JP2018531217A - エキセナチド修飾物及びその用途 - Google Patents

エキセナチド修飾物及びその用途 Download PDF

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Abstract

【課題】従来のエキセナチド修飾物ＧＬＰ−１受容体の結合力が低く、低血糖時間が短いという欠点を克服すること。【解決手段】親水性のスペーサーアームによりエキセナチドと末端にカルボキシル基を有する脂肪鎖と接続したエキセナチド修飾物 （Ｅｘ−４）−Ｌ−Ｙ （Ｉ）、及びそのＧＬＰ−１受容体アゴニストとしての薬物の製造における用途、ＧＬＰ−１受容体活性低下に関連する疾患及び／又は症状の予防及び／又は治療に用いられる薬物の製造における用途、糖代謝に関連する疾患及び／又は症状に用いられる薬物の製造における用途、糖尿病用薬物の製造における用途、脂肪肝用薬物の製造における用途、及びダイエット用薬物の製造における用途で解決する。

Description

本発明は、治療用ペプチドの分野に関し、具体的には、エキセナチド修飾物、製造方法、それらを含む薬物組成物、及びその修飾物と組成物の糖代謝関連疾患の治療における用途に関する。
エキセナチド（エキセンジン４、エクセナチド、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ又はＥｘｅｎｄｉｎ−４とも呼ばれ、商品名がＢｙｅｔｔａである）は、３９個のアミノ酸からなるペプチドであり、その分子量は４１８６．６で、分子式はＣ１８４Ｈ２８２Ｎ５０Ｏ６０Ｓで、アミノ酸配列はＨｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２であり、Ａｍｙｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社とＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ社（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）により製造販売される。エキセナチドは、２００５年４月にＦＤＡにより販売を承認され、皮下注射製剤に属し、グルコース依存的インスリン分泌を促進し、第１相インスリン分泌を回復させ、グルカゴンの分泌を抑制し、胃の内容物の排出速度を低下させ、膵臓β細胞の機能を改善するなどの役割を果たし、２型糖尿病の治療に好適に用いられ、例えば、メトホルミン及びスルホニルウレア系薬物での治療が望ましくない２型糖尿病患者の血糖の改善と抑制に用いられる。
エキセナチドは、米国南西部の数州に生息しているトカゲであるヒラモンスター（Ｇｉｌａｍｏｎｓｔｅｒ）の唾液中のホルモンｅｘｅｎｄｉｎ−４の合成形態（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９０，２６５，２０２５９−２０２６２；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２６７，７４０２−７４０５）で、ヒトグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の類似体であり、そのアミノ酸配列はＧＬＰ−１のアミノ酸配列と部分的に重なり、比較的に有効なＧＬＰ−１受容体アゴニストであり、エキセナチドがＧＬＰ−１のグルコース調節作用を模擬するため、インクレチンアゴニストとも呼ばれている。エキセナチドは、スルホニルウレア及びメグリチニド系（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）とは違って、グルコースの存在下でのみインスリンの合成と分泌を向上させ、低血糖のリスクを低減させる。Ｂｙｅｔｔａをインスリン抵抗性の治療に用いる医者もいる。
それでも、タンパク質／ペプチド系薬物に、体内半減期が短く、物理的、化学的安定性が低く、体内の様々なプロテアーゼに分解されやすいなどの特性が一般的に存在しているため、これらの薬物は、通常、一日中数回の注射を必要とし、患者に多くの苦痛や不便をもたらす。１９７０年代に現れたポリエチレングリコール化技術は、現在のタンパク質／ペプチド系投与分野における好適な技術であると証明されている。しかし、単にＰＥＧで修飾すると、薬物の活性が一般的に低減する。
体内でのより長い作用持続時間を提供するために、一連の異なる方法は、ＧＬＰ−１類似体の構造の修飾に用いられている。ＣＮ１３８４７５５には、新規なｅｘｅｎｄｉｎアゴニスト製剤及びその投与方法が開示され、その中にエキセナチドの化合物構造及びその製造方法が開示されている。ＣＮ１０２５３２３０３には、メトキシポリエチレングリコール残基をエキセナチド分子中のリシン残基のアミノ基又はＮ末端ヒスチジン残基のアミノ基と結合して、ポリエチレングリコールが結合されたエキセナチドを合成する方法が開示され、ＣＮ１０１９８０７２５には、脂肪酸−ＰＥＧ−エキセナチドの構造が開示され、かつＰＥＧの修飾部位がＮ末端Ｈｉｓにあり、ＷＯ２００５０２８５１６とＷＯ２０１２０３５１３９にも、脂肪酸−ＰＥＧ−エキセナチドの構造が開示されている。中国特許ＣＮ１０１２１５３２４には、エキセナチドの構造を変更して取得されたエキセナチドの短鎖ペプチド模倣体が開示されている。中国特許ＣＮ１０１１２５２０７には、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４に対するＰＥＧ修飾が報告されている。ＷＯ９９／４３７０８には、Ｃ末端アミノ酸残基に接続された親油性置換体を有するＧＬＰ−１（７−３５）とＧＬＰ−１（７−３６）誘導体が開示されている。ＷＯ２０１３０５９３２３Ａ１には、ＰＥＧで結合されたエキセナチド及び製造方法が開示されている。
ＣＮ１０２３９７５５８には、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４の中の一部のアミノ酸をシステインで置換した後、ＰＥＧ又は末端がメチル基で置換されたＰＥＧで修飾することが開示されている。ＣＮ１０２４２１７９６には、１つ以上のポリエチレングリコールをＥｘｅｎｄｉｎ変異体のシステインに重合することが開示され、エキセナチド中の１つのアミノ酸をシステインで置換し、次にシステインにおいてポリエチレングリコールで修飾することが開示されている。ＣＮ１０２８２７２７０には、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４−Ｃｙｓ−ＰＥＧ誘導体が開示され、具体的には、エキセナチド分子の非活性領域Ｃ末端に１つのシステインを導入し、マレイミド基ポリエチレングリコールをカップリングし、ポリエチレングリコール末端をメチル基で封鎖する。
これらの多方面で努力を重ねたが、従来のＥｘｅｎｄｉｎ−４又はその変異体及び各種の修飾形態には、まだ、体内使用の場合に投与頻度が高く、患者の体、心理及び経済に大きな負担をかけて、患者の投薬コンプライアンスを制限し、広く応用できないことを含むいくつかの欠点がある。糖尿病集団には、長時間作用型活性ＧＬＰ−１類似体に対する巨大な需要があり、体内での作用時間が長く、安定性が高く、血糖降下効果が高いとともに、毒性が低く、活性を高くする新規なエキセナチド誘導体を開発する必要がある。
ＣＮ１３８４７５５ ＣＮ１０２５３２３０３ ＣＮ１０１９８０７２５ ＷＯ２００５０２８５１６ ＷＯ２０１２０３５１３９ ＣＮ１０１２１５３２４ ＣＮ１０１１２５２０７ ＷＯ９９／４３７０８ ＷＯ２０１３０５９３２３Ａ１ ＣＮ１０２３９７５５８ ＣＮ１０２４２１７９６ ＣＮ１０２８２７２７０
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９０，２６５，２０２５９−２０２６２ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２６７，７４０２−７４０５
本発明の解決しようとする技術課題は、従来のエキセナチド修飾物ＧＬＰ−１受容体の結合力が低く、低血糖持続時間が短いため、臨床使用効果が低いか又は注射が頻繁であるという欠点を克服することである。
当業者にとって、ポリマー基が結合された生物活性分子において、結合基の分子量の増加に従って、結合生物分子の生物活性が指数関数的に徐々に低下することは既知である。また、当業者にとって、前記ポリマー基の分子量の増加に従って、該結合体分子の生物学的半減期及び／又は血漿半減期と全身性薬物暴露が徐々に延長又は増加することも既知である。
本発明者は、エキセナチドを修飾することにより、薬物動態学的性質を改善して低血糖持続時間が増加しただけでなく、エキセナチドに比べて、本発明の分子が依然として大部分のＧＬＰ−１受容体アゴニスト活性を保持したことを意外に発見した。これは、本発明の分子はＧＬＰ−１受容体アゴニスト活性が高いだけでなく、低血糖持続時間が長く、将来の臨床において体内作用時間が長く、安定性が高く、血糖降下効果が高い薬物になる可能性があることを意味している。
本発明の第１の形態は、式（Ｉ）で示される、エキセナチド修飾物又はその薬学的に使用可能な塩を提供する。
（Ｅｘ−４）−Ｌ−Ｙ （Ｉ）
（ここで、Ｅｘ−４は、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４であり、Ｌは、Ｅｘ−４とＹを接続する親水性のスペーサーアームであり、Ｙは、末端にカルボキシル基を有する脂肪鎖である）
また、本発明は、下記エキセナチド修飾物を提供する。
Figure 2018531217

（ここで、Ｌ’は、親水性のスペーサーアームであり、好ましくはエーテル基含有の親水性鎖である）
さらに、本発明のエキセナチド修飾物（Ｅｘ−４）−Ｌ−Ｙにおいて、親水性のスペーサーアームＬは、下記化合物から選択される。

Figure 2018531217
Figure 2018531217
Figure 2018531217

（ここで、ｍは、２〜２０の間の任意の整数であり、ｎは、２〜２０の間の任意の整数であり、ｒは、１〜６の間の任意の整数である）
さらに、本発明は、下記エキセナチド修飾物を提供する。
Figure 2018531217
（ここで、Ｌ’は、エーテル基含有の親水性鎖であり、ｋは、６〜２０の間の任意の整数である）
具体的な構造は、次の通りである。
Figure 2018531217
本発明は、好ましくは、下記エキセナチド修飾物である。
Figure 2018531217

