JP2018532715A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、さらに、式：
またはその薬学的に許容される塩の抗TF抗体-薬物コンジュゲート、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、式中、mAbが抗TF抗体であり、Sが抗体の硫黄原子であり、pが3〜5であり、該薬学的組成物が、連続した3週間にわたって週に1回、およびその後、1週間の休止期間が続くサイクルにおいて、その必要がある対象へ投与される、固形がんを処置する方法における使用のための薬学的組成物に関する。
[本発明1001]
（i）SEQ ID NO:2に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:3に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:4に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:18に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:19に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:20に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、
（ii）SEQ ID NO:6に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:7に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:8に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:22に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:23に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:24に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（iii）SEQ ID NO:10に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:11に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:12に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:26に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:27に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:28に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（iv）SEQ ID NO:14に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:15に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:16に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:30に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:31に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:32に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（v）（i）〜（iv）に定義された抗体のいずれかのバリアントであって、6つのCDR配列において、好ましくは、最大で1、2、または3個のアミノ修飾、より好ましくは、保存的アミノ酸置換などのアミノ酸置換を有するバリアント
を含む群から選択される抗TF抗体を含む抗TF抗体薬物コンジュゲート（抗TF-ADC）であって、
該抗体が、リンカーを介してアウリスタチン（auristatin）またはその機能的なペプチド類似体もしくは誘導体にコンジュゲートされており、
該抗TF-ADCが、連続した3週間にわたる1週間に1回の投与、およびその後の、抗TF ADCのいかなる投与も伴わない1週間の休止期間を、各サイクル時間が休止期間を含んで28日間であるように含む少なくとも1回のサイクルにおいて、その必要がある対象へ投与される、固形がんを処置する方法における使用のための、抗TF-ADC。
[本発明1002]
式：
またはその薬学的に許容される塩の抗TF-ADCであって、式中、mAbが抗TF抗体であり、
Sが抗体の硫黄原子であり、
pが3〜5の数値であり、
該抗TF-ADCが、連続した3週間にわたる1週間に1回の投与、およびその後の、抗TF ADCのいかなる投与も伴わない1週間の休止期間を、各サイクル時間が休止期間を含んで28日間であるように含む少なくとも1回のサイクルにおいて、その必要がある対象へ投与される、固形がんを処置する方法における使用のための、抗TF-ADC。
[本発明1003]
抗TF抗体が、以下を含む群から選択される、本発明1002の使用のための抗TF-ADC：
（i）SEQ ID NO:2に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:3に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:4に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:18に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:19に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:20に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、
（ii）SEQ ID NO:6に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:7に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:8に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:22に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:23に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:24に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（iii）SEQ ID NO:10に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:11に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:12に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:26に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:27に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:28に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（iv）SEQ ID NO:14に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:15に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:16に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:30に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:31に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:32に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（v）（i）〜（iv）に定義された抗体のいずれかのバリアントであって、該6つのCDR配列において、好ましくは、最大で1、2、または3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、保存的アミノ酸置換などのアミノ酸置換を有するバリアント。
[本発明1004]
