JP2018528264A - がんの処置に使用するための5−ブロモ−2,6−ジ−(1h−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、ASCIIフォーマットで電子提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれている配列表を含む。2016年5月5日に作成された前記ASCIIのコピーの名称は、PAT057215−US−PSP_SL.txtであり、サイズは207,763バイトである。
本発明は、がん、詳しくは癌腫の処置に使用するための、具体的には肺がんの処置に使用するための、およびより具体的には非小細胞肺がんの処置に使用するための、5−ブロモ−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン、その薬学的に許容される塩、およびその共結晶、ならびに前記化合物を含む医薬組成物に関する。
が、前記特許出願国際公開第2011/121418号パンフレットに開示される他のアデノシンA2a受容体アンタゴニストと比較してがん、詳しくは癌腫、より具体的には肺がん、より具体的には非小細胞肺がんの処置において有意に有効であることを予想外にも見出した。さらに、式(I)の化合物は、がんの処置に関して免疫系を刺激するために他の免疫治療剤との相乗効果を証明した。
その薬学的に許容される塩、またはその共結晶に関する。
− 式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその共結晶、または
− 式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその共結晶を含む医薬組成物、または
− 式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその共結晶を含む組合せ製品、
を投与することによって、がん、詳しくは癌腫、具体的には肺がん、およびより具体的には非小細胞肺がんを処置する方法に言及する。
本明細書に使用される用語「がん」は、体の他の部分への浸潤能または播種能を有する異常な細胞増殖を伴う疾患群を示すために使用される。がんは、腫瘍細胞がそれに類似し、したがって腫瘍の起源と考えられる細胞タイプによって分類される。これらのタイプには、癌腫、肉腫、リンパ腫および白血病、胚細胞腫瘍、および芽腫が含まれる。
一実施形態において、薬学的組合せ(または組合せ製品)は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその共結晶と、イピリムマブおよびトレメリムマブなどの抗CTLA4抗体、MDX−1106(ニボルマブ)、MK3475(ペンブロリズマブ)、CT−011(ピジリズマブ)、AMP−224、または国際公開第2015/112900号パンフレット(米国特許出願公開第2015/0210769号明細書)に記載の抗PD−1抗体分子などの抗PD−1抗体;ならびにMPDL3280A、MEDI4736、およびMDX−1105、または2015年10月13日に提出された「Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof」と題する米国特許出願公開第2016/0108123号に開示される抗PD−L1抗体分子などの抗PD−L1抗体からなる群から選択される1つまたは複数の免疫治療剤とを含む。
一実施形態において、組合せ製品は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその共結晶と、本明細書に記載の分子などの抗PD−L1抗体分子とを含む。
重鎖(国際公開第2013/079174号パンフレットに開示される配列番号24)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS(配列番号245)
軽鎖(国際公開第2013/079174号パンフレットに開示される配列番号25)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL(配列番号246)
(a)配列番号228のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号229のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号233のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号234のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号235のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と;
(b)配列番号225のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号226のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号230のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号231のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号232のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;
(c)配列番号244のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号229のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号233のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号234のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号235のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;または
(d)配列番号244のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号226のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号230のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号231のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号232のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと
を含む。
好ましい実施形態において、組合せ製品は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその共結晶と、本明細書に記載の分子などの抗PD−1抗体分子とを含む。
重鎖
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(配列番号247)
軽鎖
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号248)
重鎖(配列番号249)
QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMYWVRQA PGQGLEWMGG 50
INPSNGGTNF NEKFKNRVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCARRD 100
YRFDMGFDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK 150
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT 200
YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT 250
LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY 300
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT 350
LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS 400
DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK 447
軽鎖(配列番号250)
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASKGVS TSGYSYLHWY QQKPGQAPRL 50
LIYLASYLES GVPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY YCQHSRDLPL 100
TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV 150
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV 200
THQGLSSPVT KSFNRGEC 218'
(i)高い親和性で、例えば、少なくとも107M−1、典型的に約108M−1、およびより典型的に約109M−1〜1010M−1またはそれより高い親和性定数でPD−1、例えばヒトPD−1に結合する;
(ii)CD28、CTLA−4、ICOS、またはBTLAに実質的に結合しない;
(iii)PD−1のPD−1リガンド、例えばPD−L1またはPD−L2、またはその両方に対する結合を阻害または低減する;
(iv)PD−1上のエピトープ、例えばマウスモノクローナル抗体BAP049またはキメラ抗体BAP049、例えばBAP049−chiまたはBAP049−chi−Yによって認識されるエピトープと同じまたは類似のエピトープに特異的に結合する;
(v)BAP049−hum01、BAP049−hum02、BAP049−hum03、BAP049−hum04、BAP049−hum05、BAP049−hum06、BAP049−hum07、BAP049−hum08、BAP049−hum09、BAP049−hum10、BAP049−hum11、BAP049−hum12、BAP049−hum13、BAP049−hum14、BAP049−hum15、BAP049−hum16、BAP049−クローン−A、BAP049−クローン−B、BAP049−クローン−C、BAP049−クローン−D、またはBAP049−クローン−Eのいずれかと同じまたは類似の結合親和性または特異性、またはその両方を示す;
(vi)表Bに記載の抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同じまたは類似の結合親和性または特異性、またはその両方を示す;
(vii)表Bに示されるアミノ酸配列を有する抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同じまたは類似の結合親和性または特異性、またはその両方を示す;
(viii)表Bに示されるヌクレオチド配列によってコードされる抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同じまたは類似の結合親和性または特異性、またはその両方を示す;
(ix)PD−1に対する第二の抗体分子の結合を阻害する、例えば競合的に阻害し、第二の抗体分子が、本明細書に記載の抗体分子、例えばBAP049−hum01、BAP049−hum02、BAP049−hum03、BAP049−hum04、BAP049−hum05、BAP049−hum06、BAP049−hum07、BAP049−hum08、BAP049−hum09、BAP049−hum10、BAP049−hum11、BAP049−hum12、BAP049−hum13、BAP049−hum14、BAP049−hum15、BAP049−hum16、BAP049−クローン−A、BAP049−クローン−B、BAP049−クローン−C、BAP049−クローン−D、またはBAP049−クローン−Eのいずれかから選択される抗体分子である;
(x)PD−1に対する第二の抗体分子と同じまたは重なり合うエピトープに結合し、第二の抗体分子が、本明細書に記載の抗体分子、例えばBAP049−hum01、BAP049−hum02、BAP049−hum03、BAP049−hum04、BAP049−hum05、BAP049−hum06、BAP049−hum07、BAP049−hum08、BAP049−hum09、BAP049−hum10、BAP049−hum11、BAP049−hum12、BAP049−hum13、BAP049−hum14、BAP049−hum15、BAP049−hum16、BAP049−クローン−A、BAP049−クローン−B、BAP049−クローン−C、BAP049−クローン−D、またはBAP049−クローン−Eのいずれかから選択される抗体分子である;
(xi)PD−1に対する第二の抗体分子と結合に関して競合する、および/または同じエピトープに結合し、第二の抗体分子が、本明細書に記載の抗体分子、例えばBAP049−hum01、BAP049−hum02、BAP049−hum03、BAP049−hum04、BAP049−hum05、BAP049−hum06、BAP049−hum07、BAP049−hum08、BAP049−hum09、BAP049−hum10、BAP049−hum11、BAP049−hum12、BAP049−hum13、BAP049−hum14、BAP049−hum15、BAP049−hum16、BAP049−クローン−A、BAP049−クローン−B、BAP049−クローン−C、BAP049−クローン−D、またはBAP049−クローン−Eのいずれかから選択される抗体分子である;
(xii)本明細書に記載の抗体分子、例えばBAP049−hum01、BAP049−hum02、BAP049−hum03、BAP049−hum04、BAP049−hum05、BAP049−hum06、BAP049−hum07、BAP049−hum08、BAP049−hum09、BAP049−hum10、BAP049−hum11、BAP049−hum12、BAP049−hum13、BAP049−hum14、BAP049−hum15、BAP049−hum16、BAP049−クローン−A、BAP049−クローン−B、BAP049−クローン−C、BAP049−クローン−D、またはBAP049−クローン−Eのいずれかから選択される抗体分子の1つまたは複数の生物特性を有する;
(xiii)本明細書に記載の抗体分子、例えばBAP049−hum01、BAP049−hum02、BAP049−hum03、BAP049−hum04、BAP049−hum05、BAP049−hum06、BAP049−hum07、BAP049−hum08、BAP049−hum09、BAP049−hum10、BAP049−hum11、BAP049−hum12、BAP049−hum13、BAP049−hum14、BAP049−hum15、BAP049−hum16、BAP049−クローン−A、BAP049−クローン−B、BAP049−クローン−C、BAP049−クローン−D、またはBAP049−クローン−Eのいずれかから選択される抗体分子の1つまたは複数の薬物動態特性を有する;
(xiv)PD−1の1つまたは複数の活性を阻害する、例えば腫瘍浸潤性リンパ球の増加、T細胞受容体媒介増殖の増加、またはがん様細胞による免疫回避の減少、の1つまたは複数をもたらす;
(xv)ヒトPD−1に結合し、カニクイザルPD−1と交差反応性である;
(xvi)PD−1のCストランド、CC’ループ、C’ストランド、もしくはFGループ内の1つまたは複数の残基に結合する、またはPD−1のCストランド、CC’ループ、C’ストランド、もしくはFGループの2、3個、もしくは全ての組合せに結合し、例えば結合がELISAまたはBiacoreを使用してアッセイされる;または
(xvii)PD−1に対する結合にVH領域より多く寄与するVL領域を有する。
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と;
(b)配列番号1から選択されるVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;
(c)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;または
(d)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと
を含む。
(i)配列番号1、配列番号4、または配列番号224から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、
