JP2018527342A - 組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】 本発明は、望ましくない効果、より具体的には、T細胞媒介性療法と関連して生じる望ましくない効果の処置または防止における使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む製剤に関する。【解決手段】望ましくない効果は、任意選択で、活性化されたT細胞活性によって引き起こされる、サイトカイン放出症候群(CRS)または胃腸(GI)炎症と関連する、例えば、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患と関連する症状であってもよい。望ましくない効果の改善に加えて、本発明は、T細胞媒介性療法の治療効果を維持することも目的とする。【選択図】図1
Description
本発明は、例えば、療法の望ましくない効果の改善処置、より具体的には、T細胞媒介性療法と関連して生じる1つまたは複数の望ましくない効果の処置における使用のための薬学的に活性な成分を含む組成物に関する。望ましくない効果は、任意選択で、活性化されたT細胞活性によって引き起こされる、サイトカイン放出症候群(CRS)または胃腸(GI)炎症と関連する、例えば、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患と関連する症状であってもよい。望ましくない効果の改善に加えて、本発明は、療法の有効性を維持することも目的とする。望ましくない効果が観察される場合は、補助療法として、または予防的療法として、組成物を適用することができる。
免疫系のT細胞の活性は、T細胞受容体(TCR)への抗原結合に依存するが、刺激的と阻害的の両方の、様々なシグナリング経路の複雑な相互作用によって調節されることが長く知られてきた。抗原特異的T細胞活性化は、T細胞と抗原提示細胞(APC)との間の2つのシグナルを必要とする。第1のシグナルは、APC上の主要組織適合複合体(MHC)分子と共に、TCRへの抗原の提示を必要とする。T細胞活性化を完了するために、T細胞上のCD28受容体と、APC上の共刺激分子との相互作用も必要である。CTLA−4およびPD−1チェックポイント受容体などの、T細胞免疫の負の調節因子(チェックポイントタンパク質とも呼ばれる)は、T細胞活性の制御および不適切なT細胞応答の防止のために健康な個体において重要である。TCRによるナイーブなT細胞の刺激後、CTLA−4は上方調節され、CD28と競合する。PD−1チェックポイントタンパク質は、慢性的に刺激されたT細胞上で発現される共阻害分子であり、通常そのリガンドであるPD−L1およびPD−L2との相互作用によってT細胞活性をモジュレートするのに重要な役割を果たしている。PD−L1、およびより効力の少ないPD−L2は、多くの血液性および非血液性ヒト腫瘍上で発現されることがわかった。例えば、CTLA−4および/またはPD−1リガンド結合の抗体標的化による免疫チェックポイント遮断は、現在では、自己T細胞の活性を利用する様々な形態のがんに取り組むためのいくつかの免疫学に基づく戦略のうちの1つと認識されている(Gelaoら、Toxins(2014)、6、914〜933)。
TCRでの抗原結合と、T細胞エフェクター機能の活性化とを関連付ける重要なタンパク質は、NFAT(活性化T細胞核内因子)である。NFAT1〜4は、カルシウム/カルシニューリンにより調節される転写因子のファミリーである。それらの発現および活性化は、異なる細胞型間で変化し、その機能は細胞状況に依存する。抗原−TCR結合時の細胞質Ca2+の増加は、NFATを脱リン酸化するカルシニューリンの活性を増加させる。脱リン酸化された場合、NFATは核に転座し、そこで他の転写因子と相互作用して、様々な前炎症性サイトカインの発現を誘導する。核内で、NFATは、例えば、AP−1と相互作用することが知られている。同時に、その対はゲノム中の調節領域に結合し、T細胞を活性化する遺伝子プログラムを開始させる。最近、AP−1の利用性に応じて、NFATは、T細胞の活性化または消耗に局面を変える;それがない場合、NFATは負の調節プログラムを開始させる証拠が提示された(Martinezら(February 2015)Immunity 42、265〜278)。PD−1/PD−L1結合は、T細胞のNFAT活性化に影響することが知られている。したがって、抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体とのPD−1:PD−L1相互作用の遮断は、NFAT活性化経路を再活性化することができる(Congら、(May 2015)Gen.Eng.Biotechnol.News vol.35、No.10)。NFATはまた、CREB結合タンパク質(CBP)およびp300などの転写コアクチベーターと相互作用する。
NFATの核内進入を促進するカルシニューリンは、NFAT活性化における最もよく特徴付けられたシグナリング分子であるが、それのみではない。いくつかの他のT細胞シグナリング分子も、NFAT活性化と関連している。Rasおよびタンパク質キナーゼCは、NFAT−AP−1複合体の完全な活性化のためにJun/Fosの合成および活性化を刺激する。c−RafおよびRacは、NFAT−CBP相互作用を促進することが示されている。対照的に、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3によるNFATのリン酸化は、NFATの核外輸送をもたらす。NFAT活性化を遮断することにより、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3は、T細胞活性化の負の調節因子であることが示されている。様々なMAPKのうち、c−Jun N末端キナーゼは、T細胞中でのカルシニューリンのNFATへの標的化を阻害し、細胞外シグナルにより調節されるキナーゼは、NFATの核外輸送を増加させる。p38 MAPKは、NFATpおよびNFAT3をリン酸化して、その核外輸送を促進することが示されている。p38 MAPKは、NFATプロモーターを活性化し、NFAT mRNAを安定化し、NFAT翻訳を増加させ、NFAT−CBP結合を促進する。p38 MAPKの全体的な効果は、NFATの活性化である。
NFATが核から輸送され、その不活性なリン酸化形態で細胞質中に存在する休止中のTconv細胞と違って、わずかなNFATタンパク質が一次Tregの核中に構成的に局在し、そこで、様々な転写因子との相互作用を介して、Foxp3標的遺伝子に選択的に結合することが示されている。したがって、Treg細胞がカルシニューリン阻害剤に曝露された場合、核からのNFATの輸送は誘導されず、このようにその核転座はカルシニューリン活性とは無関係であることを示している。重要なことに、TregはIL−2の存在下ではカルシニューリン阻害剤に対して耐性であり、抗CD3抗体刺激に応答して増殖し続けるが、非Tregの増殖は、カルシニューリン阻害剤によって無効化される。さらに、NFATではなく、T細胞活性化にとって必要とされる他の転写因子を活性化するPMAは、イオノマイシンの非存在下でTreg増殖を選択的に誘導する。自己MHCクラスIIとのTCR相互作用は、PMA誘導性Treg増殖にとって必要ではない。独自に、PMAにより増殖した、またはカルシニューリン阻害剤の存在下でのTregは、Tregの表現型および機能を維持する(Li,Qら、Constitutive Nuclear Localization of NFAT in Foxp3+ Regulatory T Cells Independent of Calcineurin Activity J Immunol. 2012 May 1;188(9):4268〜77)。
調節性T細胞−胸腺由来の天然に存在する調節性T細胞(nTreg)の制御におけるNFATの役割は、Tconv細胞における制御と同様、カルシウムシグナルを含む。しかしながら、Tconv細胞と違って、Tregの制御および活性は、NFATと、Foxp3遺伝子のNFAT結合領域への結合をもたらすFoxp3(ForkヘッドボックスP3)などの異なる転写因子との相互作用を含む。iTregに分化するCD4+T細胞の能力は、NFATファミリーメンバーの数が失われると共に顕著に減少したため、TGF−βによる末梢誘導性Treg(iTreg)の生成は、NFAT発現に依存することが知られている。TGF−β誘導性iTreg中でのFoxp3の発現は、存在する個々のメンバーよりもむしろ、NFATの閾値に依存すると結論付けることができる。nTregの頻度はNFAT1、NFAT2、またはNFAT4を単独でまたは組み合わせて欠くマウスにおいて未変化のままであったため、これはiTreg発生に特異的である。重要なことに、nTregとiTregの両方の機能は、nTregおよびiTregにおける少ない核内NFATによって反映される、強固なNFATレベルに無関係であった。Treg細胞はマウスモデルにおいて大腸炎または移植拒絶を抑制することができることが以前に示されている。Vaethは、NFAT数の欠失が、in vitroで、またはin vivoでの大腸炎および移植の間に、サプレッサー活性を変化させないことを証明した。このシナリオは、Treg機能を保持しながら、前炎症性の従来のT細胞を選択的に標的化する、自己免疫疾患のため、および移植における処置としての高いNFAT活性の阻害を強調する(Vaeth Mら(2012)、Dependence on nuclear factor of activated T cells(NFAT)level discriminates conventional T cells from Foxp3+ regulatory T cells.Proc Natl Acad Sci USA 109(40):16258〜16263)。
同種異系造血幹細胞移植(アロ−HCT)の免疫学的合併症である移植片対宿主疾患(GvHD)は、主にNFAT−1およびNFAT−2により活性化されたT細胞によって誘導されることが最近確立された。GvHDを促進する重要な因子は、化学療法および/または放射線療法を用いるアロ−HCTのための必要なコンディショニングレジメンである。そのようなコンディショニングは、GI障壁の損傷および炎症性サイトカインの局部放出を伴う傾向がある。これは、NFAT活性化によってT細胞活性化を促進し、その結果、前炎症性サイトカインを分泌し、サイトカインストームをもたらし得る。対照的に、アロ−HCT処置によるドナーT細胞のうちでも、Foxp3+調節性T細胞の選択的阻害または欠失により、NFAT−1およびNFAT−2を欠くTreg細胞が活性を保持することが最近確立された。また、GvHDを誘導するNFAT−1およびNFAT−2が欠損しているTconv細胞の能力は限定される。したがって、移植の望ましい移植片対白血病(GvL)効果を促進するのに重要であると考えられる細胞集団であるTreg中でのNFAT活性は必須ではないことが示唆される。正常なNFAT発現T細胞と比較して、NFAT欠損T細胞の増殖および標的細胞、組織または臓器へのホーミングが減少することは注目に値する(Vaethら(January 2015) PNAS 112、1125〜1130)。
NFAT活性化は、TおよびB細胞活性化ならびにTおよびB細胞発生ならびに樹状細胞などの他の様々な免疫細胞の範囲において重要な役割を果たす。移植片対宿主疾患(GvHD)中のTリンパ球および同種異系造血幹細胞移植(HSCT)後のT細胞発生中のT細胞前駆体の増殖の空間−時間活性化パターンにより、HSCT後の1日目に、ドナーT細胞が末梢リンパ節および腸に移動し、腸においてNFAT活性化が優勢であることが示されたが、これは、GVHDの発生中の同種活性化の初期段階における腸でのNFAT活性化ドナーT細胞にとって重要な役割を示唆している。NFATタンパク質の脱リン酸化およびその後の細胞質から核への脱リン酸化されたNFATの転座を含む、T細胞受容体刺激後のNFATの活性化は迅速であり、限定されるものではないが、インターロイキン−2(IL−2)、インターフェロンγ(IFNγ)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)などの、T細胞活性化と関連するいくつかの重要な遺伝子の調節に関与する。BMT後の最初の2〜3日で、ドナーT細胞は末梢リンパ節(PLN)および腸に移動したが、NFAT活性化は主に腸において見られ、PLNにおいては見られなかった。その後4〜8日で、NFAT活性は同等であった;しかしながら、腸管よりもPLNにT細胞が有意に多く存在し、腸管全体における高いパーセンテージの活性化T細胞をもたらした。次いで、構成シグナル比に対するNFAT活性化は、それぞれの時点で腸管においてより高かった(Naら、Concurrent visualization of trafficking, expansion, and activation of T lymphocytes and T cell precursors in vivo; Blood、16 September 2010 volume 116、No.11)。この観察は、腸管における細胞あたりの活性化が多いこと、または活性化された細胞のパーセンテージが相対的に高いことを示唆する。全て、GvHDの発生中の同種活性化の初期段階における腸に関する主な役割を示している。
GvHDのための従来の処置は、シクロスポリンAまたはタクロリムス(FK506)などのNFAT阻害剤を用いる。現在、それぞれの薬物の唯一の利用可能な製剤は、注射または経口による投与後の広い全身曝露を提供することが意図される。これらの薬物は両方とも、カルシニューリンの作用を阻害し、それによって、NFATの活性化を抑制する。最初は注射によって投与され、次いで、経口によって初期のより高用量で投与される、GvHDにおける利益を提供するのに必要とされる用量、一般的には高用量で、全身が高レベルの広いNFAT抑制に曝露され、その抑制はNFATファミリーの様々なメンバー間で区別されない。そのような高用量で、全身濃度は、腎臓、肝臓、中枢神経系および心血管系などの臓器中の組織および細胞に対して直接的にいくつかの有害事象を引き起こす有意な可能性を有することが知られている。さらに、広い全身NFAT阻害は、全身でのIL−2発現の抑制をもたらす。したがって、シクロスポリンAおよびタクロリムスなどのNFAT阻害剤は、重度の副作用を引き起こす既知の能力に加えて、エフェクターT細胞のIL−2生成の障害に起因するTreg機能の間接的混乱ならびに寄付されたT細胞の増殖低下により、GvL効果を阻害することもできる。マウスモデルにおける急性GvHD中のNFAT活性化の空間−時間活性化パターンの調査により、最も強いNFAT活性化が胃腸管にあることが示された。さらに、NFAT活性は、腸管ホーミング受容体α4β7インテグリンの上方調節と関連することが認識される。WO2008/122967(本出願と共有)に開示されたCsAの経口送達のための組成物は、GvHD処置のためのCsA使用の利益対有害効果のバランスを改善するように設計される。
アロ−HCT処置において、NFAT活性化T細胞は、潜在的な生命を脅かす問題の唯一の起源であり、その問題は、NFAT発現が低下または除去された場合に軽減することができる。Tregと関連するものなどの、アロ−HCT T細胞と関連する有益なGvL効果は、ほんの少ししかNFAT阻害によって影響されない。伝統的なアロ−HCT細胞療法による免疫調節に加えて、NFAT活性化T細胞の提供または促進による臨床免疫療法は、様々な疾患、特にがんならびにHIV−1/AIDSなどの慢性感染を含む感染に立ち向かう重要な治療戦略を提供することができることも現在では認識されている。腫瘍における自己T細胞攻撃または腫瘍の促進を誘導する、既に上で言及したような免疫チェックポイント遮断は、NFAT活性化T細胞により媒介されるそのような免疫戦略を実証するいくつかの手法のうちのただ1つのものである。現在では多くの関心を受けている他のそのような手法は、T細胞が、T細胞の表面にある受容体を介して、標的疾患抗原、例えば、腫瘍抗原に直接または間接に結合した場合に活性化されるT細胞エンゲージング療法である。そのような療法は、操作されたTCRが、T細胞を引き寄せる抗CD3抗体断片(scFv)に連結される二特異的抗体および二特異的構築物などの、二特異的を含む多価T細胞エンゲージャーの使用を含む(Immunocore Limitedにより調査中のImmTAC(がんに対する免疫移動モノクローナルTCR)により例示される)。それらはまた、キメラ抗原受容体を提示するように操作されたTreg細胞を含む他の改変されたT細胞、CAR−T療法ならびにTCR操作されたT細胞の使用も含む。そのような細胞は、ex vivoで操作され、同じ患者に戻された自己細胞であってもよい。しかしながら、正常なTCRが遺伝子編集による不活化を受ける、操作された同種異系CAR−T細胞も調査中である。そのような療法は免疫治療能力を有するが、それらは、いくつかの例では生命を脅かすことがわかっており、エフェクターT細胞におけるNFAT活性化の固有の結果である、望ましくない副作用がある。
前炎症性サイトカインの過剰な放出が、GvHDを媒介する活性化T細胞と関連する特徴であるのと同様に、そのようなサイトカインストームは、NFAT活性化T細胞により媒介される細胞療法と共に生じる傾向があり、一般的にはサイトカイン放出症候群と呼ばれる。CRSは、発熱、悪心、頭痛、頻脈、低血圧、発疹および息切れを特徴とし、神経学的徴候も有し得る。CRSの出現は稀ではないが、処理しやすいことが多い。しかしながら、T細胞に基づく療法を投与され、その後、CRSを発症した対象においては致死性があった。CRSは、例えば、Xuら(2014) Cancer Letters 343、172〜178:「Cytokine release syndrome in cancer immunotherapy with chimeric antigen receptor engineered T cells」に概説されたような血液悪性腫瘍を処置するための自己CAR−T療法の最近の臨床試験において特に顕著なものであった。Maudeら(2014) Cancer J.20、119〜122:「Managing Cytokine Release Syndrome Associated with Novel T Cell−engaging Therapies」およびMinagawaら(May 2015) Pharmaceuticals 8、230〜249:「Seatbelts in CAR therapy:How safe are CARS?」も参照されたい。
そのようなT細胞療法を用いた場合のCRS発生の責任および重症度は、プレコンディショニングならびにベースラインサイトカインレベル、腫瘍量およびT細胞用量と関連していた。ベースラインサイトカインレベルがCAR−T細胞注入の時点で高いか、または短時間で標的細胞に遭遇するCAR−T細胞が大量である場合、CRSを迅速かつ重大に誘発し得る。サイトカインプロファイルは大きく変化するが、IFN−γ、TNF−αおよびIL−6は最も頻繁にモニタリングされるサイトカインである。IFN−γおよびIL−6は、問題があるCRSを有する多くの患者において10倍を超えて増加している。
サイトカイン放出症候群をもたらす生物製剤の投与は、臓器移植の間に全身免疫抑制剤として投与され、NFATを誘導することが知られる生物製剤である、抗CD3 mAb OTK3の投与と関連することが初めて報告された。OKT3注射後1〜4時間以内に、TNF−α、IFN−γ、およびIL−6などの前炎症性サイトカインの血清レベルは顕著に上昇していた。最近では、抗CD28 mAb TGN1412で処置された6人の患者のうちの6人において、サイトカインストームが報告された。その報告では、TNF−αレベルは、注入後1時間以内にピークに達し、IL−2、IL−6、IL−10、およびIFN−γは、次の時点で、注入の4時間後に最大レベルに到達した(他のサイトカインの上昇は、IL−4、IL−8、IL−12、およびIL−1βを含んでいた)。6人の患者全員がその試験において、集中治療室での支持療法を必要とし、6人のうちの2人が11日および21日の長い集中治療室での滞在を必要とした。
CRSの処置は、コルチコステロイドを用いて報告され、より最近では、抗IL−6モノクローナル抗体トシリズマブを用いて報告されている。コルチコステロイドはCRSを処置するだけでなく、細胞療法の治療活性も停止させる。他方、トシリズマブは、完全に検証されていないが、治療効果を保持しながらCRSを処置すると報告されている。また、トシリズマブはCRSの処置において抗IL−6抗体を使用する利益を示唆するが、CRSを防止し、上記で概略された様々なT細胞調節的治療手法に対する補助療法として作用する手法として同等に効果的に用いることができるかどうかは明らかではない。また、注射可能なモノクローナル抗体として、IL−6抗体は非常に高価であり得る。したがって、関連するT細胞媒介性療法の治療活性を維持しながら、CRSを処置する、軽減する、および/または防止する処置が必要である。
炎症性腸疾患と関連する症状は、免疫チェックポイント遮断を含む、T細胞媒介性療法と関連する望ましくない「免疫関連有害事象」として留意されてきた(Gelaoら、同書)。これは、潰瘍性大腸炎(UC)とクローン病の両方において、炎症組織に、大量のサイトカインを分泌する活性化T細胞が重度に浸潤するという事実と一致している。Shihらは、UC疾患の結腸粘膜の浸潤リンパ球におけるNFAT2の核転座および活性化を報告した(World J.Gasteroenterol.14、1759〜1767)。
サイトカイン上昇は多くの患者において測定可能であるが、上昇の程度はCRSの重症度または療法に対する応答と相関しないことがある。さらに、いくらかの患者は、サイトカインが顕著に上昇しない症状を経験するが、他の患者は臨床症状に不相応な検査所見を示す。
結果として、消散し得るCRSを有する対象または致死性であり得るCRSを有する対象を同定することは困難であり得る。したがって、T細胞媒介性療法を通して補助療法として投与することができる臨床的に有効で費用効果的な療法が必要である。
シクロスポリンAは、免疫抑制の性質および抗炎症性の性質を有する環状ポリペプチドである。この化合物は、腎臓、肝臓、心臓、心臓−肺の組合せ、肺、または膵臓の移植後の臓器拒絶反応の防止について、骨髄移植後の拒絶反応の防止;移植片対宿主疾患(GVHD);乾癬;アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、およびネフローゼ症候群の処置および予防について承認されている(Neoral(商標)製品概要24/02/2012)。シクロスポリンAは、重度の難治性尋常性乾癬、Bechet病、貧血、重症筋無力症、ならびに過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎を含む大腸炎、胃腸の移植片対宿主疾患(GI−GVHD)、結腸直腸癌、および腺癌ならびに虚血性誘導疾患を含めたGI管に影響する様々な状態の処置を含めた一連の他の疾患の処置にも有用であり得る。他の疾患の範囲は、シクロスポリンAを用いた処置から恩恵を得ることができる。その全体が参照により本明細書に組み込まれている(Landfordら、(1998)、Ann Intern Med;128:1021〜1028)。シクロスポリンAは、潰瘍性大腸炎(Lichtigerら、速報(cyclosporine in the treatment of severe ulcerative colitis)、Lancet.、1990;336:16〜19;Cohenら、Intravenous cyclosporine in ulcerative colitis (a five−year experience)、Am J Gastroenterol.1999;94:1587〜1592)を含む炎症性腸疾患(Sandborn WJ、a critical review of cyclosporin therapy in inflammatory bowel disease、Inflamm Bowel Dis.、1995;1:48〜63)を含めたいくつかの胃腸の状態を処置するのに使用されている。
しかし、上で注意された通り、シクロスポリンAは、高血圧、腎機能障害、および神経毒性を含めたいくつかの望ましくない副作用を有する(Feutrenら、Risk factors for cyclosporine−induced nephropathy in patients with auto−immune diseases,International kidney biopsy registry of cyclosporine for autoimmune diseases、N Engl J Med.1992;326:1654〜1660;Wijdicksら、Neurotoxicity in liver transplant recipients with cyclosporine immunosuppression、Neurology.1995;45:1962〜1964;およびPorterら、Cyclosporine−associated hypertension、National High Blood Pressure Education Program.Arch Intern Med.1990;150:280〜283)。
シクロスポリンAは、エタノールおよびポリエトキシ化ヒマシ油(例えば、Kolliphor(商標)EL)中の50mg/mlのシクロスポリンAの溶液である静脈内投与製剤;Sandimmun(商標)として入手可能である。製品は、エタノール、トウモロコシ油、およびリネオイルマクロゴールグリセリド中のシクロスポリンAの溶液を含有する軟ゼラチンカプセル剤(Sandimmune(商標)軟ゼラチンカプセル剤)を含めた経口投与製剤として、ならびにオリーブ油、エタノール、およびラブラフィルM1944CS(ポリエトキシ化オレイン酸グリセリド)中に溶解したシクロスポリンを含有する経口投与溶液(Sandimmune(商標)経口液剤)としても入手可能である。より最近、DL−α−トコフェロール、無水エタノール、プロピレングリコール、トウモロコシ油−モノ−、ジ−トリグリセリド、ポリオキシル40硬化ヒマシ油中に溶解したシクロスポリンAを含有するマイクロエマルジョン濃縮製剤が承認された(Neoral(商標))。経口投与後、Neoral(商標)製剤は、マイクロエマルジョンを形成し、経口投与されるSandimmune(商標)と比較して生物学的利用能が改善されていると言われる。固形臓器拒絶または関節リウマチもしくは乾癬などの全身性自己免疫疾患を防止するのに必要であると考えられる全身性免疫抑制を可能にする意図で主に開発された、これらの経口投与されるシクロスポリンA組成物は、全て瞬時放出組成物であり、シクロスポリンAは、胃および小腸内に高濃度で存在することになり、そこから全身に吸収される。