抗TF抗体が以下を含む、前記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC：
（i）SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むVL領域、または
（ii）SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むVL領域、または
（iii）SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:25のアミノ酸配列を含むVL領域、または
（iv）SEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:29のアミノ酸配列を含むVL領域。
[本発明1005]
抗TF抗体が、
（i）SEQ ID NO:2に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:3に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:4に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:18に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:19に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:20に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域
を有する抗体である、前記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1006]
アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンE（MMAE）：
であり、式中、波線がリンカーの付着部位を示す、本発明1001、1004、および1005のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1007]
リンカーが、抗TF抗体の（部分的）還元によって得られた抗TF抗体のスルフヒドリル残基に付着されている、前記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1008]
リンカー-アウリスタチンがvcMMAE：
Ab-MC-vc-PAB-MMAE（vcMMAE）
であり、式中、pが1〜8、例えば3〜5、好ましくは4の数値を意味し、Sが抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、かつAbが抗TF抗体を示す、前記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1009]
pの平均数値が4である、本発明1002または1008の使用のための抗TF-ADC。
[本発明1010]
抗TF-ADCが、28日間のサイクルにおいて1、8、および15日目に投与される、前記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1011]
抗TF-ADCの用量が、対象の体重の0.8 mg/kg〜2.4 mg/kgの間、例えば、0.9 mg/kgの用量、または1.0 mg/kgの用量、または1.1 mg/kgの用量、または1.2 mg/kgの用量、または1.3 mg/kgの用量、または1.4 mg/kgの用量、または1.5 mg/kgの用量、または1.6 mg/kgの用量、または1.7 mg/kgの用量、または1.8 mg/kgの用量、または1.9 mg/kgの用量、または2.0 mg/kgの用量、または2.1 mg/kgの用量、または2.2 mg/kgの用量、または2.3 mg/kgの用量である、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1012]
28日間のサイクルの数が2〜20の間であり、好ましくは、サイクルの数が2〜15の間、例えば、2〜12の間、例えば、2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、6サイクル、7サイクル、8サイクル、9サイクル、10サイクル、11サイクル、または12サイクルである、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1013]
上記で特許請求される処置の後に維持療法が続く、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1014]
維持療法のために投与される抗TF-ADCの用量が、約1 mg/kg体重〜約2.4 mg/kg体重、例えば、1.1 mg/kgの用量、または1.2 mg/kgの用量、または1.3 mg/kgの用量、または1.4 mg/kgの用量、または1.5 mg/kgの用量、または1.6 mg/kgの用量、または1.7 mg/kgの用量、または1.8 mg/kgの用量、または1.9 mg/kgの用量、または2.0 mg/kgの用量、または2.1 mg/kgの用量、または2.2 mg/kgの用量、または2.3 mg/kgの用量である、本発明1013の使用のための抗TF-ADC。
[本発明1015]
維持療法が、3週間あたり1用量の投薬スケジュールで、例えば、21日間のサイクルの1日目に投与される、本発明1013または1014の使用のための抗TF-ADC。
[本発明1016]
維持療法が、21日間のサイクルにおいて投与され、サイクルの数が、2〜20の間、例えば、2〜15サイクルの間、例えば、2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、6サイクル、7サイクル、8サイクル、9サイクル、10サイクル、11サイクル、または12サイクル、または13サイクル、または14サイクル、または15サイクルである、本発明1015の使用のための抗TF-ADC。
[本発明1017]
抗TF-ADCが、少なくとも4回の28日間の処置サイクルにわたって投与され、該サイクルにおいて、各処置サイクルにおける抗TF-ADCが、連続した3週間にわたって0.9 mg/kg体重の用量で1週間に1回投与され、その後、抗体薬物コンジュゲートのいかなる投与も伴わない休止週が続く、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1018]
抗TF-ADCが、0.9 mg/kg体重の用量で少なくとも5回の28日間の処置サイクル、例えば、5、6、7、8、9、10、11、または12回の処置サイクルにわたって投与され、該サイクルにおいて、抗TF-ADCが、連続した3週間にわたって1週間に1回投与され、その後、休止週が続く、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1019]
抗TF-ADCが、1.2 mg/kg体重の用量で少なくとも4回の28日間の処置サイクル、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、または12回の処置サイクルにわたって投与され、該サイクルにおいて、抗TF-ADCが、連続した3週間にわたって1週間に1回投与され、その後、休止週が続く、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1020]
抗TF-ADCが、1.5 mg/kg体重の用量で少なくとも4回の28日間の処置サイクル、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、または12回の処置サイクルにわたって投与され、該サイクルにおいて、抗TF-ADCが、連続した3週間にわたって1週間に1回投与され、その後、休止週が続く、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1021]
固形がんが、膵臓、頭頸部、卵巣、子宮頸部、子宮内膜、膀胱、前立腺、食道、または肺のがんを含む群から選択される、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1022]
前立腺がんが去勢抵抗性前立腺がんである、本発明1021の使用のための抗TF-ADC。
[本発明1023]
肺がんが非小細胞肺がんである、本発明1021の使用のための抗TF-ADC。
[本発明1024]
固形がんがTFを発現している、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1025]
対象が、再発性または不応性のTF発現固形がんを有する、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1026]
抗TF-ADCが単独療法として投与される、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1027]