（ここで、ｍは、２〜２０の間の任意の整数であり、ｎは、２〜２０の間の任意の整数であり、ｒは、１〜６の間の任意の整数であり、ｋは、６〜２０の間の任意の整数である）
具体的には、本発明は以下のエキセナチド修飾物を提供する。
シリーズ１：実施例１〜５を参照する。
Figure 2018531217
シリーズ２：実施例６〜１０を参照する。
Figure 2018531217
シリーズ３：実施例１１〜１５を参照する。
Figure 2018531217
シリーズ４：実施例１６〜２０を参照する。
Figure 2018531217
シリーズ５：実施例２１〜２５を参照する。
Figure 2018531217
シリーズ６：実施例２６〜３０を参照する。
Figure 2018531217
シリーズ７：実施例３１〜３５を参照する。
Figure 2018531217
シリーズ８：実施例３６〜４０を参照する。
Figure 2018531217
シリーズ９：実施例４１〜４５を参照する。
Figure 2018531217
シリーズ１０：実施例４６〜５０を参照する。
Figure 2018531217
シリーズ１１：実施例５１〜５５を参照する。
Figure 2018531217
シリーズ１２：実施例５６〜６０を参照する。
Figure 2018531217
シリーズ１３：実施例６１〜６６を参照する。
Figure 2018531217
シリーズ１４：実施例６７を参照する。
Figure 2018531217
 ここで、ｍ＝６、ｎ＝３、ｋ＝１６である。
本発明の第２の形態は、前記エキセナチド修飾物又はその薬学的に使用可能な塩の、ＧＬＰ−１受容体アゴニストとしての薬物の製造における用途、ＧＬＰ−１受容体活性低下に関連する疾患及び／又は症状の予防及び／又は治療に用いられる薬物の製造における用途、糖代謝に関連する疾患及び／又は症状に用いられる薬物の製造における用途、糖尿病用薬物の製造における用途、脂肪肝用薬物の製造における用途、及びダイエット用薬物の製造における用途を提供する。
本発明の第３の形態は、前記エキセナチド修飾物又はその薬学的に使用可能な塩と、任意の薬学的に許容可能な担体とを含む組成物を提供する。
本発明の第４の形態は、上記組成物の、ＧＬＰ−１受容体アゴニストとしての薬物の製造における用途、ＧＬＰ−１受容体活性低下に関連する疾患及び／又は症状の予防及び／又は治療に用いられる薬物の製造における用途、糖代謝に関連する疾患及び／又は症状に用いられる薬物の製造における用途、尿病用薬物の製造における用途、脂肪肝用薬物の製造における用途、及びダイエット用薬物の製造における用途を提供する。
本発明に係るエキセナチド修飾物は、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト活性が高いだけではなく、低血糖持続時間が長い。以下、薬理試験により説明する。
各試料をそれぞれ再蒸留水に溶解させ、最終濃度を１．０×１０−２ｍｏｌ／Ｌとし、４℃で保存する。ＰＣ１２細胞を２５ｃｍ２の培養瓶に培養し、ＣＯ２培養器（３７℃、９５％空気、５％ＣＯ２）に置き、培養器は、ＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ，ｐＨ＝７．４、高グルコース）を用い、５％のウシ胎仔血清及び１０％のウマ血清を添加する。成長状態が良好なＰＣ１２細胞を０．２５％のトリプシンで消化し、細胞濃度を１．０×１０５個／ｍｌに調整して２４ウェルプレートに播種し、細胞が密度６０−７０％まで成長すると、ＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓａｌｉｎｅ）で２回洗浄し、１％のＢＳＡ（ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ）を含むＰＢＳをそれぞれ１ｍｌ添加し、試験薬物をそれぞれ５段の濃度（１０−１０、１０−９、１０−８、１０−７、１０−６ｍｏｌ／Ｌ）に分けて、ＩＢＭＸ（３−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ，１００μｍｏｌ／Ｌ）と共に３０ｍｉｎインキュベートし、各濃度のサンプルは３つの反複ウェルで操作する。薬物関与時間が終了すると、直ちに細胞を収集し、冷たいＰＢＳで細胞を懸濁させ、細胞濃度を１．０×１０７個／ｍｌに調整し、直ちに１体積部のＩＮ ＨＣｌを９体積部の細胞懸濁液に添加し、室温で１０ｍｉｎインキュベートし、超音波装置で１５ｓ超音波処理する。４℃、１０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心して細胞片を除去し、上清液を１Ｎ ＨＣｌと同じ体積の１Ｎ ＮａＯＨに添加して中和（ここで１Ｎは１当量を表す）させ、取得した溶液がｃＡＭＰを含むサンプル溶液であり、−２０℃下で保存して測定に備える。Ｎｏｎ−Ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙキットを用いてサンプルの中の総タンパク量の濃度を測定する。ＥＬＩＳＡキットを用いて細胞溶解液の中のｃＡＭＰの含量を測定し、キットの説明書に従って操作し、ＢＩＯ−ＲＡＤ ６８０マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍでＯＤ（Ｏｐｔｉｃａｌ Ｄｅｎｓｉｔｙ）値を測定する。標準試料のＯＤ値に基づいてＣｕｒｖｅＥｘｐｅｒｔ １．３ソフトウェアを用いて曲線をフィッティングしかつ標準曲線公式を算出して、各サンプルの濃度を計算する。コンピュータプログラムＭｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌとＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアを用いてデータ処理と作図を行って、各試験薬物のＥＣ５０（半数効果濃度，Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ５０％ ｏｆ Ｍａｘｉｍａｌ Ｅｆｆｅｃｔ）を算出する。
Figure 2018531217
ＧＬＰ−１とＧＬＰ−１受容体（β受容体ファミリーのＧ結合タンパク質）が結合すると、細胞膜内の環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）と分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）の経路を活性化する。膵臓の成熟β細胞のＧＬＰ−１受容体がＧｓとカップリングし、アデニリルシクラーゼを活性化し、ｃＡＭＰを生成し、後者はグルコースと相乗的にインスリンの合成と分泌を刺激し、インスリン遺伝子転写とプロインスリンの生物合成を刺激し、グルカゴン濃度を低減させてグルカゴンの分泌を抑制し、細胞のインスリンに対する感度を増強し、インスリン依存性グリコーゲンの合成を刺激し、食後血糖濃度を低減させる。ＥＣ５０が小さければ小さいほど、薬物ＧＬＰ−１受容体アゴニスト活性が高いことを示す。表１の結果では、本発明の化合物がエキセナチドの活性に比べて、相当するか又はわずかに低減しており、これは、本発明のエキセナチドに対する修飾が、そのＧＬＰ−１受容体アゴニスト活性に影響しないことを示す。
自発性２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスに対する血糖降下作用
５〜６週齢のＣ５７ＢＬ／６ｄｂ／ｄｂ９マウス（雄）は、南京大学モデル動物研究所から購入され、試験動物はＳＰＦ動物室に飼養されていた。動物室は、風通しがよく、エアコンを備え、温度が２０〜２５℃に保持され、湿度が４０％〜７０％に保持され、換気回数が１０〜１５回／ｈで、明暗それぞれ１２時間で照明され、試験動物は自由に飲食し、各マウスはいずれも耳標で標識されている。毎週、マウスを１回試験に用いるが、マウスの使用は三週間を超えない。一週間の適応期間の後、茂晶血糖測定装置でマウスの尾端の毛細血管の血糖を測定する。血糖レベルが１６．７ｍｍｏｌ／Ｌより高いマウスを３４０匹選択し、血糖レベルによりランダムに６８群に分け、モデル対照群は、皮下注射で５ｍＬ／ｋｇのＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）を投与し、陽性対照群１は、エキセナチド（１０μｇ／ｋｇ，５ｍＬ／ｋｇ）を皮下注射し、投与群は、それぞれ化合物１−１５（１０μｇ／ｋｇ，５ｍＬ／ｋｇ）を皮下注射し、投与後、血糖測定装置で０、１、２、４、８、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、７２ｈの血糖を測定し、全部のデータをＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍに入力して平均血糖値を計算する。最大血糖降下作用（モデル群と比べた最大降下率）、最大血糖降下時間（モデル群と比べて、血糖が顕著に降下していた最終の時点）及び曲線下面積を計算する。
Figure 2018531217
表２の結果では、本発明の化合物がエキセナチドに比べて、低血糖時間の維持の面で大きな優位性を持ち、最大血糖降下時間を４ｈから３０ｈ〜４８ｈに延長することを示す。以上２つの試験結果を総合すると、本発明の好ましい化合物は、化合物４１、４２、４３、４６、４７、４８、５１〜６３、６５、６７である。
以上をまとめると、本発明のエキセナチド修飾物は、エキセナチドに比べて、活性が同等か又はわずかに低減しており、大部分のＧＬＰ−１受容体アゴニスト活性を保ち、エキセナチドに対する修飾がそのＧＬＰ−１受容体アゴニスト活性に影響しない。それとともに、本発明のエキセナチド修飾物は、低血糖時間の維持の面で大きな優位性を持ち、最大血糖降下時間を４ｈから３０ｈ〜４８ｈに延長する。本発明の分子は、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト活性が高いだけではなく、低血糖持続時間が長く、将来の臨床において、体内での作用時間が長く、安定性が高く、血糖降下効果が高い薬物になる可能性がある。
アミノ酸及び略記と英語略語は下記の表に示される。
Figure 2018531217
実施例１ 化合物１の調製
Figure 2018531217
ＢＰ１０３ｎ０１の調製
５０ｍＬの三口フラスコに１．０ｇの化合物ＢＰ１０３ｎ００（１．０ｅｑ，ここでｅｑは当量を表し、以下同様である）、１０ｍｌのジクロロメタン、１０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール、０．４０ｇのＤＩＣ（１．０ｅｑ）、及び０．３９ｇのＤＭＡＰ（１．０ｅｑ，４−ジメチルアミノピリジン）を添加し、室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）で反応終了まで監視し、エーテルで希釈した後、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カラムクロマトグラフィーにより泡沫状のＢＰ１０３ｎ０１粉末を０．４ｇ取得する。
ＢＰ１０３ｎ０２の調製
１００ｍＬの三口フラスコに０．９５ｇのＮ−ヒドロキシこはく酸イミド（ＨＯＳＵ）、２．０ｇの化合物１９及び１５ｍｌのジクロロメタンを添加し、１.５８ｇのＥＤＣ・ＨＣｌを添加し、室温で２ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視し、ジクロロメタンで希釈した後、ｐＨ＝６．０の５０ｍｍｏｌ／Ｌのりん酸二水素カリウム水溶液で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体の２．６ｇの化合物ＢＰ１０３ｎ０２を取得する。
Figure 2018531217
ＢＰ１０３ｍ０１の調製
窒素の保護下で、５００ｍｌの三口フラスコに２００ｍＬのピリジン、５０ｇのＢＰ１０３ｇ００（１．０ｅｑ）を添加し、温度が０℃に降下するまで撹拌し、パッチ式で７０．７ｇのＴｓＣｌ（２．１ｅｑ）を添加し、１ｈ撹拌し、次に、室温まで徐々に昇温させ、続いて３〜４ｈ撹拌する。反応が終了した後、反応液を冷たい希塩酸溶液に入れ、酢酸エチルを添加して抽出し、酢酸エチル層を希塩酸で１回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去し、減圧して溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＢＰ１０３ｍ０１の精製品を５２ｇ取得する。
ＢＰ１０３ｍ０２の調製
５００ｍＬの三口フラスコに５０ｇのＢＰ１０３ｍ０１（１．０ｅｑ）と１５０ｍＬのＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を添加し、均一に撹拌し、次にＮａＮ３を２２．０ｇ（４．０ｅｑ）添加し、５０℃まで加熱して３時間反応させ、室温まで温度を降下させ、反応液を水に入れ、酢酸エチルで数回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して無色液体のＢＰ１０３ｍ０２を２５．３ｇ取得する。
ＢＰ１０３ｍ０３の調製
１Ｌの水素化反応釜にＢＰ１０３ｍ０３ ２５ｇ、メタノール ２００ｍＬ、及びパラジウム炭素 ６．０ｇを添加し、撹拌し、窒素を置換し、水素を導入して３〜４ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、反応液を濾過し、濾液を濃縮してＢＰ１０３ｍ０３の油状物を２０．４ｇ取得する。
ＢＰ１０３ｍ０４の調製
５００ｍＬの三口フラスコに２０．０ｇ（１．０ｅｑ）の化合物ＢＰ１０３ｍ０３、２００ｍｌのジクロロメタン、及び２４．０ｇ（１．０ｅｑ）のＦｍｏｃ−ＨＯＳＵを添加し、温度が０℃に降下するまで撹拌し、９．２ｇのＤＩＥＡ（１．０ｅｑ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を滴加し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィーにより油状物のＢＰ１０３ｍ０４を２７．３ｇ取得する。
ＢＰ１０３ｍ０５の調製
２００ｍＬのフラスコに５．０ｇのＢＰ１０３ｍ０４（１．０ｅｑ）、５０ｍｌの水、及び１．７ｇのＮａＨＣＯ３（２．０ｅｑ）を添加し、撹拌し、４．７ｇの化合物ＢＰ１０３ｎ０２（１．０ｅｑ）を滴加して５０ｍｌのＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）の溶液に溶解させ、５０ｍｌのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）を補充し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、酢酸でｐＨ＝４に調節し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、６．４ｇのオフホワイト色の固体の化合物ＢＰ１０３ｍ０５を取得する。
ＢＰ１０３ｍ０６の調製
１００ｍＬのフラスコに６．０ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ０５、３０ｍｌのジクロロメタン、及び３０ｍｌのＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を添加し、２０℃で撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、石油エーテルでスラリー化し、吸引濾過し、乾燥させて５．１ｇのオフホワイト色の固体のＢＰ１０３ｍ０６を取得する。
Figure 2018531217

目的化合物の合成
２０ｍｌの反応カラムに、１．０ｇの２Ｃｌ−Ｔｒｔ樹脂、２４０ｍｇのＢＰ１０３ｍ０６、５ｍｌのジクロロメタン、及び３００ｕｌのＤＩＥＡを添加し、窒素で４０ｍｉｎバブリングし、５ｍｌのジクロロメタン、１ｍｌのメタノール、及び１ｍｌのＤＩＥＡを添加し、２０ｍｉｎ反応させた後、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）で洗浄し、ＢＰ１０３ｍ０６樹脂を取得する。カップリング試薬はＨＯＢＴ／ＤＩＣ（即ち、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）を用い、ＤＭＦは反応溶解とし、反応の監視はニンヒドリン測定法を用い、順に、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨという保護アミノ酸を樹脂に接続し、最後にＦｍｏｃ保護を脱保護し、樹脂の分解は８２．５％のＴＦＡ／５％のフェノール／５％の水／２．５％のＥＤＴ／５％のチオアニソールを用い、冷たいＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）で沈殿させ、洗浄し、粗製品を逆相ＨＰＬＣにより精製して、目的ペプチドの精製品を３２ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：４７４３．５３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ 化合物２の調製
実施例１の方法を参照して化合物２を調製する。
Figure 2018531217
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を３１．２ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：４６６７．５２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３ 化合物３の調製
実施例１の方法を参照して化合物３を調製する。
Figure 2018531217

最後に、目的ペプチドの精製品を３２．３ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５２６３．７８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４ 化合物４の調製
実施例１の方法を参照して化合物４を調製する。
Figure 2018531217
Figure 2018531217

最後に、目的ペプチドの精製品を３１．８ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５０５５．６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５ 化合物５の調製
実施例１の方法を参照して化合物５を調製する。
Figure 2018531217