Sandbornら(J Clin Pharmacol.1991;31:76〜80)は、経口および静脈内ならびに油および水ベース浣腸後のシクロスポリンの相対的な全身吸収を判定した。浣腸投与後に観察されるごくわずかな血漿シクロスポリン濃度に基づいて、シクロスポリンは、可溶化されている場合でも、結腸から吸収されにくいことが示唆された。しかし浣腸は、炎症性腸疾患の処置においてかなりの有効性を実証した(Ranzi Tら、Lancet 1989;2:97)。炎症性腸疾患の処置における静脈内または経口投与されるシクロスポリンの有効性は、用量依存性であり、十分な濃度が結腸に到達するのを保証するのに高い用量を必要とする。全身毒性は、用量および継続時間依存性であることが知られている。炎症性腸疾患を処置するための認可されたソフトゲルまたはエマルジョンに基づく製剤の経口投与または注射投与後に必要とされる濃度では、副作用を生じるリスクが高い。このようにシクロスポリンはいくつかの学習処置指針における治療選択肢として指摘されているが、その推奨される使用は3カ月以下に限定され、血圧モニタリングに言及するのではなく、血液中の薬物レベルならびに腎機能および肝機能の頻繁なモニタリングを必要とする。
患者への投与にとって適切な形態への薬学的に活性な成分の製剤化は、科学の先進領域である。それはまた、薬物の効能に関する重要な考慮すべき事柄でもある。薬物および他の活性成分を製剤化するための方法の多くの例が存在する。これらの製剤の目的は様々であり、全身吸収の増大、新しい投与経路の許容、生物学的利用能の改善、活性剤の代謝の減少、または望ましくない投与経路の回避であってもよい。
WO2008/122965には、少なくとも結腸中でシクロスポリンを放出する放出特性が改変された経口シクロスポリンミニカプセル組成物が開示されている。WO2010/133609には、中に油の液滴が分散されている水溶性ポリマーマトリックスを含む、改変された放出コーティングを含む組成物が開示されている。開示された組成物は、活性成分も含有する。
GI管に送達されるNFAT活性化阻害剤の新規使用は、療法の有効性を維持しながら、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法と関連する免疫関連有害効果を軽減または防止することが現在提唱されている。
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法と関連して生じる1つまたは複数の望ましくない効果の処置における使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物であって、前記望ましくない効果が、サイトカイン放出症候群(CRS)および胃腸炎症と関連する症状から選択され、前記組成物が胃腸管に投与され、それによって、前記1つまたは複数の望ましくない効果が療法の有効性を維持しながら処置される、組成物が提供される。
NFAT活性化の阻害剤を含む組成物を使用して、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法と関連して生じる1つまたは複数の望ましくない効果を処置することができる。望ましくない効果を、サイトカイン放出症候群ならびに胃腸炎症と関連する症状、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患と関連する症状から選択することができる。組成物を、胃腸管(GIT)に投与することができる。1つまたは複数の望ましくない効果は、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法の有効性を維持しながら処置される。組成物は、GITの特定の領域に、またはGIT全体を通してNFAT阻害剤を供給するためのものであってもよい。組成物は任意選択で、モジュレートされたまたは限定された全身吸収を提供してもよい。本出願を通して、NFAT活性化の阻害剤をNFAT阻害剤と呼んでもよい。2つの用語、「NFAT活性化の阻害剤」および「NFAT阻害剤」は、したがって、等価であると考えられる。
NFAT活性化の阻害剤を含む組成物によって処置される望ましくない効果は、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法と関連して生じる。これは、望ましくない効果がNFAT活性化T細胞によって媒介される療法により引き起こされる場合、療法を、任意選択でNFAT活性化の阻害剤を含む組成物と共に同時投与することを含む。同時投与は、NFAT活性化の阻害剤を含む組成物が、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法と同時に、連続的に、または別々に投与される状況を包含する。
さらに、NFAT活性化の阻害剤を含む組成物は、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法と関連して生じる、またはそれにより引き起こされる1つまたは複数の望ましくない効果に罹患する患者の処置における使用のためのものであってよい。
実施形態では、望ましくない効果は、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法と関連して生じる、またはそれにより引き起こされる、NFAT活性化T細胞誘導性CRSまたはNFAT活性化T細胞誘導性GI炎症である。
そのような投与は、好ましくは、NFAT活性化の阻害剤の制御放出製剤を用いる経口投与である。組成物は、GITの特定部位にNFAT活性化の阻害剤を放出する制御または調節放出組成物であってもよい。例えば、組成物を、胃、小腸(十二指腸、空腸もしくは回腸)、大腸(盲腸、結腸、もしくは直腸)またはその組合せにおいてNFAT阻害剤を放出するように適合させることができる。好ましくは、用いられる組成物は、既知の製剤および以下でさらに考察される製剤などの、経口投与のためのシクロスポリンAの制御放出製剤である。これは、望ましくない効果を処置する、例えば、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法と関連する関心のある免疫有害事象を改善または防止する費用効果的な様式を提供する。このように、介入によって、療法と関連する望ましくない効果の出現後に生じるいかなる重篤な効果も予測する必要はない。
本発明の組成物を、免疫有害事象(例えば、CRS)などの診断された望ましくない効果を処置する(改善する)ために、またはそのような望ましくない効果の発生を防止もしくは軽減するための予防的組成物として投与することができることが認識される。そのような予防的投与は、T細胞媒介性治療効果と関連する補助療法としてのものであってもよいが、例えば、プレコンディショニングレジメンの間または後に、T細胞治療作用にさらに先行してもよい。好ましくは、組成物を、任意のプレコンディショニングレジメンを通して、およびNFAT活性化T細胞によって媒介される療法を用いる補助療法として、GI管に投与することができる。
標的疾患抗原、特に腫瘍抗原へのNFAT活性化T細胞の提供または促進に依拠するますます多くの療法が存在する。本発明は、意図される治療利益のためにそのような活性化T細胞が用いられる場合はいつでも有用であり得る。しかしながら、その使用は、化学療法および/または放射線療法を用いる、プレコンディショニングレジメンを用いて自己T細胞を枯渇させる場合に特に好ましいことが想定される。そのような例では、プレコンディショニングレジメンを通して、またはNFAT活性化T細胞によって媒介される療法の少なくとも前に、本発明による組成物を投与することが好ましい。上記に示されたように、そのような投与はまた、実際の治療期間中に継続するのが望ましく、療法が血液障害に対するものである例では、アロ−HCTの適用中に継続してもよい。本発明の適用が有利であり得るNFAT活性化T細胞によって媒介される療法の例を、ここで、以下にさらに簡単に説明する。
細胞療法における投与のための細胞型は、同種異系または自己であってもよい。さらに、細胞療法は改変型または非改変型であってもよい。細胞療法は、改変型または非改変型である同種異系または自己の任意の組合せであってもよい。細胞療法は、造血幹細胞移植、全血輸血、血清輸血またはその画分を含んでもよく、それらは全て、天然細胞集団およびその一部を含む。細胞療法処置戦略はまた、特定の幹細胞集団の単離および導入、エフェクター細胞の投与、多能性細胞になる成熟細胞の誘導、および成熟細胞の再プログラミングも含む。多数のエフェクター細胞の投与は、がん患者、感染が消散していない移植患者、および眼の中の幹細胞が化学的に破壊された患者にとって利益となり得る。
本発明と関連する細胞療法は、以下の手法:(i)患者自身の常在免疫細胞(例えば、T細胞)を活性化して、腫瘍細胞を殺傷するように設計された樹状細胞などの免疫細胞を用いる療法、ならびに(ii)がん細胞を直接的に発見、認識、および殺傷するT細胞などの免疫細胞の直接的注入を含む。どちらの場合も、患者への注入の前に、実験室で治療細胞を収穫し、調製することができる。免疫細胞、例えばT細胞を所望の特性について選択し、注入前に実験室で多数に増殖させることができる。これらの細胞療法に係る課題には、療法のための十分な機能および細胞数を生成する調査者の能力も含む。
療法はまた、遺伝子療法と細胞療法の両方の組合せを含む療法であってもよい。具体的には、療法は、免疫細胞によって発現された場合、これらの細胞ががん細胞を特異的に認識することができる人工受容体をコードする遺伝子を含んでもよい。これは、これらの遺伝子改変された免疫細胞が患者におけるがん細胞を殺傷する能力を増大させる。この手法の一例は、免疫細胞、典型的には、患者自身の免疫細胞、例えば、T細胞への「キメラ抗原受容体」(CAR)と呼ばれる新規人工受容体のクラスの遺伝子導入であり、これは次いで「CAR−T」細胞と呼ばれる。したがって、療法は、T細胞が腫瘍特異的CARを発現するように遺伝的に改変されるT細胞療法であってもよい。
本発明の療法として特に注目すべきは、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、または遺伝子操作されたT細胞の養子移入、ならびにBiTEおよびImmTACなどの、T細胞エンゲージング可溶性二特異的試薬を含む細胞に基づく療法である。
キメラ抗原受容体(CAR)は、TCRシグナリング複合体のゼータサブユニットを介してシグナリングを媒介することができる。これらのCARの主な制限は、in vivoでのCAR操作されたT細胞の低い持続性であり、CAR持続性は、進行転移がんを有する患者における腫瘍退縮と相関する。CARは、全て免疫活性化およびT細胞持続性を増強するように設計される、CD28、CD27および41−BBに由来するものなどのさらなる共刺激シグナリングドメインを含んでもよい。
CAR操作されたT細胞を、B細胞抗原CD19に標的化することができる。
療法は、任意選択で、NY−ESO−1のエピトープに特異的な、TCR親和性増強されたT細胞であってもよい。
療法は、可溶性二特異的分子によるものであってもよい。可溶性生物製剤の製造は、細胞に基づく療法よりもかなり安価で、時間もかからない場合がある。典型的には、T細胞エンゲージング生物製剤は、抗体またはTCRのいずれかに基づく高親和性TAA認識とT細胞活性化(通常、抗CD3 scFv抗体断片による)とを組み合わせて、T細胞の天然の特異性とは無関係である活性化をもたらす二特異的融合タンパク質である。全ての抗体に基づく手法のうち、トリオマブが最も進行しており、カツマキソマブが最近市場に出ている。これらの試薬は3種の細胞:腫瘍標的細胞、T細胞およびアクセサリー細胞(マクロファージ、樹状細胞またはナチュラルキラー(NK)細胞)間で架橋を形成させるさらなる断片結晶化可能(Fc)成分を含む。EpCamまたはHer2を標的化するトリオマブは現在、様々な固形腫瘍適応において第1〜3相臨床試験中である。T細胞エンゲージング抗体(BiTE)は、単一ポリペプチド鎖として生成される2つの単鎖可変断片(scFv)を含有する。最も進行したBiTEであるCD19標的化剤により、急性リンパ芽球性白血病を有する患者における第2相試験において80パーセントの奏功率が得られた。また、鎖間ジスルフィド結合を安定化することによって連結される別々のポリペプチドとして生成される、密接に関連する二重親和性再標的化抗体(DART)、および抗体断片が頭部から尾部に向かう配置で折り畳まれる非共有ホモダイマーとして生成される四価タンデムダイアボディ(TandAb)も、臨床開発の初期段階にある。抗体と違って、TCRに基づく生物製剤は、標的抗原の全レパートリーに潜在的にアクセスする;しかしながら、可溶性TCRを生成する課題のため、発展は歴史的に限定されてきた。がんに対する免疫動員性モノクローナルTCR(ImmTAC)は、解決法を提供する。ImmTACは、新規鎖間ジスルフィド結合によって安定化され、pMHCに対するピコモル濃度の親和性を有するように操作され、抗CD3 scFvに融合され、in vitroおよびin vivoで強力なT細胞媒介性腫瘍細胞殺傷を誘発する可溶性TCRを含む。ImmTACは、T細胞腫瘍認識に対する最も関連する障害の1つを克服する、そのpMHCに対するピコモル濃度の親和性を有するTCRに基づく可溶性薬剤の初めての生成である。最も進行したImmTACは、転移性メラノーマ患者における第1/2相臨床試験において現在試験されているgp100ペプチド標的化剤である:いくつかの有望な予備データがこれらの試験から出現している。
患者の免疫系の本来の力を利用するためのさらに他の手法は、再指向性T細胞療法の安全性および臨床的成功をさらに改善することに焦点を合わせている。手法は、好適な標的の選択におけるより良好な理解ならびにがんおよび正常組織における標的発現の改善された理解を含む。これは、特に無数の潜在的抗原にアクセスすることができるTCRに基づく標的化システムにとって最重要である。同時に、臨床安全性および毒性を予測するためのより複雑なin vitroおよびin silicoの手段を使用する包括的前臨床試験の適用は、最も有望なパイプライン候補の前進を確保するのに重要である。実際、有効な前臨床経路が、TCRに基づく治療剤について最近記載されている。また、誘導自殺システムなどの、養子移入されたT細胞のための「中止」機構の実現は、臨床安全性を改善することができる。
がんおよびがんが免疫系に侵入する能力の複雑性を考慮すれば、処置の成功(例えば、腫瘍の根絶または腫瘍増殖もしくは転移の阻害)には、療法の組合せが必要であろう。組合せ療法は、本明細書に記載のNFAT活性化T細胞によって媒介される2つ以上の療法を含んでもよく、または1つもしくは複数のそのような療法と、別の薬剤、例えば、化学療法剤もしくは抗体(以下で考察される化学療法剤など)とを組み合わせることにより、効能および応答持続性が改善され得る。組合せ療法は付加的な効果、より好ましくは、個々の薬剤単独での使用と比較して付加的なものを超える効果を提供することができる。例えば、抗PD−1抗体および再指向性T細胞などの免疫チェックポイント抗体阻害剤間の潜在的な相乗効果は、T細胞の負の調節を阻害する結果として持続的により高い活性を示してもよい。任意の組合せが、免疫刺激特性を有する分子を含んでもよい。
本発明は、GIT全体、またはある特定の実施形態では、少なくとも結腸がNFAT阻害剤に曝露されて、GIの「オフターゲット」免疫誘導性有害事象に対して保護されるように、また、動力学を将来モジュレートして全身曝露を提供し、「オンターゲット」効果に影響することなく、非GIの「オフターゲット」効果に対して保護することができるように、広いNFAT阻害剤の薬物動態を選択的に制御することに焦点を合わせている。これは、GITを通して、または少なくとも結腸において、可溶化されたNFAT阻害剤、例えば、シクロスポリンを放出する製剤の開発によって達成される。
活性化された場合、がん細胞の直接的または間接的殺傷である正の特性である炎症を誘導するエフェクターT細胞、主に、Th1、Th2およびTh17に加えて、別の型のT細胞である調節性T細胞が対抗勢力を提供する。このようにエフェクターT細胞活性化を制御して「オンターゲット」効果を提供する一方、「オフターゲット」T細胞の活性化の低下およびTreg細胞の選択的活性化により「オフターゲット」効果を防止するNFAT阻害剤の組合せを提供し、Treg:Teff細胞の改善された平衡を提供する一方、「オンターゲット」効果と「オフターゲット」効果との適切な平衡も提供することができる場合、それは有益であると期待される。
NFATは末梢組織中の従来のナイーブなCD4+細胞から生成されるiTregまたは適応性TregにおけるFoxp3発現にとって必要であることが報告されている。iTregに関しては、NFAT2は、腸管関連リンパ系組織でのiTreg生成にとって非常に重要であると考えられるエレメントであるFoxp3のCNS1に結合すると報告された。ノックアウトマウスを使用して、NFAT1およびNFAT4と比較したNFAT2へのFoxP3発現の依存性を分析した。抗CD3/28およびIL−2と組み合わせた場合、TGF−βはWT CD4+CD25−T細胞中での強固なFoxp3発現を誘導する一方、NFAT2の非存在下では誘導はやや減少するが、NFAT1とNFAT2の両方が失われた場合、よりそうなることが示された。NFAT1単一およびNFAT1−NFAT4二重欠損性CD4+CD25−T細胞のさらなる分析により、1つのファミリーメンバーの欠如はFoxp3発現細胞のいくらかの減少をもたらしたが、2つのメンバーの喪失はiTreg誘導をほぼ無効化することが示された。同じグループが、シクロスポリンAによる全てのNFATメンバーの薬理学的阻害が、抗CD3/28+TGF−βおよびIL−2による刺激中にナイーブなCD4+T細胞におけるFoxp3誘導を完全に遮断することを実証した。胸腺細胞/T細胞特異的Nfat2ノックアウトを使用して、NFAT2の非存在下での胸腺由来nTregの発生を分析した。データにより、胸腺、脾臓、およびリンパ節(LN)におけるCD4+細胞集団のうちのFoxp3+CD25+nTregの頻度が、NFATメンバーの任意の個体または組合せの欠損によって影響されないことが示された。nTregはNFAT発現とは無関係に発生するが、iTregの末梢での発生は、個々のファミリーメンバーに対する寛容性を示す高いNFATレベルに決定的に依拠するとまとめられた。これらのデータは、Foxp3を発生および発現するNFAT転写因子に対するiTregの依存性を強調するが、一度、nTregまたはiTregに分化すれば、低レベルのNFATの存在下であっても、サプレッサー機能を発揮することができる。T細胞中で発現される3種のNFATファミリーメンバーのうちの2種の組み合わせた欠失が、いずれかの最小レベルのNFAT活性が調節機能にとって十分であること、または抑制能力がNFATにさらに依存しないことを示す、Treg抑制活性をわずかに減じるという知見に支持されて、このグループは、Treg機能のためには高いNFAT活性を回避するべきであるという含意をもって結論付けた。これに基づいて、著者らは、カルシニューリン阻害剤に対する偏りを提唱した。カルシニューリン阻害剤CsAおよびFK506はあまり好ましくなく、NFAT活性化を特異的に減少させることによって、Treg抑制ではなく前炎症性Teffを機能的に阻害するR11−VIVITおよびMCV1などの新規治療剤を進行させるべきであることが提唱された(Vaethら、PNAS、October 2、2012;vol.109;No.40;16263)。
同じグループは、シクロスポリンまたはタクロリムスを使用するパン−NFAT薬理学的阻害が、免疫腫瘍学的治療剤同種異系造血幹細胞移植手法と関連する「オフターゲット」有害事象を軽減するのに有効であると強調した。この免疫療法の「オンターゲット」有益効果は、腫瘍細胞を攻撃する活性化T細胞に起因する。「オフターゲット」有害事象は、様々な組織および臓器を攻撃する同種異系Tリンパ球の活性化および増殖によって引き起こされる。Tregが「オンターゲット」効果を維持しながら「オフターゲット」効果を軽減するという以前の報告、およびTregではなくTeffに関するNFATの必須の役割を強調する早期のNFATノックアウトの調査に関する図面に基づいて、このグループは、「オフターゲット」効果の免疫病因に対する個々のNFATファミリーメンバーの特異的寄与ならびに活性化T細胞の抗腫瘍活性に対するNFATの影響を研究した。NFATが欠損した同種異系ドナーT細胞は、増殖、標的組織ホーミング、および損なわれたエフェクター機能を減少させるだけでなく、逆に、同種異系造血幹細胞移植後にFoxp3+Treg頻度を増加させることが見出された。この研究により、NFAT欠損Tregが完全に抑制的であり、「オフターゲット」効果から保護されることが実証された。以前の研究により、「オフターゲット」中の空間−時間NFAT T細胞活性化パターンが、「オフターゲット」効果のための主な標的臓器である胃腸管において最も強いこと、およびこれが炎症シグナルと同時期に生じることが実証された。これが、腸管ホーミング受容体α4β7インテグリンの上方調節による標的組織ホーミングにとってNFATが機能的に必須であるというこれらのNFATノックアウト試験による同定と関連することが提唱された。この報告により、TregがNFATとは大まかに無関係に動作し、エフェクターT細胞のIL−2生成の減少のため、シクロスポリン処置が間接的様式でTreg機能を混乱させることが示唆された。著者らは、特定のNFATに対するより高い特異性を有する他のNFAT阻害剤が、シクロスポリンなどのパン−NFAT阻害剤と関連する重度の副作用を制限する「オフターゲット」効果をモジュレートすることができるが、同時に、T細胞療法と関連する「オンターゲット」効能を否定しないと結論付けた。「オフターゲット」効果と「オンターゲット」効果の両方を減少させることができるシクロスポリンの使用に、低用量IL2を添加して、「オンターゲット」効果を維持することができると提唱された(Vaethら、PNAS;January 27、2015;vol.112;No.4;1129)。上記のものは、パン/非選択的NFAT阻害剤から離れて、シクロスポリンの存在下でのTreg機能の維持が外因性IL2から利益を得ることを教示する。本発明は、パン−NFAT阻害剤の選択的分布(外因性IL2の非存在下での)が生存を改善し、標的臓器におけるサイトカイン発現をモジュレートし、NFAT−活性化T細胞療法のモデルにおいてTreg:Teff平衡を改善することを実証する。
したがって、本発明の実施形態では、IL2(例えば、外因性IL2)は本発明の組成物と同時投与されず、同時投与は、任意選択で、IL2の同時投与、連続投与、または別々の投与を指す。
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法
本発明は、T細胞の表面の受容体を介して標的疾患抗原に直接または間接に結合された場合にT細胞が活性化される任意の形態のT細胞エンゲージング療法が用いられる場合はいつでも応用することができる。この受容体は、例えば、標的抗原、例えば、目的の同定された腫瘍抗原の一部を含むワクチンによって活性化される、天然のT細胞受容体、または例えば、腫瘍抗原に対する改変されたT細胞受容体、または例えば、高親和性T細胞受容体であってもよい。想定される他のT細胞エンゲージング療法は、特に上記のように、二特異的抗体およびCAR−T療法などの二特異的T細胞エンゲージャーの使用を含む本発明の適用から利益を得ることができる。
本発明は、T細胞の表面の受容体を介して標的疾患抗原に直接または間接に結合された場合にT細胞が活性化される任意の形態のT細胞エンゲージング療法が用いられる場合はいつでも応用することができる。この受容体は、例えば、標的抗原、例えば、目的の同定された腫瘍抗原の一部を含むワクチンによって活性化される、天然のT細胞受容体、または例えば、腫瘍抗原に対する改変されたT細胞受容体、または例えば、高親和性T細胞受容体であってもよい。想定される他のT細胞エンゲージング療法は、特に上記のように、二特異的抗体およびCAR−T療法などの二特異的T細胞エンゲージャーの使用を含む本発明の適用から利益を得ることができる。
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法は、本明細書および以下に考察される療法の任意のものであってもよい。任意選択で、療法は二特異的T細胞エンゲージャー(二特異的T細胞エンゲージング療法とも呼ばれる)、CAR細胞療法(例えば、CAR−T細胞療法)、または免疫チェックポイント遮断療法である。
二特異的T細胞エンゲージャー
二特異的抗体などの二特異的T細胞エンゲージャーは、T細胞抗原と疾患抗原、例えば、腫瘍抗原との両方、またはT細胞受容体と疾患抗原、例えば、腫瘍抗原との両方に結合することができる。そのような二特異的T細胞エンゲージャーは、特に様々ながんの処置との関連で非常に興味深いものであった。そのような二特異的抗体の構築は周知であり、連結された抗体断片、例えば、組み合わせたscFvの使用を含む。例として、治療抗体ブリナツモマブは、CD19/CD3二特異的T細胞エンゲージング抗体である。臨床試験において、その使用はCRSを生じると報告された。そのようなCRSの発生を管理するための現在までの報告された試みは、ステロイドの使用またはトシリズマブのさらなる使用に焦点を合わせたものであった(例えば、Bouhassiraら(2015)Expert Opin.Biol.15、403〜416を参照されたい)。抗CD3抗体は、NFATの強力な活性化因子である。この経路によるNFATの活性化は、NFAT活性化の阻害剤によって阻害される。したがって、本発明の組成物は、抗CD3抗体またはその断片を含む療法における使用のためのものであってよい。
