JP2018531289A - セラストロールの類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年10月23日に出願された米国仮出願第62/245,356号に対する優先権、およびその恩典を主張するものであり、その内容全体は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
2008年に、世界保健機関(WHO)は、全世界で14億の成人が過体重であると推定した;このうち、男性2億人および女性3億人が肥満であった。2030年には、世界で10億を超える人々が肥満になると予測されている。肥満は、2型糖尿病、心血管疾患、骨関節炎(1つ以上の関節において疼痛、腫れ、および凝りを引き起こす健康問題)、脳卒中、高血圧、がん(乳房、結腸、子宮内膜(子宮の内層に関連する)、および腎臓)、および非アルコール性脂肪性肝炎などの消耗性状態の発生の主な原因であり、その全てが寿命だけでなく生活の質も低減する。
[式中、
C1とC2との間、C2とR3との間、C3とR4との間、C5とC6との間、C5とC7との間、C1とC6との間、およびC3とC4との間の点線は、原子価が許容する範囲で、単結合が存在しても二重結合が存在してもよいことを示し;
R1は、-CN、-COOH、-COOCH2CH3、-CONHR5、-CONR5R5、-COOR5、-COOCH3、-CH2NR5R5、-CH2OCONR5R5、-CH2NR5COOR5、-CH2R5、-CH2NR5CONR5R5、-CH2OH、-CH2OR5、硫酸アルキル、スルホン酸アルキル、リン酸アルキル、-CH2OSO3R5、-CH2OSO2R5、-CH2OPO3R5R5、-CH2OPO3HR5、-CH2OPO3H2、-C(=NR5)NR5R5、-NR5C(=NR5)NR5R5、-CONH2、-CH2CONR5R5、-SR5、-SO3R5、-SO2R5、-CH2NHCOR5、-CH2NHCNR5NR5R5、-CH2COSR5、CH2NR5COR5、-CH2NR5CNR5NR5R5、-CH2NR5COSR5、-CH2NHSO2R5、-CH2N R5SO2R5、-CHNR5、-CHNOR5、-H、-NH2、-NHR5、-NR5R5、-OH、-OR5、ホスファート、-OPO3R5R5、-OPO3HR5、-OPO3H2、-NCO、-NCS、-N3、-R5、-C≡CR5、-(CH=CH)R5、-SH、-SR5、-SO2H、-SO3H、-SO2NR5R5、-SO3R5、-NHCOR5、-NHCNR5NR5R5、-NHCOSR5、第二級アミド、第三級アミド、-NR5COR5、-NR5C(=NH)NR5R5、-NR5COSR5、-NHC(=NR5)R5、-NR5C(=NR5)R5、-NHSO2(NH2)、-NHSO2R5、-NR5SO2R5、-NR5SO2NR5R5、-OCOR5、-OCONR5R5、-O(C=O)OR5、-SCOR5、-O(C=NH)NR5R5、-OCSNHR5、-OS(=O2)R5、-OS(=O2)NR5R5、-SCONR5R5、-CH2-アリール、-CH2-ヘテロアリール、
であり、
R2は、-H、-CH3、-SCH(CH3)2、-SC(=O)CH3、-SC(=O)R5、-SCH2CH2OCOCH3、-SR5、-SO R5、-SOOR5、-SCONR5R5、
であり、
R3は、C1とC2との間、C3とC4との間、およびC5とC6との間に二重結合が存在するとき、-OCOCH3、-OCOOCH2CH3、-OR7、-R7、または-NR5R5であり、
R4は、C1とC2との間、C3とC4との間、およびC5とC6との間に二重結合が存在するとき、-OCOCH3、-OCOOCH2CH3、-OR7、-R7、または-NR5R5であり;
R3は、R4がOでありかつC2とR3との間およびC3とR4との間に二重結合が存在するとき、Oであり;
R4は、R3がOでありかつC2とR3との間に二重結合が存在するとき、-OCH3、-OP(=O)(OCH3)2、-OH、-OCOOCH2CH3、-OCONHCH2CH3、-OCOOCH(CH3)2、-OR7、-R7、または-NR5R5であり;R3およびR4はまた、合わさって複素環式または炭素環式環を形成してよく;
R5は、出現毎に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、アミン、またはヘテロアリール(アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、エーテル、1つ以上のアルキルで置換されていてもよいアミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、シアノ、ニトリル、CF3、エステル、アミド、シクロアルキルアミド、糖、アルキルおよび/またはアルコキシで置換されていてもよいヘテロアリールアミド、尿素、カルバマート、チオエーテル、スルファート、スルホニル、スルホン酸カルボン酸、ならびにアリールから個別に選択される置換基で置換されていてもよい)から選択されるか、または、2つのR5基は、一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基(アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、シアノ、ニトロ、CF3、エステルアミド、尿素、カルバマート、チオエーテル、またはカルボン酸基から個別に選択される置換基で置換されていてもよい)を形成し;かつ
R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリール(アルキル、シクロアルキル、エーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、シアノ、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバマート、チオエーテル、またはカルボン酸から個別に選択される置換基で置換されていてもよい)である]
で示される構造、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを有する。いくつかの態様において、R1は、-NR5C(=NR5)NR5R5、-SR5、-SO3R5、-SO2R5、-NH2、-NHR5、-NR5R5、-OH、-OR5、-NCO、-NCS、-N3、-SH、-SR5、-SO2H、-SO3H、-SO2NR5R5、-SO3R5、-NHCOR5、-NHCNR5NR5R5、-NHCOSR5、-NR5COR5、-N R5C(=NH)NR5R5、-NR5COSR5、-NHC(=NR5)R5、-NR5C(=NR5)R5、-NHSO2(NH2)、-NHSO2R5、-NR5SO2R5、-NR5SO2NR5R5、-OCOR5、-OCONR5R5、-O(C=O)OR5、-SCOR5、-O(C=NH)NR5R5、-OCSNHR5、-OS(=O2)R5、-OS(=O2)NR5R5、または-SCONR5R5である。
[式中、R1は、ORaまたはNRaRbであり、ここで、各RaおよびRbは、独立して、水素、R5、C(=NR5)NR5R5、-CO、-CS、-COR5、-CNR5NR5R5、-COSR5、-C(=NH)NR5R5、-C(=NR5)R5、-SO2(NH2)、-SO2R5、-SO2R5、-SO2NR5R5、-COR5、-CONR5R5、-(C=O)OR5、-(C=NH)NR5R5、-CSNHR5、-S(=O2)R5、または-S(=O2)NR5R5であり、そして
R5は各々、式(I)に記載される]
で示される構造の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。
I. 定義
本明細書において使用される略称は、化学分野および生物学分野の範囲内のそれらの従来の意味を有する。本明細書に示される化学構造および化学式は、化学分野において公知の化学結合価の標準規則に従って構築される。
本明細書において、とりわけ、体重減少を促進する、体脂肪を低減させる、食物摂取を低減させる、恒常性を改善する、またはこれらの組み合わせをもたらす組成物が提供される。
[式中、
C1とC2との間、C2とR3との間、C3とR4との間、C5とC6との間、C5とC7との間、C1とC6との間、およびC3とC4との間の点線は、原子価が許容する範囲で、単結合が存在しても二重結合が存在してもよいことを示し;