最後に、目的ペプチドの精製品を３１．０ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：４９３５．６４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６ 化合物６の調製
Figure 2018531217
ＢＰ１０３ａ０１の調製
窒素の保護下で、１０００ｍｌの三口フラスコに２００ｍＬのピリジン、１２０ｇのＢＰ１０３ａ００（１．０ｅｑ）を添加し、温度が０℃に降下するまで撹拌し、パッチ式で１５１．８ｇのＴｓＣｌ（１．０ｅｑ）を添加し、１ｈ撹拌し、次に徐々に室温まで昇温させ、続いて３〜４ｈ撹拌する。反応が終了した後、反応液を冷たい希塩酸溶液に入れ、酢酸エチルを添加して抽出し、酢酸エチル層を希塩酸で１回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去し、減圧して溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＢＰ１０３ａ０１の精製品を５５ｇ取得する。
ＢＰ１０３ａ０２の調製
１０００ｍＬの三口フラスコに５５ｇのＢＰ１０３ａ０１（１．０ｅｑ）と１６０ｍＬのＤＭＳＯを添加し、均一に撹拌し、次にＮａＮ３を２３．５２ｇ（２．０ｅｑ）添加し、５０℃まで加熱して３時間反応させ、室温まで温度を降下させ、反応液を水に入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してＢＰ１０３ａ０２の無色液体を２９．２ｇ取得する。
ＢＰ１０３ａ０３の調製
１Ｌの水素化反応釜に２９ｇのＢＰ１０３ａ０２、３６０ｍＬのメタノール、及び５．０ｇのパラジウム炭素を添加し、撹拌し、窒素を置換し、水素を導入して３〜４ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、反応液を濾過し、濾液を濃縮してＢＰ１０３ａ０３の油状物を２３．５ｇ取得する。
ＢＰ１０３ａ０４の調製
１Ｌの三口フラスコに２３．５ｇの化合物ＢＰ１０３ａ０３（１．０ｅｑ）、６８．６ｇの（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．０ｅｑ）、及び５００ｍｌのメタノール：トリエチルアミン（９：１）の混合溶液を添加し、撹拌して還流するまで昇温させ、１ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、メタノールとトリエチルアミンを留去し、水を加えて溶解させ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせて水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、乾燥させて、固体のＢＰ１０３ａ０４の３４．８ｇを取得する。
ＢＰ１０３ａ０５の調製
１０００ｍＬの三口フラスコに３４．８ｇの化合物ＢＰ１０３ａ０４（１．０ｅｑ）、それぞれ１５０ｍｌのトルエンとＴＨＦ、及び５８．２ｇ（３ｅｑ）のブロモ酢酸を添加し、撹拌し、４５〜５０℃まで加熱し、さらに水酸化ナトリウムを３３．５ｇ（６ｅｑ）添加し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、反応液を留去し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、水相のｐＨを３に調節し、水相をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮してＢＰ１０３ａ０５の油状物の化合物を１８ｇ取得する。
Figure 2018531217
ＢＰ１０３ｍ０７の調製
１００ｍＬの三口フラスコに化合物ＢＰ１０３ｍ０４ ５．０ｇ（１．０５ｅｑ）、ＢＰ１０３ａ０５ ２．９ｇ（１．０ｅｑ）、ジクロロメタン ５０ｍｌ、ＤＩＥＡ ３．８ｇ（３．０ｅｑ）、及びＤＥＰＣ ２．４ｇ（１.５ｅｑ，シアノホスホン酸ジエチル）を添加し、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、０．１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ／水で洗浄し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィーにより油状物のＢＰ１０３ｍ０７の６．３ｇを取得する。
ＢＰ１０３ｍ０８の調製
１００ｍＬのフラスコに６．３ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ０７、３０ｍｌの酢酸エチルを添加し、０℃まで降温させて７．０ｍｏｌのＨＣｌ／酢酸エチルを添加し、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、有機溶媒を留去し、石油エーテルでスラリー化し、吸引濾過し、乾燥させて５．３ｇのオフホワイト色の固体のＢＰ１０３ｍ０８を取得する。
ＢＰ１０３ｍ０９の調製
２００ｍＬのフラスコに５．０ｇのＢＰ１０３ｍ０８（１．０ｅｑ）、５０ｍｌの水、及び１．２ｇのＮａＨＣＯ３（２．０ｅｑ）を添加し、撹拌し、３．２ｇの化合物ＢＰ１０３ｎ０２（１．０ｅｑ）を滴加して５０ｍｌのＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）の溶液に溶解させ、５０ｍｌのＴＨＦを補充し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、酢酸でｐＨ＝４に調節し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、６．１ｇのオフホワイト色の固体の化合物ＢＰ１０３ｍ０９を取得する。
ＢＰ１０３ｍ１０の調製
１００ｍＬのフラスコに６．０ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ０９、３０ｍｌのジクロロメタン、及び３０ｍｌのＴＦＡを添加し、２０℃で撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、石油エーテルでスラリー化し、吸引濾過し、乾燥させて４．８ｇのオフホワイト色の固体のＢＰ１０３ｍ１０を取得する。
目的ペプチドの調製
Figure 2018531217
 ２０ｍｌの反応カラムに１．０ｇの２Ｃｌ−Ｔｒｔ樹脂、２９６ｍｇのＢＰ１０３ｍ１０、５ｍｌのジクロロメタン、及び３００ｕｌのＤＩＥＡを添加し、窒素で４０ｍｉｎバブリングし、５ｍｌのジクロロメタン、１ｍｌメタノール、及び１ｍｌのＤＩＥＡを添加し、２０ｍｉｎ反応させた後、ＤＭＦで洗浄し、ＢＰ１０３ｍ０６樹脂を取得する。Ｆｍｏｃの除去は２０％のピペリジン／ＤＭＦを用い、２０分間反応させ、カップリング試薬はＨＯＢＴ／ＤＩＣを用い、ＤＭＦは反応溶解とし、反応の監視はニンヒドリン測定法を用い、順に、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨという保護アミノ酸を樹脂に接続し、最後にＦｍｏｃ保護を脱保護し、樹脂の分解は８２．５％のＴＦＡ／５％のフェノール／５％の水／２．５％のＥＤＴ／５％のチオアニソールを用い、冷たいＭＴＢＥで沈殿させ、洗浄し、粗製品を逆相ＨＰＬＣにより精製して、目的ペプチドの精製品を３９ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：４９３２．６５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７ 化合物７の調製
実施例６の方法を参照して化合物７を調製する。
Figure 2018531217
 最後に、目的ペプチドの精製品を３９．６ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５０３２．７６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８ 化合物８の調製
実施例６の方法を参照して化合物８を調製する。
Figure 2018531217
 最後に、目的ペプチドの精製品を４０．２ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５４９２．９９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９ 化合物９の調製
実施例６の方法を参照して化合物９を調製する。
Figure 2018531217
 最後に、目的ペプチドの精製品を４０．７ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５７６１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０ 化合物１０の調製
実施例６の方法を参照して化合物１０を調製する。
Figure 2018531217
 最後に、目的ペプチドの精製品を４０．７ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５６４１．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１ 化合物１１の調製
Figure 2018531217
ＢＰ１０３ａの調製
２５０ｍＬの三口フラスコに１８ｇの化合物ＢＰ１０３ａ０５、１００ｍｌの酢酸エチルを添加し、撹拌して溶解させた後、０℃まで温度を降下させ、１５０ｍｌの酢酸エチル／ＨＣｌ（３．５Ｍ）を添加し、０℃に保温し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、濾過し、フィルターケーキをＴＢＭＥで洗浄して白色固体のＢＰ１０３ａを１０．４ｇ取得する。
ＢＰ１０３ａ０６の調製
２００ｍＬのフラスコに５．０ｇのＢＰ１０３ａ（１．０ｅｑ）、５０ｍｌの水、及び３．５ｇのＮａＨＣＯ３（２．０ｅｑ）を添加し、撹拌し、７．３ｇのＦｍｏｃ−ＨＯＳＵ（１．０ｅｑ）を滴加して５０ｍｌのＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）の溶液に溶解させ、５０ｍｌのＴＨＦを補充し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、希塩酸でｐＨ＝２に調節し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、７．６ｇのオフホワイト色の固体の化合物ＢＰ１０３ａ０６を取得する。
Figure 2018531217
ＢＰ１０３ｍ２０の調製
５００ｍＬの三口フラスコに化合物ＢＰ１０３ｍ０３ １０．０ｇ（１．０ｅｑ）、ジクロロメタン １００ｍｌ、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ ７．８ｇ（１．０ｅｑ）を添加し、温度が０℃に降下するまで撹拌し、４．６ｇのＤＩＥＡ（１．０ｅｑ）を滴加して一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィーにより油状物のＢＰ１０３ｍ２０の６．２ｇを取得する。
ＢＰ１０３ｍ２１の調製
１００ｍＬの三口フラスコに化合物ＢＰ１０３ｍ２０ ６．２ｇ（１．０５ｅｑ）、ＢＰ１０３ａ０６（１．０ｅｑ）６．７ｇ、ジクロロメタン ５０ｍｌ、ＤＩＥＡ ６．３ｇ（３．０ｅｑ）、及びＤＥＰＣ ４．０ｇ（１.５ｅｑ）を添加し、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、０．１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ／水で洗浄し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィーにより油状物ＢＰ１０３ｍ２１の９．５ｇを取得する。
ＢＰ１０３ｍ２２の調製
１００ｍＬのフラスコに９．５ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ２１、５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、温度が０℃に降下するまで撹拌し、５０ｍｌの７．０ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ／酢酸エチルを添加し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、石油エーテルでスラリー化し、吸引濾過し、乾燥させて８．３ｇのオフホワイト色の固体のＢＰ１０３ｍ２２を取得する。
ＢＰ１０３ｍ２３の調製
２００ｍＬのフラスコに５．０ｇのＢＰ１０３ｍ２２（１．０ｅｑ）、５０ｍｌの水、及び１．２ｇのＮａＨＣＯ３（２．０ｅｑ）を添加し、撹拌し、３．２ｇの化合物ＢＰ１０３ｎ０２（１．０ｅｑ）を滴加して５０ｍｌのＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）の溶液に溶解させ、５０ｍｌのＴＨＦを補充し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、酢酸でｐＨ＝４に調節し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５．６ｇのオフホワイト色の固体の化合物ＢＰ１０３ｍ２３を取得する。
ＢＰ１０３ｍ２４の調製
１００ｍＬのフラスコに５．６ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ２３、３０ｍｌのジクロロメタン、及び３０ｍｌのＴＦＡを添加し、２０℃で撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、石油エーテルでスラリー化し、吸引濾過し、乾燥させて４．４ｇのオフホワイト色の固体のＢＰ１０３ｍ２４を取得する。
目的ペプチドの調製
Figure 2018531217
２０ｍｌの反応カラムに、１．０ｇの２Ｃｌ−Ｔｒｔ樹脂、２９６ｍｇのＢＰ１０３ｍ２４、５ｍｌのジクロロメタン、及び３００ｕｌのＤＩＥＡを添加し、窒素で４０ｍｉｎバブリングし、５ｍｌのジクロロメタン、１ｍｌのメタノール、及び１ｍｌのＤＩＥＡを添加し、２０ｍｉｎ反応させた後、ＤＭＦで洗浄し、ＢＰ１０３ｍ０６樹脂を取得する。Ｆｍｏｃの除去は２０％のピペリジン／ＤＭＦを用い、２０分間反応させ、カップリング試薬はＨＯＢＴ／ＤＩＣを用い、ＤＭＦは反応溶解とし、反応の監視はニンヒドリン測定法を用い、順に、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、 Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨという保護アミノ酸を樹脂に接続し、最後にＦｍｏｃ保護を脱保護し、樹脂の分解は８２．５％のＴＦＡ／５％のフェノール／５％の水／２．５％のＥＤＴ／５％のチオアニソールを用い、冷たいＭＴＢＥで沈殿させ、洗浄し、粗製品を逆相ＨＰＬＣにより精製して、目的ペプチドの精製品を２９ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：４９３２．６５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２ 化合物１２の調製
実施例１１の方法を参照して化合物１２を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を２９．１ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５０３２．７６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３ 化合物１３の調製
実施例１１の方法を参照して化合物１３を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を３０ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５４９２．９９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４ 化合物１４の調製
実施例１１の方法を参照して化合物１４を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を３０．２ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５７６１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５ 化合物１５の調製
実施例１１の方法を参照して化合物１５を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を３０．４ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５６４１．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６ 化合物１６の調製
Figure 2018531217
化合物ＢＰ１０３ｇ０１の調製
窒素の保護下で、５００ｍｌの三口フラスコに２００ｍＬのピリジン、５０ｇのＢＰ１０３ｇ００（１．０ｅｑ）を添加し、温度が０℃に降下するまで撹拌し、パッチ式で３５．５ｇのＴｓＣｌ（１．０ｅｑ）を添加し、１ｈ撹拌し、次に、室温まで徐々に昇温させ、続いて３〜４ｈ撹拌する。反応が終了した後、反応液を冷たい希塩酸溶液に入れ、酢酸エチルを添加して抽出し、酢酸エチル層を希塩酸で１回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去し、減圧して溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＢＰ１０３ｇ０１の精製品を３８ｇ取得する。
化合物ＢＰ１０３ｇ０２の調製
５００ｍＬの三口フラスコに３８ｇのＢＰ１０３ｇ０１（１．０ｅｑ）と１９０ｍＬのＤＭＳＯを添加し、均一に撹拌し、次にＮａＮ３ １１.５ｇ（２．０ｅｑ）を添加し、５０℃まで加熱して３時間反応させ、室温まで温度を降下させ、反応液を水に入れ、酢酸エチルで数回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して無色液体のＢＰ１０３ｇ０２を４０ｇ取得する。
化合物ＢＰ１０３ｇ０３の調製
１Ｌの水素化反応釜にＢＰ１０３ｇ０２ ７０ｇ、メタノール ５００ｍＬ、パラジウム炭素 ８．０ｇを添加し、撹拌し、窒素を置換し、水素を導入して３〜４ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、反応液を濾過し、濾液を濃縮してＢＰ１０３ｇ０３の油状物を５２ｇ取得する。
化合物ＢＰ１０３ｇ０４の調製
２５０ｍＬに三口フラスコに化合物ＢＰ１０３ｇ０３ １０．０ｇ（１．０ｅｑ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ １５．５ｇ（２．０ｅｑ）、及びメタノール：トリエチルアミン（９：１）の混合溶液 ２００ｍｌを添加し、撹拌して還流するまで昇温させ、１ｈ反応させ、ＴＬＣ で反応終了まで監視した後、メタノールとトリエチルアミンを留去し、水を加えて溶解させ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせて水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油状物ＢＰ１０３ｇ０４の９．０ｇを取得する。
化合物ＢＰ１０３ｇ０５の調製
２５０ｍＬの三口フラスコにＢＰ１０３ｇ０４化合物 ７．０ｇ（１．０ｅｑ）、トルエン及びＴＨＦそれぞれ４０ｍｌ、ブロモ酢酸 ７．６ｇ（３．０ｅｑ）を添加し、撹拌し、４５〜５０℃まで加熱し、さらに水酸化ナトリウム ４．４ｇを添加し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、反応液を留去し、水と酢酸エチルを加えて不純物を抽出し、水相をｐＨ＝３に調節し、水相をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮してＢＰ１０３ｇ０５の油状物化合物を４．２ｇ取得する。
Figure 2018531217
ＢＰ１０３ｍ３０の調製
１００ｍＬの三口フラスコに添加する化合物ＢＰ１０３ｇ０５ ４．２ｇ（１．０５ｅｑ）、Ｆｍｏｃ−エチレンジアミン二塩酸塩 ２．９ｇ（１．０ｅｑ）ジクロロメタン ５０ｍｌ、ＤＩＥＡ ３．７ｇ（３．０ｅｑ）、及びＤＥＰＣ ２．３ｇ（１.５ｅｑ）を添加し、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、０．１ｍｏｌ／Ｌ的ＨＣｌ／水で洗浄し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィーにより油状物のＢＰ１０３ｍ２１の５．６ｇを取得する。
ＢＰ１０３ｍ３１の調製
１００ｍＬのフラスコに５．６ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ３０、３０ｍｌの酢酸エチルを添加し、温度が０℃に降下するまで撹拌し、３０ｍｌの７．０ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ／酢酸エチルを添加し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、石油エーテルでスラリー化し、吸引濾過し、乾燥させて４．８ｇのオフホワイト色の固体のＢＰ１０３ｍ３１を取得する。
ＢＰ１０３ｍ３２の調製
２００ｍＬフラスコに４．６ｇのＢＰ１０３ｍ３１（１．０ｅｑ）、４５ｍｌの水、及び１．２ｇのＮａＨＣＯ３（２．０ｅｑ）を添加し、撹拌し、３．４ｇの化合物ＢＰ１０３ｎ０２（１．０ｅｑ）を滴加して４５ｍｌのＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）の溶液に溶解させ、４５ｍｌのＴＨＦを補充し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、酢酸でｐＨ＝４に調節し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４．９ｇのオフホワイト色の固体の化合物ＢＰ１０３ｍ３２を取得する。
ＢＰ１０３ｍ３３の調製
１００ｍＬのフラスコに４．５ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ３２、２５ｍｌのジクロロメタン、及び２５ｍｌのＴＦＡを添加し、２０℃で撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、石油エーテルでスラリー化し、吸引濾過し、乾燥させて３．８ｇのオフホワイト色の固体のＢＰ１０３ｍ３３を取得する。
Figure 2018531217
２０ｍｌの反応カラムに、１．０ｇの２Ｃｌ−Ｔｒｔ樹脂、２７０ｍｇのＢＰ１０３ｍ３３、５ｍｌのジクロロメタン、及び３００ｕｌのＤＩＥＡを添加し、窒素で４０ｍｉｎバブリングし、５ｍｌのジクロロメタン、１ｍｌのメタノール、及び１ｍｌのＤＩＥＡを添加し、２０ｍｉｎ反応させた後、ＤＭＦで洗浄し、ＢＰ１０３ｍ０６樹脂を取得する。Ｆｍｏｃの除去は２０％のピペリジン／ＤＭＦを用い、２０分間反応させ、カップリング試薬はＨＯＢＴ／ＤＩＣを用い、ＤＭＦは反応溶解とし、反応の監視はニンヒドリン測定法を用い、順に、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨという保護アミノ酸を樹脂に接続し、最後にＦｍｏｃ保護を脱保護し、樹脂の分解は８２．５％のＴＦＡ／５％のフェノール／５％の水／２．５％のＥＤＴ／５％のチオアニソールを用い、冷たいＭＴＢＥで沈殿させ、洗浄し、粗製品を逆相ＨＰＬＣにより精製して、目的ペプチドの精製品を３３ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：４８４４．６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７ 化合物１７の調製
実施例１６の方法を参照して化合物１７を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を３２ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：４７１０．５４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８ 化合物１８の調製
実施例１６の方法を参照して化合物１８を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を３３．５ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５１７０．７７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９ 化合物１９の調製
実施例１６の方法を参照して化合物１９を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を３３．１ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５０９０．８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０ 化合物２０の調製
実施例１６の方法を参照して化合物２０を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を３３．１ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５０９０．８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１ 化合物２１の調製
Figure 2018531217
ＢＰ１０３ｍ０６の製造方法は、実施例６を参照する。
Figure 2018531217
２０ｍｌの反応カラムに、１．０ｇの２Ｃｌ−Ｔｒｔ樹脂、２４０ｍｇのＢＰ１０３ｍ０６、５ｍｌのジクロロメタン、及び３００ｕｌのＤＩＥＡを添加し、窒素で４０ｍｉｎバブリングし、５ｍｌのジクロロメタン、１ｍｌのメタノール、及び１ｍｌのＤＩＥＡを添加し、２０ｍｉｎ反応させた後、ＤＭＦで洗浄し、を取得するＢＰ１０３ｍ０６樹脂。Ｆｍｏｃの除去は２０％のピペリジン／ＤＭＦを用い、２０分間反応させ、カップリング試薬はＨＯＢＴ／ＤＩＣを用い、ＤＭＦは反応溶解とし、反応の監視はニンヒドリン測定法を用い、順に、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨという保護アミノ酸を樹脂に接続し、最後にＦｍｏｃ保護を脱保護し、樹脂の分解は８２．５％のＴＦＡ／５％のフェノール／５％の水／２．５％のＥＤＴ／５％のチオアニソールを用い、冷たいＭＴＢＥで沈殿させ、洗浄し、粗製品を逆相ＨＰＬＣにより精製して、目的ペプチドの精製品を４２ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：４８００．５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２ 化合物２２の調製
実施例２１の方法を参照して化合物２２を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を４１．７ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：４７１０．５３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３ 化合物２３の調製
実施例２１の方法を参照して化合物２３を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を４２．５ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５１８４．７８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４ 化合物２４の調製
実施例２１の方法を参照して化合物２４を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を４２．１ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５１０４．８３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５ 化合物２５の調製
実施例２１の方法を参照して化合物２５を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を４３ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５３９０．９１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2018531217
ＢＰ１０３ｍ４０の調製
５００ｍＬの三口フラスコに化合物ＢＰ１０３ｇ０１ ２５．０ｇ（１．０ｅｑ）、アセトニトリル ２５０ｍｌ、及びＦｍｏｃ−エチレンジアミン二塩酸塩 １８．３ｇ（１．０ｅｑ）を添加し、温度が０℃に降下するまで撹拌し、７．９ｇの炭酸カリウム（１．０ｅｑ）を添加し、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、希塩酸で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィーにより油状物のＢＰ１０３ｍ４０の２５．３ｇを取得する。
ＢＰ１０３ｍ４１の調製
５００ｍＬの三口フラスコに化合物ＢＰ１０３ｍ４０を２５．０ｇ（１．０ｅｑ）、ジクロロメタンを２５０ｍｌ、（Ｂｏｃ）２Ｏを１９．９ｇ（２．０ｅｑ）添加し、１７．７ｇのＤＩＥＡ（３．０ｅｑ）を滴加し、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、希塩酸で洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより油状物のＢＰ１０３ｍ４１の２３．８ｇを取得する。
ＢＰ１０３ｍ４２の調製
窒素の保護下で、１０００ｍｌの三口フラスコに１００ｍＬのピリジン、２３．５ｇのＢＰ１０３ｍ４１（１．０ｅｑ）を添加し、温度が０℃に降下するまで撹拌し、パッチ式で８．３ｇのＴｓＣｌ（１．２ｅｑ）を添加し、１ｈ撹拌し、次に徐々に室温まで昇温させ、続いて３〜４ｈ撹拌する。反応が終了した後、大部分のピリジンを留去し、酢酸エチルで溶解させ、希塩酸で１回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＢＰ１０３ｍ４２の精製品を２５．３ｇ取得する。
ＢＰ１０３ｍ４３の調製
１０００ｍＬの三口フラスコに２５．０ｇのＢＰ１０３ｍ４２（１．０ｅｑ）と１００ｍＬのＤＭＳＯを添加し、均一に撹拌し、次にＮａＮ３ ４．１ｇ（２．０ｅｑ）を添加し、５０℃まで加熱して３時間反応させ、室温まで温度を降下させ、反応液を水に入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してＢＰ１０３ｍ４３の無色液体を２２．７ｇを取得する。
ＢＰ１０３ｍ４４の調製
１Ｌの水素化反応釜に化合物ＢＰ１０３ｍ４３ ２２．７ｇ、メタノール ２５０ｍＬ、及びパラジウム炭素 ５．０ｇを添加し、撹拌し、窒素を置換し、水素を導入して３〜４ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、反応液を濾過し、濾液を濃縮してＢＰ１０３ｍ４４の油状物を１９．６ｇ取得する。
ＢＰ１０３ｍ４５の調製
５００ｍＬのフラスコに１０．０ｇのＢＰ１０３ｍ４４（１．０ｅｑ）、１００ｍｌの水、及び２．６ｇのＮａＨＣＯ３（２．０ｅｑ）を添加し、撹拌し、７．２ｇの化合物ＢＰ１０３ｎ０２（１．０ｅｑ）を滴加し、１００ｍｌのＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）の溶液に溶解させて、１００ｍｌのＴＨＦ、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、酢酸でｐＨ＝４に調節し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、１３．２ｇのオフホワイト色の固体の化合物ＢＰ１０３ｍ４５を取得する。