二特異的抗体などの二特異的T細胞エンゲージャーは、T細胞抗原と疾患抗原、例えば、腫瘍抗原との両方、またはT細胞受容体と疾患抗原、例えば、腫瘍抗原との両方に結合することができる。そのような二特異的T細胞エンゲージャーは、特に様々ながんの処置との関連で非常に興味深いものであった。そのような二特異的抗体の構築は周知であり、連結された抗体断片、例えば、組み合わせたscFvの使用を含む。例として、治療抗体ブリナツモマブは、CD19/CD3二特異的T細胞エンゲージング抗体である。臨床試験において、その使用はCRSを生じると報告された。そのようなCRSの発生を管理するための現在までの報告された試みは、ステロイドの使用またはトシリズマブのさらなる使用に焦点を合わせたものであった(例えば、Bouhassiraら(2015)Expert Opin.Biol.15、403〜416を参照されたい)。抗CD3抗体は、NFATの強力な活性化因子である。この経路によるNFATの活性化は、NFAT活性化の阻害剤によって阻害される。したがって、本発明の組成物は、抗CD3抗体またはその断片を含む療法における使用のためのものであってよい。
上記のように、あるいは、抗CD3 scFvとモノクローナルTCRとを連結して、治療的二特異的T細胞エンゲージャーを提供することが公知である。二特異的抗体の場合と同様、そのような二特異的構築物は、がん処置との関連で特に興味深い。例えば、メラノーマ関連抗原gp−100に由来するHLA−A2制限ペプチドに対して高親和性操作されたTCRを含むそのような二特異的構築物が、悪性メラノーマの処置について現在調査中である。がん処置の分野における広い適用性を有する同様の構築物も想定される。再度、本発明は、T細胞標的化および活性化の治療利益が回避できない付随する副作用、特にCRSおよび胃腸炎症と関連する症状のリスクをも自動的に伴う任意の臨床適用における補助療法として、または予防的に有用であり得る。
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法は、ブリナツモマブ[CD19およびCD3III(ALL)]、MEHD7945A[HER3およびEGFRII(結腸直腸がん、頭頸部がん)]、ABT−122[TNFおよびIL−17II(関節リウマチ)]、ABT−981[IL−1αおよびIL−1βII(変形性関節症)]、SAR156597[IL−4およびIL−13II(IPF)]、MM−111[HER2およびHER3II(胃がん)]、IMCgp100[モノクローナルT細胞受容体抗CD3 scFv融合タンパク質、GP100およびCD3II(メラノーマ)]、RO5520985[ANG2およびVEGFAII(結腸直腸がん)]、XmAb5871[CD19およびCD32BI/II(関節リウマチ)]、COVA322[TNFおよびIL−17AI/IIa(乾癬)]、ALX−0761[IL−17AおよびIL−17EI(乾癬)]、AFM13[CD30およびCD16AI(ホジキンリンパ腫)]、AFM11[CD19およびCD3I(非ホジキンリンパ腫)]、MEDI−565[CEAおよびCD3I(GI腺癌)]、エルツマキソマブ[HER2、CD3およびFcRI(固形腫瘍)]、MGD006[CD123およびCD3I(AML)]、MGD007[GPA33およびCD3I(結腸直腸がん)]、LY3164530[METおよびEGFRI(進行がん)]から選択される二特異的抗体であってもよい。
二特異的T細胞エンゲージャーは、多価、例えば、三価または四価抗体またはタンパク質であってもよい。例えば、療法は、四価タンデムダイアボディ(TandAb)であってもよく、その一例は、その結合部位のうちの2つを有するT細胞のCD3受容体に結合し、他の2つの結合部位を使用して、腫瘍上の受容体に結合する(例えば、CD19またはEGFRvIII受容体を介して)。四価タンデムダイアボディの例としては、AFM11およびAFM21が挙げられる。二特異的T細胞エンゲージャーは、例えば、1つの結合部位がT細胞上の受容体(例えば、CD3)に結合し、他の2つの結合部位が標的腫瘍上の2つの異なる受容体に結合する、三価、例えば、タンパク質または抗体であってもよい。腫瘍上の2つの異なる部位の標的化は、T細胞エンゲージング療法のより高い選択性および/または効能を提供すると予想される。
療法は、四価抗体を含む多価抗体、例えば、AMv−564(四価抗体模倣物質、CD33/CD3は、Amphivena Therapeutics,Inc.によって開発されている)であってもよい。
高親和性T細胞受容体(TCR)
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法を、腫瘍関連抗原を認識することができる高親和性T細胞受容体で操作されたT細胞によって推進することができる。そのようなTCRの例としては、NY−ESO−1 TCR1、HPV−16 E6 TCR1、HPV−16 E6 TCR、MAGE A3/A6 TCR1、MAGE A3 TCR1、SSX2 TCR1、NY−ESO TCR(NY−ESO−1がん精巣抗原を標的化する操作されたより高親和性のTCR)、MAGE−A−10 TCR(MAGEを標的化する操作されたより高親和性のTCR)、BPX−701(メラノーマにおいて選択的に発現される抗原を発現する固形腫瘍のためのTCR生成物候補、またはPRAME、ATTCK20(抗体標的化腫瘍細胞殺傷20(ATTCK20)は、CD20を標的化するモノクローナル抗体であるリツキシマブと共に投与される患者の抗体に結合したT細胞受容体(ACTR)T細胞の組合せである。ACTRは、2つの異なるヒト免疫細胞型であるナチュラルキラー(NK)細胞およびT細胞上に通常認められる受容体に由来する成分を組み合わせて、新しいがん細胞殺傷活性を作出するキメラタンパク質である。ATTCKは、ACTRを発現するT細胞ががん細胞の表面上の腫瘍標的化抗体とエンゲージする時に生じる)から選択されるTCRが挙げられる。
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法を、腫瘍関連抗原を認識することができる高親和性T細胞受容体で操作されたT細胞によって推進することができる。そのようなTCRの例としては、NY−ESO−1 TCR1、HPV−16 E6 TCR1、HPV−16 E6 TCR、MAGE A3/A6 TCR1、MAGE A3 TCR1、SSX2 TCR1、NY−ESO TCR(NY−ESO−1がん精巣抗原を標的化する操作されたより高親和性のTCR)、MAGE−A−10 TCR(MAGEを標的化する操作されたより高親和性のTCR)、BPX−701(メラノーマにおいて選択的に発現される抗原を発現する固形腫瘍のためのTCR生成物候補、またはPRAME、ATTCK20(抗体標的化腫瘍細胞殺傷20(ATTCK20)は、CD20を標的化するモノクローナル抗体であるリツキシマブと共に投与される患者の抗体に結合したT細胞受容体(ACTR)T細胞の組合せである。ACTRは、2つの異なるヒト免疫細胞型であるナチュラルキラー(NK)細胞およびT細胞上に通常認められる受容体に由来する成分を組み合わせて、新しいがん細胞殺傷活性を作出するキメラタンパク質である。ATTCKは、ACTRを発現するT細胞ががん細胞の表面上の腫瘍標的化抗体とエンゲージする時に生じる)から選択されるTCRが挙げられる。
CAR療法
CAR療法は、CAR−免疫細胞療法、例えば、CAR−Tであってもよい。本発明によるNFAT活性化の阻害剤を含む組成物の投与はまた、自己CAR−T療法と同種異系CAR−T療法との両方との関連で特に興味深く見られ、特にそのような療法は、血液悪性腫瘍、例えば、B細胞球性リンパ芽球性白血病(B−ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)および急性骨髄性白血病(AML)に取り組むことを目的とする。
CAR療法は、CAR−免疫細胞療法、例えば、CAR−Tであってもよい。本発明によるNFAT活性化の阻害剤を含む組成物の投与はまた、自己CAR−T療法と同種異系CAR−T療法との両方との関連で特に興味深く見られ、特にそのような療法は、血液悪性腫瘍、例えば、B細胞球性リンパ芽球性白血病(B−ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)および急性骨髄性白血病(AML)に取り組むことを目的とする。
そのような療法では、標的抗原に対する受容体は、膜貫通ドメインおよびT細胞刺激ドメイン、一般的には正常なT細胞活性化にとって必要とされるCD3−ゼータドメインならびに少なくとも1つの共刺激ドメイン、例えば、CD28および/または4−1BBシグナリングドメインにスペーサーによって連結された、一般的には抗体、例えば、ScFvに由来する細胞外抗原結合部分を含むT細胞によって提示される、操作されたキメラ受容体である。例えば、CD28共刺激およびCD3−ゼータ鎖シグナリングドメインと融合した抗CD19モノクローナル抗体由来ScFvを含む融合タンパク質を発現するCAR−T細胞は、B−ALL患者との関連で多くの注目を集めている。そのような操作されたキメラ受容体は、標的認識においてHLA制限を考慮する必要性を回避する利点を有し、T細胞活性化の通常の有益な機構を効率的に利用することが示された;抗原結合はNFAT活性化をもたらすことが示された。しかしながら、既に上に述べた通り、CRSは、生命を脅かす結果をもたらし得るような療法の、明確に実証された、起こり得る、望ましくない副作用である。
白血病を有する患者では、注入されたCAR−T細胞は、末梢血中の大量のがん細胞に遭遇した後、激しく活性化され得る。CAR−T細胞は増殖し、CRSを促進するか、またはCRSのリスクを増大させ得る。さらに、CAR−T細胞融合前のプレコンディショニングは、サイトカイン生成によるCRSのリスクをかなり増大させ得る。上述のように、化学療法および/または放射線療法によるプレコンディショニングは、GI管における局所炎症と関連し、ナイーブなT細胞の活性化T細胞への分化をもたらす前炎症性サイトカインを生成する。また、NFATは活性化T細胞上の腸管ホーミング受容体α4β7インテグリンを上方調節することも知られている。
したがって、炎症性サイトカインのモニタリングは、CAR−T細胞養子療法の実行における標準となっている。段階的増量法を用いて、問題のあるCRS発生のリスクを軽減することができるが、適切な出発用量を判断するのは難しく、治療効能が削減され得る。CRSを抑制するために以前に試験された他の手段は、理想には程遠い。例えば、メチルプレドニゾロンなどのコルチコステロイドは、軽度および中等度のCRSを有する患者において使用されてきたが、CAR−T細胞効能に影響する。上述のように、IL−6受容体抗体指向性療法は、より最近CAR−T療法におけるCRSを抑制するのに好ましいと提言されているが、そのような組換え生物製剤の使用には、高い関連費用がかかる。本発明は、CAR−T細胞の通常の主要な必要とされる作用部位、例えば、血液悪性腫瘍に対する全身とは別に、CRSの望ましくない合併症の発生に関する重要部位であると予測され得るGI管において、NFATを発現する活性化T細胞を有利に標的化する。さらに、本発明は、GI管への投与のために製剤化されるNFAT活性化の阻害剤、好ましくは、例えば、シクロスポリンAを用いて、NFAT活性化の阻害剤の日常的な予防的使用でさえ妥当にすることができる。対照的に、現在、CAR−T療法および他のT細胞療法と関連するCRSは通常、CRSが重度であると考えられる場合に、例えば、ステロイド処置と共に介入を目的としたモニタリングの唯一の対象である。
CAR−T療法は、任意の疾患関連抗原、例えば、腫瘍関連抗原を標的化することができる。例えば、CAR療法は、炭酸脱水酵素IX(CAIX)、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD38、CD44(特にバリアント7/8)、CD123、CD138、癌胎児抗原(CEA)、EGFR、EGFRvIII、erb−B2、erb−B3、erb−B4、WT1、c−Met、FAB、GD2、GD3、メラノーマ抗原ファミリーA1(MAGE−A1)、タンパク質melan−A(T細胞1によって認識されるメラノーマ抗原またはMART−1)、糖タンパク質100(gp100)、メソテリン、ムチン1、細胞表面関連(MUC1)、NY−ESO1、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、L1細胞接着分子(L1CAM;CD171)、MUC16(ecto)、ROR1、VEGF−R2およびKDR(腫瘍新血管系)、EGP−2、EGP−30、IL−13R−a2、k−軽鎖、TNFRSF17(BCMA;CD269、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7またはCS1))およびエプスタインバーウイルス(EBV)抗原から選択される抗原を標的化することができる。CARのさらなる例としては、「In−cell immunotherapy:looking forward」、Corrigan−Curayら、Mol.Ther.2014 Sep;22(9):1564〜74および「chimeric antigen receptor T cell therapy to target hematologic malignancies」、Kenderianら、Cancer Res.2014 Nov 15;74(22):6383〜9に記載のものが挙げられる。
CAR−T療法は、CD19、CD20、およびCD123から選択される抗原を標的化してもよい。
自己CAR−T療法
療法は、例えば、CD19 CAR1、KTE−C19 CAR、EGFRvIII CAR、JCAR015(CD19)、JCAR017(CD19)、JCAR014(CD19)、BPX−401(CD19)CBM−C19.1、CAR−T CD19、CTL109(CD19)JCAR018(CD22)、JCAR023(L1−CAM)、JTCR016(WT−1)、MUC16、例えば、IL−12分泌、MUC−16(ecto)CAR T細胞に対するCAR−T、CAR−Tに対するROR1、BPX−601(前立腺幹細胞抗原、またはPSCA、BB2121を過剰発現する固形腫瘍の処置のために開発中であるCAR T生成物(腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリーメンバー17(TNFRSF17;BCMA;CD269)に対するCAR−T細胞療法)、CAR−T CD30(CD30抗原に特異的なCAR T細胞)、CAR−T EGFRおよびCART−meso(メソテリンに対するCAR−T細胞)から選択される自己CAR−Tであってもよい。
療法は、例えば、CD19 CAR1、KTE−C19 CAR、EGFRvIII CAR、JCAR015(CD19)、JCAR017(CD19)、JCAR014(CD19)、BPX−401(CD19)CBM−C19.1、CAR−T CD19、CTL109(CD19)JCAR018(CD22)、JCAR023(L1−CAM)、JTCR016(WT−1)、MUC16、例えば、IL−12分泌、MUC−16(ecto)CAR T細胞に対するCAR−T、CAR−Tに対するROR1、BPX−601(前立腺幹細胞抗原、またはPSCA、BB2121を過剰発現する固形腫瘍の処置のために開発中であるCAR T生成物(腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリーメンバー17(TNFRSF17;BCMA;CD269)に対するCAR−T細胞療法)、CAR−T CD30(CD30抗原に特異的なCAR T細胞)、CAR−T EGFRおよびCART−meso(メソテリンに対するCAR−T細胞)から選択される自己CAR−Tであってもよい。
同種異系CAR−T療法
療法は、例えば、UCART19、UCART123、UCART38、UCARTCS1およびEBV−CTLから選択される同種異系CAR−T療法であってもよい。
療法は、例えば、UCART19、UCART123、UCART38、UCARTCS1およびEBV−CTLから選択される同種異系CAR−T療法であってもよい。
免疫チェックポイント遮断療法
免疫チェックポイント遮断療法は、自己T細胞であるが、この場合、非改変T細胞によって媒介される別の形態の療法である;1つまたは複数の公知のT細胞阻害経路を阻害するために、1つまたは複数の薬剤、例えば、抗体が用いられる。
免疫チェックポイント遮断療法は、自己T細胞であるが、この場合、非改変T細胞によって媒介される別の形態の療法である;1つまたは複数の公知のT細胞阻害経路を阻害するために、1つまたは複数の薬剤、例えば、抗体が用いられる。
慢性ウイルス感染におけるT細胞消耗は、そのような経路の動作によって媒介されるT細胞消耗と関連することが長く知られてきた。PD−1およびLAG−3、2B4およびTim−3などの他の阻害受容体は、少なくとも部分的には、相乗的に作用し、非冗長シグナリング経路によってT細胞消耗の確立に寄与する。このように阻害受容体により媒介される消耗は、環境中のリガンドの利用可能性によって「調整」される。さらに、確立された進行がん関連におけるT細胞は、腫瘍微小環境中の高い腫瘍抗原量および免疫抑制因子のため、慢性感染において観察されるものと類似する消耗状態を示すことが現在では公知である。ヒト腫瘍ならびに実験腫瘍モデルから単離されたT細胞は、慢性感染における消耗したT細胞の多くの表現型特性および機能的特性を共有する:腫瘍浸潤性CD8 T細胞は、エフェクターサイトカインの生成が低下し、PD−1、LAG−3、2B4、TIM−3、CTLA−4を含む阻害受容体を発現し、消耗したT細胞について記載されたシグナリング経路の変化を示す。
この背景に対して、負のチェックポイント受容体の遮断、特にPD−1:PD−L1相互作用および抗CTLA抗体の抗体遮断が、がんの処置のための非常に有望な手法として浮上してきた。CTLA−4遮断モノクローナル抗体であるイピリムマブは、メラノーマの処置のための初めてFDAに認可されたがん免疫療法であった。しかしながら、PD−1および/またはCTLA−4遮断によるT細胞低応答性の逆転が費用:有害免疫毒性で起こり、いくらかの重篤および致死的でさえあるものがいくらかの患者において観察された(SchietingerおよびGreenberg(2014) Trends Immunol.35、51〜60)。進行したメラノーマを有する合計135人の患者における抗PD−1モノクローナル抗体ラムブロリズマブの臨床試験により、一般的な有害事象が主に軽度であると指定される有望な結果が報告された。しかしながら、この試験では、サイトカインの過剰生成と一致する有害症状およびGI管炎症と一致する症状が観察された(Hamidら(2013)New Eng.J.Med.369、134〜144)。しかしながら、そのような有害症状はT細胞低応答性の逆転の固有のリスクであり、完全に除去するか、または重症度に関して予測することが困難であることを念頭に置く必要がある。本発明は、GI管へのNFAT活性化の阻害剤、特に、例えば、シクロスポリンAの投与によってこのリスクを管理する有利な手段として想定される。重要なことに、そのような投与は、がんに取り組むための、特に血液悪性腫瘍の治療標的化関連における比較的高価な生物製剤の治療利益を台無しにすることなく、そのようなリスクの予防的管理を現実的で費用効果的な選択肢にすることができる。
NFATの阻害剤を含む組成物と共に使用することができるチェックポイント阻害剤の例としては、例えば、抗PD−1/抗PD−L1阻害剤;リンパ球活性化遺伝子3(LAG3;CD223)を標的化する抗体;糖質コルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(TNFR)関連タンパク質(GITR;TNFRSF18)/Treg刺激因子を標的化する抗体;抗CTLA−4受容体阻害剤;および抗TIM−3受容体阻害剤が挙げられる。
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法は、例えば、REGN2810、Opdivo(ニボルマブ、PD−1に対するヒトIgG4 mAb)、PD−1に対するヒト化IgG4 mAbであるKeytruda(ペンブロリズマブ)、PD−L1を標的化するヒトIgG1 mAbであるMEDI4736、抗PD−L1抗体であるMPDL3280AおよびPDR001(PDR1)であってもよい。
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法は、例えば、抗体標的化リンパ球活性化遺伝子3(LAG3;CD223)、例えば、LAG525であってもよい。
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法は、例えば、Yervoy(イピリムマブ、CTLA−4受容体に対するヒトmAb)およびCTLA−4(CD52)に対するヒトmAbであるトレムリムマブから選択される抗CTLA−4受容体阻害剤であってもよい。
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法は、例えば、抗TIM−3受容体阻害剤、例えば、MBG453であってもよい。
NFATの阻害剤を含む組成物と共に使用することができるチェックポイント阻害剤の例としては、例えば、抗PD−1/抗PD−L1阻害剤;リンパ球活性化遺伝子3(LAG3;CD223)を標的化する抗体;糖質コルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(TNFR)関連タンパク質(GITR;TNFRSF18)/Treg刺激因子を標的化する抗体;抗CTLA−4受容体阻害剤;および抗TIM−3受容体阻害剤が挙げられる。
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法は、例えば、REGN2810、Opdivo(ニボルマブ、PD−1に対するヒトIgG4 mAb)、PD−1に対するヒト化IgG4 mAbであるKeytruda(ペンブロリズマブ)、PD−L1を標的化するヒトIgG1 mAbであるMEDI4736、抗PD−L1抗体であるMPDL3280AおよびPDR001(PDR1)であってもよい。
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法は、例えば、抗体標的化リンパ球活性化遺伝子3(LAG3;CD223)、例えば、LAG525であってもよい。
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法は、例えば、Yervoy(イピリムマブ、CTLA−4受容体に対するヒトmAb)およびCTLA−4(CD52)に対するヒトmAbであるトレムリムマブから選択される抗CTLA−4受容体阻害剤であってもよい。
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法は、例えば、抗TIM−3受容体阻害剤、例えば、MBG453であってもよい。
Th−17関連サイトカイン遺伝子IL−17AおよびIL−17FならびにIL−23に対するリンパ系細胞の応答性と、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患を含む炎症疾患の病因とを関連付ける多くの証拠があることも現在注目に値する(Geremiaら(2011)J.Exp.Med.208、1127〜1133;Liuら(2009)World J.Gastroenterol.15、5784〜5788)。結腸直腸がんの場合、化学療法は、高レベルのIL−17Aを分泌するように間質細胞を誘導すると報告されており、IL−17A/Fを生成するヘルパーTリンパ球(Th17細胞)の分化を誘導するための重要な転写因子であるRORytの経口低分子アンタゴニストの開発において注目に値することでもある。そのようなRORytアンタゴニストは、様々なTh17細胞炎症疾患の処理における使用についてVisionary Pharmaceuticalsによって現在開発されている。さらに、シクロスポリンAは、Th17細胞およびIL17生成の減弱によってステロイド耐性炎症状態の処置において臨床効能を有することが以前に示唆されている(Schweiz−Bowersら(March 2015)PNAS 4080〜4085)。したがって、GI管への経口送達のために製剤化された本発明によるNFAT活性化の阻害剤、特にシクロスポリンAの使用は、GI炎症と関連するGI管における局所的な症状、例えば、炎症性腸疾患、例えば、大腸炎と関連する症状を軽減または防止するのに、単独でまたはRoRytアンタゴニストと組み合わせて有用であると考えられる。
また、腸上皮細胞(IEC)アポトーシスが潰瘍性大腸炎に寄与すると報告され、炎症性サイトカインTNFを標的とする療法がIBDを有する患者におけるIECアポトーシスを阻害することがわかったことも注目に値する(Qiuら(2011)J.Clin.Invest.121、1722〜1732)。これは、ここで提唱されるNFAT活性化の阻害剤の使用の有効性に寄与し得る。
さらに、本発明により企図されるNFAT活性化T細胞によって媒介されるある特定の療法は、GITにおいてアポトーシスを引き起こす。GITにおける細胞アポトーシスは、症状的には下痢および炎症として現れ得る。上記段落と同様、本発明の組成物は、GITにおけるアポトーシスを阻害し、療法の有効性にさらに寄与する。
本発明と関連する目的のT細胞療法は、アロ−HCT処置に対する架橋療法として用いられることが多い。本発明の重要な利点は、それを用いて、治療的NFAT活性化T細胞と関連して生じる望ましくない効果を処置する(改善する、または防止する)ことができ、次いで、同じ組成物の投与を継続して、アロ−HCT処置のその後の実施と共に、GvHDを改善または防止することができることが認識される。したがって、本発明は、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法(任意選択で、T細胞療法、好ましくは、CAR−T細胞療法)と関連して生じる望ましくない効果を処置する使用のため、およびその後のアロ−HCT療法におけるGvHDを処置する使用のための、NFAT活性化の阻害剤を含む組成物を企図する。望ましくない効果を、サイトカイン放出症候群(CRS)ならびに胃腸炎症と関連する、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患と関連する症状から選択することができる。組成物を胃腸管に投与し、それによって、療法の有効性を維持しながら、1つまたは複数の望ましくない効果を軽減または防止する。