R1は、-CN、-COOH、-COOCH2CH3、-CONHR5、-CONR5R5、-COOR5、-COOCH3、-CH2NR5R5、-CH2OCONR5R5、-CH2NR5COOR5、-CH2R5、-CH2NR5CONR5R5、-CH2OH、-CH2OR5、硫酸アルキル、スルホン酸アルキル、リン酸アルキル、-CH2OSO3R5、-CH2OSO2R5、-CH2OPO3R5R5、-CH2OPO3HR5、-CH2OPO3H2、-C(=NR5)NR5R5、-NR5C(=NR5)NR5R5、-CONH2、-CH2CONR5R5、-SR5、-SO3R5、-SO2R5、-CH2NHCOR5、-CH2NHCNR5NR5R5、-CH2COSR5、CH2NR5COR5、-CH2NR5CNR5NR5R5、-CH2NR5COSR5、-CH2NHSO2R5、-CH2N R5SO2R5、-CHNR5、-CHNOR5、-H、-NH2、-NHR5、-NR5R5、-OH、-OR5、ホスファート、-OPO3R5R5、-OPO3HR5、-OPO3H2、-NCO、-NCS、-N3、-R5、-C≡CR5、-(CH=CH)R5、-SH、-SR5、-SO2H、-SO3H、-SO2NR5R5、-SO3R5、-NHCOR5、-NHCNR5NR5R5、-NHCOSR5、第二級アミド、第三級アミド、-NR5COR5、-NR5C(=NH)NR5R5、-NR5COSR5、-NHC(=NR5)R5、-NR5C(=NR5)R5、-NHSO2(NH2)、-NHSO2R5、-NR5SO2R5、-NR5SO2NR5R5、-OCOR5、-OCONR5R5、-O(C=O)OR5、-SCOR5、-O(C=NH)NR5R5、-OCSNHR5、-OS(=O2)R5、-OS(=O2)NR5R5、-SCONR5R5、-CH2-アリール、-CH2-ヘテロアリール、
であり、
R2は、-H、-CH3、-SCH(CH3)2、-SC(=O)CH3、-SC(=O)R5、-SCH2CH2OCOCH3、-SR5、-SOR5、-SOOR5、-SCONR2、
であり、
R3は、C1とC2との間、C3とC4との間、およびC5とC6との間に二重結合が存在するとき、-OCOCH3、-OCOOCH2CH3、-OR7、-R7、または-NR5R5であり、
R4は、C1とC2との間、C3とC4との間、およびC5とC6との間に二重結合が存在するとき、-OCOCH3、-OCOOCH2CH3、-OR7、-R7、または-NR5R5であり;
R3は、R4がOでありかつC2とR3との間およびC3とR4との間に二重結合が存在するとき、Oであり;
R4は、R3がOでありかつC2とR3との間に二重結合が存在するとき、-OCH3、-OP(=O)(OCH3)2、-OH、-OCOOCH2CH3、-OCONHCH2CH3、-OCOOCH(CH3)2、-OR7、-R7、または-NR5R5であり;R3およびR4はまた、合わさって複素環式または炭素環式環を形成してよく;
R5は、出現毎に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、アミン、またはヘテロアリール(アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、エーテル、1つ以上のアルキルで置換されていてもよいアミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、シアノ、ニトリル、CF3、エステル、アミド、シクロアルキルアミド、糖、アルキルおよび/またはアルコキシで置換されていてもよいヘテロアリールアミド、尿素、カルバマート、チオエーテル、スルファート、スルホニル、スルホン酸カルボン酸、ならびにアリールから個別に選択される置換基で置換されていてもよい)から選択されるか、または、2つのR5基は、一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基(アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、シアノ、ニトロ、CF3、エステルアミド、尿素、カルバマート、チオエーテル、またはカルボン酸基から個別に選択される置換基で置換されていてもよい)を形成し;
そして
R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリール(アルキル、シクロアルキル、エーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、シアノ、ニトリル、CF3、エステル、アミド、尿素、カルバマート、チオエーテル、またはカルボン酸から個別に選択される置換基で置換されていてもよい)である]
で示される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含み得る。
[式中、R2、R3、およびR4は各々、式(I)において定義される]
で表すことができる。
[式中、R2、R3、R4およびR5は各々、式(I)において定義される]。
[式中、R1は、ORaまたはNRaRbであり、ここで、各RaおよびRbは、独立して、水素、R5、C(=NR5)NR5R5、-CO、-CS、-COR5、-CNR5NR5R5、-COSR5、-C(=NH)NR5R5、-C(=NR5)R5、-SO2(NH2)、-SO2R5、-SO2R5、-SO2NR5R5、-COR5、-CONR5R5、-(C=O)OR5、-(C=NH)NR5R5、-CSNHR5、-S(=O2)R5、または-S(=O2)NR5R5であり、
R5は、式(I)に記載される]
で示される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含み得る。
[式中、各RaまたはRbは、式(II)において定義される]。
上記の化合物を、その必要性のある対象における肥満の処置において使用することができ、この処置は、対象に有効量の式(I)で示される化合物を投与する工程を含む。肥満は、疾患および/または障害の第一要因であっても、疾患および/または障害の結果として引き起こされてもよい。
肥満は、健康に負の効果を及ぼし得る程度まで過剰な体脂肪が蓄積され、低減された平均余命および/または増加された健康問題へと導く、医学的状態である(Haslam et al., Lancet (Review) 366 (9492): 1197-209, 2005)。西欧諸国では、BMI(人の体重を人の身長の2乗で割ることによって得られる尺度)が30kg/m2を超えると人は肥満と見なされ、25〜30kg/m2の範囲で過体重であると定義される。肥満は、種々の疾患、特に心疾患、2型糖尿病、閉塞性睡眠時無呼吸、特定の種類のがん、および骨関節炎の可能性を増加させる(Haslam et al., Lancet (Review) 366 (9492): 1197-209, 2005)。肥満は、過度の食物エネルギー摂取、身体的活動の欠如、および遺伝的感受性の組み合わせによって通常引き起こされるが、主に遺伝子、内分泌障害、薬物治療、または精神病によって引き起こされる例も少数ある。ほとんど食べないが遅い代謝のために体重が増加するという肥満の人が一部いるとの見解を支持する証拠はわずかである。大抵、肥満の人は、増加した体質量を維持するのに必要とされるエネルギーが原因で、痩せた対照体よりも高いエネルギー消費を有する(Kushner, Treatment of the Obese Patient, 2007)。
視床下部性肥満は、稀有な脳腫瘍の成長から、また他の種類の視床下部への傷害から生じうる複雑な医学的状態である。頭蓋咽頭腫は、視床下部傷害性肥満を引き起こすことがある腫瘍の1つである。視床下部への損傷は、消化管と脳との間の情報伝達を崩壊させ、絶えず空腹感を引き起こす。
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は、過度のアルコール摂取以外の原因で肝臓に脂肪が沈着(脂肪変性)したときに生じる、脂肪肝の原因の1つである。NAFLDは、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドロームに関連し、かつ、減量、メトホルミンおよびチアゾリジンジオン類などの、元来は他のインスリン抵抗性状態(例えば、2型真性糖尿病)用に開発された処置に応答し得る(Adams et al. Postgrad. Med. J. 82 (967): 315-22, 2006)。非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、NAFLDの最も極端な形態であり、かつ、原因不明の肝硬変の主な原因と見なされている(Clark et al. JAMA 289 (22):3000-4, 2003)。
メタボリックシンドロームは、以下の医学的状態の5つのうち3つの同時発生によって診断される、エネルギー利用および貯蔵の障害である:腹部(中心性)肥満、血圧の上昇、空腹時血漿グルコースの上昇、高い血清トリグリセリド、および低い高密度リポタンパク質(HDL)レベル。メタボリックシンドロームは、心血管疾患および糖尿病を発症するリスクを増加させる(Kaur, Cardiology Research and Practice, 2014)(Felizola, “Ursolic acid in experimental models and human subjects: potential as an anti-obesity/overweight treatment?” ResearchGate, 2015)。