ＢＰ１０３ｍ４６の調製
１００ｍＬフラスコに１３．２ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ４５、１５ｍｌのジクロロメタン、及び１５ｍｌのＴＦＡを添加し、２０℃で撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、石油エーテルでスラリー化し、吸引濾過し、乾燥させて１０．５ｇの オフホワイト色の固体のＢＰ１０３ｍ４６を取得する。
ＢＰ１０３ｍ４７の調製
２５０ｍｌ三口フラスコに１０．５ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ３６（１．０ｅｑ）、１１０ｍｌのジクロロメタン、及び５．４ｇの（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．０ｅｑ）を添加し、４．８ｇのＤＩＥＡ（３．０ｅｑ）を滴加し、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、希塩酸で洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによりオフホワイト色の固体のＢＰ１０３ｍ４７を７．９ｇ取得する。
Figure 2018531217
 ２０ｍｌの反応カラムに、１．０ｇの２Ｃｌ−Ｔｒｔ樹脂、２８３ｍｇのＢＰ１０３ｍ４７、５ｍｌのジクロロメタン、及び３００ｕｌのＤＩＥＡを添加し、窒素で４０ｍｉｎバブリングし、５ｍｌのジクロロメタン、１ｍｌのメタノール、及び１ｍｌのＤＩＥＡを添加し、２０ｍｉｎ反応させた後、ＤＭＦで洗浄し、ＢＰ１０３ｍ０６樹脂を取得する。Ｆｍｏｃの除去は２０％のピペリジン／ＤＭＦを用い、２０分間反応させ、カップリング試薬はＨＯＢＴ／ＤＩＣを用い、ＤＭＦは反応溶解とし、反応の監視はニンヒドリン測定法を用い、順に、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨという保護アミノ酸を樹脂に接続し、最後にＦｍｏｃ保護を脱保護し、樹脂の分解は８２．５％のＴＦＡ／５％のフェノール／５％の水／２．５％のＥＤＴ／５％のチオアニソールを用い、冷たいＭＴＢＥで沈殿させ、洗浄し、粗製品を逆相ＨＰＬＣにより精製して、目的ペプチドの精製品を４１ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：４７７１.５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７ 化合物２７の調製
実施例２６の方法を参照して化合物２７を調製する。
Figure 2018531217
 最後に、目的ペプチドの精製品を４０．５ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：４６１１．４４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８ 化合物２８の調製
実施例２６の方法を参照して化合物２８を調製する。
Figure 2018531217
 最後に、目的ペプチドの精製品を４１．６ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５１４１．７７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９ 化合物２９の調製
実施例２６の方法を参照して化合物２９を調製する。
Figure 2018531217
 最後に、目的ペプチドの精製品を４１．２ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５０６１．８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０ 化合物３０の調製
実施例２６の方法を参照して化合物３０を調製する。
Figure 2018531217
 最後に、目的ペプチドの精製品を４２．３ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５３４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１ 化合物３１の調製
Figure 2018531217
ＢＰ１０３ｍ５０の調製
１００ｍＬの三口フラスコに２８６ｍｇのＮ−ヒドロキシこはく酸イミド（ＨＯＳＵ）、０．５０ｇのＢＰ１０３ａ０５及び５ｍｌのジクロロメタンを添加し、４７７ｍｇのＥＤＣ・ＨＣｌを添加し、室温で２ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視し、ジクロロメタンで希釈した後、ｐＨ＝６．０の５０ｍｍｏｌ／Ｌのりん酸二水素カリウム水溶液で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油状物の０．７２ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ５０を取得する。
ＢＰ１０３ｍ５１の調製
１００ｍＬのフラスコに０．６２ｇの化合物ＢＰ１０３ｇ０６（１．０ｅｑ）、１０ｍｌの水、及び０．２７ｇのＮａＨＣＯ３（２．０ｅｑ）を添加し、撹拌し、０．６６ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ５０を滴加して１０ｍｌのＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）の溶液に溶解させ、５ｍｌのＴＨＦを補充し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、希塩酸でｐＨ＝４に調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、油状物の０．７１ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ５１を取得する。
ＢＰ１０３ｍ５２の調製
１００ｍＬのフラスコに０．７１ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ５１を添加し、５ｍｌ酢酸エチルで溶解させた後、０℃まで降温させ、５ｍｌのＨＣｌ／酢酸エチル（７ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、０℃に保温し、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、濃縮して、油状物のＢＰ１０３ｍ５２の０．７１ｇを取得する。
ＢＰ１０３ｍ５３の調製
１００ｍＬのフラスコに６４０ｍｇの化合物ＢＰ１０３ｍ５２（１．０ｅｑ）、１５ｍｌの水、及び１９０ｍｇのＮａＨＣＯ３（２．０ｅｑ）を添加し、撹拌し、５２８ｍｇの化合物ＢＰ１０３ｎ０２を滴加して１５ｍｌのＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）の溶液に溶解させ、１５ｍｌのＴＨＦを補充し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、酢酸でｐＨ＝６に調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、油状物の０．６５ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ５３を取得する。
Figure 2018531217
ＢＰ１０３ｍ５４の調製
１００ｍＬの三口フラスコに化合物ＢＰ１０３ｍ５３ ３．０ｇ（１．０ｅｑ）、Ｆｍｏｃ−エチレンジアミン二塩酸塩 １．１ｇ（１．０５ｅｑ）、ジクロロメタン ３０ｍｌ、ＤＩＥＡ １．３ｇ（３．０ｅｑ）、及びＤＥＰＣ ０．８ｇ（１.５ｅｑ）を添加し、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、０．１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ／水で洗浄し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィーにより油状物のＢＰ１０３ｍ５４の２．９ｇを取得する。
ＢＰ１０３ｍ５５の調製
１００ｍＬのフラスコに２．９ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ５４、１５ｍｌのジクロロメタン、及び１５ｍｌのＴＦＡを添加し、２０℃で撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、石油エーテルでスラリー化し、吸引濾過し、乾燥させて２．５ｇのオフホワイト色の固体のＢＰ１０３ｍ５５を取得する。
Figure 2018531217
２０ｍｌの反応カラムに１．０ｇの２Ｃｌ−Ｔｒｔ樹脂、３４４ｍｇのＢＰ１０３ｍ５５、５ｍｌのジクロロメタン、及び３００ｕｌのＤＩＥＡを添加し、窒素で４０ｍｉｎバブリングし、５ｍｌのジクロロメタン、１ｍｌのメタノール、及び１ｍｌのＤＩＥＡ添加し、２０ｍｉｎ反応させた後、ＤＭＦで洗浄し、ＢＰ１０３ｍ０６樹脂を取得する。Ｆｍｏｃの除去は２０％のピペリジン／ＤＭＦを用い、２０分間反応させ、カップリング試薬はＨＯＢＴ／ＤＩＣを用い、ＤＭＦは反応溶解とし、反応の監視はニンヒドリン測定法を用い、順に、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨという保護アミノ酸を樹脂に接続し、最後にＦｍｏｃ保護を脱保護し、樹脂の分解は８２．５％のＴＦＡ／５％のフェノール／５％の水／２．５％のＥＤＴ／５％のチオアニソールを用い、冷たいＭＴＢＥで沈殿させ、洗浄し、粗製品を逆相ＨＰＬＣにより精製して、目的ペプチドの精製品を４６ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５０３３．７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２ 化合物３２の調製
実施例３１の方法を参照して化合物３２を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品４６．８ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５５７８．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３ 化合物３３の調製
実施例３１の方法を参照して化合物３３を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を４６．４ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５４４７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４ 化合物３４の調製実施例３１の方法を参照して化合物３４を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を４６．５ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５５８８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５ 化合物３５の調製
実施例３１の方法を参照して化合物３５を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を４６ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５５２１．９９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６ 化合物３６の調製
Figure 2018531217
ＢＰ１０３ｍ６０の調製
５００ｍＬのフラスコに１０．０ｇのＢＰ１０３ｇ０６（１．０ｅｑ）、１００ｍｌの水、及び４．５ｇのＮａＨＣＯ３（２．０ｅｑ）を添加し、撹拌し、１２．４ｇの化合物ＢＰ１０３ｎ０２（１．０ｅｑ）を滴加して１００ｍｌのＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）の溶液に溶解させ、１００ｍｌのＴＨＦを補充し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、酢酸でｐＨ＝４に調節し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１５．２ｇのオフホワイト色の固体の化合物ＢＰ１０３ｍ６０を取得する。
Figure 2018531217
ＢＰ１０３ｍ６１の調製
１００ｍＬの三口フラスコに化合物ＢＰ１０３ｍ４４ ３．０ｇ（１．０５ｅｑ）、（１．０ｅｑ）ＢＰ１０３ｍ６０ ３．１ｇ、ジクロロメタン ３０ｍｌ、ＤＩＥＡ １．７ｇ（３．０ｅｑ）、及びＤＥＰＣ １．１ｇ（１.５ｅｑ）を添加し、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、０．１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ／水で洗浄し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィーにより油状物のＢＰ１０３ｍ６１の４．１ｇを取得する。
ＢＰ１０３ｍ６２の調製
１００ｍＬのフラスコに４．１ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ６１、２０ｍｌのジクロロメタン、及び２０ｍｌのＴＦＡを添加し、２０℃で撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、石油エーテルでスラリー化し、吸引濾過し、乾燥させて３．５ｇのオフホワイト色の固体のＢＰ１０３ｍ６２を取得する。
ＢＰ１０３ｍ６３の調製
２５０ｍｌの三口フラスコに３．５ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ６２（１．０ｅｑ）、５０ｍｌのジクロロメタン、及び１．２ｇの（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．０ｅｑ）を添加し、１．１ｇのＤＩＥＡ（３．０ｅｑ）を滴加し、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、希塩酸で洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによりオフホワイト色の固体のＢＰ１０３ｍ６３を２．６ｇ取得する。
Figure 2018531217
２０ｍｌの反応カラムに１．０ｇの２Ｃｌ−Ｔｒｔ樹脂、４０８ｍｇのＢＰ１０３ｍ６３、５ｍｌのジクロロメタン、３００ｕｌのＤＩＥＡを添加し、窒素で４０ｍｉｎバブリングし、５ｍｌのジクロロメタン、１ｍｌのメタノール、及び１ｍｌのＤＩＥＡを添加し、２０ｍｉｎ反応させた後、ＤＭＦで洗浄し、ＢＰ１０３ｍ０６樹脂を取得する。Ｆｍｏｃの除去は２０％のピペリジン／ＤＭＦを用い、２０分間反応させ、カップリング試薬はＨＯＢＴ／ＤＩＣを用い、ＤＭＦは反応溶解とし、反応の監視はニンヒドリン測定法を用い、順に、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨという保護アミノ酸を樹脂に接続し、最後にＦｍｏｃ保護を脱保護し、樹脂の分解は８２．５％のＴＦＡ／５％のフェノール／５％の水／２．５％のＥＤＴ／５％のチオアニソールを用い、冷たいＭＴＢＥで沈殿させ、洗浄し、粗製品を逆相ＨＰＬＣにより精製して、目的ペプチドの精製品を５５ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５１０７．８１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７ 化合物３７の調製
実施例３６の方法を参照して化合物３７を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を５５．７ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５５６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８ 化合物３８の調製
実施例３６の方法を参照して化合物３８を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を５５ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５４３３．９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９ 化合物３９の調製
実施例３６の方法を参照して化合物３９を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を５５．２ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５５７４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０ 化合物４０の調製
実施例３６の方法を参照して化合物４０を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を５５．３ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５５０８．０２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１ 化合物４１の調製
Ｅｘｅｎｄｉｎ−４（１−３９）−Ｌｙｓ４０（Ａｌｌｏｃ）−ＮＨ２の調製
目的ペプチドの固相合成は、Ｆｍｏｃ法で固相合成し、Ｆｍｏｃ−Ｒｉｎｋ ＭＢＨＡ Ａｍｉｄｅ樹脂を利用して、２０％のピペリジン／ＤＭＦを用いてＦｍｏｃを除去し、カップリング試薬はＨＯＢＴ／ＤＩＣを用い、ＤＭＦは反応溶解とし、反応の監視はニンヒドリン測定法を用い、順に、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、 Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、（ＢＯＣ）２Ｏというアミノ酸をＲｉｎｋ ＭＢＨＡ Ａｍｉｄｅ樹脂に接続する（ＤＩＥＡ、ジクロロメタンを用いる）。ＤＭＦで洗浄し、メタノールで洗浄し、ジクロロメタンで洗浄した後、乾燥させて１２．１ｇのＥｘｅｎｄｉｎ−４（１−３９）−Ｌｙｓ４０（Ａｌｌｏｃ）−ＮＨ２樹脂を取得する。
Figure 2018531217
化合物ａ０２の調製
窒素の保護下で、５００ｍｌの三口フラスコに２００ｍＬのピリジン、５０ｇのａ０１（１．０ｅｑ）を添加し、温度が０℃に降下するまで撹拌し、パッチ式で３５．５ｇのＴｓＣｌ（１．０ｅｑ）を添加し、１ｈ撹拌し、次に、室温まで徐々に昇温させ、続いて３〜４ｈ撹拌する。反応が終了した後、反応液を冷たい希塩酸溶液に入れ、固体が生成され、酢酸エチルを添加して抽出し、酢酸エチル層を希塩酸で１回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去し、減圧して溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりａ０２の精製品を３８ｇ取得する。
化合物ａ０３の調製
５００ｍｌの三口フラスコに３８ｇのａ０２（１．０ｅｑ）と１９０ｍＬのＤＭＳＯを添加し、均一に撹拌し、次にＮａＮ３ １１.５ｇ（２．０ｅｑ）を添加し、５０℃まで加熱して３時間反応させ、室温まで温度を降下させ、反応液を水に入れ、酢酸エチルで数回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して無色液体ａ０３を４０ｇ取得する。
化合物ａ０４の調製
１Ｌの水素化反応釜にａ０３ ７０ｇ、メタノール ５００ｍＬ、パラジウム炭素 ８．０ｇを添加し、撹拌し、窒素を置換し、水素を導入して３〜４ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、反応液を濾過し、濾液を濃縮してａ０４の油状物を５２ｇ取得する。
化合物ａ０５の調製
２５０ｍｌの三口フラスコに化合物ａ０４ １０．０ｇ（１．０ｅｑ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ １５．５ｇ（２．０ｅｑ）、メタノール：トリエチルアミン（９：１）の混合溶液 ２００ｍｌを添加し、撹拌して還流するまで昇温させ、１ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、メタノールとトリエチルアミンを留去し、水を加えて溶解させ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせて水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油状物ａ０５の９．０ｇを取得する。
化合物ａ０６の調製
２５０ｍｌの三口フラスコにａ０５化合物 ７．０ｇ（１．０ｅｑ）、トルエンとＴＨＦそれぞれ４０ｍｌ、ブロモ酢酸 ７．６ｇ（３．０ｅｑ）を添加し、撹拌し、４５〜５０℃まで加熱し、さらに水酸化ナトリウム ４．４ｇを添加し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、反応液を留去し、水と酢酸エチルを加えて不純物を抽出し、水相をｐＨ＝３に調節し、水相をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮してａ０６の油状物の化合物を４．２ｇ取得する。
化合物ａ０７の調製
２５０ｍＬの一口フラスコに化合物ａ０６ ４．０ｇを添加し、２０ｍｌのエチルで溶解させ後、０℃まで降温させ、２０ｍｌのＨＣｌ／酢酸エチル（７ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、濃縮して、油状物のａ０７を４．２ｇ取得する。
化合物ａ０９の調製
５０ｍＬの三口フラスコに１．０ｇの化合物ａ０８（１．０ｅｑ）、１０ｍｌのジクロロメタン、１０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール、０．４０ｇのＤＩＣ（１．０ｅｑ）、及び０．３９ｇのＤＭＡＰ（１．０ｅｑ）を添加し、室温で一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、エーテルで希釈した後、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カラムクロマトグラフィーにより泡沫状のａ０９粉末を０．４ｇ取得する。
化合物ａ１０の調製
１００ｍＬの三口フラスコに０．９５ｇのＮ−ヒドロキシこはく酸イミド（ＨＯＳＵ）、２．０ｇの化合物ａ０９及び１５ｍｌのジクロロメタンを添加し、１.５８ｇのＥＤＣＨＣｌを添加し、室温で２ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視し、ジクロロメタンで希釈した後、ｐＨ＝６．０の５０ｍｍｏｌ／Ｌのりん酸二水素カリウム水溶液で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油状物の２．６ｇの化合物ａ１０を取得する。
化合物ａ１１の調製
１００ｍＬのフラスコに１．２８ｇの化合物ａ０７（１．０ｅｑ）、２０ｍｌの水、及び１．１６ｇのＮａＨＣＯ３（４．０ｅｑ）を添加し、撹拌し、１．７５ｇの化合物ａ１０を滴加して２０ｍｌのＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）の溶液に溶解させ、２０ｍｌのＴＨＦを補充し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、酢酸でｐＨ＝６に調節し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、オフホワイト色の固体を取得し、カラムクロマトグラフィーにより０．９５ｇの化合物ａ１１を取得する。
Figure 2018531217
１.５ｇのＥｘｅｎｄｉｎ−４（１−３９）−Ｌｙｓ４０−ＮＨ２樹脂を、ＤＭＦが膨張した後、３ｅｑのＰｄ（ＰＰｈ３）４の、ＣＨＣｌ３：ＡｃＯＨ：ＮＭＭ（１８：１：０．５）の溶液に添加し、２ｈ反応させ、次にクロロホルムで洗浄（６回×２０ｍｌのクロロホルム／回）し、２０％のＨＯＡｃのジクロロメタン溶液で洗浄（６回×２０ｍｌの２０％のＨＯＡｃのジクロロメタン溶液／回）し、ジクロロメタンで洗浄（６回×２０ｍｌのジクロロメタン／回）し、ＤＭＦで洗浄（６回×２０ｍｌのＤＭＦ／回）し、ニンヒドリン検出が陽性であると、５ｍｌのＤＭＦ、４１５ｍｇの化合物ａ１１、１５０ｍｇのＨＯＡＴ、及び１５０ｕｌのＤＩＣを添加し、４ｈ反応させ、ニンヒドリン検出が陰性であると、側鎖がＥｘｅｎｄｉｎ−４（１−３９）−Ｌｙｓ４０−ＮＨ２樹脂に接続されていることを示し、樹脂の分解を８２．５％のＴＦＡ／５％のフェノール／５％の水／２．５％のＥＤＴ／５％のチオアニソールで行って、次に冷たいメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で沈殿させて、洗浄する。生成物の粗製品をＨＰＬＣで精製して、目的化合物を４３ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：４９３２．５６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２ 化合物４２の調製
実施例４１の方法を参照して化合物４２を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を４１ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：４７２５．３８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３ 化合物４３の調製
実施例４１の方法を参照して化合物４３を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を４１.５ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５４６１．９３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４ 化合物４４の調製
実施例４１の方法を参照して化合物４４を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を４３ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５１６１．８３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５ 化合物４５の調製
実施例４１の方法を参照して化合物４５を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を４２ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５１８５．７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６ 化合物４６の調製
Ｅｘｅｎｄｉｎ−４（１−３９）−Ｏｒｎ４０（Ａｌｌｏｃ）−ＮＨ２樹脂の調製
５ｇのＦｍｏｃ−Ｒｉｎｋ ＭＢＨＡ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して、２０％のピペリジン／ＤＭＦを用いてＦｍｏｃを除去し、カップリング試薬はＨＯＢＴ／ＤＩＣを用い、ＤＭＦは反応溶解とし、反応の監視はニンヒドリン測定法を用い、順に、Ｆｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ａｌｌｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、 Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、（Ｂｏｃ）２Ｏという保護アミノ酸をＲｉｎｋ ＭＢＨＡ Ａｍｉｄｅ樹脂に接続し（ＤＩＥＡ、ジクロロメタンを用いる）。ＤＭＦで洗浄し、メタノールで洗浄し、ジクロロメタンで洗浄した後、乾燥させて７．８ｇのＥｘｅｎｄｉｎ−４（１−３９）−Ｏｒｎ４０（Ａｌｌｏｃ）−ＮＨ２樹脂を取得する。
Figure 2018531217
１.５ｇのＥｘｅｎｄｉｎ−４（１−３９）−Ｏｒｎ４０（Ａｌｌｏｃ）−ＮＨ２樹脂を、ＤＭＦが膨張した後、３ｅｑのＰｄ（ＰＰｈ３）４の、ＣＨＣｌ３：ＡｃＯＨ：ＮＭＭ（１８：１：０．５）の溶液に添加し、２ｈ反応させ、次にクロロホルムで洗浄（６回×２０ｍｌのクロロホルム／回）、２０％のＨＯＡｃのジクロロメタン溶液で洗浄（６回×２０ｍｌの２０％のＨＯＡｃのジクロロメタン溶液）、ジクロロメタンで洗浄（６回×２０ｍｌのジクロロメタン／回）し、ＤＭＦで洗浄（６回×２０ｍｌのＤＭＦ／回）、ニンヒドリン検出が陽性であると、５ｍｌのＤＭＦ、４１５ｍｇの化合物ＢＰ１０３ｍ６０、１５０ｍｇのＨＯＡＴ、及び１５０ｕｌのＤＩＣを添加し、４ｈ反応させ、ニンヒドリン検出が陰性であると、側鎖ＢＰ１０３ｍ６０がＥｘｅｎｄｉｎ−４（１−３９）−Ｏｒｎ４０−ＮＨ２樹脂に接続されていることを示し、樹脂の分解を８２．５％のＴＦＡ／５％のフェノール／５％の水／２．５％のＥＤＴ／５％のチオアニソールで行って、次に冷たいメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で沈殿させて、洗浄する。生成物の粗製品をＨＰＬＣで精製して、目的化合物を４１ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：４９１５．６１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７ 化合物４７の調製
実施例４６の方法を参照して化合物４７を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を４２ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：４７１１．４５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８ 化合物４８の調製
実施例４６の方法を参照して化合物４８を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を４３．４ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５４４７．９１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９ 化合物４９の調製
実施例４６の方法を参照して化合物４９を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を４３ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５１４７．８１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０ 化合物５０の調製
実施例４６の方法を参照して化合物５０を調製する。
Figure 2018531217
最後に、目的ペプチドの精製品を４２．８ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５１７１．６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１ 化合物５１の調製
Figure 2018531217