抗TF-ADCが併用療法の一部として投与される、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1028]
抗TF-ADCが薬学的組成物に含まれる、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1029]
薬学的組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む、本発明1028の使用のための抗TF-ADC。
[本発明1030]
抗TF-ADCが、注射または注入として、好ましくは静脈内注入として投与される、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1031]
対象において固形がんを処置するための方法であって、リンカーを介してアウリスタチンまたはその機能的なペプチド類似体もしくは誘導体にコンジュゲートされている抗TF抗体を含む抗TF抗体薬物コンジュゲート（抗TF-ADC）を、連続した3週間にわたる1週間に1回の抗TF ADCの投与、およびその後の、抗TF ADCのいかなる投与も伴わない1週間の休止期間を、各サイクル時間が休止期間を含んで28日間であるように含む少なくとも1回の処置のサイクルにわたって、その必要がある対象へ投与する工程を含む、方法。
[本発明1032]
上記本発明のいずれかの抗TF ADCを、上記の投薬レジメンのいずれか1つで対象へ投与する工程を含む、本発明1031のその必要がある対象において固形がんを処置する方法。
[本発明1033]
その必要がある対象において固形がんを処置する方法であって、連続した3週間にわたる1週間に1回の抗TF ADCの投与、およびその後の、抗TF ADCのいかなる投与も伴わない1週間の休止期間を、各サイクル時間が休止期間を含んで28日間であるように含む少なくとも1回の処置のサイクルを、その必要がある対象へ投与する工程を含み、該抗TF-ADCが、式：
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、mAbが抗TF抗体であり、
Sが抗体の硫黄原子であり、
pが3〜5の数値であり、好ましくはpが4である、方法。
[本発明1034]
抗TF抗体が、以下を含む群から選択される、本発明1031〜1033のいずれかの方法：
（i）SEQ ID NO:2に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:3に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:4に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:18に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:19に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:20に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、
（ii）SEQ ID NO:6に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:7に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:8に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:22に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:23に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:24に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（iii）SEQ ID NO:10に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:11に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:12に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:26に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:27に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:28に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（iv）SEQ ID NO:14に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:15に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:16に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:30に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:31に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:32に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（v）（i）〜（iv）に定義された抗体のいずれかのバリアントであって、該6つのCDR配列において、好ましくは、最大で1、2、または3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、保存的アミノ酸置換などのアミノ酸置換を有するバリアント。
[本発明1035]
本発明1001〜1030の特徴のいずれかをさらに含む、本発明1031〜1034のいずれかの方法。
[本発明1001]
（i）SEQ ID NO:2に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:3に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:4に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:18に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:19に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:20に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、
（ii）SEQ ID NO:6に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:7に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:8に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:22に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:23に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:24に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（iii）SEQ ID NO:10に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:11に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:12に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:26に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:27に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:28に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（iv）SEQ ID NO:14に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:15に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:16に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:30に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:31に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:32に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（v）（i）〜（iv）に定義された抗体のいずれかのバリアントであって、6つのCDR配列において、好ましくは、最大で1、2、または3個のアミノ修飾、より好ましくは、保存的アミノ酸置換などのアミノ酸置換を有するバリアント