アロ−SCTと関連するコンディショニング化学療法および/または放射線療法は、残存するCAR−T細胞を根絶するであろう。しかしながら、多くの患者における注入されたCAR−T細胞の寿命は3カ月未満であることを考慮すると、CAR−T細胞機能の喪失の間接的尺度であるB細胞回復後までアロ−SCTを自制することにより、患者は確実に、悪性B細胞のCAR T細胞媒介性殺傷の完全な利益を得ることができる。処置された少数の患者のうち、適格患者の70%がCAR−T細胞療法後にアロ−SCTを受けたが、現在まで再発は報告されておらず(2〜24カ月のフォローアップ)、これは、アロ−SCTへの橋渡しとしての養子CAR−T細胞療法の可能性を支持し、処置選択肢が少ないか、全くない患者にとってこの疾患の臨床転帰を改善する。
本発明はさらに、アロ−SCT手順中の、およびそれを超えての使用のためのものであってもよい。
T細胞を活性化し、活性化機構の少なくとも一部がNFAT活性化によるものである生物製剤を用いる処置に対する前駆として、本発明を有利に使用することができる。
また、本発明は、療法(任意選択で、T細胞エンゲージング療法(例えば、CAR−T細胞療法))の反復注入と共に使用するため;他の手順との組合せである療法(例えば、CAR−T細胞療法)と共に使用するため;予防剤としての使用のため;疾患の負担が大きい患者に投与される療法における使用のため;IL−6を含む全身性刺激因子との組合せである療法と共に使用するためのものであってもよい。
高い全身腫瘍組織量とも呼ばれる高い疾患負担は、一般的には進行がん、例えば、ステージI、ステージII、ステージIIIまたはステージIVのがんを有する患者を指す。高い疾患負担は当業者には周知であり、例えば、骨髄中の芽細胞が40%を超える、50%を超える、60%を超える、または70%を超える患者と定義することができ、任意選択で、芽細胞はB細胞リンパ芽球である。高い疾患負担はまた、Union for International Cancer Control(UICC)およびAmerican Joint Committee on Cancer(AJCC)によって受け入れられたようなTNMシステムを使用して好適に定義することもできる。TNMシステムは、原発腫瘍のサイズおよび/または程度(範囲)(T)、近隣リンパ節(N)への拡散量(N)、ならびに転移の存在(M)に基づくものである。例えば、高い疾患負担は、腫瘍、様式、転移(TNM)ステージングシステムにおいてT2、3、もしくは4、および/またはN1、2もしくは3;および/またはM1と定義されるがんを有する患者であってもよい。例えば、高い全身腫瘍組織量を、T4 N3 M1、T4 N3 M0、T4 N2 M1、T4 N1 M1、T4 N2 M0、T4 N1 M0、T3 N3 M1、T3 N3 M0、T3 N2 M1、T3 N1 M1、T3 N2 M0、T3 N1 M0、T2 N3 M1、T2 N3 M0、T2 N2 M1、T2 N1 M1、T2 N2 M0またはT2 N1 M0であるがんと定義することができる。
上記のことは、NFAT活性化T細胞が疾患に立ち向かうために利用されるまさにいくつかの方法を示している。例えば、消耗したT細胞におけるAP−1シグナリングのレスキューなど、多くのことが検討中である(Martinezら(2015)、同書)。また、腫瘍微小環境中で生成されたVEGF−Aが、VEGF−A/VEGFRを標的化する薬剤によって復帰させることができる、CD8+T細胞消耗に関与するPD−1および他の阻害的チェックポイントの発現を増強することも見出されている(Voronら(January 2015)J.Exp.Med.212、139〜148)。しかしながら、T細胞の活性化に依拠する任意のそのような療法が、患者における望ましくない有害事象、最も顕著には、CRSおよび胃腸炎症と関連する症状を同時に生じることなく、有効な治療効果の獲得間の平衡作用に依拠することがさらに示されている。
望ましくない効果
本発明の組成物によって処置されるNFAT活性化T細胞によって媒介される療法と関連して生じる望ましくない効果は、サイトカイン放出症候群または胃腸炎症と関連する症状である。任意選択で、症状は、本明細書に開示されるもののいずれかなどの炎症性腸疾患と関連してもよい。胃腸(GI)炎症は、活性化されたT細胞活性によって引き起こされてもよく、任意選択で、GI炎症は、放射線または化学療法を受けた患者において活性化されたT細胞活性によって引き起こされる。したがって、GI炎症は、放射線または化学療法誘導性損傷がある、またはない患者において活性化されたT細胞活性によって引き起こされてもよい。
本発明の組成物によって処置されるNFAT活性化T細胞によって媒介される療法と関連して生じる望ましくない効果は、サイトカイン放出症候群または胃腸炎症と関連する症状である。任意選択で、症状は、本明細書に開示されるもののいずれかなどの炎症性腸疾患と関連してもよい。胃腸(GI)炎症は、活性化されたT細胞活性によって引き起こされてもよく、任意選択で、GI炎症は、放射線または化学療法を受けた患者において活性化されたT細胞活性によって引き起こされる。したがって、GI炎症は、放射線または化学療法誘導性損傷がある、またはない患者において活性化されたT細胞活性によって引き起こされてもよい。
上記に示されたように、CRSは、NFAT活性化T細胞の活性と関連するよく認識された望ましくない免疫有害事象である。それは重症度において大きく異なり得る。介入を望ましいものにする問題のあるCRSを、診断のための以下の基準と同一視することができる:(i)発熱、特に3日以上連続して持続する発熱、(ii)主要な7種の関連するサイトカイン(IFN−γ、IL−6、Flt−3L、フラクタルキン、IL−5、IL−10おおびGM−CSF)のうちの少なくとも1種のレベルの上昇、(iii)高血圧および低酸素症(90%未満のPO2)などの毒性の少なくとも1つの臨床徴候。神経学的変化を観察してもよい。例えば、主要な7種のCRS関連サイトカインのうちの2つのレベルの75倍の上昇または1種のそのようなサイトカインの250倍の上昇は、CRS診断のための重要な尺度であってよい。より最近では、重篤なCRSを有する患者が、CRSを有さない、または問題のあるCRSを有さない患者と比較した場合、血清中の20mg/dl以上のC反応性タンパク質(CRP)のレベルの増加を一貫して示すことが観察された。したがって、約20mg/dl以上のCRPは、重度のCRSの血清バイオマーカーであると提唱されている[Patelら(2014)Immunotherapy 6、675〜678]。このように上昇した血清CRPは、本発明によるNFAT活性化の阻害剤を投与するため、または例えば、予防的に投与される場合、GI管へのその投与の有効性をモニタリングするための、単独でまたは上記の他の診断マーカーと組み合わせて、有用なマーカーであってよい。
CRSは、以前に示されたように、関心のある原理的または唯一の望ましくない効果であることが多いが、胃腸炎症の症状を、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法の望ましくない効果であると予測することもできる。そのような症状は、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、回腸嚢炎、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、コラーゲン蓄積大腸炎、任意選択で、GITから生じる全身性炎症、結腸直腸癌および腺癌から選択される状態と同一視するか、またはそれと関連してもよい。本発明は、潰瘍性大腸炎またはクローン病の症状を軽減または防止するのに特に応用することができる。
本発明は、以下でさらに発展されるように、機能的NFAT発現が存在するT細胞によって媒介される様々な療法のいずれかとの関連においてそのような望ましくない効果を軽減または防止することに適用可能である。そのような療法は、T細胞活性化が1つを超える手段、例えば、標的抗原にキメラ抗原受容体を提示するT細胞を、免疫チェックポイント遮断のための手段、例えば、抗PD1抗体と組み合わせることによって促進される組合せ療法であってもよい。
本発明は、T細胞の表面にある受容体を介して標的疾患抗原に直接または間接に結合した場合にT細胞が活性化される、任意の形態のT細胞エンゲージング療法が用いられる場合は、いつでも応用することができる。この受容体は、例えば、標的抗原、例えば、目的の同定された腫瘍抗原の一部を含むワクチンによって活性化される、天然のT細胞受容体、または例えば、腫瘍抗原に対する改変されたT細胞受容体であってもよい。受容体は、T細胞抗原と、疾患抗原、例えば、腫瘍抗原との両方に結合する二特異的抗体であってもよい。そのような二特異的抗体の構築は周知であり、連結された抗体断片、例えば、組み合わせたscFvの使用を含む。しかしながら、本発明によるNFAT活性化の阻害剤を含む組成物の投与は、自己CAR−T療法と同種異系CAR−T療法の両方であるCAR−T療法、特に血液悪性腫瘍、例えば、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B−ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)および急性骨髄性白血病(AML)に取り組むことを目的とするそのような療法との関連で特に関心をもって見られる。
そのような療法では、標的抗原のための受容体は、膜貫通ドメインおよびT細胞刺激ドメイン、一般的には正常なT細胞活性化にとって必要とされるCD3−ゼータドメインならびに少なくとも1つの共刺激ドメイン、例えば、CD28および/または4−1BBシグナリングドメインにスペーサーによって連結された、一般的には抗体、例えば、ScFvに由来する細胞外抗原結合部分を含む、T細胞によって提示される操作されたキメラ受容体である。例えば、CD28共刺激およびCD3−ゼータ鎖シグナリングドメインと融合した抗CD19モノクローナル抗体由来ScFvを含む融合タンパク質を発現するCAR−T細胞は、B−ALL患者との関連で多くの注目を集めている。そのような操作されたキメラ受容体は、標的認識においてHLA制限を考慮する必要性を回避する利点を有し、T細胞活性化の通常の有益な機構を効率的に利用することが示された;抗原結合はNFAT活性化をもたらすことが示された。しかしながら、既に上に述べた通り、CRSは生命を脅かす結果をもたらし得るそのような療法の明確に実証された、あり得る望ましくない副作用である。
白血病を有する患者においては、注入されたCAR−T細胞は、末梢血中の大量のがん細胞に遭遇した後、激しく活性化され得る。CAR−T細胞は増殖し、CRSを促進するか、またはCRSのリスクを増大させ得る。さらに、CAR−T細胞融合前のプレコンディショニングは、サイトカイン生成によるCRSのリスクをかなり増大させ得る。したがって、炎症性サイトカインのモニタリングは、CAR−T細胞養子療法の実行における標準となっている。用量漸増戦略を用いて、問題のあるCRS発生のリスクを軽減することができるが、適切な出発用量を判断するのは難しく、治療効能を削減し得る。CRSを抑制するために以前に試験された他の手段は、理想には程遠い。例えば、メチルプレドニゾロンなどのコルチコステロイドは、軽度および中等度のCRSを有する患者において使用されてきたが、CAR−T細胞効能に影響する。上述のように、IL−6受容体抗体指向性療法はより最近、CAR−T療法におけるCRSを抑制するのに好ましいと提言されているが、そのような組換え生物製剤の使用には、高い関連費用がかかる。本発明は、CAR−T細胞の通常の主要な必要とされる作用部位、例えば、血液悪性腫瘍に対する全身とは別であるが、CRSの望ましくない合併症の発生に関する重要部位であると予測され得るGI管において、NFATを発現する活性化T細胞を有利に標的化する。
上記のように、これは、自己T細胞を枯渇させるためにプレコンディショニングを実行する場合特にそうであってよい。化学療法および/または放射線療法によるプレコンディショニングは、GI管における局所炎症と関連し、ナイーブなT細胞の活性化T細胞への分化をもたらす先天性免疫細胞および適応免疫細胞によって前炎症性サイトカインおよびケモカインを生成する。また、NFATは腸管ホーミング受容体α4β7インテグリンを上方調節することも知られている。さらに、本発明は、予防的使用のために、GI管への投与のために製剤化された化学物質、好ましくは、例えば、シクロスポリンを用いることができる。対照的に、CRSはCAR−T療法と関連し、重度であると考えられる場合、他のT細胞療法は介入を目的としたモニタリングの現在、通常唯一の対象である。
したがって、本発明は、療法が患者における自己T細胞を枯渇させるためのプレコンディショニングレジメンを含む使用のためのものであってもよい。プレコンディショニングは、化学療法および/または放射線療法によるものであってもよい。本発明は、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法が化学療法および/または放射線療法プレコンディショニングレジメンを含む、胃腸炎症およびCRSと関連する望ましくない効果を処置するためのものであってもよい。
サイトカイン放出症候群(CRS)は、軽度なもの(発熱、悪寒、疲労および頭痛を伴う)から生命を脅かす事例(低血圧、頻脈、肺浮腫、精神状態の変化および発作を伴う)まで幅広く特徴付けることができる。最も重度の事例では、昇圧剤の支援および人工呼吸器が必要である。一般的にはこれらのものは、サイトカインおよびCAR T細胞の同時的上昇と関連する。CRS症状は、療法(例えば、CAR T細胞注入)の投与後早ければ2日で現れ始めてもよい。
サイトカイン放出症候群(CRS)は、投与される療法と関連する集団的T細胞活性化、例えば、その標的抗原によるCAR−T細胞の集団的活性化と関連する、発熱、低血圧および神経学的変化を含む臨床毒性のセットである。この症候群と関連する重度の疾患は、より大きい患者集団へのCAR T細胞などの療法の適合化にとって主な臨床制限である。CAR T細胞などの細胞療法の臨床試験中に観察される毒性としては、低血圧、発熱、疲労、腎不全および鈍麻が挙げられる。サイトカイン上昇は毒性と一致して見られたため、それらはサイトカイン放出症候群(CRS)に続発すると考えられる。
CRSを呈する患者は、検査した39種のサイトカインの多くが上昇の変化を示した。CRSは、IL−2、IFN−gおよびIL−10などのサイトカインの上昇を特徴としてもよいが、他のものは予想ほど突出しない;例えば、IL−1bは、マクロファージ、樹状細胞、内皮細胞および肝細胞によって生成され、IL−12はマクロファージおよび樹状細胞によって生成される。
望ましくない効果は、CAR T細胞活性化と関連する、臨床的に有意な、重度のCRS(sCRS)であってもよい。sCRSは、i)少なくとも3日連続の発熱;ii)2種のサイトカインの、ベースラインからの少なくとも75倍の最大倍数変化または1種のサイトカインの、ベースラインからの少なくとも250倍の最大倍数変化(CRSを有する患者において共通して上昇することがわかった7種のサイトカインの予め選択された群のうち);およびiii)低血圧(少なくとも1回の静脈内血管作用性昇圧剤を必要とする)、低酸素症(90%未満のPO2)、または神経障害(精神状態の変化、鈍麻および発作を含む)などの毒性の少なくとも1つの臨床徴候からなると定義される(Davilaら)。
CRSの重症度およびサイトカイン上昇は、CAR T細胞注入の時点での全身腫瘍組織量と有意に相関する。したがって、本発明は、高い全身腫瘍組織量を有することが知られる対象に、より高用量のNFAT阻害剤を投与することを企図する。あるいは、またはさらに、NFAT阻害剤を受ける患者(例えば、本発明の組成物の投与による)は、より高用量の細胞療法(例えば、CAR−T細胞)を受けてもよい。このより高用量の細胞療法は、より高い全身腫瘍組織量と関連してもよいし、またはしなくてもよい(すなわち、より高用量の細胞療法を、処置前の全身腫瘍組織量と関係なく投与することができる)。形態学的に残存する疾患を有さない患者は、少ないか、または検出できないサイトカイン上昇を示したが、sCRSを発症した患者は全て、形態学的に残存する白血病を有していた。CRSの重症度の区別およびいつ毒性を処置するかの決定は、CAR T細胞の効能を制限し得る時期尚早の不必要な介入を避けるために必須である。
当業者であれば理解できるように、NFAT阻害剤の用量を変更することもできる。投与されるNFAT阻害剤の量は、本明細書の他の場所で考察されるものと異なっていてもよい。NFAT阻害剤のタイミングも異なっていてよい。例えば、NFAT阻害剤を、定常的に(例えば、任意選択で、同時に、それぞれの連続する日に)投与するか、またはNFAT阻害剤をパルス様式で(例えば、非連続の日に)投与することができる。
CRPとCRSの重症度との相関が確立され、最も重症の患者は、CRPの上昇が40〜50μg/mlに達した。sCRSを有する患者または有さない患者における平均CRPには有意差があった。したがって、CRPレベルが20μg/mlに達する場合、患者は差し迫った臨床毒性のリスクがあるため、集中的なモニタリングプログラムを開始するべきである。したがって、患者のCRPレベルが5μg/mlを超える、10μg/mlを超える、または20μg/mlを超える、例えば、5〜40μg/ml、10〜40μg/ml、5〜30μg/ml、5〜20μg/ml、10〜30μg/ml、10〜20μg/mlである場合、本発明の組成物を患者に投与することができる。
本発明は、CRSまたは同様の応答のリスクを制限しながら、免疫治療効能(例えば、CAR−T機能)および転帰を増強する能力を有するが、予防ならびに介入のためのプロトコールの標準化を可能にする能力も有する処置アルゴリズムの開発を支援する。そのような処置アルゴリズムは、例えば、組合せ療法および/または用量レジメンを含んでもよい。
本発明の組成物は、1つまたは複数の望ましくない効果を軽減または防止するのに使用するためのものである。望ましくない効果を、サイトカイン放出症候群および炎症性腸疾患と関連する症状から選択することができる。組成物は、少なくとも1種のさらなる活性成分、例えば、少なくとも1種の免疫抑制剤を含んでもよい。特に望ましくない効果を、CRSおよび炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、回腸嚢炎、コラーゲン蓄積大腸炎、顕微鏡的(Macorscopic)大腸炎、下痢性大腸炎、子宮内膜症、結腸直腸癌および腺癌と関連する症状から選択することができる。症状は、直腸炎と関連していてもよい。症状は、原発性硬化性胆管炎、家族性腺腫様ポリープ、または肛門周囲瘻孔を含む肛門周囲クローン病と関連していてもよい。
樹状細胞は、望ましくない効果において役割を果たし得る。本発明の組成物は、樹状細胞中でのNFAT活性化を阻害することができる。例えば、療法は、GM−CSFおよびCAIXからなる融合タンパク質を発現するように改変された樹状細胞である、DC−Ad GM−CAIX(Kite Pharma)などの改変された樹状細胞を含んでもよい。
より一般的には免疫細胞、例えば、先天性免疫および適応免疫細胞が、望ましくない効果において役割を果たし得る。本発明の組成物は、免疫細胞、例えば、樹状細胞などのGIT中の免疫細胞中でのNFAT活性化を阻害することができる。免疫細胞は、療法の一部、例えば、同種異系細胞であってもよく、療法は、前記段落で考察されたものなどの改変された樹状細胞を含んでもよく、または免疫細胞は自己であってもよい。
この態様によるシクロスポリン組成物を、経口投与して、例えば、瞬時放出組成物を提供することができる。また、例えば、浣腸または坐剤の形態でのGI管への組成物の直腸投与も企図される。組成物の他の投与経路も企図され、例えば、組成物を、例えば、十二指腸内投与、空腸内または回腸内投与により、GITに直接的に投与することができる。そのような投与経路は、組成物が下部GI管の特定の地点への送達のために胃(および任意選択で、GI管の他の部分)をバイパスするのを可能にする。これらの投与経路を、例えば、GI管内の所望の位置に出口を有する適切なチューブを使用して達成することができる。適切には、チューブは、GI管中に経口的または鼻内的に挿入される。あるいは、投与を、胃内チューブ、または連続的もしくは不連続的経皮内視鏡胃瘻造設(PEG)チューブにより達成することができる。PEGは、チューブ(PEGチューブ)が腹壁を通って患者の胃中に通る内視鏡医療手順である。この投与方法は、例えば、嚥下障害または鎮静状態に起因して薬物を経口摂取できない患者にとって特に好適であり得る。
組成物は、固体組成物であってもよい。組成物を腸溶コーティング(例えば、遅延放出ポリマーコーティング、即時放出ポリマーコーティング)でコーティングするか、またはコーティングしなくてもよく、コーティング(またはその非存在)は、GITの部位、例えば、小腸および/または結腸で組成物を放出することができる。組成物は、任意選択で、NFAT阻害剤を含む油相を含んでもよい。
組成物はまた、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含んでもよい。組成物は、任意選択で、界面活性剤を含んでもよい。組成物は、任意選択で、油相を含んでもよい。油相は、好ましくは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散される。本発明の組成物は、任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスに分散されている、NFAT阻害剤(任意選択で、シクロスポリン)およびヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、および/または(好ましくは、および)界面活性剤および/または(好ましくは、および)油相を含む組成物であってもよい。界面活性剤は、本明細書の他の場所で定義される任意の界面活性剤であってもよい。界面活性剤は、任意選択で、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含んでもよく、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれでなくてもよい。組成物は、固体組成物であってもよい。組成物は、乾燥ビーズの形態にあってもよい。組成物は、乾燥コロイドの形態にあってもよい。好ましくは、組成物は、経口投与のためのものである。
任意選択で、NFAT阻害剤(任意選択で、シクロスポリン)、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相は、コア内に含まれる。したがって、組成物は、コアを含んでもよい。したがって、組成物はコアを含んでもよく、コアは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む。
コアは、任意選択で、液体コロイドの固体化によって形成される乾燥コロイドであってもよい、すなわち、それは乾燥コロイド組成物であってもよい。組成物は、固体コロイドであってもよいか、または組成物は固体コロイドの形態にあってもよい、すなわち、それは固体コロイド組成物であってもよい。液体コロイドは、ヒドロゲル形成性ポリマーであるか、またはそれを含む連続相と、NFAT阻害剤であるか、またはそれを含む分散相と、油相とを含んでもよく、液体コロイドは、界面活性剤(第1の界面活性剤とも言われる)をさらに含む。
本発明の固体コロイド組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスであるか、またはそれを含む連続相と、シクロスポリンAであるか、またはそれを含む分散相と、油相とを含んでもよく、コロイド液体組成物または固体コロイド組成物は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含むか、またはそれであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない界面活性剤(第1の界面活性剤とも言われる)をさらに含む。
一実施形態では、油相は、NFAT阻害剤の溶液を含む。そのようなものとして、NFAT阻害剤は、油相中に分散されている、例えば、完全に溶解されている、実質的に完全に溶解されている、または部分的に溶解されていてもよい。したがって、油相は、NFAT阻害剤の溶液およびいくらかの溶解されていないNFAT阻害剤を含んでもよい。
NFAT阻害剤は、カルシニューリン阻害剤であってもよい。NFAT阻害剤は、脂質可溶性であってもよい。NFAT阻害剤を、シクロスポリン、シクロスポリン誘導体、タクロリムス誘導体、ピラゾール、ピラゾール誘導体、ホスファターゼ阻害剤、S1P受容体モジュレーター、毒素、パラセタモール代謝物、真菌フェノール性化合物、冠拡張薬、フェノール性アデイド(adeide)、フラバノール、チアゾール誘導体、ピラゾロピリミジン誘導体、ベンゾチオフェン誘導体、ロカグラミド誘導体、ジアリールトリアゾール、バルビツレート、抗精神病薬(ペノチアジン)、セロトニンアンタゴニスト、サリチル酸誘導体、プロポリスもしくはポメグラネートに由来するフェノール性化合物、イミダゾール誘導体、ピリジニウム誘導体、フラノクマリン、アルカロイド、トリテルペノイド、テルペノイド、オリゴヌクレオチド、またはペプチドから選択することができる。
NFAT阻害剤を、シクロスポリン、タクロリムス、A285222、エンドタール、4−(フルオロメチル)フェニルホスフェートFMPP、ノルカンタリジン、チルホスチン、オカダ酸、RCP1063、cya/cypa(シクロフィリンA)、isa247(ボクロスポリン)/cypa、[dat−sar]3−cya、fk506/fkbp12、アスコミキシン/fkbp12、ピネクロリムス/FKBP12、1,5−ジベンゾイルオキシメチル−ノルカンタリジン、am404、btp1、btp2、ジベフリン、ジピリダモール、ゴシポール、ケンペロール、lie120、NCI3、PD144795、Roc−1、Roc−2、Roc−3、ST1959(DLI111−it)、チオペンタール、ペントバルビタール、チアミラール、セコバルビタール、トリフルオペラジン、トロピセトロン、UR−1505、WIN53071、カフェイン酸フェニルエチルエステル、KRM−III、YM−53792、プニカラギン、インペラトリン、キノロンアルカロイド化合物1および3、インプレス酸(impressic acid)、オレアナントリテルペノイド化合物3、ゴミシンN、CaN457−482−AID、CaN424−521−AID、mFATc2106−121−SPREIT、VIVITペプチド、R11−Vivit、ZIZIT cis−pro、INCA1、INCA6、INCA2、AKAP79330−357、RCAN1、RCAN1−4141−197−エクソン7、RCAN1−4143−163−CICペプチド、RCAN1−495−118−SPリピートペプチド、LxVPc 1ペプチド、MCV1、VacA、A238L、およびA238L200−213から選択することができる。