化合物ａ１３の調製
窒素の保護下で、１０００ｍｌの三口フラスコに２００ｍＬのピリジン、１２０ｇのａ１２（１．０ｅｑ）を添加し、温度が０℃に降下するまで撹拌し、パッチ式で１５１．８ｇのＴｓＣｌ（１．０ｅｑ）を添加し、１ｈ撹拌し、次に徐々に室温まで昇温させ、続いて３〜４ｈ撹拌する。反応が終了した後、反応液を冷たい希塩酸溶液に入れ、固体が生成され、酢酸エチルを添加して抽出し、酢酸エチル層を希塩酸で１回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去し、減圧して溶媒を留去し、１１９ｇの粗品を取得し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりａ１３の精製品を５５ｇ取得する。
化合物ａ１４の調製
１０００ｍｌの三口フラスコに５５ｇのａ１３（１．０ｅｑ）と１６０ｍＬのＤＭＳＯを添加し、均一に撹拌し、次にＮａＮ３ ２３．５２ｇ（２．０ｅｑ）を添加し、５０℃まで加熱して３時間反応させ、室温まで温度を降下させ、反応液を１．２Ｌの水に入れて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してａ１４の無色液体を２９．２ｇ取得する。
化合物ａ１５の調製
１Ｌの水素化反応釜に化合物ａ１４ ２９ｇ、メタノール ３６０ｍＬ、パラジウム炭素 ５．０ｇを添加し、撹拌し、窒素を置換し、水素を導入して３〜４ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、反応液を濾過し、濾液を濃縮してａ１５の油状物を２３．５ｇ取得する。
化合物ａ１６の調製
１Ｌの三口フラスコに２３．５ｇの化合物ａ１５（１．０ｅｑ）、６８．６ｇの（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．０ｅｑ）、及び５００ｍｌのメタノール：トリエチルアミン（９：１）の混合溶液を添加し、撹拌して還流するまで昇温させ、１ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、メタノールとトリエチルアミンを留去し、水を加えて溶解させ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせて水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、乾燥させて、固体のａ１６を３４．８ｇ取得する。
化合物ａ１７の調製
１０００ｍｌの三口フラスコに３４．８ｇの化合物ａ１６（１．０ｅｑ）、それぞれ１５０ｍｌのトルエンとＴＨＦ、及び５８．２ｇ（３ｅｑ）のブロモ酢酸を添加し、撹拌し、４５〜５０℃まで加熱し、さらに３３．５ｇ（６ｅｑ）の水酸化ナトリウムを添加し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、反応液を留去し、水と酢酸エチルを加えて抽出し、水相のｐＨを３に調節し、水相をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して１８ｇのａ１７の油状物化合物を取得する。
化合物ａ１８の調製
１００ｍＬの三口フラスコに２８６ｍｇのＮ−ヒドロキシこはく酸イミド（ＨＯＳＵ）、０．５０ｇのａ１７及び５ｍｌのジクロロメタンを添加し、４７７ｍｇのＥＤＣ・ＨＣｌを添加し、室温で２ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視し、ジクロロメタンで希釈した後、ｐＨ＝６．０の５０ｍｍｏｌ／Ｌのりん酸二水素カリウム水溶液で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油状物の０．７２ｇの化合物ａ１８を取得する。
化合物ａ１９の調製
１００ｍＬのフラスコに０．６２ｇの化合物ａ０７（１．０ｅｑ）、１０ｍｌの水、及び０．２７ｇのＮａＨＣＯ３（２．０ｅｑ）を添加し、撹拌し、０．６６ｇの化合物ａ１８を滴加して１０ｍｌのＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）の溶液に溶解させ、５ｍｌのＴＨＦを補充し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、希塩酸でｐＨ＝４に調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、油状物の０．７１ｇの化合物ａ１９を取得する。
化合物ａ２０の調製
１００ｍＬのフラスコに０．７１ｇの化合物ａ１９を添加し、５ｍｌのエチルで溶解させ後、０℃まで降温させ、５ｍｌのＨＣｌ／酢酸エチル（７ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、０℃に保温し、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、濃縮して、０．７１ｇの油状物ａ２０を取得する。
化合物ａ２１の調製
１００ｍＬのフラスコに６４０ｍｇの化合物ａ２０（１．０ｅｑ）、１５ｍｌの水、及び１９０ｍｇのＮａＨＣＯ３（２．０ｅｑ）を添加し、撹拌し、５２８ｍｇの化合物ａ１０を滴加して１５ｍｌのＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）の溶液に溶解させ、１５ｍｌのＴＨＦを補充し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、酢酸でｐＨ＝６に調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、０．６５ｇの油状物ａ２１を取得する。
Figure 2018531217