脳卒中は、脳血管障害(CVA)、脳血管発作(CVI)、または脳発作としても公知であり、脳への血流不足が細胞死をもたらす場合のものである。脳卒中には、主に、血流の欠如が原因の虚血性脳卒中と出血が原因の出血性脳卒中の2種類がある。これらは、脳の一部が正常に機能しない状態をもたらす。脳卒中の兆候および症状は、とりわけ、体の片側の動作もしくは感覚の消失、理解もしくは会話の問題、世界が回転しているような感覚、または片側の視力喪失を含み得る(Donnan et al., Lancet 371 (9624): 1612-23, 2008)。兆候および症状は、脳卒中が生じた直後に現れることが多い。症状が続くのが1または2時間未満の場合、一過性虚血性発作(TIA)として公知である。また、出血性脳卒中は激しい頭痛も伴い得る。
心血管疾患(CVD)は、心臓または血管が関与する疾患の一種である。心血管疾患は、冠動脈疾患(CAD)、例えばアンギナおよび心筋梗塞(一般に心臓発作として公知)を含む(Shanthi et al., Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control 3-18, 2011)。他のCVDは、脳卒中、高血圧性心疾患、リウマチ性心疾患、心筋症、心房細動、先天性心疾患、心内膜炎、大動脈瘤、および末梢動脈疾患である。
真性糖尿病(DM)は、一般に糖尿病と称され、長期にわたり高い血糖レベルが存在する代謝性疾患の一群である。高血糖の症状は、頻尿、口渇感の増加、および空腹の増加を含む。処置しないで放置すると、糖尿病は、多くの合併症を引き起こしうる(Diabetes Fact sheet No 312”. WHO, 2013)。急性合併症は、糖尿病性ケトアシドーシスおよび非ケトン性高浸透圧性昏睡を含む(Kitabchi, et al., Diabetes Care 32 (7): 1335-43, 2009)。重篤な長期合併症は、心血管疾患、脳卒中、慢性腎不全、足部潰瘍、および目への損傷を含む。
高血圧は、持続的に高い血圧に基づいて診断される。伝統的に、英国国立医療技術評価機構(National Institute of Clinical Excellence)は、月1回の間隔で3回の別々の血圧計測定を推奨している。米国心臓協会(American Heart Association)は、少なくとも2回の別々の訪問看護毎に少なくとも3回の測定を推奨している(Aronow et al., J. Am. Soc. Hypertension: JASH 5 (4): 259-352, 2011)。これの例外は、とりわけ臓器機能が低下しているときに、非常に高い血圧表示がある場合である。高血圧の人の初期評価は、全病歴および身体検査を含むべきである。24時間携帯型血圧モニターおよび家庭血圧装置が利用可能になり、白衣高血圧を有するものを誤診しないということの重要性から、プロトコルの変化がもたらされた。英国では、現行の成功実践例は、単一の上昇した臨床表示を外来測定で、またはより非理想的になるが、家庭血圧モニタリングで、7日間にわたって追跡調査することである。また、高齢者における偽性高血圧または非圧縮性動脈症候群も考慮する必要があり得る。この病態は、血圧の動脈内測定が正常である一方で血圧計カフで異常に高い血圧表示をもたらす、動脈石灰化に起因すると考えられる(Franklin et al., Hypertension 59 (2): 173-8, 2012)。起立性高血圧は、起立時に血圧が増加する場合のものである。
高脂血症は、血中の脂質および/またはリポタンパク質のいずれかまたは全ての異常に上昇したレベルを伴う(Dorland’s Medical Dictionary for Health Consumers, 2007)。それは、脂質異常症の最も一般的な形態である(あらゆる異常な脂質レベルを含む)。脂質(脂溶性分子)は、タンパク質カプセル中に輸送される。そのカプセルのサイズ、すなわちリポタンパク質のサイズがその密度を決める。リポタンパク質密度およびそれが含有するアポリポタンパク質の種類は、粒子の運命および代謝に対するその影響を決定する。
プラダー・ウィリー症候群は、大体、新生児10,000人に1人〜25,000人に1人が罹る(Killeen, Principles of Molecular Pathology 2004)。プラダー・ウィリー症候群を患う人は世界で400,000人を超える(Tweed, AOL Health, September 2009)。それは、伝統的に、低血圧、低身長、過食、肥満、挙動に関する問題(具体的には、OCDに似た挙動)、小さな手足、性腺機能低下、および軽度の知的障害によって特徴付けられる(Killeen, Principles of Molecular Pathology 2004)。自閉症と同じく、プラダー・ウィリー症候群はスペクトラム障害であり、そして、症状は、軽度から重度の範囲にわたるものでありえ、かつ、人の一生を通して変化し得る。
バルデー・ビードル症候群(BBS)は、多くの影響をもたらし、多くの体組織を冒す、ヒト遺伝性繊毛病である。それは主に、肥満、網膜色素変性、多趾症、性腺機能低下、および場合により腎不全によって特徴付けられる(Beales et al., J. Med. Genet. 36(6):437-46, 1999)。
この症候群は、8番染色体8q22遺伝子座のCOH1遺伝子の遺伝子突然変異であると考えられている(Kolehmainen et al, Am. J. Hum. Genet. 72(6):1359-69, 2003)。コーエン症候群は、肥満、精神遅滞および頭蓋顔面異形症などのいくつかの特徴を有する。それは、発現にばらつきのある常染色体劣性遺伝性伝達を有する(Kivitie-Kallio et al. Am. J. Med. Genet. 102(2):125-35, 2001)。
MOMO症候群は、過成長症候群に属しかつ世界中でわずか6例のみが診断されている、極めて稀な遺伝性障害であり、出生1億人に対して1人で生じる。名称は、疾患の4つの主要な局面:巨躯症(Macrosomia)(過度の出生体重)、肥満(Obesity)、巨頭症(Macrocephaly)(過度の頭囲)および眼球異常(Ocular abnormalities)の頭字語である(Moretti-Ferreira et al. Am. J. Med. Genet. 46(5):555-8, 1993)。また、他の共通する症状もある:前額部の下方への傾斜、遅延した骨成熟、精神遅滞。眼球異常は、一般に、網膜欠損および眼振である。
がんは、悪性腫瘍(malignancy)、悪性新生物、または悪性の腫瘍(malignant tumor)としても公知であり、身体の他の部分へ侵入または広がる可能性のある異常な細胞成長を伴う疾患の一群である(Cancer Fact sheet No 297. World Health Organization. February 2014; Defining Cancer. National Cancer Institute. 2014)。良性腫瘍は広がらないため、全ての腫瘍ががん性であるわけではない(Defining Cancer. National Cancer Institute. 2014)。考えられる兆候および症状は、とりわけ、新しい瘤、異常な出血、長引く咳、原因不明の体重減少、および排便の変化を含む(Cancer-Signs and symptoms. NHS Choices. 2014)。これらの症状はがんの徴候でもあり得るが、他の問題によっても生じ得る(Cancer-Signs and symptomss. NHS Choices. 2014)。ヒトが罹る100を超える異なる公知のがんがある(Defining Cancer. National Cancer Institute. 2014)。がんは、身体の他の部分へ侵入または広がる可能性のある異常な細胞成長を伴う疾患の大きな一群である(Cancer Fact sheet No 297. World Health Organization. February 2014; Defining Cancer. National Cancer Institute. 2014)。新生物または腫瘍は、無秩序に成長しかつしばしば塊または瘤を形成するがびまん性に分布することもある、細胞の一群である(Cancer Glossary. cancer.org. American Cancer Society. 2013; What is cancer? cancer.gov. National Cancer Institute.2013)。提唱されているがんの特徴は、1)抗成長シグナルへの非感受性;2)成長シグナル伝達の自給自足;3)血管新生の誘導および持続;4)アポトーシスの回避;5)無限の複製能が可能;ならびに6)転移の活性化および組織の浸潤を含む(Hanahan, Douglas; Weinberg, Robert A.(January 7, 2000). “The hallmarks of cancer”. Cell 100 (1): 57-70)。悪性進行は、正常細胞を、識別可能な塊を形成してがんになることができる細胞にする、多段階プロセスである(Hanahan, Douglas; Weinberg, Robert A. (January 7, 2000). “The hallmarks of cancer”. Cell 100 (1): 57-70; Hanahan, Douglas; Weinberg, Robert A. (2011). “Hallmarks of Cancer: The Next Generation”. Cell 144 (5): 646-74)。