好ましくは、NFAT阻害剤は、シクロスポリンである。本明細書を通して、用語シクロスポリンは、化合物のクラスまたはシクロスポリンAを指してもよい。好ましくは、シクロスポリンの使用は、シクロスポリンAに関するものである。
NFAT阻害剤(任意選択で、シクロスポリン)は、コアまたは組成物の乾燥重量に対して約5重量%〜約20重量%、約8重量%〜約15重量%、または約9重量%〜約14重量%の量で組成物中に適切に存在する。
NFAT阻害剤(任意選択で、シクロスポリン)は、液体組成物の最大で10重量%、任意選択で、約1重量%〜約10重量%、約2重量%〜約8重量%、約3重量%〜約6重量%、約3重量%〜約5重量%の量で液体組成物中に適切に存在する。任意選択で、シクロスポリンは、液体組成物の約4重量%で液体組成物中に存在してもよい。
本明細書に記載の組成物を使用して、GIT中の特定の位置に局部的にNFAT阻害剤を送達することができる、例えば、本明細書に記載の固体組成物を、少なくとも結腸中でのNFAT阻害剤の放出を提供するように適合させることができる。組成物を使用して、活性形態、例えば、可溶化形態でGIT中に局部的にNFAT阻害剤を提供し、それによって、GIT内で活性(利用可能)形態にある高濃度のNFAT阻害剤を提供し、そこでそれはがんなどの処置される状態に対する治療効果を維持しながら、療法の望ましくない効果を軽減または防止するように作用することができる。活性形態、例えば、可溶化形態でのNFAT阻害剤の放出は、高濃度のNFAT阻害剤を、結腸などのGITの局部組織中に直接吸収させることができる。しかしながら、上記のように、ある特定の全身曝露のNFAT阻害剤、特にシクロスポリンAは、いくつかの望ましくない副作用を有する。したがって、GITの組織中で治療的に有益な濃度を維持しながら、シクロスポリンへの全身曝露を最小化するシクロスポリンA組成物が望ましい。
また、本発明の組成物を使用して、NFATの全身吸収およびモジュレーションを可能にするGITの部位にNFAT阻害剤を送達することもできる。組成物を使用して、可溶性形態にあるNFAT阻害剤を提供し、それによって、活性(利用可能)形態にある高濃度のNFAT阻害剤を提供することができる。例えば、組成物を、胃、小腸(十二指腸、空腸もしくは回腸)、大腸(盲腸、結腸、もしくは直腸)またはその組合せの中でNFAT阻害剤を放出するように適合させることができる。好ましくは、NFAT阻害剤の全身吸収を、胃および/または小腸(十二指腸、空腸および/もしくは回腸)の中でNFAT阻害剤を放出するように適合された組成物を用いて達成することができ、好ましくは、放出は、十二指腸、空腸および/または回腸の中で行われる。
組成物は、組成物からのシクロスポリンの放出を制御またはモジュレートするためのコーティングを含んでもよい。有利なことに、コーティングは、組成物からのシクロスポリンの即時放出、遅延放出および/または持続放出をもたらすためのポリマーコーティングである。適当なこのようなコーティングは、以下に詳細に記載されており、これらには、制御放出ポリマー、持続放出ポリマー、腸溶性ポリマー、pH非依存性ポリマー、pH依存性ポリマー、および胃腸管内の細菌酵素による分解に特異的に感受性のポリマー、または2種もしくはそれ超のこのようなポリマーの組合せから選択されるコーティングであり、またはそれを含むコーティングが含まれる。特定の実施形態では、コーティングは、pH非依存性ポリマー、例えば、エチルセルロースであり、もしくはそれを含むコーティングであり、またはそれを含む。さらなる具体的な実施形態では、コーティングは、pH非依存性ポリマー、例えば、エチルセルロース、および任意選択で水溶性多糖、例えば、ペクチンもしくはキトサン、またはこれらの組合せ、特にペクチンであり、あるいはそれを含む。
一実施形態では、先行する段落で記載されたコーティングは、第2のコーティングとも呼ばれる、外側コーティングである。組成物は、任意選択で、サブコートまたは第1のコーティングと呼ばれる、さらなるコーティングを含んでもよい。第1のコーティングと第2のコーティングのそれぞれのポリマーは異なる。第2のコーティングは、第1のコーティング中に見出されるポリマーを有さないことが多い;例えば、第1のコーティングがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである)場合、第2のコーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースをも含まない。さらに、第1のコーティングがセルロースエーテルの水溶性エーテルまたはエステルである、またはそれを含む状況が企図される場合、第2のコーティングの主要構成成分(例えば、50%より多い)は、第1のコーティングのものと異なるポリマーである、またはそれを含む。したがって、第1および第2のコーティングは、適切には、組成物の一部として2層の材料を提供する。第2のコーティングが構成成分の混合物を含む場合、外側の第2のコーティングの少ない方の構成成分はサブコーティングの材料と同じであってもよいことが理解されるべきである。例として、第1のコーティングがHPMCであるか、またはそれを含み、第2のコーティングがエチルセルロースを含む場合、エチルセルロースは、任意選択で、少量(例えば、50%、40%、30%または20%未満)の第1のコーティング材料、この例ではHPMCをさらに含んでもよい。そのような実施形態では、第1のコーティングおよび第2のコーティングは、異なると考えられる。
医薬組成物が第2のコーティングを含まない実施形態では、望ましくない症状は、小腸に影響する状態と関連してもよい。そのような組成物は、セリアック病またはクローン病から選択される状態と関連する症状を軽減または防止することができる。
本発明の組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているNFAT阻害剤(任意選択で、シクロスポリン)、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含んでもよい。任意選択で、組成物は、第1のコーティングが上記のおよび本明細書の他の場所に記載される水溶性セルロースエーテルである、またはそれを含む、第1のコーティングをさらに含んでもよい。第1のコーティングに加えて、または第1のコーティングの代わりに、組成物は第2のコーティングを含んでもよい。任意選択で、第2のコーティングは、組成物からの活性成分の放出を制御またはモジュレートするためのコーティング、適切には、ポリマーコーティングである、またはそれを含む。ポリマーコーティングは、本明細書の他の場所にさらに記載されるようなものであってもよい。
組成物が第1のコーティングと第2のコーティングを含む場合、第2のコーティングは第1のコーティングの外側にあってもよい。
組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているNFAT阻害剤(任意選択で、シクロスポリン)、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含むコア;第1のコーティングが上記および本明細書の他の場所に記載される水溶性セルロースエーテルである、コアの外側の第1のコーティング;ならびに界面活性剤が本明細書に記載の通りであり、第1のコーティングの外側の第2のコーティングを含んでもよい。本明細書を通して、「コア」は、本明細書に記載の通り、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤、および油相を含むコアを指してもよい。
本発明の実施形態によれば、界面活性剤は、任意選択で、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−グリセリド、ジ−グリセリドまたはその組合せであり、第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含み、組成物は、第2のコーティングが組成物からの活性成分の放出を制御またはモジュレートするためのコーティング、適切には、ポリマーコーティングであるか、またはそれを含む、第1のコーティングの外側の第2のコーティングをさらに含む。ポリマーコーティングは、本明細書の他の場所にさらに記載されるものであってもよい。
第1のコーティングは、適切には、水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含んでもよい。水溶性セルロースエーテルは、任意のセルロースエーテルまたはセルロースエーテルの誘導体、例えば、水に溶解するセルロースエーテルのエステルであってもよい。したがって、水溶性セルロースエーテルは、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、およびカルボキシアルキルセルロースから選択され得る。適切には、第1のコーティングは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにこれらの組合せから選択される1種もしくは複数の水溶性セルロースエーテルであり、またはそれを含む。特定の実施形態では、第1のコーティングは、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含む。第1のコーティング(サブコート)中に存在する水溶性セルロースエーテルおよびその水溶性誘導体(例えば、セルロースエーテルの水溶性エステル)は、適切には、第1のコーティングの乾燥重量の少なくとも20重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、85重量%、または90重量%を形成する。
本発明によれば、コアがヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、第1のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含むか、またはそれであり、第1のコーティングが、コアの0.5重量%〜20重量%の第1のコーティングのため重量増加と一致する量で存在し、界面活性剤が本明細書に記載のもの、例えば、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、コアと第1のコーティングとを含む医薬組成物が提供される。
本発明の第1のコーティングは、組成物からの活性成分の放出を調節する。組成物上のコーティングは組成物内の活性成分の放出速度を減速させることが予想される。組成物をさらなる材料でコーティングすることは、組成物中の活性成分と接触する試験液に対するさらなる障壁を提供するため、当業者はこれを合理的に予想し得る。この予想される結果とは対照的に、本発明の組成物は、コーティングがない組成物と比較して、活性成分の放出速度を増加させる水溶性セルロースエーテルを含む、またはそれであるコーティングを含む。さらに、本発明のコーティングは、活性成分を溶液中に維持する有益な効果を有するが、本発明のコーティングを欠く同等の組成物は、時間が進むにつれて溶液中の活性成分の減少をもたらす。理論によって束縛されることを望むものではないが、コーティングは、溶液からの活性成分の沈降を防止し、それによって、多量の活性剤を溶液中に維持すると考えられる。
本出願を通して、活性成分、活性剤、および薬学的活性成分は、互換的に使用され、全てNFAT阻害剤、任意選択で、シクロスポリン、好ましくは、シクロスポリンAを指す。
本発明の組成物は、当業者には公知の任意の形態を取ってもよい。好ましくは、組成物は、経口組成物である。組成物は、単一のミニビーズまたは複数のミニビーズの形態にあってもよい。したがって、本発明は、本発明の複数のミニビーズを提供する。同様に、本発明は、複数のミニビーズを含む単位剤形を含む複数ミニビーズ製剤を提供する。
本発明はまた、コアがヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているNFAT阻害剤、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、第1のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含むか、またはそれであり、第1のコーティングが1μm〜1mmの厚さを有し、界面活性剤が本明細書に記載のもの、例えば、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない、コアと第1のコーティングとを含む医薬組成物も提供する。
本発明の医薬組成物はいずれも、本明細書で第2のコーティングと呼ばれる、さらなるコーティングを含んでもよい。第2のコーティングは、第1のコーティングの外側にあってもよい。第2のコーティングは、遅延放出ポリマーであるか、またはそれを含んでもよい。本発明の任意の実施形態および任意の態様では、第1および第2のコーティングは異なってもよい。
したがって、本発明は、コア、第1のコーティングおよび第1のコーティングの外側の第2のコーティングを含む医薬組成物であって、コアがヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているNFAT阻害剤、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、第1のコーティングが水溶性セルロースエーテル(例えば、HPMC)を含むか、またはそれであり、第2のコーティングが遅延放出ポリマー(例えば、エチルセルロース)を含むか、またはそれである、医薬組成物を企図する。
本発明の任意の態様または実施形態の組成物は、固体コロイドの形態にあってもよい。さらに、組成物のコアは、固体コロイドの形態にあってもよい。コロイドは、連続相と分散相とを含む。コアを形成させるために使用することができる適切な連続相および分散相は、以下および発明の詳細な説明でより詳細に定義される。連続相は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含むか、またはそれであってもよい。したがって、連続相がヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスである場合、本発明の組成物は、分散相を含むヒドロゲル形成性ポリマーの固体単位の形態を取ってもよい。分散相は、連続相、またはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散された液滴であってもよい。分散相は油相を含むか、またはそれであってもよい。
したがって、本発明は、連続相と分散相とを含む固体コロイドの形態にある組成物であって、連続相がヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含むか、またはそれであり、連続相が油相であるか、またはそれを含み、組成物がNFAT阻害剤(任意選択で、シクロスポリン)および界面活性剤をさらに含む、組成物を提供する。好ましくは、界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない。油相は、溶液中のシクロスポリンを含んでもよい。
組成物は、連続相と分散相とを含む固体コロイドの形態にあるコアであって、連続相がヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含むか、またはそれであり、連続相が油相であるか、またはそれを含み、コアがNFAT阻害剤および界面活性剤をさらに含む、コアを含んでもよい。油相は、NFAT阻害剤を、任意選択で溶液中に含んでもよい。
固体コロイド組成物またはコアの連続相は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスであるか、またはそれを含む。実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、親水コロイド、非親水コロイドガムまたはキトサンであるか、またはそれを含む。特定の一実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、ダイズタンパク質、ベニバナタンパク質、アルギネート、ゲランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル酸化ゼラチン、コハク酸化ゼラチン、セルロースフタレート−アセテート、含油樹脂、ポリビニルアセテート、アクリルまたはメタクリルエステルのポリメリセート、およびポリビニルアセテート−フタレート、ならびに上記のいずれかの任意の誘導体;または2種以上のそのようなポリマーの混合物であるか、またはそれを含む。さらなる一実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、もしくはこれらの組合せから選択され、任意選択でゼラチンおよび寒天、もしくはこれらの組合せから選択される親水コロイドであるか、またはそれを含む。特に、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンであるか、またはそれを含む。一実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーは、セルロースまたはセルロース誘導体を含まない、例えば、セルロースエーテルを含まない。
本発明のこの態様では、組成物は、固体コロイドの形態にあってもよく、連続相と分散相とを含むコロイドおよびNFAT阻害剤は、溶液中にあるか、または分散相中に懸濁されていてもよい。例えば、シクロスポリンは、分散相中の溶液中にあってもよい。
上記の個々の実施形態を、1つまたは複数の記載された他の実施形態と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供することができることが理解される。
第1のコーティングは、コアと接触していてもよい。第2のコーティングは、第1のコーティングの上にあってもよい。実施形態では、第1のコーティングはコアと接触し、第2のコーティングは第1のコーティングの上にある。
第2のコーティングは、遅延放出ポリマーであるか、またはそれを含んでもよく、遅延放出ポリマーは、腸溶性ポリマー、pH非依存性ポリマー、pH依存性ポリマーおよび胃腸管中で細菌酵素による分解を特に受けやすいポリマー、または2つ以上のそのようなポリマーの組合せから選択することができる。したがって、第2のコーティングは、上記の遅延放出ポリマーのいずれかであってもよいか、またはいずれかは、以下に記載される遅延放出ポリマーと関連して記載される特徴であるか、もしくはそれを有してもよい。
実施形態では、遅延放出ポリマーは、6.5より高いpHを有する水性媒体中で水溶性または透水性であってもよい。遅延放出ポリマーは、pH非依存性ポリマー、例えば、エチルセルロースであるか、またはそれを含んでもよい。
本発明の任意の態様および任意の実施形態では、水溶性セルロースエーテルは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのいずれか1つまたはその組合せから選択することができる。水溶性セルロースエーテルは、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)であってもよい。
実施形態では、第1のコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであるか、またはそれを含んでもよく、第2のコーティングは、エチルセルロースであるか、またはそれを含んでもよい。
第1のコーティングの重量増加の開示は、コアの重量%として与えられる。同様に、第2のコーティングの重量増加は、コアの重量%として与えられ、コア上に第1のコーティング(サブコート)は存在しない。組成物が第1のコーティングを含む場合、第2のコーティングの重量増加は、第2のコーティングによってコートされる組成物、例えば、コアおよび第1のコーティングの重量%として与えられる。
ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、親水コロイド、非親水コロイドガムまたはキトサンであるか、またはそれを含んでもよい。ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、可逆性親水コロイド、例えば、熱可逆性親水コロイドまたは熱可逆性ヒドロゲル形成性ポリマーであってもよい。あるいは、ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、不可逆性親水コロイドであるか、またはそれを含んでもよい。ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、ダイズタンパク質、ベニバナタンパク質、アルギネート、ゲランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル酸化ゼラチン、コハク酸化ゼラチン、セルロースフタレート−アセテート、含油樹脂、ポリビニルアセテート、アクリルまたはメタクリルエステルのポリメリセート、およびポリビニルアセテート−フタレート、ならびに上記のいずれかの任意の誘導体;または1つもしくはそれ以上のそのようなヒドロゲル形成性ポリマーの混合物であるか、またはそれを含んでもよい。ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、もしくはこれらの組合せから選択され、任意選択でゼラチンおよび寒天、もしくはこれらの組合せから選択される親水コロイドであるか、またはそれを含んでもよく、さらに任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ゼラチンであるか、またはそれを含む。ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、任意選択で、アルギン酸の架橋塩から選択される非親水コロイドガムであるか、またはそれを含む。好ましい実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ゼラチンであるか、またはそれを含む。
実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、可塑剤、任意選択で、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコールおよびクエン酸トリエチルまたはその混合物、特にソルビトールから選択される可塑剤をさらに含む。
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、NFAT阻害剤を封入してもよい。NFAT阻害剤は、溶液中に封入されていてもよい。シクロスポリンは、溶液中にあるか、または別の構成成分、例えば、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスにより封入されている組成物の、他の場所に考察される油相もしくは分散相中に懸濁されていてもよい。
分散相は、固体、半固体、または液体であってもよい。特に、分散相は、液体であってもよい。他の特定の事例では、分散相は、半固体であってもよく、例えば、これは、ワックス状であってもよい。
分散相は、油相であるか、またはそれを含んでもよく、例えば、油相は、固体、半固体または液体であってもよい。適切には、分散相または油相は、液体脂質および任意選択で、それと混和する溶媒であるか、またはそれを含む。液体脂質は、任意選択で、中鎖モノ−、ジ−またはトリグリセリド(特に、中鎖トリグリセリド)である。
NFAT阻害剤は、分散相中に溶解され得る。NFAT阻害剤は、分散相中に懸濁されてもよい。分散相は、本明細書の他の場所で記載された通りであり得、例えば、これは、直前の2つの段落中に記載された通りであり得る。
油相または分散相は、液体脂質であるか、またはそれを含んでもよい。特に、油相または分散相は、短鎖、中鎖もしくは長鎖トリグリセリド製剤、またはその組合せ、例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、すなわち、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド製剤を含むか、またはそれであってもよい。
したがって、一実施形態では、組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されている、シクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および短鎖、中鎖もしくは長鎖トリグリセリド製剤、またはその組合せ(任意選択で、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、すなわち、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド製剤)を含む油相を含む。組成物は、乾燥コロイドの形態にあってもよい。組成物は、ビーズの形態にあってもよい。
特定の実施形態では、分散相または油相は、溶媒をさらに含み、したがって、任意選択で、分散相または油相は、液体脂質および溶媒であるか、またはそれを含んでもよい。溶媒は、液体脂質および水と混和性であってもよく、任意選択で、溶媒は2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびポリ(エチレングリコール)から選択され、特に、溶媒は、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールである。さらなる一実施形態では、分散相または油相は、中鎖モノ−、ジ−またはトリグリセリド(特に、中鎖トリグリセリド)、2−(エトキシエトキシ)エタノールおよび界面活性剤であるか、またはそれを含む。本段落で記載された分散相または油相は、シクロスポリンを含有してもよく、シクロスポリンは、任意選択で、溶液中にあってもよい。