１.５ｇのＥｘｅｎｄｉｎ−４（１−３９）−Ｌｙｓ４０（Ａｌｌｏｃ）−ＮＨ２樹脂をＤＭＦが膨張した後、３ｅｑのＰｄ（ＰＰｈ３）４の、ＣＨＣｌ３：ＡｃＯＨ：ＮＭＭ（１８：１：０．５）の溶液に添加し、２ｈ反応させ、次にクロロホルムで洗浄（６回×２０ｍｌのクロロホルム／回）し、２０％のＨＯＡｃのジクロロメタン溶液で洗浄（６回×２０％のＨＯＡｃのジクロロメタン溶液／回）し、ジクロロメタンで洗浄（６回×２０ｍｌのジクロロメタン／回）し、ＤＭＦで洗浄（６回×２０ｍｌのＤＭＦ／回）し、ニンヒドリンによる監視で陽性であると、５ｍｌのＤＭＦ、５２８ｍｇの化合物ａ２１、１５０ｍｇのＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、及び１５０ｕｌのＤＩＣを添加し、４ｈ反応させ、ニンヒドリン検出が陰性であると、側鎖ａ２１がＥｘｅｎｄｉｎ−４（１−３９）−Ｌｙｓ４０−ＮＨ２樹脂に接続されていることを示し、樹脂の分解を８２．５％のＴＦＡ／５％のフェノール／５％の水／２．５％のＥＤＴ／５％のチオアニソールで行って、次に冷たいメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で沈殿させて、洗浄する。生成物の粗製品をＨＰＬＣで精製して、４８ｍｇの目的化合物を取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５１２３．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５２ 化合物５２の調製
実施例５１の方法を参照して化合物５２を調製する。
Figure 2018531217