(ii)配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と
を含む。
(i)配列番号1、配列番号4、または配列番号224から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、
(ii)配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と
を含む。
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と;
(b)配列番号1から選択されるVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;
(c)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;または
(d)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと
を含む。
(i)配列番号1、配列番号4、または配列番号224から選択されるVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、
(ii)配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と
を含む。
(i)配列番号1、配列番号4、または配列番号224から選択されるVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、
(ii)配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と
を含む。
一実施形態において、本発明は、その少なくとも1つが式(I)の化合物を含む、2つまたはそれより多くの個別の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、コンテナ、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの、前記組成物を個別に保持する手段を含む。そのようなキットの例は、典型的に錠剤、カプセル剤等の梱包に使用されるブリスターパックである。
一実施形態において、医薬組成物は、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその共結晶と、薬学的に許容されるビヒクルまたは担体とを含む。
a)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/またはグリシン;
b)潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール;錠剤用も同様
c)結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン;必要に応じて
d)崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;ならびに
e)吸収剤、着色剤、香味料、および甘味料。
免疫治療剤(抗PD−1抗体分子または抗PD−L1分子抗体など)は、対象に全身投与(例えば、経口、非経口、皮下、静脈内、直腸、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮、または吸入もしくは腔内点滴)、局所、または粘膜への適用、例えば鼻、喉、および気管への適用によって投与することができる。
1.がんの処置に使用するための、式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と;
(b)配列番号1のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;
(c)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;または
(d)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと
を含む、実施形態13に記載の使用のための組合せ。
(a)配列番号91のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号72のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと
を含む、実施形態13に記載の使用のための組合せ。
(a)配列番号228のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号229のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号233のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号234のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号235のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と;
(b)配列番号225のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号226のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号230のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号231のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号232のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;
(c)配列番号244のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号229のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号233のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号234のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号235のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;または
(d)配列番号244のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号226のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号230のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号231のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号232のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと
を含む、実施形態18に記載の使用のための組合せ。
またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と;
(b)配列番号1のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;
(c)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;または
(d)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと
を含む、実施形態35に記載の使用。
(a)配列番号91のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号72のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと
を含む、実施形態35に記載の使用。
(a)配列番号228のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号229のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号233のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号234のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号235のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と;