適切には、NFAT阻害剤は、溶媒中に可溶性である。溶媒は、アルコール(例えば、エタノールもしくはイソプロパノール)、グリコール(例えば、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール)またはグリコールエーテルであってもよい。溶媒は、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールエーテル、より具体的には、アルキル、アリールまたはアラルキルエチレングリコールエーテルであってもよい。溶媒は、2−メトキシエタノール;2−エトキシエタノール;2−プロポキシエタノール;2−イソプロポキシエタノール;2−ブトキシエタノール;2−フェノキシエタノール;2−ベンジルオキシエタノール;2−(2−メトキシエトキシ)エタノール;2−(2−エトキシエトキシ)エタノール;および2−(2−ブトキシエトキシ)エタノールから選択されるグリコールエーテルであってもよい。より具体的には、溶媒は、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールまたは2−フェノキシエタノールである。特定の溶媒は、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールである。
好ましくは、油相または分散相は、短鎖、中鎖もしくは長鎖トリグリセリド製剤、またはその組合せ(任意選択で、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、すなわち、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド製剤)を含む。油相または分散相が短鎖、中鎖もしくは長鎖トリグリセリド製剤、またはその組合せを含む場合、トリグリセリドは、実質的に全ての分散相または油相(任意選択で、液体脂質)である。例えば、油相または分散相は、油相または分散相(任意選択で、液体脂質)の80%より多い量、任意選択で、85%、90%、95%、97%、98%または99%より多い量の短鎖、中鎖もしくは長鎖トリグリセリド製剤を含んでもよい。適切には、短鎖、中鎖もしくは長鎖トリグリセリド製剤は、モノ−またはジ−グリセリドを実質的に含まない。例えば、界面活性剤は、10%、8%、5%、3%、2%または1%未満のモノ−またはジ−グリセリドを含んでもよい。
実施形態では、組成物は、1種または複数のさらなる界面活性剤、好ましくは、1種のさらなる界面活性剤をさらに含む。さらなる界面活性剤は、本明細書に開示される界面活性剤の任意のものであってもよい。さらなる界面活性剤は本明細書を通して第2の界面活性剤またはさらなる界面活性剤と呼んでもよく、これらの用語は、互換的に使用される。
第2の界面活性剤のための適切な界面活性剤は、発明の詳細な説明中により詳細に記載される。好ましくは、第2の界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤である。例えば、第2の界面活性剤は、硫酸アルキル、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムであってもよい。
液体組成物がコロイドの形態にあるこれらの実施形態では、組成物は固体コロイドの形態にあるか、または組成物は固体コロイドの形態のコアを含み、コロイドは連続相と分散相とを含み、連続相はヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含み、第2の界面活性剤は連続相、分散相またはその両方の中に存在してもよい。好ましくは、第2の界面活性剤は連続相中に存在し、第1の界面活性剤は分散相中に存在する。したがって、液体組成物の水相は第2の界面活性剤を含んでもよく、油相は第1の界面活性剤を含んでもよい。一実施形態では、コアは、少なくとも連続相中に存在する1種のさらなる界面活性剤をさらに含み、界面活性剤は10より高い、例えば、20より高いHLB値を有する。
組成物は、分散相を連続相と混合してコロイドを形成させることによって形成される組成物の特徴を有してもよく、連続相はヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相であり、分散相は油相であり、薬学的活性成分は連続相または分散相中にあり、コロイドはゲル化されて組成物を形成する。したがって、組成物は、固体コロイドの形態にある。
さらに、組成物は、分散相を連続相と混合してコロイドを形成させることによって形成されるコアの特徴を有するコアを含んでもよく、連続相はヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相であり、分散相は油相であり、薬学的活性成分は連続相または分散相中にあり、コロイドはゲル化されてコアを形成する。したがって、コアは、固体コロイドの形態にある。
組成物またはコアは、シクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、
(i)水性液体中にヒドロゲル形成性ポリマーを溶解させて水相溶液を形成することと、
(ii)油相中にNFAT阻害剤を溶解させて溶液を形成することと、
(iii)水相溶液(i)と油相溶液(ii)とを混合してコロイド(任意選択で、エマルジョン)を形成することと、
(iv)ノズルを通じてコロイドを射出して液滴を形成することと、
(v)ヒドロゲル形成性ポリマーをゲル化もしくは固化させ、またはゲル化もしくは固化を可能にしてヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを形成することと、
(vi)固体を乾燥させることと
を含む方法によって得られる組成物の特性を有してもよい。
(i)水性液体中にヒドロゲル形成性ポリマーを溶解させて水相溶液を形成することと、
(ii)油相中にNFAT阻害剤を溶解させて溶液を形成することと、
(iii)水相溶液(i)と油相溶液(ii)とを混合してコロイド(任意選択で、エマルジョン)を形成することと、
(iv)ノズルを通じてコロイドを射出して液滴を形成することと、
(v)ヒドロゲル形成性ポリマーをゲル化もしくは固化させ、またはゲル化もしくは固化を可能にしてヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを形成することと、
(vi)固体を乾燥させることと
を含む方法によって得られる組成物の特性を有してもよい。
水相と油相とを、1:4〜1:10、任意選択で、1:4〜1:8、1:5〜1:7の油相:水相比で混合することができる(例えば、ステップ(iii)において)。例えば、油相:水相比は、1:4、1:5、1:6または1:7であってもよい。
油相溶液(ii)は、適当な疎水性液体中にNFAT阻害剤を溶解または分散させることによって調製され得る。疎水性液体は、例えば、本明細書に記載の油または液体脂質のいずれかであり得る。例として、疎水性液体は、飽和もしくは不飽和脂肪酸もしくはトリグリセリド、またはポリエチレングリコールとのこれらのエステルもしくはエーテルであり得、あるいはそれを含み得る。油相の特定の油は、トリグリセリドであり、またはそれを含み、例えば、中鎖トリグリセリドを含む油であり、またはそれを含み、任意選択で、油は、6、7、8、9、10、11、または12個の炭素原子を有する脂肪酸、例えば、C8〜C10脂肪酸から選択される少なくとも1種の脂肪酸のトリグリセリドを含む。
適切には、水相溶液(i)は、例えば、本明細書の他の場所に記載される陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)をさらに含む。
上記の方法によって得られるコア、例えば、本方法によって得られるコアの特性を有するコアをコーティングして、任意選択で、放出を制御または調節するための第2のコーティング、好ましくは、上記の、および本明細書に記載のポリマーコーティングと共に、水溶性セルロースエーテルを含む、またはそれであるコーティングを提供することができる。コーティングされた組成物は、コアにコーティングを塗布する、例えば、コアに記載された第1および第2のコーティングを塗布することによって得ることができる。コーティングを塗布する前に、コアを、上記のステップ(i)〜(vi)または(i)から(v)を有する方法によって作製してもよい。コーティングを塗布するのに適した方法は、以下に記載されており、コーティング組成物をコア上にスプレーコーティングすることによってコーティングを塗布することを含む。ステップ(i)から(vi)または(i)から(v)を有する方法自体が、本発明の態様を形成する。
組成物またはコアは、第2の界面活性剤(さらなる界面活性剤とも呼ばれる)をさらに含んでもよく、任意選択で、第2の界面活性剤は、任意選択で、アルキル硫酸塩、カルボキシレートもしくはリン脂質から選択される陰イオン性界面活性剤、または任意選択で、ソルビタン系界面活性剤、PEG−脂肪酸、脂肪アルコールエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、脂肪酸エトキシレート、脂肪アミドエトキシレート、アルキルグルコシドもしくはグリセリル脂肪酸、またはポロキサマーから選択される非イオン性界面活性剤、またはその組合せである。したがって、本発明の液体組成物は、少なくとも以下の特徴、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相、第1の界面活性剤およびシクロスポリンが溶解している水相中に分散されている油相ならびに第2の界面活性剤を含んでもよい。同様に、本発明の組成物は、少なくとも以下の特徴、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、第1の界面活性剤および油相ならびに第2の界面活性剤を含んでもよい。
実施形態では、上記で定義された第2の界面活性剤は、組成物中の唯一の界面活性剤であってもよい。
組成物が固体コロイドの形態にある実施形態では、第2の界面活性剤は、分散相または連続相中にあってもよい。第2の界面活性剤は連続相中にあってもよく、陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも1種の界面活性剤、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムであってもよい。分散相中の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であってもよい。
実施形態では、組成物は、連続相中にある、陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムであるか、またはそれを含む第2の界面活性剤を含む。
実施形態では、組成物は、陰イオン性界面活性剤および溶媒;陰イオン性界面活性剤および油;ならびに陰イオン性界面活性剤、溶媒および油から選択される賦形剤の組合せをさらに含む。好ましくは、陰イオン性界面活性剤はアルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムであり、油は中鎖モノ−、ジ−および/またはトリ−グリセリド(任意選択で、中鎖トリグリセリド、例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)であり、溶媒は2−(エトキシエトキシ)エタノールである。
組成物は、界面活性剤、可溶化剤、浸透促進剤、崩壊剤、結晶化阻害剤、pH調節剤、安定剤、またはその組合せから選択される賦形剤をさらに含んでもよい。
本発明の組成物、または組成物がコアを含む場合、コアは、分散相または油相を含んでもよく、分散相または油相は、
NFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン);
中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せ、例えば、グリセリルモノオレエート/ジオレエートなどの、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せ;
中鎖モノ−、ジ−またはトリ−グリセリド、例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;ならびに
溶媒、例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール
であるか、またはそれを含み、組成物またはコアはさらに、
陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも1種の界面活性剤、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム;
カラギーナン、ゼラチン、寒天およびペクチンもしくはその組合せから選択される、任意選択で、ゼラチンおよび寒天もしくはその組合せから選択される親水コロイドであるか、またはそれを含み、さらに任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリマーがゼラチンであるか、またはそれを含む、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス;ならびに
任意選択で、可塑剤、例えば、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコールおよびクエン酸トリエチルまたはその混合物から選択される可塑剤、特にソルビトール
であるか、またはそれを含む連続相または水相を含む。
NFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン);
中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せ、例えば、グリセリルモノオレエート/ジオレエートなどの、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せ;
中鎖モノ−、ジ−またはトリ−グリセリド、例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;ならびに
溶媒、例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール
であるか、またはそれを含み、組成物またはコアはさらに、
陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも1種の界面活性剤、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム;
カラギーナン、ゼラチン、寒天およびペクチンもしくはその組合せから選択される、任意選択で、ゼラチンおよび寒天もしくはその組合せから選択される親水コロイドであるか、またはそれを含み、さらに任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリマーがゼラチンであるか、またはそれを含む、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス;ならびに
任意選択で、可塑剤、例えば、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコールおよびクエン酸トリエチルまたはその混合物から選択される可塑剤、特にソルビトール
であるか、またはそれを含む連続相または水相を含む。
一実施形態では、組成物は、コアと、コアの外側のコーティングとを含み、コアは固体コロイドの形態にあり、コロイドは連続相と分散相とを含み、分散相は、
NFAT阻害剤(任意選択で、シクロスポリン);
ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せ、例えば、グリセリルモノオレエート/ジオレエート;
中鎖モノ−、ジ−および/またはトリ−グリセリド、例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;ならびに
共溶媒、例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール
であるか、またはそれを含み、連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天およびペクチンもしくはその組合せから選択される、任意選択で、ゼラチンおよび寒天もしくはその組合せから選択される親水コロイドであるか、またはそれを含み、さらに任意選択で、水溶性ポリマーマトリックスのポリマーがゼラチンであるか、またはそれを含む、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス;
任意選択で、可塑剤、任意選択で、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコールおよびクエン酸トリエチルまたはその混合物から選択される可塑剤、特にソルビトール;ならびに
陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも1種の界面活性剤、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム
であるか、またはそれを含み、
コア上のコーティングは、本明細書に記載される第1のコーティングまたは第2のコーティングである。
NFAT阻害剤(任意選択で、シクロスポリン);
ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せ、例えば、グリセリルモノオレエート/ジオレエート;
中鎖モノ−、ジ−および/またはトリ−グリセリド、例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;ならびに
共溶媒、例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール
であるか、またはそれを含み、連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天およびペクチンもしくはその組合せから選択される、任意選択で、ゼラチンおよび寒天もしくはその組合せから選択される親水コロイドであるか、またはそれを含み、さらに任意選択で、水溶性ポリマーマトリックスのポリマーがゼラチンであるか、またはそれを含む、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス;
任意選択で、可塑剤、任意選択で、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコールおよびクエン酸トリエチルまたはその混合物から選択される可塑剤、特にソルビトール;ならびに
陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも1種の界面活性剤、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム
であるか、またはそれを含み、
コア上のコーティングは、本明細書に記載される第1のコーティングまたは第2のコーティングである。
適切には、コーティングは、第1のコーティングと、第1のコーティングの外側の第2のコーティングとを含み、
第1のコーティングは、上記の水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含むコーティングであり、
第2のコーティングは、組成物からのシクロスポリンAの放出を制御またはモジュレートするための上記で定義されたコーティング、適切には、ポリマーコーティングであるか、またはそれを含む。
第1のコーティングは、上記の水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含むコーティングであり、
第2のコーティングは、組成物からのシクロスポリンAの放出を制御またはモジュレートするための上記で定義されたコーティング、適切には、ポリマーコーティングであるか、またはそれを含む。
例えば、直前の段落で述べた第1のコーティングおよび/または第2のコーティングを含む実施形態では、特定の第1のコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含み、第1のコーティングの外側の特定の第2のコーティングは、pH非依存性ポリマー、例えば、エチルセルロースであり、またはそれを含み、より特定すると、第2のコーティングは、エチルセルロース、および任意選択で水溶性のおよび天然に存在する多糖、例えば、ペクチン、もしくは別の水溶性の天然に存在する多糖から選択される多糖であり、またはこれらを含む。したがって、第2のコーティングは、ペクチンもしくは別の前記多糖を含有する場合があり、またはこれは、ペクチンおよび他の前記多糖を実質的に含まない場合がある。したがって、制御放出ポリマーとしてエチルセルロースを含み、ペクチンまたは別の前記多糖をさらに含む第2のコーティング、および制御放出ポリマーとしてエチルセルロースを含み、ペクチンまたは別の前記多糖をさらに含まない第2のコーティングが開示されている。
任意選択でゼラチンを含む、ヒドロゲル形成性ポリマーは、300〜700mg/g(任意選択で380〜500mg/g)の量で存在してもよい。中鎖モノ−、ジ−および/またはトリ−グリセリドは、20〜200mg/g(任意選択で40〜80mg/g)の量で存在してもよい。溶媒、例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノールは、100〜250mg/g(任意選択で160〜200mg/g)の量で存在してもよい。ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−エステルまたはその組合せ、例えば、グリセリルモノオレエート/ジオレエートは、80〜200mg/g(任意選択で100〜150mg/g)の量で存在してもよい。陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムは、最大100mg/gまたは最大50mg/g(任意選択で15〜50mg/g、好ましくは25〜50mg/gまたは25〜45mg/g)の量で存在してもよい。
組成物またはコアは、任意選択で、300〜700mg/gの量のゼラチンを含むヒドロゲル形成性ポリマーを含んでもよく、コアは、任意選択で20〜200mg/gの量の中鎖モノ−、ジ−および/またはトリ−グリセリドをさらに含み、組成物またはコアは、以下の構成成分:
任意選択で、100〜250mg/gの量の溶媒、例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール;
任意選択で、80〜200mg/gの量の、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−エステルまたはその組合せ、例えば、グリセリルモノオレエート/ジオレエート;ならびに
任意選択で、最大50mg/gの量の、陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム
をさらに含む。
任意選択で、100〜250mg/gの量の溶媒、例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール;
任意選択で、80〜200mg/gの量の、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−エステルまたはその組合せ、例えば、グリセリルモノオレエート/ジオレエート;ならびに
任意選択で、最大50mg/gの量の、陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム
をさらに含む。
認識されるように、組成物またはコアはNFAT阻害剤(任意選択で、シクロスポリン)をさらに含む。
組成物またはコアは、
例えば、300〜700mg/gの量のゼラチンであるか、またはそれを含むヒドロゲル形成性ポリマー;
最大約250mg/g、例えば、50〜250mg/gの量のNFAT阻害剤(任意選択で、シクロスポリン);
20〜200mg/gの量の中鎖トリグリセリド、例えば、Miglyol 810、任意選択で、存在する場合、100〜250mg/gの量にある溶媒、例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール;
80〜200mg/gの量の、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−エステルまたはその組合せ、例えば、グリセリルモノオレエート/ジオレエートを含む界面活性剤;ならびに
最大50mg/g、例えば、10〜50mg/g、または任意選択で20〜45mg/gの量の、陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム
を含んでもよい。
例えば、300〜700mg/gの量のゼラチンであるか、またはそれを含むヒドロゲル形成性ポリマー;
最大約250mg/g、例えば、50〜250mg/gの量のNFAT阻害剤(任意選択で、シクロスポリン);
20〜200mg/gの量の中鎖トリグリセリド、例えば、Miglyol 810、任意選択で、存在する場合、100〜250mg/gの量にある溶媒、例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール;
80〜200mg/gの量の、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−エステルまたはその組合せ、例えば、グリセリルモノオレエート/ジオレエートを含む界面活性剤;ならびに
最大50mg/g、例えば、10〜50mg/g、または任意選択で20〜45mg/gの量の、陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム
を含んでもよい。
組成物またはコアは、
380〜500mg/gの量のゼラチン;
90〜250mg/g(任意選択で90〜200mg/gまたは90〜160mg/g)の量のシクロスポリン;ならびに
40〜80mg/gの量のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;
160〜200mg/gの量の2−(2−エトキシエトキシ)エタノール;
100〜150mg/gの量のグリセリルモノオレエートおよび/またはグリセリルジオレエート;ならびに
15〜50mg/g(任意選択で25〜50mg/gまたは25〜45mg/g)の量のSDS;ならびに