上記の体重減少剤を、本方法における使用に好適な薬学的組成物へと製剤化することができる。このような組成物は、活性剤(式(I)で示される化合物)を薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と一緒に含む。
一局面において、本明細書に記載の肥満を処置するために使用される組成物と肥満の処置における使用説明書とを含むキットが本明細書において提供される。いくつかの態様において、キットは、肥満を処置する組成物の経口投与に使用され得、例えば、キットは、経口投与用のアプリケーターをさらに含み得る。いくつかの態様において、キットは、肥満を処置する組成物の腹腔内投与に使用され得る。
以下の実施例は、本発明の特定の具体的な態様を説明するものであり、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA) B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:Poroshell 120 EC-C18,4.6*30mm,2.7um):rt=2.20分、m/z=479.3 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.7分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.33分、m/z=478.3 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.4分で5%〜95%;流速:2.3ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.36分、m/z=520.3 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.7分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=1.88分、m/z=533.3 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:Poroshell 120 EC-C18,4.6*30mm,2.7um):rt=1.86分、m/z=451.2 [M-CH2NO2]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:Poroshell 120 EC-C18,4.6*30mm,2.7um):rt=1.81分、m/z=450.4 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:H2O(0.01%TFA);B:MeCN(0.01%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2ml/分;カラム:SunFire C18 50*4.6mm, 3.5um):rt=2.19分、m/z=493.2 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:Poroshell 120 EC-C18,4.6*30mm,2.7um):rt=1.96分、m/z=478.4 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.4分で5%〜95%;流速:2.3ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm, 3.5um):rt=2.78分、m/z=493.3 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA)、B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.7分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.48分、m/z=437.3 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(10mM炭酸水素アンモニウム);B:CAN;勾配:Bを1.5分で5%〜95%;流速:2.0ml/分;カラム:XBridge C18,4.6*50mm,3.5um):rt=1.48分、m/z=530.8 [M-Na]-(陰イオン)、純度=95.47%(214nm)。
LC-MS(移動相:A:水(10mM炭酸水素アンモニウム);B:ACN;勾配:Bを1.5分で5%〜95%;流速:2.0ml/分;カラム:XBridge; C18,4.6*50mm,3.5um):rt=1.83分、m/z=558.8 [M-Na]-(陰イオン)、純度=95.93%(214nm)。
LC-MS:(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.4分で5%〜95%;流速:2.3ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.91分、m/z=541.3 [M+H]+、純度=97.41%(214nm)、100%(254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(10mM炭酸水素アンモニウム);B:ACN;勾配:Bを1.5分で5%〜95%;流速:2.0ml/分;カラム:XBridge C18,4.6*50mm,3.5um;rt=2.75分、m/z=463.3 [M-OMe]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.4分で5%〜95%;流速:2.3ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm, 3.5um):rt=2.38分、m/z=432.3 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS:SP-0012508-089-1-01262-LCMSA043 移動相:A:水(10mM炭酸水素アンモニウム);B:ACN;勾配:Bを1.5分で5%〜95%;流速:2.0ml/分;カラム:XBridge C18,4.6*50mm,3.5um):rt=3.11分、m/z=477.4 [M-C6H11OCO2]+、純度=100%(214、254nm)。異性体2:
LC-MS(移動相:A:水(10mM炭酸水素アンモニウム);B:ACN;勾配:Bを1.5分で5%〜95%;流速:2.0ml/分;カラム:XBridge C18,4.6*50mm,3.5um):rt=3.12分、m/z=477.3 [M-C6H11OCO2]+、純度=94.91%(254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:Poroshell 120 EC-C18,4.6*30mm,2.7um):rt=2.34分、m/z=493 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS:移動相:A:水(0.01%TFA):B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:Poroshell 120 EC-C18,4.6*30mm,2.7um):rt=2.01分、m/z=504.4 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.4分で5%〜95%;流速:2.3ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.63分、m/z=518.5 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(10mM炭酸水素アンモニウム);B:ACN;勾配:Bを1.5分で5%〜95%;流速:2.0ml/分;カラム:XBridge