を含む群から選択される抗TF抗体を含む抗TF抗体薬物コンジュゲート（抗TF-ADC）であって、
該抗体が、リンカーを介してアウリスタチン（auristatin）またはその機能的なペプチド類似体もしくは誘導体にコンジュゲートされており、
該抗TF-ADCが、連続した3週間にわたる1週間に1回の投与、およびその後の、抗TF ADCのいかなる投与も伴わない1週間の休止期間を、各サイクル時間が休止期間を含んで28日間であるように含む少なくとも1回のサイクルにおいて、その必要がある対象へ投与される、固形がんを処置する方法における使用のための、抗TF-ADC。
[本発明1002]
式：
Sが抗体の硫黄原子であり、
pが3〜5の数値であり、
該抗TF-ADCが、連続した3週間にわたる1週間に1回の投与、およびその後の、抗TF ADCのいかなる投与も伴わない1週間の休止期間を、各サイクル時間が休止期間を含んで28日間であるように含む少なくとも1回のサイクルにおいて、その必要がある対象へ投与される、固形がんを処置する方法における使用のための、抗TF-ADC。
[本発明1003]
抗TF抗体が、以下を含む群から選択される、本発明1002の使用のための抗TF-ADC：
（i）SEQ ID NO:2に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:3に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:4に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:18に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:19に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:20に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、
（ii）SEQ ID NO:6に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:7に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:8に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:22に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:23に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:24に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（iii）SEQ ID NO:10に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:11に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:12に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:26に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:27に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:28に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（iv）SEQ ID NO:14に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:15に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:16に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:30に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:31に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:32に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（v）（i）〜（iv）に定義された抗体のいずれかのバリアントであって、該6つのCDR配列において、好ましくは、最大で1、2、または3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、保存的アミノ酸置換などのアミノ酸置換を有するバリアント。
[本発明1004]
抗TF抗体が以下を含む、前記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC：
（i）SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むVL領域、または
（ii）SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むVL領域、または
（iii）SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:25のアミノ酸配列を含むVL領域、または
（iv）SEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:29のアミノ酸配列を含むVL領域。
[本発明1005]
抗TF抗体が、
（i）SEQ ID NO:2に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:3に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:4に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:18に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:19に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:20に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域
を有する抗体である、前記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1006]
アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンE（MMAE）：
[本発明1007]
リンカーが、抗TF抗体の（部分的）還元によって得られた抗TF抗体のスルフヒドリル残基に付着されている、前記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1008]
リンカー-アウリスタチンがvcMMAE：
であり、式中、pが1〜8、例えば3〜5、好ましくは4の数値を意味し、Sが抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、かつAbが抗TF抗体を示す、前記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1009]
pの平均数値が4である、本発明1002または1008の使用のための抗TF-ADC。
[本発明1010]
抗TF-ADCが、28日間のサイクルにおいて1、8、および15日目に投与される、前記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1011]
抗TF-ADCの用量が、対象の体重の0.8 mg/kg〜2.4 mg/kgの間、例えば、0.9 mg/kgの用量、または1.0 mg/kgの用量、または1.1 mg/kgの用量、または1.2 mg/kgの用量、または1.3 mg/kgの用量、または1.4 mg/kgの用量、または1.5 mg/kgの用量、または1.6 mg/kgの用量、または1.7 mg/kgの用量、または1.8 mg/kgの用量、または1.9 mg/kgの用量、または2.0 mg/kgの用量、または2.1 mg/kgの用量、または2.2 mg/kgの用量、または2.3 mg/kgの用量である、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1012]