任意選択で、30〜80mg/gの量のD−ソルビトール
を含んでもよい。
380〜500mg/gの量のゼラチン;
90〜250mg/g(任意選択で90〜200mg/gまたは90〜160mg/g)の量のシクロスポリン;ならびに
40〜80mg/gの量のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;
160〜200mg/gの量の2−(2−エトキシエトキシ)エタノール;
100〜150mg/gの量のグリセリルモノオレエートおよび/またはグリセリルジオレエート;ならびに
15〜50mg/g(任意選択で25〜50mg/gまたは25〜45mg/g)の量のSDS;ならびに
任意選択で、30〜80mg/gの量のD−ソルビトール
を含んでもよい。
組成物またはコアは、
380〜500mg/gの量のゼラチン;
90〜140mg/gの量のシクロスポリン;ならびに
40〜80mg/gの量のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;
160〜200mg/gの量の2−(2−エトキシエトキシ)エタノール;
100〜150mg/gの量のグリセリルモノオレエートおよび/またはグリセリルジオレエート;ならびに
15〜50mg/g(任意選択で25〜50mg/gまたは25〜45mg/g)の量のSDS;ならびに
任意選択で、30〜80mg/gの量のD−ソルビトール
を含んでもよい。
380〜500mg/gの量のゼラチン;
90〜140mg/gの量のシクロスポリン;ならびに
40〜80mg/gの量のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;
160〜200mg/gの量の2−(2−エトキシエトキシ)エタノール;
100〜150mg/gの量のグリセリルモノオレエートおよび/またはグリセリルジオレエート;ならびに
15〜50mg/g(任意選択で25〜50mg/gまたは25〜45mg/g)の量のSDS;ならびに
任意選択で、30〜80mg/gの量のD−ソルビトール
を含んでもよい。
組成物またはコアはコロイドであってもよい。組成物またはコアがコロイドである場合、NFAT阻害剤、例えば、シクロスポリンをコロイドの分散相中に溶解してもよい。
組成物またはコアはコロイドであってもよい;したがって、組成物またはコアは、連続相と分散相とを含んでもよく、連続相は、
380〜500mg/gの量のゼラチン;
任意選択で、30〜80mg/gの量のD−ソルビトール
を含み、分散相は、
90〜140mg/gの量のシクロスポリン;ならびに
40〜80mg/gの量のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド
を含み、組成物は、
160〜200mg/gの量の2−(2−エトキシエトキシ)エタノール;
100〜150mg/gの量のグリセリルモノオレエートおよび/またはグリセリルジオレエート;ならびに
15〜50mg/gの量のSDS
をさらに含む。
380〜500mg/gの量のゼラチン;
任意選択で、30〜80mg/gの量のD−ソルビトール
を含み、分散相は、
90〜140mg/gの量のシクロスポリン;ならびに
40〜80mg/gの量のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド
を含み、組成物は、
160〜200mg/gの量の2−(2−エトキシエトキシ)エタノール;
100〜150mg/gの量のグリセリルモノオレエートおよび/またはグリセリルジオレエート;ならびに
15〜50mg/gの量のSDS
をさらに含む。
コロイド組成物またはコアは、
300〜700mg/gの量のゼラチンを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む連続相と、
最大200mg/gの量のシクロスポリン:および
20〜200mg/gの量の中鎖トリグリセリド
を含む分散相とを含み、組成物は、
100〜250mg/gの量の溶媒;
ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれでない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−エステルまたはその組合せ、例えば、グリセリルモノオレエート/ジオレエートであるか、またはそれを含む界面活性剤(第1の界面活性剤);および
最大50mg/gの量の陰イオン性界面活性剤(第2の界面活性剤)
をさらに含む。
300〜700mg/gの量のゼラチンを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む連続相と、
最大200mg/gの量のシクロスポリン:および
20〜200mg/gの量の中鎖トリグリセリド
を含む分散相とを含み、組成物は、
100〜250mg/gの量の溶媒;
ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれでない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−エステルまたはその組合せ、例えば、グリセリルモノオレエート/ジオレエートであるか、またはそれを含む界面活性剤(第1の界面活性剤);および
最大50mg/gの量の陰イオン性界面活性剤(第2の界面活性剤)
をさらに含む。
構成成分のmg/gに言及する上記の実施形態では、濃度は組成物の乾燥重量に基づく。
適切には、直前に記載された6つの組成物またはコアにおいて、組成物は分散相と連続相とを含むコロイドであり、分散相はシクロスポリン、中鎖トリグリセリドおよび中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−エステル界面活性剤を含み、連続相はヒドロゲル形成性ポリマー(例えば、ゼラチン)および陰イオン性界面活性剤(例えば、SDS)を含む。
本発明は、その範囲内に、コアが分散相を有するコロイドであり、コロイドの連続相(マトリックス相)が薬学的活性成分の分散粒子、例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子をさらに含む組成物を含む。分散相と連続相は、別途本明細書の他の場所に記載されるものであってもよい。
本発明の組成物および/またはコアは、ミニビーズの形態にあってもよい。コアはミニビーズであり、第1のコーティングおよび適用可能な場合、コアと同時に第2のコーティングはミニビーズの形態にあってもよい。しかしながら、コアはミニビーズであり、組成物はミニビーズではないことも可能である。組成物は、複数のミニビーズをさらに含んでもよい。したがって、本発明は、本明細書に開示される医薬組成物の特徴を有するミニビーズを企図する。
組成物またはミニビーズは、約0.01〜約5mm、例えば、1mm〜3mmまたは1mm〜2mmの場合のように1mm〜5mmのコアの最大断面寸法を有してもよい。ミニビーズは、球状であってもよい。球状ミニビーズは、1.5以下、例えば、1.1〜1.5のアスペクト比を有してもよい。
本発明の組成物は、経口投与のためのものであってもよい。組成物は、0.1mg〜1000mg、任意選択で1mg〜500mg、例えば、10mg〜300mg、または25〜250mg、適切には、約25mg、約35mg、約37.5mg、約75mg、約150mg、約180mg、約210mg、約250mgまたは約300mgのNFAT阻害剤(任意選択で、シクロスポリン)を含む経口投与用単位剤形に製剤化することができる。適切には、組成物は、例えば、軟もしくは硬ゲルカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、HPMCカプセル剤、圧縮錠剤、またはサッシェ剤中の複数のミニビーズから選択される複数のミニビーズ単位剤形である。ミニビーズは、本明細書の他の場所で記載されている通りであり得る。
本発明のさらなる特徴によれば、任意選択で、界面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含むか、またはそれである、NFAT阻害剤と界面活性剤とを含む組成物が提供される。適切には、組成物はポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない。適切には、界面活性剤は、組成物の少なくとも6重量%、例えば、組成物の少なくとも10重量%、少なくとも15重量%または少なくとも20重量%の量で存在する。任意選択で、界面活性剤は、10〜約50重量%の量で存在する。
本発明のこの態様による組成物は、油相、例えば、本明細書に記載の油相のいずれかをさらに含んでもよい。
NFAT阻害剤(好ましくは、シクロスポリン)を、組成物中に部分的に、または完全に溶解させてもよい。適切には、NFAT阻害剤(好ましくは、シクロスポリン)は、組成物中に完全に溶解される。
特定の組成物は、
(i)10〜60部のNFAT阻害剤(好ましくは、シクロスポリンA);
(ii)5〜40部の中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;
(iii)10〜50部の界面活性剤;および
(iv)0〜60部の溶媒
を含み、全ての部は重量部であり、部の和(i)+(ii)+(iii)+(iv)は100である。
(i)10〜60部のNFAT阻害剤(好ましくは、シクロスポリンA);
(ii)5〜40部の中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;
(iii)10〜50部の界面活性剤;および
(iv)0〜60部の溶媒
を含み、全ての部は重量部であり、部の和(i)+(ii)+(iii)+(iv)は100である。
別の組成物は、
(i)10〜40部のシクロスポリンA;
(ii)5〜25部の中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;
(iii)15〜30部の界面活性剤;および
(iv)10〜60部の溶媒(任意選択で、20〜40部または25〜30部の溶媒)、例えば、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール;
を含み、全ての部は重量部であり、部の和(i)+(ii)+(iii)+(iv)は100である。
(i)10〜40部のシクロスポリンA;
(ii)5〜25部の中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;
(iii)15〜30部の界面活性剤;および
(iv)10〜60部の溶媒(任意選択で、20〜40部または25〜30部の溶媒)、例えば、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール;
を含み、全ての部は重量部であり、部の和(i)+(ii)+(iii)+(iv)は100である。
任意選択で、この態様では、界面活性剤は、グリセリルカプリレート、グリセリルカプレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエートおよびグリセロールモノリノレエート、またはその組合せから選択される。
本発明はさらに、対象の胃腸管に、本明細書に記載の組成物を(任意選択で、経口的に)投与することを含む、対象にNFAT阻害剤を投与するための方法を提供する。前記方法を実施して、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法と関連して生じる望ましくない効果を軽減または防止することができる。望ましくない効果を、サイトカイン放出症候群(CRS)および炎症性腸疾患と関連する症状から選択することができる。望ましくない効果を、療法の有効性を維持しながら軽減または防止することができる。組成物は、本明細書に記載の任意の組成物であってもよい。
本発明のさらなる態様は、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法と関連して生じる1つまたは複数の望ましくない効果を軽減または防止するための医薬の製造における使用のための本明細書に記載の組成物の使用を提供し、ここで、前記望ましくない効果は、サイトカイン放出症候群(CRS)および炎症性腸疾患と関連する症状から選択され、前記組成物は、胃腸管に投与されることによって、前記1つまたは複数の望ましくない効果は、前記療法の有効性を維持しながら軽減または防止される。
本発明の態様では、組成物を作製するための方法であって、油相と、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相とを混合することを含み、油相が溶液中のNFAT阻害剤(任意選択で、シクロスポリン)を有し、界面活性剤を含み、エマルジョンの固体化を引き起こすステップをさらに含む、方法が提供される。
本発明の組成物は、本明細書に記載の方法によって得られる組成物の特徴を有する組成物であってもよい。
任意選択で、油相と水相とを、1:2〜1:12、任意選択で1:4〜1:10、1:4〜1:8、例えば、1:5または1:7の油相と水相との比で混合する。
方法は、コーティングに起因する重量増加が医薬組成物の重量の0.5%〜20%であるHPMCを含むコーティングを用いてコアをコーティングするステップをさらに含んでもよい。コアは、薬学的活性成分を含んでもよく、本明細書に記載のコアであってもよい。
ある特定の活性成分について、組成物が胃および上部GI管を通過するまで組成物からの活性剤の放出を制限する、または遅延させるのが望ましい。第2のコートを含む本発明の組成物は、そのような用途にとって特に適切であり得る。第2のコートは、組成物からの放出を遅延させるように作用するが、第1のコーティングの存在(例えば、HPMC)は、組成物が下部GI管中で活性剤を放出する場合に放出される活性剤の量を増加させる。第2のコーティングの存在の結果として活性剤の放出を遅延させる期間を、使用される第2のコーティングの性質または量の好適な選択によって調整することができる。所与の第2のコーティング材料について、コーティングのより高い重量増加は一般に、組成物の投与と活性剤の放出との間の時間を増大させる。したがって、本発明の組成物を使用して、提供するためにGI管の非常に特異的な部位における活性薬剤の高レベルの放出を提供することができる。そのような遅延放出組成物は、活性剤が、GI管中でより高い全身吸収を生じ得る望ましくない副作用を有する場合に特に有益であり得る。
添付の特許請求の範囲の主題が参照により本明細書に含まれる。したがって本明細書は、特許請求の範囲と一緒に読まれるべきであり、特許請求の範囲に述べられた特徴は、本明細書の主題に適用可能である。例えば、プロセスの請求項で記載された特徴は、本明細書に述べられた生成物にも適用可能であり、この場合、特徴は、生成物において顕在化されている。例えば、生成物の請求項で述べられた特徴は、本明細書に含まれる該当するプロセスの主題にも適用可能である。同様に、プロセスとの関連で本明細書に述べられた特徴は、本明細書に述べられた生成物にも適用可能であり、この場合、特徴は、生成物において顕在化されている。また、生成物との関連で本明細書に述べられた特徴は、本明細書に含まれる該当するプロセスの主題にも適用可能である。
本発明の実施形態は、添付の図面を参照して、本明細書で以下にさらに記載される。
上記のように、標的疾患抗原、特に腫瘍抗原に対するNFAT活性化T細胞の提供または促進に依拠するますます多くの療法が存在する。本発明は、そのような活性化されたT細胞が意図される治療利益のために用いられる場合はいつでも有用であり得る。NFAT活性化T細胞は、例えば、NFAT活性化ナチュラルキラーT細胞(NK−T細胞)などの任意のNFAT活性化T細胞であってもよい。しかしながら、その使用は、化学療法および/または放射線療法を用いるプレコンディショニングレジメンを用いて、自己T細胞を枯渇させる場合に特に好ましいことが想定される。そのような例では、プレコンディショニングレジメンを通じて、または活性化された治療的T細胞の適用の少なくとも前に、本発明による組成物を投与することが好ましい。上記のように、そのような投与はまた、望ましくは、実際の細胞療法期間中に継続してもよく、療法が血液悪性腫瘍に対するものである例では、アロ−HCTの適用後に継続してもよい。本発明の適用が有利であり得るT細胞療法の例は、上記のものである。
好ましくは、本発明のNFAT阻害剤は、シクロスポリンである。本明細書の活性成分に対する言及は、NFAT阻害剤に対する言及である。2つの用語は、互換的に使用される。本明細書における「シクロスポリン」への言及は、シクロスポリンA(シクロスポリンおよびINNシクロスポリンとしても公知)への言及である。他の形態のシクロスポリン、例えば、シクロスポリン−B、−C、−Dまたは−Gおよびそのいずれかの誘導体またはプロドラッグを、本明細書に記載の組成物中で使用することができる。
「細胞性療法」または「サイトテラピー」とも呼ばれる「細胞療法」は、細胞材料を患者に投与するか、または患者への療法の投与が、例えば、T細胞に基づく療法、例えば、本明細書に記載のT細胞療法の直接的投与により、NFAT活性化T細胞応答を惹起する療法である。投与は通常、患者への注射によって実行される。細胞材料は、一般的には無傷の生細胞であってよい。例えば、細胞療法はT細胞を含み、細胞媒介性免疫によりがん細胞に立ち向かうことができる改変されたT細胞を免疫療法の過程で注射することができる。
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法の有効性の維持を、NFATの阻害剤を含む組成物を療法と共に使用する場合に、療法の治療結果が陽性であると見なすことができる。したがって、NFATの阻害剤を含む組成物は、療法によって処置される状態、例えば、がんに対する療法の望ましい治療効果に有害に影響しない。医師であれば、療法を開始する決定をもたらしたものと同じスコアリングシステムまたはランキングに基づいて、療法の陽性の結果を容易に同定し、潜在的に決定することができる。例えば、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法を用いる処置の前に、患者は、ステージ:T4 N3 M1、T4 N3 M0、T4 N2 M1、T4 N1 M1、T4 N2 M0、T4 N1 M0、T3 N3 M1、T3 N3 M0、T3 N2 M1、T3 N1 M1、T3 N2 M0、T3 N1 M0、T2 N3 M1、T2 N3 M0、T2 N2 M1、T2 N1 M1、T2 N2 M0またはT2 N1 M0で定義されたがんを有してもよい;療法の有効性の維持のために、患者のがんを、NFATの阻害剤を含む組成物と併用する療法を用いる処置後に、より低いステージで分類することができる。例えば、患者は、処置前にT4 N3 M1と分類されていてもよく、本発明の組成物の補助投与を用いる療法後にT3 N2 M1と分類することができる。「療法の有効性の維持」という用語は、以下のものおよびその組合せ:寛解または応答を達成する療法;有効なレベルで残存する血清中のT細胞レベル(任意選択で、CART細胞レベル);本発明の組成物のほぼ投与前のレベルで残存する血清T細胞レベル;および本発明の組成物の投与前の最大50%のレベルまで低下する血清T細胞レベルを含む。また、「療法の維持」は、寛解の維持、例えば、ALLの場合、骨髄中の芽細胞の%が5%未満、10%未満、20%未満、または30%未満であることを含んでもよい。固形腫瘍の場合、「療法の維持」は、原発性または二次性腫瘍の非存在、転移の欠如または腫瘍増殖の阻害を含んでもよい。「療法の維持」はまた、あるいは、転移の防止、微小転移の防止、または転移細胞の増加の減少もしくは非存在を指してもよい。
「NFAT活性化T細胞によって媒介される療法」は、患者を処置するために使用された場合、以下の効果およびその組合せを提供することができる:(1)状態(state)、障害、または状態(condition)のリスクを低減し、またはそれを阻害する、例えば、その開始および/もしくは進行を遅延させること;(2)状態(state)状態(state)病状、障害、または状態(condition)に苦しんでおり、またはそれに罹りやすい場合があるが、まだ状態(state)状態(state)病状、障害、または状態(condition)の臨床的または準臨床的症状を経験していない、または示していない患者(例えば、ヒトまたは動物)において発達している状態(state)状態(state)病状、障害、または状態(condition)の臨床症状を防止する、例えば、そのリスクを低減し、またはその出現を遅延させること;(3)状態(state)状態(state)病状、障害、または状態(condition)を阻害すること(例えば、疾患の発症、もしくは維持処置の場合におけるその再発、またはその少なくとも1つの臨床的もしくは準臨床的な症状を阻止し、低減し、または遅延させること);ならびに/あるいは(4)状態(condition)を軽減すること(例えば、状態(state)状態(state)病状、障害、または状態(condition)、またはその臨床的または準臨床的症状の少なくとも1つを後退させること)。本発明の組成物が患者の処置において、例えば、療法と共に補助処置として使用される場合、処置は、患者の健康を維持すること;患者の健康を回復させ、または改善すること;および望ましくない効果の進行を遅延させることの任意の1つまたは複数を企図する。処置される患者への利益は、統計的に有意であり得、または患者もしくは医師にとって少なくとも知覚できるものであり得る。医薬は、必ずしもこれが投与されるあらゆる患者において臨床効果を生じるわけでないことが理解されることになり、本段落は、それに応じて理解されるべきである。本明細書に記載の組成物および方法は、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法の望ましくない効果の療法および/または予防にとって有用である。
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法は、例えば、がんの処置のためのものであってもよい。しかしながら、NFAT活性化T細胞が有益であり得る他の状態も想定される。がんは、固形腫瘍または血液がんであってもよい。がんは、肉腫、メラノーマ、皮膚がん、血液悪性腫瘍、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫または白血病であってもよい。がんは、急性リンパ芽球性白血病、B細胞球性リンパ芽球性白血病(B−ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、B細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ABC−DLBCL、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病B細胞非ホジキンリンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨のがん、骨転移、免疫抑制メラノーマ、転移性非小細胞肺がん、非小細胞肺がん、転移性メラノーマ、脳腫瘍、ホルモン抵抗性前立腺がん、前立腺がん、転移性乳がん、乳がん、ステージIVのメラノーマ、神経芽細胞腫固形腫瘍、転移性膵がん、膵がん、骨髄異形成症候群、卵巣がん、卵管がん、腹膜腫瘍、結腸直腸がん、肺がん、子宮頸がん、精巣がん、腎臓がんまたは頭頸部がんであってもよい。実施形態では、がんは胃腸管のがんではなく、より具体的には、この実施形態では、がんは下部GI管のがんではなく、例えば、がんは結腸直腸がんではない。
したがって、がんは、血液がん、例えば、リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)または非ホジキンリンパ腫であってもよい。がんは、固形がん、例えば、乳がん、卵巣がん、膵がん、結腸がん、胃がん、肺がんもしくは前立腺がん、またはメラノーマであってもよい。がんは、メラノーマであってもよい。
療法は、リンパ組織、例えば、GITまたはリンパ節のリンパ組織中の転移細胞を標的とする療法であってもよい。
任意選択で、療法によって処置されるがんは、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B−ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)または急性骨髄性白血病(AML)である。
NFATの阻害剤を含む組成物を、本明細書に記載のNFAT活性化T細胞によって媒介される療法と関連する望ましくない効果の軽減または防止において使用することができ、これは、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法を投与され、例えば、療法による処置のため、その状態がその後改善された望ましくない効果に罹患した患者の維持療法を含んでもよい。そのような患者は前兆となる疾患に罹患していても、していなくてもよい。NFATの阻害剤を含む組成物を使用する維持療法は、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法と関連する望ましくない効果の(再)発生または進行を停止、軽減、または遅延させることを目的とする。
NFATの阻害剤を含む組成物を、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法と同時に、連続的に、または別々に投与して、療法と関連する望ましくない効果の望ましい軽減または防止を提供することができる。例えば、療法が患者に存在する場合、NFAT阻害剤がGI管、例えば、結腸に存在するように、組成物を療法の前に、または実質的に同時に投与することができる。あるいは、患者への療法の投与後に、組成物を患者に投与してもよい。療法と関連する望ましくない効果は、療法が施された後に観察されなくてもよい。したがって、NFAT阻害剤を含む組成物を、療法の望ましくない効果の開始に応答する療法の投与後に使用して、その効果、例えば、CRSの開始を改善および軽減することができる。したがって、組成物を救援療法として使用して、望ましくない効果が生じた後に、療法の望ましくない効果に対抗することができる。また、組成物を予防的に使用して、CRSなどの療法の望ましくない効果の発生を防止する、またはそのリスクを軽減することもできる。本明細書に記載されるように、組成物は、NFAT阻害剤をGI管、例えば、下部GI管に送達し、処置される状態、例えば、がんに対する前記療法の治療有効性を維持しながら、CRSなどの療法と関連する望ましくない効果を適切に調節する。