C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.34分、m/z=556.4 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(10mM炭酸水素アンモニウム);B:ACN;勾配:Bを1.5分で5%〜95%;流速:2.0ml/分;カラム:XBridge C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.41分、m/z=534.3 [M+H]+、純度=96.7%(214nm)、100%(254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.4分で5%〜95%;流速:2.3ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.38分、m/z=490.4 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.4分で5%〜95%;流速:2.3ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.23分、m/z=520.3 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:Poroshell 120 EC-C18,4.6*30mm,2.7um):rt=1.97分、m/z=548.3 [M+H]+、純度=100%(214nm)、97.26%(254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.7分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=1.98分、m/z=522.3 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(10mM炭酸水素アンモニウム);B:ACN;勾配:Bを1.5分で5%〜95%;流速:2.0ml/分;カラム:XBridge C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.17分、m/z=564.4 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:H2O(0.01%TFA);B:MeCN(0.01%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2ml/分;カラム:SunFire C18 50*4.6mm,3.5um):rt=2.39分、m/z=507.3 [M+H]+、純度=99.28%(214nm)、100%(254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:Poroshell 120 EC-C18,4.6*30mm,2.7um):rt=2.35分、積分されたMSピークなし、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA) B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.4分で5%〜95%;流速:2.3ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.08分、m/z=524.3 [M+H]+、純度=95.73%(214nm)。
LC-MS(移動相:A:H2O(0.01%TFA);B:MeCN(0.01%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2ml/分;カラム:SunFire C18 50*4.6mm,3.5um):rt=2.05分、m/z=467 [M+H]+、純度=97.30% 9214nm)、97.25%(254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.4分で5%〜95%;流速:2.3ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.16分、m/z=464.3 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.4分で5%〜95%;流速:2.3ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.16分、m/z=522.3 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.4分で5%〜95%;流速:2.3ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.15分、m/z=522.3 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.4分で5%〜95%;流速:2.3ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um;rt=2.06分、m/z=521.4 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.4分で5%〜95%;流速:2.3ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.33分、m/z=446.3 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.1%TFA);B:ACN(0.1%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:Poroshell 120 EC-C18,4.6*30mm,2.7um):rt=1.94分、m/z=504.3 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:Poroshell 120 EC-C18,4.6*30mm,2.7um):rt=1.92分、m/z=504.4 [M+H]+、純度=98.02%(214nm)、97.42%(254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:Poroshell 120 EC-C18,4.6*30mm,2.7um):rt=1.83分、m/z=503.4 [M+H]+、純度=95.00%(214nm)、98.55%(254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.1%TFA);B:ACN(0.1%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:Poroshell 120 EC-C18,4.6*30mm,2.7um):rt=1.82分、m/z=540.3 [M+H]+、純度=94.11%(254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA);B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:Poroshell 120 EC-C18,4.6*30mm,2.7um):rt=2.06分、m/z=518.3 [M+H]+、純度=97.21%(214nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.1%TFA);B:ACN(0.1%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:Poroshell 120 EC-C18,4.6*30mm,2.7um):rt=2.23分、m/z=460.3 [M+H]+、純度=97.77%(214nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA) B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.4分で5%〜95%;流速:2.3ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=1.83分、m/z=480.4 [M+H]+、純度=98.20%(214nm)、99.51%(254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA) B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.7分で5%〜95%;流速:2.2ml/分、カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.68分、m/z=535.2 [M-C3H7S]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.1%TFA) B:ACN(0.1%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:Poroshell 120 EC-C18, 4.6*30mm,2.7um):rt=2.11分、m/z=516.3 [M-C3H7S]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.1%TFA) B:ACN(0.1%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:Poroshell 120 EC-C18,4.6*30mm,2.7um):rt=2.17分、m/z=516.3 [M-C7H7S]+、純度=98.54%(214nm)、96.35%(254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA) B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.4分で5%〜95%;流速:2.3ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.26分、m/z=684.4 [M+H]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA) B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.7分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.50分、m/z=610.3 [M+H]+、純度=96.87%(214nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA) B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.4分で5%〜95%;流速:2.3ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.47分、純度=98.43%(214nm)、100%(254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA) B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.4分で5%〜95%;流速:2.3ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.13分、m/z=701.3 [M+H]+、純度=99.36%(214nm)、97.26%(254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.1%TFA) B:ACN(0.1%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:Poroshell 120 EC-C18,4.6*30mm,2.7um):rt=2.10分、m/z=516.3 [M-FC6H4S]+、純度=97.87%(214nm)、99.10%(254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.1%TFA) B:ACN(0.1%TFA);勾配:Bを1.2分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:Poroshell 120 EC-C18,4.6*30mm,2.7um):rt=2.01分、m/z=516.3 [M-MeCO2C6H4S]+、純度=100%(214nm)、99.7%(254nm)。
LC-MS:rt=2.33分、m/z=535.3 [M-MeCO2CH2CH2S]+、純度=95.75%(214nm)。
LC-MS(移動相:A:水(10mM炭酸水素アンモニウム) B:ACN;勾配:Bを1.5分で5%〜95%;流速:2.0ml/分;カラム:XBridge C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.77分、m/z=465.4 [M+H]+、純度=97.25%(214nm)、99.77%(254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA) B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.7分で5%〜95%;流速:2.2ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.49 & 2.52分、2つのピーク。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA) B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.4分で5%〜95%;流速:2.3ml/分;カラム:SunFire C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.39分、m/z=596.3 [M+H]+、純度=97.29%(214nm)。
LC-MS(移動相:A:水(10mM炭酸水素アンモニウム) B:ACN;勾配:Bを1.5分で5%〜95%;流速:2.0ml/分;カラム:XBridge C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.69分、m/z=594.2 [M-C3H7S]+、純度=100%(214、254nm)。
LC-MS(移動相:A:水(10mM炭酸水素アンモニウム) B:ACN;勾配:Bを1.5分で5%〜95%;流速:2.0ml/分;カラム:XBridge C18,4.6*50mm,3.5um):rt=2.58分、m/z=522.3 [M-C3H7S]+、純度=97.47%(214nm)。
LC-MS(移動相:A:水(0.01%TFA) B:ACN(0.01%TFA);勾配:Bを1.4分で5%〜95%;流速:2.3ml/分;カラム:Hypersil GOLD ,4.6*50mm,3um):rt=2.11分、m/z=536.3 [M+H]+、純度=97.63%(214nm)、100%(254nm)。
LC-MS:rt=2.01分、積分されたマスピークなし、純度=99.59%(254nm)。
齧歯動物に投与したときの任意の抗肥満効果を明らかにするために以下の試験化合物を研究した。最初に、試験化合物を、50、100、200、400、500、1000および2000μg/kgの用量で製剤化し、2mL/kgの用量で複数日間にわたり1日1回腹腔内投与した。試験化合物を、マウスへのビヒクルの投与と比較した。実験は、投薬前段階および投薬段階である2段階から構成された。各試験群における動物の体重を毎日測定した。同じく流体試料も採取した。表2〜5には、研究パラメーターをまとめている。表6は、試験された化合物、それらの投薬および抗肥満効果の結果を示す。
N/A:未取得
試験濃度 100μM(1%のDMSO)
試験系 PBS(pH7.4)
インキュベーション条件 室温で1時間振盪(1000rpm)
試料サイズ 反復(n=2)
生物学的分析法 LC-MS/MS
表6-Bにまとめられている通り、10μM未満の溶解度値は、これらの化合物が低い溶解度を示すことを示唆し;10μM〜80μMの間の溶解度値は、これらの化合物が中程度の溶解度を示すことを示唆し;80μMより高い溶解度値は、これらの化合物が高い溶解度を示すことを示唆した。
試験濃度:100μM(1%のDMSO)
試験系:PBS(pH7.4)
インキュベーション条件:室温で1時間振盪(1000rpm)
試料サイズ:反復(n=2)
生物学的分析法:LC-MS/MS
表6-Cにまとめられている通り、10μM未満の溶解度値は、これらの化合物が低い溶解度を示すことを示唆し;10μM〜80μMの間の溶解度値は、これらの化合物が中程度の溶解度を示すことを示唆し;80μMより高い溶解度値は、これらの化合物が高い溶解度を示すことを示唆した。
1. 概要
この研究の目的は、食餌性肥満(DIO)マウスにおいて被験物質を評価することであった。
2.1 試験系および研究設計
2.1.1 動物の仕様および順化
雄のC57BL/6食餌性肥満(DIO)マウスは、タコニック社から入手した。ビヒクル順化投薬前の少なくとも1週間、動物を収容条件に順化させた。投薬前段階の11日目〜14日目に1日1回、動物をビヒクルの強制経口投与に順化させた。
2.1.2.1 収容
動物を、木屑寝床およびネストレットを備えたシューボックスケージング内に個別に収容した。