28日間のサイクルの数が2〜20の間であり、好ましくは、サイクルの数が2〜15の間、例えば、2〜12の間、例えば、2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、6サイクル、7サイクル、8サイクル、9サイクル、10サイクル、11サイクル、または12サイクルである、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1013]
上記で特許請求される処置の後に維持療法が続く、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1014]
維持療法のために投与される抗TF-ADCの用量が、約1 mg/kg体重〜約2.4 mg/kg体重、例えば、1.1 mg/kgの用量、または1.2 mg/kgの用量、または1.3 mg/kgの用量、または1.4 mg/kgの用量、または1.5 mg/kgの用量、または1.6 mg/kgの用量、または1.7 mg/kgの用量、または1.8 mg/kgの用量、または1.9 mg/kgの用量、または2.0 mg/kgの用量、または2.1 mg/kgの用量、または2.2 mg/kgの用量、または2.3 mg/kgの用量である、本発明1013の使用のための抗TF-ADC。
[本発明1015]
維持療法が、3週間あたり1用量の投薬スケジュールで、例えば、21日間のサイクルの1日目に投与される、本発明1013または1014の使用のための抗TF-ADC。
[本発明1016]
維持療法が、21日間のサイクルにおいて投与され、サイクルの数が、2〜20の間、例えば、2〜15サイクルの間、例えば、2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、6サイクル、7サイクル、8サイクル、9サイクル、10サイクル、11サイクル、または12サイクル、または13サイクル、または14サイクル、または15サイクルである、本発明1015の使用のための抗TF-ADC。
[本発明1017]
抗TF-ADCが、少なくとも4回の28日間の処置サイクルにわたって投与され、該サイクルにおいて、各処置サイクルにおける抗TF-ADCが、連続した3週間にわたって0.9 mg/kg体重の用量で1週間に1回投与され、その後、抗体薬物コンジュゲートのいかなる投与も伴わない休止週が続く、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1018]
抗TF-ADCが、0.9 mg/kg体重の用量で少なくとも5回の28日間の処置サイクル、例えば、5、6、7、8、9、10、11、または12回の処置サイクルにわたって投与され、該サイクルにおいて、抗TF-ADCが、連続した3週間にわたって1週間に1回投与され、その後、休止週が続く、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1019]
抗TF-ADCが、1.2 mg/kg体重の用量で少なくとも4回の28日間の処置サイクル、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、または12回の処置サイクルにわたって投与され、該サイクルにおいて、抗TF-ADCが、連続した3週間にわたって1週間に1回投与され、その後、休止週が続く、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1020]
抗TF-ADCが、1.5 mg/kg体重の用量で少なくとも4回の28日間の処置サイクル、例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、または12回の処置サイクルにわたって投与され、該サイクルにおいて、抗TF-ADCが、連続した3週間にわたって1週間に1回投与され、その後、休止週が続く、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1021]
固形がんが、膵臓、頭頸部、卵巣、子宮頸部、子宮内膜、膀胱、前立腺、食道、または肺のがんを含む群から選択される、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1022]
前立腺がんが去勢抵抗性前立腺がんである、本発明1021の使用のための抗TF-ADC。
[本発明1023]
肺がんが非小細胞肺がんである、本発明1021の使用のための抗TF-ADC。
[本発明1024]
固形がんがTFを発現している、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1025]
対象が、再発性または不応性のTF発現固形がんを有する、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1026]
抗TF-ADCが単独療法として投与される、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1027]
抗TF-ADCが併用療法の一部として投与される、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1028]
抗TF-ADCが薬学的組成物に含まれる、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1029]
薬学的組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む、本発明1028の使用のための抗TF-ADC。
[本発明1030]
抗TF-ADCが、注射または注入として、好ましくは静脈内注入として投与される、上記本発明のいずれかの使用のための抗TF-ADC。
[本発明1031]
対象において固形がんを処置するための方法であって、リンカーを介してアウリスタチンまたはその機能的なペプチド類似体もしくは誘導体にコンジュゲートされている抗TF抗体を含む抗TF抗体薬物コンジュゲート（抗TF-ADC）を、連続した3週間にわたる1週間に1回の抗TF ADCの投与、およびその後の、抗TF ADCのいかなる投与も伴わない1週間の休止期間を、各サイクル時間が休止期間を含んで28日間であるように含む少なくとも1回の処置のサイクルにわたって、その必要がある対象へ投与する工程を含む、方法。
[本発明1032]
上記本発明のいずれかの抗TF ADCを、上記の投薬レジメンのいずれか1つで対象へ投与する工程を含む、本発明1031のその必要がある対象において固形がんを処置する方法。
[本発明1033]
その必要がある対象において固形がんを処置する方法であって、連続した3週間にわたる1週間に1回の抗TF ADCの投与、およびその後の、抗TF ADCのいかなる投与も伴わない1週間の休止期間を、各サイクル時間が休止期間を含んで28日間であるように含む少なくとも1回の処置のサイクルを、その必要がある対象へ投与する工程を含み、該抗TF-ADCが、式：
Sが抗体の硫黄原子であり、
pが3〜5の数値であり、好ましくはpが4である、方法。
[本発明1034]
抗TF抗体が、以下を含む群から選択される、本発明1031〜1033のいずれかの方法：
（i）SEQ ID NO:2に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:3に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:4に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:18に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:19に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:20に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、