(b)配列番号225のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号226のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号230のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号231のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号232のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;
(c)配列番号244のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号229のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号233のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号234のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号235のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;または
(d)配列番号244のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号226のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号230のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号231のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号232のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと
を含む、実施形態40に記載の使用。
− 本発明の式(I)の化合物、国際公開第2011/121418号パンフレットの実施例1:5−ブロモ−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン。
− 本発明の化合物A、国際公開第2011/121418号パンフレットの実施例46:5−クロロ−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−アミン。
− 本発明の化合物B、国際公開第2011/121418号パンフレットの実施例48:4−アミノ−2,6−ジ−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル。
野生型C57Bl/6雌マウスをCharles Riverから購入して、モントリオール大学のthe Centre de Recherche du Centre Hospitalierで維持した。実験は全て、動物実験倫理委員会が設定したガイドラインに従って実施した。同系C57Bl/6マウスを、(i)3×105個のB16−CD73+腫瘍細胞を静脈内に注射し、ビヒクル対照もしくは式(I)の化合物の15mg/kg/日の強制経口投与によって15日間毎日処置したか、または(ii)2×105個のMCA205腫瘍細胞を静脈内に注射し、ビヒクル対照もしくは式(I)の化合物の30mg/kg/日の強制経口投与によって7日間毎日処置した。ビヒクルは、0.1%Tween80および0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)水溶液からなった。マウスを15日目に安楽死させて、肺を摘出し、腫瘍の結節を解剖顕微鏡下で計数した。
ヒトの耐性肺腫瘍を使用してex vivo試験を直接実施した。新たに切除したNSCLC腫瘍を、モフィットがんセンターのTissue Coreを通して得た。腫瘍をcompleteプロテアーゼ阻害剤(Roche)の存在下、コラゲナーゼ/DNアーゼ溶液中で2時間解離させた。総細胞数(Tu)を計数した。細胞200,000個/ウェルを3日間インキュベートし、IL−2(6,000単位/ml)、式(I)の化合物(1μM)、化合物A(1μM)、化合物B(1μM)、抗PD−L1抗体(10mg/ml)、抗PD−1(10mg/ml)、または式(I)の化合物とそれぞれ、抗PD−L1抗体(PD−L1受容体に対するヒトモノクローナル抗体、ファンクショナルグレード、精製、100μg、eBioscienceから購入、#16−5983−82)(10mg/ml)および抗PD−1抗体(PD−1受容体に対するヒトモノクローナル抗体、ファンクショナルグレード、精製、100μg、eBioscienceから購入、#16−9989−82)(10mg/ml)との組合せによって刺激した。一部の実験では、これらの非常に耐性の腫瘍細胞におけるIFN−ガンマ産生を刺激するために、IL−2を使用した。無処置または少量のIL−2の添加に関して予想されるように、T細胞は、ほとんどまたは全く活性を示さなかった。抗PD−L1または式(I)の化合物のいずれかを添加すると、一部の試料においてTIL反応性(IFNガンマ濃度を測定することによって決定)を部分的に回復し、組合せはTIL機能(IFNガンマ濃度を測定することによって決定)を相加的に改善した。IFNガンマ(IFN−ガンマELISA、R&D Systems)は、自己腫瘍細胞に対するT細胞反応性の測定として決定した。結果を図2〜7に示す。
異なるインターロイキンの濃度を測定するために、ex vivo実験からの上清をBioplexアッセイのために採取する。図8a〜gは、それぞれの場合に得られた結果を示す。式(I)の化合物は、様々なインターロイキン、特にIL5(インターロイキン5)、IL17(インターロイキン17)、IL1b(インターロイキン1b)、IL13(インターロイキン13)、IL10(インターロイキン10)、腫瘍壊死因子アルファ(TNFアルファ)およびMIP1bの培地への分泌を有意に増加させることができた。これは、腫瘍に存在する浸潤性リンパ球の免疫刺激の明確なシグナルであると考えられる。
本試験の患者は、年齢18歳以上の男女であり、少なくとも1つの測定可能な病変を有する組織学的または細胞診によって確認された進行または転移性NSCLCを有する。式Iの化合物を患者に、80mg、160mg、320mg、または640mgの用量で、28日間のサイクルを通して1日2回、絶食時に経口投与する。抗PD−1抗体は、約300mgまたは約400mgの用量で3週間毎に1回または4週間毎に1回投与する。抗PD−1抗体は、30分から2時間かけてIV注入によって投与する。式Iの化合物は、抗PD−1抗体の注入直前の絶食時に投与する。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
治療有効量の式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶と、抗CTLA4抗体、抗PD−1抗体、および抗PD−L1抗体からなる群から選択される1つまたは複数の免疫治療剤とを含む組合せ製品。
[2]
治療有効量の式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を単独で、または抗CTLA4抗体、抗PD−1抗体、および抗PD−L1抗体からなる群から選択される1つまたは複数の免疫治療剤との組合せで、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置する方法。
[3]
がんを処置するための、式(I)の化合物:
または[1]に記載の組合せ製品。
[4]
前記がんが肺がんである、[2]に記載の方法、または[3]に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
[5]
前記がんが非小細胞肺がんである、[2]に記載の方法、または[3]に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
[6]