最後に、目的ペプチドの精製品を４７．５ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５１７８．７６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３ 化合物５３の調製
実施例５１の方法を参照して化合物５３を調製する。
Figure 2018531217

最後に、目的ペプチドの精製品を５３ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：６２２３．４３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４ 化合物５４の調製
実施例５１の方法を参照して化合物５４を調製する。
Figure 2018531217

最後に、目的ペプチドの精製品を４８．３ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５３０６．９１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５ 化合物５５の調製
実施例５１の方法を参照して化合物５５を調製する。
Figure 2018531217

最後に、目的ペプチドの精製品を５２．８ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：６１２３．３２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６ 化合物５６の調製
Figure 2018531217

１.５ｇのＥｘｅｎｄｉｎ−４（１−３９）−Ｏｒｎ４０（Ａｌｌｏｃ）−ＮＨ２樹脂を、ＤＭＦが膨張した後、３ｅｑのＰｄ（ＰＰｈ３）４の、ＣＨＣｌ３：ＡｃＯＨ：ＮＭＭ（１８：１：０．５）の溶液に添加し、２ｈ反応させ、次にクロロホルムで洗浄（６回×２０ｍｌのクロロホルム／回）し、２０％のＨＯＡｃのジクロロメタン溶液で洗浄（６回×２０％のＨＯＡｃのジクロロメタン溶液／回）し、ジクロロメタンで洗浄（６回×２０ｍｌのジクロロメタン／回）し、ＤＭＦで洗浄（６回×２０ｍｌのＤＭＦ／回）し、ニンヒドリンによる監視で陽性であると、５ｍｌのＤＭＦ、５２８ｍｇの化合物ＢＰ１０３ｍ５３、１５０ｍｇのＨＯＡＴ、及び１５０ｕｌのＤＩＣを添加し、４ｈ反応させ、ニンヒドリン検出が陰性であると、側鎖ＢＰ１０３ｍ５３がＥｘｅｎｄｉｎ−４（１−３９）−Ｏｒｎ４０−ＮＨ２樹脂に接続されていることを示し、樹脂の分解を８２．５％のＴＦＡ／５％のフェノール／５％の水／２．５％のＥＤＴ／５％のチオアニソールで行って、次に冷たいメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で沈殿させて、洗浄する。生成物の粗製品をＨＰＬＣで精製して、目的化合物を４７ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５１０４．７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７ 化合物５７の調製
実施例５６の方法を参照して化合物５７を調製する。
Figure 2018531217

最後に、目的ペプチドの精製品を４８ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５１６４．７４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８ 化合物５８の調製
実施例５６の方法を参照して化合物５８を調製する。
Figure 2018531217

最後に、目的ペプチドの精製品を５１ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：６２０９．４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９ 化合物５９の調製
実施例５６の方法を参照して化合物５９を調製する。
Figure 2018531217

最後に、目的ペプチドの精製品を４７．６ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５２９２．８９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０ 化合物６０の調製
実施例５６の方法を参照して化合物６０を調製する。
Figure 2018531217

最後に、目的ペプチドの精製品を４９．７ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：６１０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１ 化合物６１の調製
Ｅｘｅｎｄｉｎ−４（１−３９）−Ｃｙｓ（４０）-ＮＨ２の調製
目的ペプチドの固相合成は、Ｆｍｏｃ法で固相合成し、Ｆｍｏｃ−Ｒｉｎｋ ＭＢＨＡＡｍｉｄｅ樹脂を利用し、２０％のピペリジン／ＤＭＦでＦｍｏｃを除去し、カップリング試薬はＨＯＢＴ／ＤＩＣを用い、ＤＭＦは反応溶解とし、反応の監視はニンヒドリン測定法を用い、順に、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨという保護アミノ酸をＲｉｎｋ ＭＢＨＡ Ａｍｉｄｅ樹脂に接続し、最後にＦｍｏｃ保護を脱保護し、ＤＭＦで洗浄し、ジクロロメタンで洗浄し、ＭｅＯＨで洗浄した後、乾燥させて、全保護を含む樹脂を取得し、樹脂の分解は８２．５％のＴＦＡ／５％のフェノール／５％の水／２．５％のＥＤＴ／５％のチオアニソールを用い、冷たいＭＴＢＥで沈殿させ、洗浄し、粗製品を逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４（１−３９）−Ｃｙｓ（４０）-ＮＨ２の精製品を取得する。
Figure 2018531217

ＢＧ０２の調製
窒素の保護下で、５００ｍｌの三口フラスコに２００ｍＬのピリジン、１８．８ｇのＢＧ０１（１．０ｅｑ）を添加し、温度が０℃に降下するまで撹拌し、パッチ式で３５．５ｇのＴｓＣｌ（１．０ｅｑ）を添加し、１ｈ撹拌し、次に、室温まで徐々に昇温させ、続いて３〜４ｈ撹拌する。反応が終了した後、反応液を冷たい希塩酸溶液に入れ、固体が生成され、酢酸エチルを添加して抽出し、酢酸エチル層を希塩酸で１回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去し、減圧して溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより２２．７ｇのＢＧ０２の精製品を取得する。
ＢＧ０３の調製
５００ｍｌの三口フラスコに２２．７ｇのＢＧ０２（１．０ｅｑ）と１９０ｍＬのＤＭＳＯを添加し、均一に撹拌し、次に１１.５ｇ（２．０ｅｑ）のＮａＮ３を添加し、５０℃まで加熱して３時間反応させ、室温まで温度を降下させ、反応液を水に入れ、酢酸エチルで数回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して無色液体ＢＧ０３を１７．１ｇ取得する。
ＢＧ０４の調製
１Ｌの水素化反応釜にＢＧ０３ ３０ｇ、メタノール ５００ｍＬ、及びパラジウム炭素 ８．０ｇを添加し、撹拌し、窒素を置換し、水素を導入して３〜４ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、反応液を濾過し、濾液を濃縮してＢＧ０４の油状物を１９．４ｇ取得する。
ＢＧ０５の調製
５００ｍｌの三口フラスコに化合物ＢＧ０４ ３．７ｇ（１．０ｅｑ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ １５．５ｇ（２．０ｅｑ）、及びメタノール：トリエチルアミン（９：１）の混合溶液 ２００ｍｌを添加し、撹拌して還流するまで昇温させ、１ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、メタノールとトリエチルアミンを留去し、水を加えて溶解させ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせて水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油状物ＢＧ０５を４．８ｇ取得する。
ＢＧ０６の調製
２５０ｍｌの三口フラスコに３．７ｇの（１．０ｅｑ）のＢＧ０５化合物、それぞれ４０ｍｌのトルエンとＴＨＦ、及び７．６ｇ（３．０ｅｑ）のブロモ酢酸を添加し、撹拌し、４５〜５０℃まで加熱し、さらに４．４ｇの水酸化ナトリウムを添加し、一晩反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、反応液を留去し、水と酢酸エチルを加えて不純物を抽出し、水相をｐＨ＝３に調節し、水相をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮してＢＧ０６油状物化合物を２．５ｇ取得する。
ＢＧ０７の調製
１００ｍＬの一口フラスコに化合物ＢＧ０６ ２．４ｇを添加し、２０ｍｌエチルで溶解させ後、０℃まで降温させ、２０ｍｌのＨＣｌ／酢酸エチル（７ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、濃縮して、油状物のＢＧ０７を２．３ｇ取得する。
ＢＧ０８の調製
２００ｍＬの三口フラスコに３．５ｇの化合物ＢＧ０７（１．０ｅｑ）、１．７ｇの無水マレイン酸（１．０ｅｑ）、及び７０ｍｌの酢酸を添加し、一晩加熱して還流させ、ＴＬＣで反応終了まで監視し、酢酸を留去し、酢酸エチルを添加して溶解させ後、水で３回洗浄し、飽和塩化ナトリウムで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによりオフホワイト色の固体のＢＧ０８を１．８ｇ取得する。
ＢＧ０９の調製
１００ｍＬの三口フラスコに１．３０ｇ（１.５３ｅｑ）のＮ−ヒドロキシこはく酸イミド（ＨＯＳＵ）、３．１ｇの化合物ＢＧ０８、１．８ｇの１５ｍｌのジクロロメタンを添加し、２．１６ｇのＥＤＣ・ＨＣｌ（１.５３ｅｑ）を添加し、室温で２ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視し、ジクロロメタンで希釈した後、ｐＨ＝６．０の５０ｍｍｏｌ／Ｌのりん酸二水素カリウム水溶液で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して２．２ｇのオフホワイト色の化合物ＢＧ０９を取得する。
ＢＧ１１の調製
５０ｍＬの三口フラスコに２．１７ｇの化合物ＢＧ１０（１．０ｅｑ）、１０ｍｌのジクロロメタン、１０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール、０．４０ｇのＤＩＣ（１．０ｅｑ）、及び０．３９ｇのＤＭＡＰ（１．０ｅｑ）を添加し、室温で一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、エーテルで希釈した後、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カラムクロマトグラフィーにより泡沫状のＢＧ１１粉末を０．６ｇ取得する。
ＢＧ１２の調製
１００ｍＬの三口フラスコに０．９５ｇのＮ−ヒドロキシこはく酸イミド（ＨＯＳＵ）、３．１ｇの化合物ＢＧ１１及び１５ｍｌのジクロロメタンを添加し、１.５８ｇのＥＤＣ・ＨＣｌを添加し、室温で２ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視し、ジクロロメタンで希釈した後、ｐＨ＝６．０の５０ｍｍｏｌ／Ｌのりん酸二水素カリウム水溶液で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色固体の３．３ｇの化合物ＢＧ１２を取得する。
ＢＧ１４の調製
２００ｍＬのフラスコに２．８ｇの化合物ＢＧ１３（１．０５ｅｑ）、５０ｍｌの水、及び１．８ｇのＮａＨＣＯ３（２．０ｅｑ）を添加し、撹拌し、６．４ｇの化合物ＢＧ１２（１．０ｅｑ）を滴加して５０ｍｌのＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）の溶液に溶解させ、５０ｍｌのＴＨＦを補充し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、酢酸でｐＨ＝４に調節し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、６．９ｇのオフホワイト色の固体の化合物ＢＧ１４を取得する。
ＢＧ１５の調製
１００ｍＬのフラスコに６．９ｇの化合物ＢＧ１４、３０ｍｌのジクロロメタン、及び３０ｍｌのＴＦＡを添加し、２０℃で撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、石油エーテルでスラリー化し、吸引濾過し、乾燥させて５．３５ｇのオフホワイト色の固体のＢＧ１５を取得する。
ＢＧ１６の調製
１００ｍＬのフラスコに１．２７ｇの化合物ＢＧ１５（１．０ｅｑ）、１０ｍｌの水、及び０．３６ｇのＮａＨＣＯ３（２．０ｅｑ）を添加し、撹拌し、０．７２ｇの化合物ＢＧ０９（１．０ｅｑ）を滴加して１０ｍｌのＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）の溶液に溶解させ、１０ｍｌのＴＨＦを補充し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、酢酸でｐＨ＝６に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより０．９ｇのオフホワイト色の固体の化合物ＢＧ１６を取得する。
Figure 2018531217

５０．０ｍｇのＥｘｅｎｄｉｎ−４（１−３９）−Ｃｙｓ（４０）-ＮＨ２を１０ｍｌの２０ｍＭのリン酸ナトリウム塩緩衝液（ｐＨ６．５）に溶解させ、１６ｍｇのＢＧ１６を添加し、２０℃の条件下で１時間撹拌し、ＨＰＬＣで反応終了まで監視した後、過剰なシステイン溶液（０．５ｍｌの０．５Ｍのシステイン溶液）で反応を終止させ、ＨＰＬＣで調製した後、凍結乾燥して、カップリング化合物を３０ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：４９２６．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２ 化合物６２の調製
実施例６１の方法を参照して化合物６２を調製する。
Figure 2018531217

生成物の粗製品をＨＰＬＣで精製して、目的化合物を３１ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：４９１８．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３ 化合物６３の調製
実施例６１の方法を参照して化合物６３を調製する。
Figure 2018531217

生成物の粗製品をＨＰＬＣで精製して、目的化合物を３１ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５０４６．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４ 化合物６４の調製
実施例６１の方法を参照して化合物６４を調製する。
Figure 2018531217

生成物の粗製品をＨＰＬＣで精製して、目的化合物を２９ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５０２２．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５ 化合物６５の調製
実施例６１の方法を参照して化合物６５を調製する。
Figure 2018531217