（ii）SEQ ID NO:6に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:7に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:8に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:22に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:23に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:24に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（iii）SEQ ID NO:10に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:11に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:12に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:26に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:27に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:28に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（iv）SEQ ID NO:14に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:15に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:16に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:30に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:31に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:32に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（v）（i）〜（iv）に定義された抗体のいずれかのバリアントであって、該6つのCDR配列において、好ましくは、最大で1、2、または3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、保存的アミノ酸置換などのアミノ酸置換を有するバリアント。
[本発明1035]
本発明1001〜1030の特徴のいずれかをさらに含む、本発明1031〜1034のいずれかの方法。
Claims (27)
- （i）SEQ ID NO:2に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:3に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:4に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:18に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:19に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:20に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、
（ii）SEQ ID NO:6に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:7に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:8に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:22に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:23に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:24に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（iii）SEQ ID NO:10に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:11に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:12に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:26に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:27に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:28に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（iv）SEQ ID NO:14に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:15に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:16に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:30に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:31に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:32に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（v）（i）〜（iv）に定義された抗体のいずれかのバリアントであって、6つのCDR配列において、好ましくは、最大で1、2、または3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、保存的アミノ酸置換などのアミノ酸置換を有するバリアント
を含む群から選択される抗TF抗体を含む抗TF抗体薬物コンジュゲート（抗TF-ADC）を含む、固形がんを処置するための医薬であって、
該抗体が、リンカーを介してアウリスタチン（auristatin）またはその機能的なペプチド類似体もしくは誘導体にコンジュゲートされており、
該抗TF-ADCが、連続した3週間にわたる1週間に1回の投与、およびその後の、抗TF ADCのいかなる投与も伴わない1週間の休止期間を、各サイクル時間が休止期間を含んで28日間であるように含む少なくとも1回の処置のサイクルの投薬レジメンにおいて、その必要がある対象へ投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。 - 式：
またはその薬学的に許容される塩の抗TF-ADCを含む、固形がんを処置するための医薬であって、式中、mAbが抗TF抗体であり、
Sが抗体の硫黄原子であり、
pが3〜5の数値であり、
該抗TF-ADCが、連続した3週間にわたる1週間に1回の投与、およびその後の、抗TF ADCのいかなる投与も伴わない1週間の休止期間を、各サイクル時間が休止期間を含んで28日間であるように含む少なくとも1回の処置のサイクルの投薬レジメンで、その必要がある対象へ投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。 - 抗TF抗体が、以下を含む群から選択される、請求項2に記載の医薬：
（i）SEQ ID NO:2に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:3に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:4に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:18に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:19に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:20に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、
（ii）SEQ ID NO:6に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:7に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:8に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:22に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:23に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:24に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（iii）SEQ ID NO:10に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:11に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:12に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:26に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:27に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:28に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（iv）SEQ ID NO:14に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:15に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:16に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:30に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:31に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:32に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域を有する、抗TF抗体、または