前記免疫治療剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、CT−011、AMP−224、MPDL3280A、MEDI4736、およびMDX−1105からなる群から選択される、[2]、[4]、もしくは[5]に記載の方法、または[3]、[4]、もしくは[5]に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
[7]
前記免疫治療剤が、MPDL3280A、MEDI4736、およびMDX−1105からなる群から選択される、[2]、[4]、もしくは[5]に記載の方法、または[3]、[4]、もしくは[5]に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
[8]
前記免疫治療剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、およびAMP−224からなる群から選択される、[2]、[4]、もしくは[5]に記載の方法、または[3]、[4]、もしくは[5]に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
[9]
前記免疫治療剤が抗PD−1抗体である、[2]、[4]、もしくは[5]に記載の方法、または[3]、[4]、もしくは[5]に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
[10]
前記抗PD−1抗体が、
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と;
(b)配列番号1のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;
(c)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;または
(d)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと
を含む、[9]に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
[11]
前記抗PD−1抗体が、配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号70のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、[9]に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
[12]
前記抗PD−1抗体が、配列番号91のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号72のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、[9]に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
[13]
前記抗PD−1抗体分子が、約300mgの用量で3週間毎に1回投与される、[9]から[12]のいずれか一項に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
[14]
前記抗PD−1抗体分子が、約400mgの用量で4週間毎に1回投与される、[9]から[12]のいずれか一項に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
[15]
前記免疫治療剤が抗PD−L1抗体である、[2]、[4]、もしくは[5]に記載の方法、または[3]、[4]、もしくは[5]に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
[16]
前記抗PD−L1抗体分子が、
(a)配列番号228のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号229のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号233のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号234のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号235のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と;
(b)配列番号225のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号226のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号230のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号231のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号232のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;
(c)配列番号244のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号229のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号233のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号234のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号235のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;または
(d)配列番号244のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号226のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号230のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号231のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号232のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと
を含む、[15]に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
[17]
前記抗PD−L1抗体分子が、配列番号236のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号239のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、[15]に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
[18]
前記免疫治療剤の組合せが、単一の組成物として一緒に投与されるか、または2つもしくはそれより多くの異なる組成物の形態で個別に投与される、[2]から[17]のいずれか一項に記載の方法または使用のための組合せ製品。
[19]
前記免疫治療剤が、式(I)の化合物と同時、前、または後に投与される、[2]から[17]のいずれか一項に記載の方法または使用のための組合せ製品。
Claims (19)
- 治療有効量の式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶と、抗CTLA4抗体、抗PD−1抗体、および抗PD−L1抗体からなる群から選択される1つまたは複数の免疫治療剤とを含む組合せ製品。 - 治療有効量の式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を単独で、または抗CTLA4抗体、抗PD−1抗体、および抗PD−L1抗体からなる群から選択される1つまたは複数の免疫治療剤との組合せで、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置する方法。 - がんを処置するための、式(I)の化合物:
または請求項1に記載の組合せ製品。 - 前記がんが肺がんである、請求項2に記載の方法、または請求項3に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
- 前記がんが非小細胞肺がんである、請求項2に記載の方法、または請求項3に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
