JP2018533623A - ピロロキノリンキノンのb結晶形およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
薬物の多形現象は薬物の開発過程において幅広く存在し、有機小分子化合物の固有の特性である。理論上、小分子薬物は無限の結晶堆積形態を有し、すなわち多形であるが、研究によれば、薬物の多形の発見数はそれに打ち込まれた研究時間および資源に正比例する。全世界でいままで最も売上の高い薬物であるリピトール(Lipitor)は、特許保護が出願された結晶形が35種類と多い。
4,5-ジヒドロ-4,5-ジオキソ-1H-ピロロ[2,3-f]キノリン-2,7,9-トリカルボン酸(4,5-Dihydro-4,5-dioxo-1H-pyrrolo[2,3-f]quinoline-2,7,9-tricBrboxylic Bcid)で、その化学構造は以下の通りである。
本発明は、総合的に新しい結晶の核生成の形態および結晶条件を使用することに基づき、PQQの新たな結晶形、すなわちB結晶形を報告する。
本発明の第一の側面では、11.10±0.2°、17.32±0.2°、19.40±0.2°、20.16±0.2°、20.53±0.2°、22.57±0.2°、26.14±0.2°、29.95±0.2°、32.06±0.2°からなる群から選ばれる3つまたは3つ以上の特徴的回折ピークを有する、ピロロキノリンキノンのB結晶形を提供する。
もう一つの好適な例において、前記ピロロキノリンキノンのB結晶形の粉末X線回折スペクトルは、基本的に図1の通りである。
もう一つの好ましい例において、前記ピロロキノリンキノンのB結晶形は無水結晶形である。
もう一つの好適な例において、前記ピロロキノリンキノンのB結晶形の熱重量分析グラフは、基本的に図2の通りである。
もう一つの好適な例において、前記ピロロキノリンキノンのB結晶形の示差走査熱量分析チャートは、基本的に図3の通りである。
もう一つの好適な例において、前記ピロロキノリンキノンのB結晶形の赤外スペクトルは、基本的に図4の通りである。
もう一つの好適な例において、前記B結晶形は、吸湿性分析において、相対湿度85〜95%で、1分子の水を吸着し、一水和物になる。
前記製造方法は、室温でピロロキノリンキノン酸(PQQ酸)を真空乾燥器内に置き、昇温し、製品を得る工程を含み、
ここで、ピロロキノリンキノン酸とは4,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-f]キノリン-2,7,9-トリカルボン酸である。
もう一つの好適な例において、130〜160℃、好ましくは140〜150℃に昇温する。
もう一つの好適な例において、昇温後、維持時間は3〜5時間である。
本発明によって提供されるピロロキノリンキノンのB結晶形は、結晶化度が高く、吸水性が低く、かつ規則的な結晶形態になれ、薬物のプロセス処理および物理・化学的性能の改善に有利で、薬らしさを向上させ、前記製造方法は、プロセスが簡単で、操作しやすく、再現性が良い。
20.0 mgのPQQ酸をガラス瓶に置き、ガラス瓶を開けて真空乾燥器に置き、140℃に昇温し、5 h維持し、ピロロキノリンキノンのB結晶形20.00 mgを得たが、収率が100%で、ピロロキノリンキノンのB結晶形は赤色の結晶性粉末であった。
20.0 mgのPQQ酸をガラス瓶に置き、ガラス瓶を開けて真空乾燥器に置き、140℃に昇温し、6 h維持し、ピロロキノリンキノンのB結晶形20.00 mgを得たが、収率が100%で、ピロロキノリンキノンのB結晶形は赤色の結晶性粉末であった。
20.0 mgのPQQ酸をガラス瓶に置き、ガラス瓶を開けて真空乾燥器に置き、140℃に昇温し、5.5 h維持し、ピロロキノリンキノンのB結晶形20.00 mgを得たが、収率が100%で、ピロロキノリンキノンのB結晶形は赤色の結晶性粉末であった。
20.0 mgのPQQ酸をガラス瓶に置き、ガラス瓶を開けて真空乾燥器に置き、150℃に昇温し、4.5 h維持し、ピロロキノリンキノンのB結晶形20.00 mgを得たが、収率が100%で、ピロロキノリンキノンのB結晶形は赤色の結晶性粉末であった。
20.0 mgのPQQ酸をガラス瓶に置き、ガラス瓶を開けて真空乾燥器に置き、150℃に昇温し、5 h維持し、ピロロキノリンキノンのB結晶形20.00 mgを得たが、収率が100%で、ピロロキノリンキノンのB結晶形は赤色の結晶性粉末であった。
20.0 mgのPQQ酸をガラス瓶に置き、ガラス瓶を開けて真空乾燥器に置き、150℃に昇温し、6 h維持し、ピロロキノリンキノンのB結晶形20.00 mgを得たが、収率が100%で、ピロロキノリンキノンのB結晶形は赤色の結晶性粉末であった。
実施例1で製造されたたピロロキノリンキノンのB結晶形の固体サンプルに対して粉末X線回折分析を行ったが、ドイツのブルカー社のBruker D8 advance型の回折装置を使用し、Cu-Kα線(λ= 1.5418 A)を使用し、電圧が40 kVで、電流が40 mAで、ステップ幅が0.02度で、1ステップがかかる時間が0.1秒であった。その分析結果は図1に示す。
実施例1で製造されたたピロロキノリンキノンのB結晶形の固体サンプルに対して示差走査熱量測定分析を行ったが、アメリカのパーキンエルマー社のDSC 8500示差走査熱量測定装置によって検出し、雰囲気が窒素ガスで、加熱速度が10度/分であった。その分析結果は図3に示す。
実施例1で製造されたたピロロキノリンキノンのB結晶形の固体サンプルに対して吸湿性分析を行った。その分析結果は図5に示す。図5から、相対湿度85〜95%で、当該結晶形は1分子の水を吸着し、一水和物に転化し、その吸水率が低くてかつ増加が遅かったことがわかり、当該結晶形の吸湿性が低いことが示された。
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