水を制約なしに提供した。
研究手順で絶食のない限りは、動物にTD95217を制約なしに供給した。
環境管理は、以下の動物室条件を維持するように設定された:68〜79°Fの温度範囲、30〜70%の相対湿度範囲、および12時間明/12時間暗サイクル。これらの条件に対するいかなる変動も生データにおいて維持され、研究の結果に影響はなかった。
動物に特別な食餌栄養強化は与えなかった。
尾上の不変色インクおよびケージカードを使用して動物を識別した。
ビヒクルは、クエン酸およびリン酸緩衝液中1%メチルセルロース(400cps)であった。
被験物質製剤を混合手順に従って2回調製した。用量濃度は、供給された被験物質に基づいた。
2.3.1 用量投与
投与製剤を、強制経口投与によって、2mL/kgの用量で10日間にわたり1日1回投与した。用量は、直近の記録された所定の体重に基づいた。
投薬前段階の11日目〜14日目に毎日体重を記録した。投薬段階の間の投薬前に毎日、全ての動物に対して体重を収集した。
投薬前段階の11日目〜14日目に毎日、そして投薬段階の間の投薬前に毎日、摂餌量の定量的評価を記録した。
投薬前段階の14日目、および投薬段階の11日目に絶食の6時間後に、全ての動物からテールクリップを介して血糖のための血液を収集した。各動物からの血液の一滴を、2つの異なるAccu-Chek(登録商標)Aviva血糖計上に載せてグルコース値を評価した。必要に応じて第三の値を取得した。
11日目に、全ての動物に二酸化炭素で麻酔をかけ、屠殺し、そしてさらに評価することなしに廃棄した。
記述統計(n、平均、平均の標準誤差、標準偏差)を完遂した。追加的に、一元配置分散分析とそれに続くダネットのポストホック検定を、体重(累積体重変化)、グルコース(グルコース変化(%))、および摂餌量(累積摂餌量)に対して実施した。曲線下面積(体重、累積体重変化、毎日の体重変化、および摂餌量に関する)を処置群に対してコンピューター計算した。適切な比較検定、例えば一元配置分散分析およびダネットの検定を、曲線下面積の計算のため群平均に対して実施した。任意の追加の統計分析および結果の解釈は、主宰者(sponsor)の責任とした。
3.1 生存中評価
3.1.1 動物の運命
動物の運命のデータは、表11-1〜11-12に示されている。
臨床状態の変化はいずれの試験群についても認められなかった。
体重データは、表9-1〜9-12および図1〜5にまとめられ;個体のデータは、表12-1〜12-36および図10〜12に示されている(毎日の体重、毎日の体重変化、および累積体重変化)。
摂餌量データは、表10-1〜10-6および図6〜7にまとめられ;個体のデータは、図13〜14に示されている。
血糖データは、図8〜9にまとめられ;個体のデータは、図15〜17に示されている。
Claims (47)
- 式(I):
[式中、
C1とC2との間、C2とR3との間、C3とR4との間、C5とC6との間、C5とC7との間、C1とC6との間、およびC3とC4との間の点線は、原子価が許容する範囲で、単結合が存在しても二重結合が存在してもよいことを示し;
R1は、-CN、-COOH、-COOCH2CH3、-CONHR5、-CONR5R5、-COOR5、-COOCH3、-CH2NR5R5、-CH2OCONR5R5、-CH2NR5COOR5、-CH2R5、-CH2NR5CONR5R5、-CH2OH、-CH2OR5、硫酸アルキル、スルホン酸アルキル、リン酸アルキル、-CH2OSO3R5、-CH2OSO2R5、-CH2OPO3R5R5、-CH2OPO3HR5、-CH2OPO3H2、-C(=NR5)NR5R5、-NR5C(=NR5)NR5R5、-CONH2、-CH2CONR5R5、-SR5、-SO3R5、-SO2R5、-CH2NHCOR5、-CH2NHCNR5NR5R5、-CH2COSR5、CH2NR5COR5、-CH2NR5CNR5NR5R5、-CH2NR5COSR5、-CH2NHSO2R5、-CH2N R5SO2R5、-CHNR5、-CHNOR5、-H、-NH2、-NHR5、-NR5R5、-OH、-OR5、ホスファート、-OPO3R5R5、-OPO3HR5、-OPO3H2、-NCO、-NCS、-N3、-R5、-C≡CR5、-(CH=CH)R5、-SH、-SR5、-SO2H、-SO3H、-SO2NR5R5、-SO3R5、-NHCOR5、-NHCNR5NR5R5、-NHCOSR5、第二級アミド、第三級アミド、-NR5COR5、-NR5C(=NH)NR5R5、-NR5COSR5、-NHC(=NR5)R5、-NR5C(=NR5)R5、-NHSO2(NH2)、-NHSO2R5、-NR5SO2R5、-NR5SO2NR5R5、-OCOR5、-OCONR5R5、-O(C=O)OR5、-SCOR5、-O(C=NH)NR5R5、-OCSNHR5、-OS(=O2)R5、-OS(=O2)NR5R5、-SCONR5R5、-CH2-アリール、-CH2-ヘテロアリール、
であり;
R2は、-H、-CH3、-SCH(CH3)2、-SC(=O)CH3、-SC(=O)R5、-SCH2CH2OCOCH3、-SR5、-SOR5、-SOOR5、-SCONR5R5、
であり;
R3は、C1とC2との間、C3とC4との間、およびC5とC6との間に二重結合が存在するとき、-OCOCH3、-OCOOCH2CH3、-OR7、-R7、または-NR5R5であり;
R4は、C1とC2との間、C3とC4との間、およびC5とC6との間に二重結合が存在するとき、-OCOCH3、-OCOOCH2CH3、-OR7、-R7、または-NR5R5であり;
R3は、R4がOでありかつC2とR3との間およびC3とR4との間に二重結合が存在するとき、Oであり;
R4は、R3がOでありかつC2とR3との間に二重結合が存在するとき、-OCH3、-OP(=O)(OCH3)2、-OH、-OCOOCH2CH3、-OCONHCH2CH3、-OCOOCH(CH3)2、-OR7、-R7、または-NR5R5であり;R3およびR4はまた、合わさって複素環式または炭素環式環を形成してよく;
R5は、出現毎に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、アミン、またはヘテロアリール(アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、エーテル、1つ以上のアルキルで置換されていてもよいアミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、シアノ、ニトリル、CF3、エステル、アミド、シクロアルキルアミド、糖、アルキルおよび/またはアルコキシで置換されていてもよいヘテロアリールアミド、尿素、カルバマート、チオエーテル、スルファート、スルホニル、スルホン酸カルボン酸、ならびにアリールから個別に選択される置換基で置換されていてもよい)から選択されるか、または、2つのR5基は、一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基(アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、シアノ、ニトロ、CF3、エステルアミド、尿素、カルバマート、チオエーテル、またはカルボン酸基から個別に選択される置換基で置換されていてもよい)を形成し;かつ
R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリール(アルキル、シクロアルキル、エーテル、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、シアノ、ニトリル、CF3、エステルアミド、尿素、カルバマート、チオエーテル、またはカルボン酸から個別に選択される置換基で置換されていてもよい)である]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 - R1が、-NR5C(=NR5)NR5R5、-SR5、-SO3R5、-SO2R5、-NH2、-NHR5、-NR5R5、-OH、-OR5、-NCO、-NCS、-N3、-SH、-SR5、-SO2H、-SO3H、-SO2NR5R5、-SO3R5、-NHCOR5、-NHCNR5NR5R5、-NHCOSR5、-NR5COR5、-N R5C(=NH)NR5R5、-NR5COSR5、-NHC(=NR5)R5、-NR5C(=NR5)R5、-NHSO2(NH2)、-NHSO2R5、-NR5SO2R5、-NR5SO2NR5R5、-OCOR5、-OCONR5R5、-O(C=O)OR5、-SCOR5、-O(C=NH)NR5R5、-OCSNHR5、-OS(=O2)R5、-OS(=O2)NR5R5、-SCONR5R5である、請求項1記載の化合物。
- R1が、NH(CO)R5である、請求項1記載の化合物。
- R5が、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである、請求項3記載の化合物。