- 前記免疫治療剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、CT−011、AMP−224、MPDL3280A、MEDI4736、およびMDX−1105からなる群から選択される、請求項2、4、もしくは5に記載の方法、または請求項3、4、もしくは5に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
- 前記免疫治療剤が、MPDL3280A、MEDI4736、およびMDX−1105からなる群から選択される、請求項2、4、もしくは5に記載の方法、または請求項3、4、もしくは5に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
- 前記免疫治療剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、およびAMP−224からなる群から選択される、請求項2、4、もしくは5に記載の方法、または請求項3、4、もしくは5に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
- 前記免疫治療剤が抗PD−1抗体である、請求項2、4、もしくは5に記載の方法、または請求項3、4、もしくは5に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
- 前記抗PD−1抗体が、
(a)配列番号4のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と;
(b)配列番号1のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;
(c)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号5のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号13のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号14のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号33のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;または
(d)配列番号224のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号2のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号3のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号10のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号11のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号32のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと
を含む、請求項9に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。 - 前記抗PD−1抗体が、配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号70のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、請求項9に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
- 前記抗PD−1抗体が、配列番号91のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号72のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項9に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
- 前記抗PD−1抗体分子が、約300mgの用量で3週間毎に1回投与される、請求項9から12のいずれか一項に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
- 前記抗PD−1抗体分子が、約400mgの用量で4週間毎に1回投与される、請求項9から12のいずれか一項に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
- 前記免疫治療剤が抗PD−L1抗体である、請求項2、4、もしくは5に記載の方法、または請求項3、4、もしくは5に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
- 前記抗PD−L1抗体分子が、
(a)配列番号228のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号229のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号233のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号234のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号235のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と;
(b)配列番号225のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号226のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号230のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号231のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号232のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;
(c)配列番号244のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号229のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号233のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号234のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号235のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと;または
(d)配列番号244のVHCDR1アミノ酸配列、配列番号226のVHCDR2アミノ酸配列、および配列番号227のVHCDR3アミノ酸配列を含むVHと、配列番号230のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号231のVLCDR2アミノ酸配列、および配列番号232のVLCDR3アミノ酸配列を含むVLと
を含む、請求項15に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。 - 前記抗PD−L1抗体分子が、配列番号236のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号239のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、請求項15に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
- 前記免疫治療剤の組合せが、単一の組成物として一緒に投与されるか、または2つもしくはそれより多くの異なる組成物の形態で個別に投与される、請求項2から17のいずれか一項に記載の方法または使用のための組合せ製品。
- 前記免疫治療剤が、式(I)の化合物と同時、前、または後に投与される、請求項2から17のいずれか一項に記載の方法または使用のための組合せ製品。
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