（v）（i）〜（iv）に定義された抗体のいずれかのバリアントであって、該6つのCDR配列において、好ましくは、最大で1、2、または3個のアミノ酸修飾、より好ましくは、保存的アミノ酸置換などのアミノ酸置換を有するバリアント。 - 抗TF抗体が以下を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬：
（i）SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:17のアミノ酸配列を含むVL領域、または
（ii）SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むVL領域、または
（iii）SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:25のアミノ酸配列を含むVL領域、または
（iv）SEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:29のアミノ酸配列を含むVL領域。 - 抗TF抗体が、
（i）SEQ ID NO:2に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:3に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:4に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVH領域、ならびに、SEQ ID NO:18に示すアミノ酸配列を有するCDR1領域、SEQ ID NO:19に示すアミノ酸配列を有するCDR2領域、およびSEQ ID NO:20に示すアミノ酸配列を有するCDR3領域を含むVL領域
を有する抗体である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬。 - アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンE（MMAE）：
であり、式中、波線がリンカーの付着部位を示す、請求項1、4、および5のいずれか一項に記載の医薬。 - リンカーが、抗TF抗体の（部分的）還元によって得られた抗TF抗体のスルフヒドリル残基に付着されている、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬。
- リンカー-アウリスタチンがvcMMAE：
Ab-MC-vc-PAB-MMAE（vcMMAE）
であり、式中、pが1〜8、例えば3〜5、好ましくは4の数値を意味し、Sが抗TF抗体のスルフヒドリル残基を表し、かつAbが抗TF抗体を示す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬。 - pの平均数値が4である、請求項2または8に記載の医薬。
- 抗TF-ADCが、28日間のサイクルにおいて1、8、および15日目に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬。
- 抗TF-ADCの用量が、対象の体重の0.8 mg/kg〜2.4 mg/kgの間、例えば、0.9 mg/kgの用量、または1.0 mg/kgの用量、または1.1 mg/kgの用量、または1.2 mg/kgの用量、または1.3 mg/kgの用量、または1.4 mg/kgの用量、または1.5 mg/kgの用量、または1.6 mg/kgの用量、または1.7 mg/kgの用量、または1.8 mg/kgの用量、または1.9 mg/kgの用量、または2.0 mg/kgの用量、または2.1 mg/kgの用量、または2.2 mg/kgの用量、または2.3 mg/kgの用量である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬。
- 28日間のサイクルの数が2〜20の間であり、好ましくは、サイクルの数が2〜15の間、例えば、2〜12の間、例えば、2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、6サイクル、7サイクル、8サイクル、9サイクル、10サイクル、11サイクル、または12サイクルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記投薬レジメンでの投与の後に続く維持療法において用いられることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬。
- 維持療法のために投与される抗TF-ADCの用量が、約1 mg/kg体重〜約2.4 mg/kg体重、例えば、1.1 mg/kgの用量、または1.2 mg/kgの用量、または1.3 mg/kgの用量、または1.4 mg/kgの用量、または1.5 mg/kgの用量、または1.6 mg/kgの用量、または1.7 mg/kgの用量、または1.8 mg/kgの用量、または1.9 mg/kgの用量、または2.0 mg/kgの用量、または2.1 mg/kgの用量、または2.2 mg/kgの用量、または2.3 mg/kgの用量である、請求項13に記載の医薬。
- 維持療法において、3週間あたり1用量の投薬スケジュールで、例えば、21日間のサイクルの1日目に抗TF-ADCが投与される、請求項13または14に記載の医薬。
- 維持療法が、21日間のサイクルで実施され、サイクルの数が、2〜20の間、例えば、2〜15サイクルの間、例えば、2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、6サイクル、7サイクル、8サイクル、9サイクル、10サイクル、11サイクル、または12サイクル、または13サイクル、または14サイクル、または15サイクルである、請求項15に記載の医薬。
- 抗TF-ADCが、少なくとも4回の28日間の処置サイクルにわたって投与され、該サイクルにおいて、各処置サイクルにおける抗TF-ADCが、連続した3週間にわたって0.9 mg/kg体重の用量で1週間に1回投与され、その後、抗体薬物コンジュゲートのいかなる投与も伴わない休止週が続くように用いられることを特徴とする、請求項1〜16のいずれか一項に記載の医薬。
- 固形がんが、膵臓、頭頸部、卵巣、子宮頸部、子宮内膜、膀胱、前立腺、食道、または肺のがんを含む群から選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬。
- 前立腺がんが去勢抵抗性前立腺がんである、請求項18に記載の医薬。
- 肺がんが非小細胞肺がんである、請求項18に記載の医薬。
- 固形がんがTFを発現している、請求項1〜20のいずれか一項に記載の医薬。
- 対象が、再発性または不応性のTF発現固形がんを有する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の医薬。
- 抗TF-ADCが単独療法として投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜22のいずれか一項に記載の医薬。
- 抗TF-ADCが併用療法の一部として投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜22のいずれか一項に記載の医薬。
- 抗TF-ADCが薬学的組成物に含まれる、請求項1〜24のいずれか一項に記載の医薬。
- 薬学的組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項25に記載の医薬。
- 注射または注入として、好ましくは静脈内注入用である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の医薬。
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