生成物の粗製品をＨＰＬＣで精製して、目的化合物を３４ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５２２２．６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６ 化合物６６の調製
実施例６１の方法を参照して化合物６６を調製する。
Figure 2018531217

生成物の粗製品をＨＰＬＣで精製して、目的化合物を３２ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５１２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７ 化合物６７の調製
Figure 2018531217

化合物ＢＰ１０３ｍ５０の調製
１００ｍＬの三口フラスコに２８６ｍｇのＮ−ヒドロキシこはく酸イミド（ＨＯＳＵ）、０．５０ｇのＢＰ１０３ａ０５及び５ｍｌのジクロロメタンを添加し、４７７ｍｇのＥＤＣ．ＨＣｌを添加し、室温で２ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視し、ジクロロメタンで希釈した後、ｐＨ＝６．０の５０ｍｍｏｌ／Ｌのりん酸二水素カリウム水溶液で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油状物の０．７２ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ５０を取得する。
化合物ＢＰ１０３ｍ５１の調製
１００ｍＬのフラスコに０．６２ｇの化合物ＢＰ１０３ｇ０６（１．０ｅｑ）、１０ｍｌの水、及び０．２７ｇのＮａＨＣＯ３（２．０ｅｑ）を添加し、撹拌し、０．６６ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ５０を滴加して１０ｍｌのＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）の溶液に溶解させ、５ｍｌのＴＨＦを補充し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、希塩酸でｐＨ＝４に調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、油状物の０．７１ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ５１を取得する。
化合物ＢＰ１０３ｍ５２の調製
１００ｍＬのフラスコに０．７１ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ５１を添加し、５ｍｌエチルで溶解させ後、０℃まで降温させ、５ｍｌのＨＣｌ／酢酸エチル（７ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、０℃に保温し、ＴＬＣで反応終了まで監視した後、濃縮して、油状物のＢＰ１０３ｍ５２の０．７１ｇを取得する。
Figure 2018531217

化合物ＢＰ１０３ｎ０１の調製
５０ｍＬの三口フラスコに１．０ｇの化合物ＢＰ１０３ｎ００（１．０ｅｑ）、１０ｍｌのジクロロメタン、１０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール、０．４０ｇのＤＩＣ（１．０ｅｑ）、及び０．３９ｇのＤＭＡＰ（１．０ｅｑ）を添加し、室温で一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、エーテルで希釈した後、水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより泡沫状のＢＰ１０３ｎ０１粉末を０．４ｇを取得する。
化合物ＢＰ１０３ｎ０２の調製
１００ｍＬの三口フラスコに０．９５ｇのＮ−ヒドロキシこはく酸イミド（ＨＯＳＵ）、２．０ｇの化合物ＢＰ１０３ｎ０１及び１５ｍｌのジクロロメタンを添加し、１.５８ｇのＥＤＣ．ＨＣｌ添加し、室温で２ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視し、ジクロロメタンで希釈した後、ｐＨ＝６．０の５０ｍｍｏｌ／Ｌのりん酸二水素カリウム水溶液で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色固体の２．６ｇの化合物ＢＰ１０３ｎ０２を取得する。
化合物ＢＰ１０３ｍ７０の調製
１００ｍＬのフラスコに０．５０ｇの化合物Ｈ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ．ＨＣｌ（１．０ｅｑ）、１０ｍｌの水、及び３５０ｍｇのＮａＨＣＯ３（２．０ｅｑ）を添加し、撹拌し、０．９６ｇの化合物ＢＰ１０３ｎ０２（１．０ｅｑ）を滴加して１０ｍｌのＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）の溶液に溶解させ、１０ｍｌのＴＨＦを補充し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、酢酸でｐＨ＝６に調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、油状物の１．０９ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ７０を取得する。
化合物ＢＰ１０３ｍ７１の調製
１００ｍＬの三口フラスコに１．０ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ７０、３１７ｍｇのＮ−ヒドロキシこはく酸イミド（ＨＯＳＵ）（１.５３ｅｑ）、及び１０ｍｌのジクロロメタンを添加し、５２８ｍｇのＥＤＣ．ＨＣｌ（１.５３ｅｑ）を添加し、室温で２ｈ反応させ、ＴＬＣで反応終了まで監視し、ジクロロメタンで希釈した後、ｐＨ＝６．０の５０ｍｍｏｌ／Ｌのりん酸二水素カリウム水溶液で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色固体の１．０７ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ７１を取得する。
化合物ＢＰ１０３ｍ７２の調製
１００ｍＬのフラスコに０．８７ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ５２（１．０ｅｑ）、１０ｍｌの水、及び３００ｍｇのＮａＨＣＯ３（２．０ｅｑ）を添加し、撹拌し、１．００ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ７１（１．０ｅｑ）を滴加して１０ｍｌのＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）の溶液に溶解させ、１０ｍｌのＴＨＦを補充し、一晩撹拌し、ＴＬＣで反応終了まで監視し、有機溶媒を留去し、酢酸でｐＨ＝６に調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、油状物の１．２２ｇの化合物ＢＰ１０３ｍ７２を取得する。
Figure 2018531217
目的ペプチドの合成
１.５ｇのＥｘｅｎｄｉｎ−４（１−３９）−Ｌｙｓ４０（Ａｌｌｏｃ）−ＮＨ２樹脂を、ＤＭＦが膨張した後、３ｅｑのＰｄ（ＰＰｈ３）４のＣＨＣｌ３：ＡｃＯＨ：ＮＭＭ（１８：１：０．５）の溶液に添加し、２ｈ反応させ、次にクロロホルムで洗浄（６回×２０ｍｌのクロロホルム／回）し、２０％のＨＯＡｃのＤＣＭ（ジクロロメタン）溶液で洗浄（６回×２０ｍｌの２０％のＨＯＡｃのＤＣＭ溶液／回）し、ＤＣＭで洗浄（６回×２０ｍｌのＤＣＭ／回）し、ＤＭＦで洗浄（６回×２０ｍｌのＤＭＦ／回）し、ニンヒドリンによる監視で陽性であると、５ｍｌのＤＭＦ、６４０ｍｇの化合物ＢＰ１０３ｍ７２、１５０ｍｇのＨＯＡＴ、及び１５０ｕｌのＤＩＣを添加し、４ｈ反応させ、ニンヒドリン検出が陰性であると、側鎖ＢＰ１０３ｍ７２がＥｘｅｎｄｉｎ−４（１−３９）−Ｌｙｓ４０−ＮＨ２樹脂に接続されていることを示し、樹脂の分解を８２．５％のＴＦＡ／５％のフェノール／５％の水／２．５％のＥＤＴ／５％のチオアニソールで行って、次に冷たいメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で沈殿させて、洗浄する。生成物の粗製品をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、目的化合物を４８ｍｇ取得する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｅ）：５２５２．５４［Ｍ＋Ｈ］＋。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）に示されるエキセナチド修飾物又はその薬学的に使用可能な塩。
    （Ｅｘ−４）−Ｌ−Ｙ （Ｉ）
    （ここで、Ｅｘ−４は、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４であり、Ｌは、Ｅｘ−４とＹを接続する親水性のスペーサーアームであり、Ｙは、末端にカルボキシル基を有する脂肪鎖である）
  2. Figure 2018531217
  3. Ｌ’は、エーテル基含有の親水性鎖である、請求項２に記載のエキセナチド修飾物又はその薬学的に使用可能な塩。
  4. Ｌは、下記化合物から選択される、請求項３に記載のエキセナチド修飾物又はその薬学的に使用可能な塩。

    Figure 2018531217
    Figure 2018531217

    （ここで、ｍは、２〜２０の間の任意の整数であり、ｎは、２〜２０の間の任意の整数であり、ｒは、１〜６の間の任意の整数である）
  5. 下記化合物からなる、請求項２又は３に記載のエキセナチド修飾物又はその薬学的に使用可能な塩。

    Figure 2018531217

    （ｋは、６−２０の間の任意の整数である）
  6. 下記化合物から選択される、請求項５に記載のエキセナチド修飾物又はその薬学的に使用可能な塩。
    Figure 2018531217

    （ここで、ｍは、２〜２０の間の任意の整数であり、ｎは、２〜２０の間の任意の整数であり、ｒは、１〜６の間の任意の整数であり、ｋは、６〜２０の間の任意の整数である）
  7. 下記化合物から選択されたものを含む、請求項６に記載のエキセナチド修飾物又はその薬学的に使用可能な塩。

    Figure 2018531217
    Figure 2018531217
    Figure 2018531217
  8. ＧＬＰ−１受容体アゴニストとしての薬物の製造における用途、ＧＬＰ−１受容体活性低下に関連する疾患及び／又は症状の予防及び／又は治療に用いられる薬物の製造における用途、糖代謝に関連する疾患及び／又は症状に用いられる薬物の製造における用途、糖尿病用薬物の製造における用途、脂肪肝用薬物の製造における用途、及びダイエット用薬物の製造における用途のいずれかの用途である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のエキセナチド修飾物又はその薬学的に使用可能な塩の用途。
  9. 請求項１〜４のいずれか一項に記載のエキセナチド修飾物又はその薬学的に使用可能な塩と、任意の薬学的に許容可能な担体とを含む薬物組成物。
  10. ＧＬＰ−１受容体アゴニストとしての薬物の製造における用途、ＧＬＰ−１受容体活性低下に関連する疾患及び／又は症状の予防及び／又は治療に用いられる薬物の製造における用途、糖代謝に関連する疾患及び／又は症状に用いられる薬物の製造における用途、糖尿病用薬物の製造における用途、脂肪肝用薬物の製造における用途、又は、ダイエット用薬物の製造における用途のいずれかの用途である、請求項９に記載の組成物の用途。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111333714A (zh) * 2020-03-05 2020-06-26 成都奥达生物科技有限公司 一种长效glp-1化合物
CN112939771A (zh) * 2021-01-28 2021-06-11 宁夏蓝博思化学技术有限公司 长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法
AU2022245736A1 (en) * 2021-03-25 2023-10-12 Brightgene Bio-Medical Technology Co., Ltd. Gip and glp-1 dual receptor agonist, pharmaceutical composition, and use
WO2024061310A1 (zh) * 2022-09-23 2024-03-28 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种glp-1和gip双受体激动剂药物组合物及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008533106A (ja) * 2005-03-18 2008-08-21 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 伸長されたｇｌｐ−１化合物
JP2008533105A (ja) * 2005-03-18 2008-08-21 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ アシル化ｇｌｐ−１化合物
JP2011510954A (ja) * 2008-02-01 2011-04-07 アセンディス ファーマ エーエス 自己切断可能なリンカーを含むプロドラッグ
WO2015021861A1 (zh) * 2013-08-13 2015-02-19 上海仁会生物制药股份有限公司 稳定的促胰岛素分泌肽水针药物组合物
WO2015142140A1 (ko) * 2014-03-21 2015-09-24 애니젠 주식회사 신규한 엑세나타이드 유사체 및 그의 용도

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3247799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
PT1140145E (pt) 1999-01-14 2005-11-30 Amylin Pharmaceuticals Inc Formulacoes novas de agonistas de exendina e metodos para a sua administracao
WO2005028516A2 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
CN102827284B (zh) 2006-11-14 2015-07-29 上海仁会生物制药股份有限公司 带有聚乙二醇基团的Exendin或其类似物及其制剂和用途
CN101215324B (zh) 2007-12-26 2010-11-24 吉林大学 艾塞那肽短肽模拟肽及其在制备糖尿病治疗药物中的应用
EP2337585A1 (en) * 2008-09-19 2011-06-29 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of glp-2-like peptides
CN101870728A (zh) 2009-04-23 2010-10-27 派格生物医药(苏州)有限公司 新型Exendin变体及其缀合物
CN102397558B (zh) 2010-09-09 2013-08-14 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 Exendin-4类似物的定位聚乙二醇化修饰物及其用途
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
US20140256626A1 (en) 2011-10-18 2014-09-11 Prolynx Llc Peg conjugates of exenatide
CN102532303A (zh) 2011-12-22 2012-07-04 江苏弘和药物研发有限公司 聚乙二醇缀合的艾塞那肽的合成及应用
CN102827270A (zh) 2012-09-13 2012-12-19 无锡和邦生物科技有限公司 一种聚乙二醇化艾塞那肽衍生物及其用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008533106A (ja) * 2005-03-18 2008-08-21 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 伸長されたｇｌｐ−１化合物
JP2008533105A (ja) * 2005-03-18 2008-08-21 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ アシル化ｇｌｐ−１化合物
JP2011510954A (ja) * 2008-02-01 2011-04-07 アセンディス ファーマ エーエス 自己切断可能なリンカーを含むプロドラッグ
WO2015021861A1 (zh) * 2013-08-13 2015-02-19 上海仁会生物制药股份有限公司 稳定的促胰岛素分泌肽水针药物组合物
WO2015142140A1 (ko) * 2014-03-21 2015-09-24 애니젠 주식회사 신규한 엑세나타이드 유사체 및 그의 용도

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, 2012, VOL.424, PP.50-57, JPN6019011199, ISSN: 0004006147 *

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