器の危険性と比較して、前記ドナー臓器の拒絶反応の危険性を低減する、方法。 - 前記ナノ構造が、前記ドナー臓器が移植された後に前記レシピエント対象に投与される、請求項57に記載の方法。
- 前記ナノ構造が、前記ドナー臓器が摘出される前にドナーに投与される、請求項57または58に記載の方法。
- 前記ドナー臓器が摘出された後かつ前記ドナー臓器が移植される前に、前記ドナー臓器が前記ナノ構造と接触させられる、請求項57〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ドナー臓器が移植された直後に、前記ナノ構造が前記レシピエント対象に投与される、請求項58〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ドナー臓器が移植されてから24時間後に、前記レシピエント対象に前記ナノ構造を投与するステップをさらに含む、請求項57〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノ構造が、前記ナノ構造に曝露されていない移植ドナー臓器を受けたレシピエント対象と比較して、前記レシピエント対象の血漿クレアチニンレベルを低減する、請求項57〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノ構造が、前記ナノ構造に曝露されずに移植されたドナー臓器の細胞と比較して、前記ドナー臓器の細胞のアポトーシスを低減する、請求項57〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記構造が、前記ナノ構造に曝露されずに移植されたドナー臓器の細胞と比較して、前記ドナー臓器の細胞の増殖を増大する、請求項57〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記移植臓器が、腎臓である、請求項57〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レシピエント対象が、哺乳動物である、請求項57〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レシピエント対象が、ヒトである、請求項57〜67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ドナー対象が、哺乳動物である、請求項57〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ドナー対象が、ヒトである、請求項57〜69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リザーバー分子が、脂質である、請求項57〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リザーバー分子が、リン脂質である、請求項57〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リザーバー分子が、修飾リン脂質である、請求項57〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リザーバー分子が、NO供与基を含有する、請求項57〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リザーバー分子が、S−ニトロシル化脂質である、請求項57〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リザーバー分子が、S−ニトロシル化1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホチオエタノール(DPPTE)である、請求項57〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノ構造が、アポリポタンパク質をさらに含む、請求項57〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アポリポタンパク質が、アポリポタンパク質A−I(apoA−I)である、請求項77に記載の方法。
- 前記コアが、有機コアである、請求項57〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コアが、無機コアである、請求項57〜79のいずれか一項に記載の方法。
- コアが、金コアである、請求項57〜80のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノ構造が、金コアに対して60〜250倍過剰の脂質を有する、請求項57〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記シェルが、脂質シェルである、請求項57〜82のいずれか一項に記載の方法。
- 前記脂質シェルが、脂質単層である、請求項83に記載の方法。
- 前記脂質シェルが、脂質二重層である、請求項83に記載の方法。
- 前記リザーバー分子が、脂質ではない、請求項57〜85のいずれか一項に記載の方法。
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