- R5が、CH3である、請求項3記載の化合物。
- R2が、Hであり;かつ、R4が、R3がOでありかつC2とR3との間に二重結合が存在するとき、-OH、-OR7、または-R7である、請求項3記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- R1が、NHCOR5である、請求項8記載の薬学的組成物。
- R5が、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである、請求項8記載の薬学的組成物。
- 経口投与される、請求項8記載の薬学的組成物。
- 腹腔内に投与される、請求項8記載の薬学的組成物。
- セラストロールよりも高い経口バイオアベイラビリティを有する、請求項8記載の薬学的組成物。
- その必要性のある対象において肥満を処置する方法であって、対象に有効量の請求項1記載の化合物を投与する工程を含む、前記方法。
- 肥満関連疾患または障害を処置する方法であって、肥満関連疾患または障害に罹患しているまたは罹患するリスクのある対象に請求項8〜15のいずれか一項記載の組成物を投与する工程を含む、前記方法。
- 肥満関連疾患または障害が、肥満、前肥満、病的肥満、プラダー・ウィリー症候群、視床下部傷害性肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、高脂血症、高血圧、糖尿病、脂肪異栄養症、脂肪肝、バルデー・ビードル症候群、コーエン症候群、心血管疾患、関節炎、脳卒中、メタボリックシンドロームおよびMOMO症候群を含む群から選択される、請求項17記載の方法。
- 前記化合物または組成物が、別の治療と組み合わせて投与される、請求項16〜17のいずれか一項記載の方法。
- 投与する工程が、経口投与、静脈内投与、局所投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、髄腔内投与、病巣内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与、眼内投与、心臓内投与、硝子体内投与、骨内投与、脳内投与、動脈内投与、関節内投与、皮内投与、経皮投与、経粘膜投与、舌下投与、腸内投与、口唇下投与、吹送投与、坐剤投与、吸入投与、または皮下投与を含む、請求項16〜17のいずれか一項記載の方法。
- 前記組成物が、丸剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉剤、塩、結晶、液剤、血清、シロップ剤、懸濁剤、ゲル剤、クリーム剤、ペースト剤、フィルム剤、パッチ剤、および吸入剤を含む群から選択される形態で投与される、請求項16〜17のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、哺乳動物である、請求項16〜17のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項22記載の方法。
- 前記対象が、30kg/m2超のボディマス指数(BMI)を有するヒトである、請求項23記載の方法。
- 前記化合物または組成物が、経口投与される、請求項16〜17のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物または組成物が、約0.1〜約0.5mg/kg、約0.1〜約1mg/kg、約0.1〜約5mg/kg、約0.1〜約10mg/kgの用量で経口投与される、請求項16〜17のいずれか一項記載の方法。
- 式(II):
[式中、R1は、ORaまたはNRaRbであり、ここで、各RaおよびRbは、独立して、水素、R5、C(=NR5)NR5R5、-CO、-CS、-COR5、-CNR5NR5R5、-COSR5、-C(=NH)NR5R5、-C(=NR5)R5、-SO2(NH2)、-SO2R5、-SO2R5、-SO2NR5R5、-COR5、-CONR5R5、-(C=O)OR5、-(C=NH)NR5R5、-CSNHR5、-S(=O2)R5、または-S(=O2)NR5R5であり;かつ
R5は、出現毎に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、アミン、またはヘテロアリール(アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、エーテル、1つ以上のアルキルで置換されていてもよいアミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、シアノ、ニトリル、CF3、エステル、アミド、シクロアルキルアミド、糖、アルキルおよび/またはアルコキシで置換されていてもよいヘテロアリールアミド、尿素、カルバマート、チオエーテル、スルファート、スルホニル、スルホン酸カルボン酸、ならびにアリールから個別に選択される置換基で置換されていてもよい)から選択されるか、または、2つのR5基は、一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基(アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アミン、ハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、ニトリル、シアノ、ニトロ、CF3、エステルアミド、尿素、カルバマート、チオエーテル、またはカルボン酸基から個別に選択される置換基で置換されていてもよい)を形成する]
の化合物、およびその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、組成物。 - R1が、NRaRbである、請求項27記載の組成物。
- R1が、NHCOR5である、請求項27記載の組成物。
- R5が、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである、請求項29記載の組成物。
- 肥満関連疾患または障害を処置する方法であって、肥満関連疾患または障害に罹患しているまたは罹患するリスクのある対象に請求項27〜31のいずれか一項記載の組成物を投与する工程を含む、前記方法。
- 肥満関連疾患または障害が、肥満、前肥満、病的肥満、プラダー・ウィリー症候群、視床下部傷害性肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、高脂血症、高血圧、糖尿病、脂肪異栄養症、脂肪肝、バルデー・ビードル症候群、コーエン症候群、心血管疾患、関節炎、脳卒中、メタボリックシンドロームおよびMOMO症候群を含む群から選択される、請求項32記載の方法。
- 前記組成物が、別の治療と組み合わせて投与される、請求項32記載の方法。
- 投与する工程が、経口投与、静脈内投与、局所投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、髄腔内投与、病巣内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与、眼内投与、心臓内投与、硝子体内投与、骨内投与、脳内投与、動脈内投与、関節内投与、皮内投与、経皮投与、経粘膜投与、舌下投与、腸内投与、口唇下投与、吹送投与、坐剤投与、吸入投与、または皮下投与を含む、請求項32記載の方法。
- 前記組成物が、丸剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉剤、塩、結晶、液剤、血清、シロップ剤、懸濁剤、ゲル剤、クリーム剤、ペースト剤、フィルム剤、パッチ剤、および吸入剤を含む群から選択される形態で投与される、請求項32記載の方法。
- 前記対象が、哺乳動物である、請求項32記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項37記載の方法。
- 前記対象が、30kg/m2超のボディマス指数(BMI)を有するヒトである、請求項38記載の方法。
- 前記組成物が、経口投与される、請求項32記載の方法。
- 前記組成物が、約0.1〜約0.5mg/kg、約0.1〜約1mg/kg、約0.1〜約5mg/kg、または約0.1〜約10mg/kgの用量で経口投与される、請求項32記載の方法。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物を含む、キット。
- 経口アプリケーターをさらに含む、請求項42記載のキット。
- 腹腔内アプリケーターをさらに含む、請求項42記載のキット。
- 請求項27〜31のいずれか一項記載の組成物を含む、キット。
- 経口アプリケーターをさらに含む、請求項45記載のキット。
- 腹腔内アプリケーターをさらに含む、請求項45記載のキット。
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