「有効量」とは、所望の処置を達成する、例えば、1つまたは複数の望ましくない効果を軽減する、または防止し、療法の有効性を維持する、または所望の治療的もしくは予防的応答をもたらすのに十分な量を意味する。治療的または予防的応答は、ユーザー(例えば、臨床医)が療法に対する有効な応答として認識する任意の応答であり得る。さらに、治療的または予防的応答の評価に基づいて適切な処置継続時間、適切な用量、および任意の潜在的な組合せ療法を判定することは、当業者のスキルの範囲内である。
用語「乾燥」および「乾燥した」は、本開示の組成物または組成物に適用する場合、それぞれ、5重量%未満の遊離水、例えば、1重量%未満の遊離水を含有する組成物または組成物への言及を含み得る。しかし、主に、「乾燥」および「乾燥した」は、本開示の組成物に適用する場合、最初の固化した組成物中に存在するヒドロゲルが十分に乾燥して硬質組成物を形成していることを意味する。固体コロイドに言及する場合、これは本明細書の定義による乾燥コロイドも指す。
記載した組成物の成分および賦形剤は、意図された目的に適している。例えば、医薬組成物は、薬学的に許容される成分を含む。
別段に述べられていない場合、本発明の組成物の成分、構成成分、賦形剤などは、本明細書の他の場所で論じられる意図された目的の1つまたは複数に適している。
疑いを回避するために、表題「背景技術」の下で本明細書に先に開示した情報は、本発明に関連しており、本発明の開示の一部として読まれるべきであると本明細書に表明する。
本発明が製剤に関して言及される場合、それは本発明の組成物と同じ意味を取る。したがって、製剤と組成物は互換的に使用される。
本明細書の記載および特許請求の範囲全体にわたって、単語「含む」および「含有する」、ならびにこれらの変形は、「それだけに限らないが、〜を含む」を意味し、これらは、他の部分、添加剤、構成成分、整数、またはステップを除外するように意図されていない(かつ除外しない)。本明細書の記載および特許請求の範囲全体にわたって、単数形は、脈絡により別段に要求されていない限り複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用されている場合、本明細書は、脈絡により別段に要求されていない限り複数および単一を企図していると理解されるべきである。
本発明の特定の態様、実施形態、または実施例と併せて記載される特徴、整数、特性、化合物、化学部分、または基は、これらと不適合でない限り、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態、または実施例に適用可能であることが理解されるべきである。本明細書(任意の添付の特許請求の範囲、要約書、および図面を含む)に開示の特徴のすべて、および/またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスのステップのすべては、このような特徴および/またはステップの少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除いて任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、任意の上記の実施形態の詳細に制限されない。本発明は、本明細書(任意の添付の特許請求の範囲、要約書、および図面を含む)に開示の特徴の任意の新規のものもしくは任意の新規の組合せ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスのステップの任意の新規のものもしくは任意の新規の組合せに及ぶ。
読者の注目は、本願に関連して本明細書と同時に、またはそれの前に提出され、本明細書とともに公衆の縦覧に利用できるすべての論文および文書に向けられており、すべてのこのような論文および文書の内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
組成物
一実施形態では組成物は、マトリックスおよびNFAT阻害剤を含む。マトリックスは、ヒドロゲル形成性ポリマーで形成することができ、ポリマーへの追加の賦形剤を含有し得る。活性成分は、マトリックス内に含有される。活性成分は、溶液もしくは懸濁液、またはこれらの組合せ中に存在し得るが、本発明は、活性な溶液または懸濁液を含む組成物に限定されず、それは、例えば、リポソームまたはシクロデキストリン中にカプセル化された活性成分を含む。マトリックスは、活性成分が含まれている含有物を含有する場合があり、例えば、含有物は、活性成分が溶解または懸濁されている疎水性媒体を含み得る。したがって、活性成分は、マトリックス中に直接溶解もしくは懸濁されている場合があり、またはこれは、活性成分が溶解もしくは懸濁されている含有物によってマトリックス中に間接的に溶解もしくは懸濁されている場合がある。
一実施形態では組成物は、マトリックスおよびNFAT阻害剤を含む。マトリックスは、ヒドロゲル形成性ポリマーで形成することができ、ポリマーへの追加の賦形剤を含有し得る。活性成分は、マトリックス内に含有される。活性成分は、溶液もしくは懸濁液、またはこれらの組合せ中に存在し得るが、本発明は、活性な溶液または懸濁液を含む組成物に限定されず、それは、例えば、リポソームまたはシクロデキストリン中にカプセル化された活性成分を含む。マトリックスは、活性成分が含まれている含有物を含有する場合があり、例えば、含有物は、活性成分が溶解または懸濁されている疎水性媒体を含み得る。したがって、活性成分は、マトリックス中に直接溶解もしくは懸濁されている場合があり、またはこれは、活性成分が溶解もしくは懸濁されている含有物によってマトリックス中に間接的に溶解もしくは懸濁されている場合がある。
したがって、組成物は、マトリックス形成性ポリマー、特に、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む。組成物のマトリックスは、透水性ポリマー、水膨潤性ポリマー、および生分解性ポリマーから選択されるポリマーを含むポリマーマトリックスであり得、またはそれを含み得る。特に、マトリックスは、以下でより詳細に記載されるヒドロゲル形成性ポリマーであり、またはそれを含む。
組成物からの活性成分の調節放出は、マトリックス材料の性質によって実現され得る。例えば、マトリックスは、中に活性成分が含有されている、例えば、溶解または分散されている浸透性または浸食性ポリマーであり得、経口投与後、マトリックスは、徐々に溶解または浸食され、それによりマトリックスから活性成分を放出する。浸食は、生分解性ポリマーマトリックスの生分解によっても実現される場合がある。マトリックスが浸透性である場合、水がマトリックスに浸透し、薬物をマトリックスから拡散させる。したがって、ヒドロゲル形成性ポリマーを用いて形成されるマトリックスは、調節放出ポリマーを含んでもよい。そのようなものとして、調節放出ポリマーは、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール)酸、ポリ(乳酸−coグリコール酸コポリマー)、ポリエチレングリコールブロックコポリマー、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ無水物エステル、ポリ無水物イミド、ポリアミド、およびポリホスファジンを指してもよい。
ポリマーマトリックス
本発明の組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む。さらに、本発明のある特定の実施形態では、本発明の組成物はコアを含み、コアは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む。組成物またはコアは、機械的強度をもたらすために、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスであるか、またはそれを含んでもよい、連続相またはマトリックス相を含む。実施形態において、シクロスポリンは、連続相またはマトリックス内の分散相または油相内に含まれる。NFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)は、コアまたは組成物のヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス(連続相または水相)内に分散相として存在してもよい。分散相は、油相であるか、またはそれを含んでもよい。例えば、分散相は、脂質およびNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)を含んでもよい。ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む水相内に油相中に溶解されたNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)を分散させてコロイドを形成した後、組成物の固化(ゲル化)を引き起こすことによってシクロスポリンをヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス内に固定することによって、コアまたは組成物を調製することができる。
本発明の組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む。さらに、本発明のある特定の実施形態では、本発明の組成物はコアを含み、コアは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む。組成物またはコアは、機械的強度をもたらすために、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスであるか、またはそれを含んでもよい、連続相またはマトリックス相を含む。実施形態において、シクロスポリンは、連続相またはマトリックス内の分散相または油相内に含まれる。NFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)は、コアまたは組成物のヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス(連続相または水相)内に分散相として存在してもよい。分散相は、油相であるか、またはそれを含んでもよい。例えば、分散相は、脂質およびNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)を含んでもよい。ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む水相内に油相中に溶解されたNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)を分散させてコロイドを形成した後、組成物の固化(ゲル化)を引き起こすことによってシクロスポリンをヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス内に固定することによって、コアまたは組成物を調製することができる。
コアは、固体コロイドの形態を有してもよく、コロイドは、連続相および分散相を含み、連続相は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスであり、またはそれを含み、分散相は、任意選択で、NFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)を含む油相であり、またはそれを含む。分散相は、NFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)を含有するビヒクル、例えば、それを溶液または懸濁液または両方の組合せとして含有するビヒクルを含んでもよい。ビヒクルは、本明細書に記載の油相であってもよい。
ヒドロゲル形成性ポリマーおよびNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)を含む分散相を含むそのようなコアは、以下でより詳細に記載される。
遅延放出コーティング
ある特定の実施形態において本発明は、コーティング形成性ポリマーを含むか、またはそれであるコーティングを有する組成物であって、コーティング形成性ポリマーがヒドロゲル形成性ポリマーであり、コーティングが第2のコーティングである外側の第1のコーティングであってもよい、組成物を提供する。第2のコーティングは遅延放出コーティングであってもよいが、本発明は、第2のコーティングが遅延放出コーティングであることを必要としない。第2のコーティングは、遅延放出ポリマーを含むか、またはそれであってもよい。
ある特定の実施形態において本発明は、コーティング形成性ポリマーを含むか、またはそれであるコーティングを有する組成物であって、コーティング形成性ポリマーがヒドロゲル形成性ポリマーであり、コーティングが第2のコーティングである外側の第1のコーティングであってもよい、組成物を提供する。第2のコーティングは遅延放出コーティングであってもよいが、本発明は、第2のコーティングが遅延放出コーティングであることを必要としない。第2のコーティングは、遅延放出ポリマーを含むか、またはそれであってもよい。
第1のコーティングは、本明細書の他の場所に記載される量で存在してもよい。
第1のコーティングは、コアの0.5重量%〜20重量%の第1のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在してもよい。
さらに、組成物は、0.5%〜15%、1%〜15%、1%〜12%、1%〜10%、1%〜8%、1%〜6%、1%〜4%、2%〜10%、2%〜8%、2%〜6%、2%〜7%、2%〜4%、4%〜8%、4%〜7%、4%〜6%、5%〜7%、7%〜20%、7%〜16%、9%〜20%、9%〜16%、10%〜15%、および12%〜16%の範囲から選択される、コーティングに起因する重量増加に対応する量で存在する第1のコーティングを含んでもよい。
本発明は、コア、第1のコーティング、および第1のコーティングの外側の第2のコーティングを含む医薬組成物であって、コアが、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、第1のコーティングが、水溶性セルロースエーテルを含むか、またはそれであり、第2のコーティングが、遅延放出ポリマーを含むか、またはそれであり、第1のコーティングがコアの0.5重量%〜20重量%の第1のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在してもよく、界面活性剤が、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない、医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、1μm〜1mmの厚さを有する第1のコーティングを含んでもよい。したがって、上記で特定されたコーティングに起因する%重量増加は、1μm〜1mmの厚さに対応してもよい。
第1のコーティングは、1μm〜500μm、10μm〜250μm、10μm〜100μm、10μm〜50μm、10μm〜20μm、50μm〜100μm、100μm〜250μm、100μm〜500μm、50μm〜500μm、50μm〜250μm、100μm〜1mm、500μm〜1mmの範囲から選択される厚さを有してもよい。この段落に開示される厚さを有するコーティングは、本出願における任意のコーティングであってもよい。特に、この段落で言及されるコーティングは、水溶性セルロースエーテルコーティングであってもよい。
第1のコーティングは、1%〜20%、4%〜7%、5%〜7%、4%〜15%、8%〜15%、4%〜12%および8%〜12%の範囲から選択される重量増加で存在してもよい。第2のコーティングは、8%〜15%または8%〜12%の範囲から選択される重量増加で存在してもよい。
さらに、本発明は、コア、第1のコーティングおよび第1のコーティングの外側の第2のコーティングを含む医薬組成物であって、コアが、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、第1のコーティングが、水溶性セルロースエーテルを含むか、またはそれであり、第2のコーティングが、遅延放出ポリマーを含むか、またはそれであり、第1のコーティングが、1μm〜1mmの厚さを有する、医薬組成物を提供する。
第2のコーティングは、本明細書の他の場所に記載の量で存在してもよい。適切には、第2のコーティングは、約10μm〜約1mm、例えば、約10μm〜約500μm、約50μm〜約1mm、または約50μm〜約500μmの組成物上でのコーティング厚さを提供する。したがって、厚さは、約100μm〜約1mm、例えば、100μm〜約750μmまたは約100μm〜約500μmであってもよい。厚さは、約250μm〜約1mm、例えば、約250μm〜約750μmまたは250μm〜約500μmであってもよい。厚さは、約500μm〜約1mm、例えば、約750μm〜約1mmまたは約500μm〜約750μmであってもよい。したがって、厚さは、約10μm〜約100μm、例えば、約10μm〜約50μmまたは約50μm〜約100μmであってもよい。
第2のコーティングが2%〜40%の%重量増加で存在してもよい第2のコーティング(外側コーティングとも呼ばれる)が存在する任意の態様または実施形態が企図される。さらに、第2のコーティングは、4%〜30%、4%〜7%、7%〜40%、7%〜30%、8%〜25%、8%〜20%、2%〜25%、2%〜20%、4%〜25%、4%〜20%、4%〜15%、4%〜13%、7%〜15%、7%〜13%、8%〜12%、9%〜12%および20%〜25%の範囲から選択されるコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在してもよい。
本発明の任意の態様および実施形態では、第1のコーティングは、0.5%〜20%、好ましくは、1%〜16%または4%〜16%のコアに対する%重量増加で存在してもよく、第2のコーティングは、4%〜24%、7%〜24%、22%〜24%、7%〜15%、または8%〜12%、好ましくは、22%〜24%、7%〜15%、または8%〜12%の%重量増加で存在してもよい。
コアは、好ましくは、例えば、より詳細に本明細書の以降に記載されるようなミニビーズの形態、例えば、固体コロイドの形態にある。第2のコートは、フィルムであり得、またはこれは、膜であり得る。第2のコート、例えば、フィルムまたは膜は、胃の後まで放出を遅延させるように機能を果たすことができ、したがってコートは、腸溶コートであり得る。遅延放出コートは、1種もしくは複数の遅延放出物質、好ましくはポリマーの特質(例えば、以下でより詳細に記載されるメタクリレートなど;多糖など)、または任意選択で、他の賦形剤、例えば、可塑剤を含む1種を超えるこのような物質の組合せを含み得る。好適な可塑剤としては、これらが使用される場合、親水性可塑剤、例えば、以下に記載するように、コーティングとしてポリマーのEudragit(登録商標)ファミリーを使用する場合、特に好適であるクエン酸トリエチル(TEC)がある。エチルセルロースを用いたコーティングに関して以下でより詳細に記載される別の好適な可塑剤は、セバシン酸ジブチル(DBS)である。代替または追加の任意選択で含められる賦形剤は、流動促進剤である。流動促進剤は、粉末または他の媒体にその流動性を改善するために添加される物質である。典型的な流動促進剤は、コーティングとしてポリマーのEudragit(登録商標)ファミリーを使用する場合、特に好適であるタルクである。
遅延放出コーティング(第2のコーティング)は、以下に記載するように塗布することができ、厚さおよび密度に関して様々であり得る。コートの量は、それが塗布される乾燥組成物(例えば、コア)に加えられる(により増加する)追加の重量によって規定される。重量増加は、好ましくは、コアの乾燥重量の0.1%〜50%の範囲内、好ましくは、1%〜15%、より好ましくは、3%〜10%の範囲内、または5〜12%の範囲内、または8〜12%の範囲内である。
遅延放出コーティングのポリマーコーティング材料は、メタクリル酸コポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、またはこれらの混合物を含み得る。メタクリル酸コポリマー、例えば、EUDRAGIT(商標)SおよびEUDRAGIT(商標)L(Evonik)などが特に適している。これらのポリマーは、胃抵抗性および腸溶性ポリマーである。これらのポリマーフィルムは、純水および希酸中で不溶性である。これらは、これらのカルボン酸の含有量に応じてより高いpHで溶解し得る。EUDRAGIT(商標)SおよびEUDRAGIT(商標)Lは、ポリマーコーティング中の単一構成成分として、または任意の比の組合せで使用することができる。ポリマーの組合せを使用することによって、ポリマー材料は、様々なpHレベルで、例えば、EUDRAGIT(商標)LおよびEUDRAGIT(商標)Sが別個に可溶性であるpH間で溶解性を呈することができる。特に、コーティングは、この段落に記載の1種または複数のコポリマーを含む腸溶コーティングであり得る。述べられるべき特定のコーティング材料は、Eudragit L30D−55である。
商標「EUDRAGIT」は、メタクリル酸コポリマー、特に、Evonikによって商標EUDRAGITの下で販売されているものを指すのに以下で使用される。
遅延放出コーティングは、存在する場合、主要な割合(例えば、総ポリマーコーティング含有量の50%超)の少なくとも1種の薬学的に許容される水溶性ポリマー、および任意選択で軽微な割合(例えば、総ポリマー含有量の50%未満)の少なくとも1種の薬学的に許容される不水溶性ポリマーを含むポリマー材料を含むことができる。代わりに、膜コーティングは、主要な割合(例えば、総ポリマーコーティング含有量の50%超)の少なくとも1種の薬学的に許容される不水溶性ポリマー、および任意選択で軽微な割合(例えば、総ポリマー含有量の50%未満)の少なくとも1種の薬学的に許容される水溶性ポリマーを含むポリマー材料を含むことができる。
アンモニオメタクリレートコポリマー、例えば、EUDRAGIT(商標)RSおよびEUDRAGIT(商標)RL(Evonik)などは、本発明で使用するのに適している。これらのポリマーは、生理的pH範囲全体にわたって純水、希酸、緩衝液、および/または消化液中で不溶性である。ポリマーは、pHとは無関係に水および消化液中で膨潤する。膨潤状態において、次いでこれらは、水および溶解した活性剤に対して浸透性となる。ポリマーの浸透性は、ポリマー中のエチルアクリレート(EA)、メタクリル酸メチル(MMA)、およびメタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル(TAMCl)基の比に依存する。例えば、1:2:0.2のEA:MMA:TAMCl比を有するポリマー(EUDRAGIT(商標)RL)は、1:2:0.1の比を有するもの(EUDRAGIT(商標)RS)より浸透性である。EUDRAGIT(商標)RLのポリマーは、高浸透性の不溶性ポリマーである。EUDRAGIT(商標)RSのポリマーは、低浸透性の不溶性フィルムである。このファミリーにおける拡散制御pH非依存性ポリマーは、RS30Dであり、これは、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびポリマーを浸透性にするために塩として存在する四級アンモニウム基を有する低含有量のメタクリル酸エステルのコポリマーである。RS30Dは、水性分散液として入手可能である。
アミノメタクリレートコポリマーは、任意の所望の比で組み合わせることができ、比は、薬物放出速度を調節するために修正することができる。例えば、90:10のEUDRAGIT(商標)RS:EUDRAGIT(商標)RLの比を使用することができる。代わりに、EUDRAGIT(商標)RS:EUDRAGIT(商標)RLの比は、約100:0〜約80:20、もしくは約100:0〜約90:10、またはその間の任意の比とすることができる。このような組成物では、浸透性のより低いポリマーEUDRAGIT(商標)RSが一般にポリマー材料の大部分を占め、より可溶性のRLが、これが溶解するとき、溶質がコアと接触して、活性剤を制御された様式で逃れさせることができるギャップを形成することを可能にする。
薬物の放出の所望の遅延ならびに/あるいは薬物の脱出および/または固定化もしくは水溶性ポリマーマトリックスの溶解を可能にするためのコーティングの穿孔および/またはコーティング内での組成物の曝露を実現するために、アミノメタクリレートコポリマーを、ポリマー材料内でメタクリル酸コポリマーと組み合わせることができる。約99:1〜約20:80の範囲内のアンモニオメタクリレートコポリマー(例えば、EUDRAGIT(商標)RS)とメタクリル酸コポリマーとの比を使用することができる。2つのタイプのポリマーを、同じポリマー材料中に組み合わせ、またはビーズに塗布される別個のコートとして提供することもできる。
EUDRAGIT(商標)FS30Dは、メタクリル酸、アクリル酸メチル、およびメタクリル酸メチルからなるアニオン性水性系アクリル酸ポリマー分散液であり、pH感受性である。このポリマーは、より少ないカルボキシル基を含有し、したがって、より高いpH(>6.5)で溶解する。このようなシステムの利点は、これが、慣例的な粉末積層および流動床コーティング技法を使用して合理的な加工時間内に大規模で容易に製造することができることである。さらなる例は、EUDRAGIT(登録商標)L30D−55であり、これは、官能基としてメタクリル酸を有するアニオン性ポリマーの水性分散液である。これは、30%の水性分散液として入手可能である。
上述したEUDRAGIT(商標)ポリマーに加えて、いくつかの他のこのようなコポリマーを、薬物放出を制御するのに使用することができる。これらとしては、メタクリル酸エステルコポリマー、例えば、EUDRAGIT(商標)NEおよびEUDRAGIT(商標)NMの範囲などがある。EUDRAGIT(商標)ポリマーについてのさらなる情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれているAqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms、James McGinity編、Marcel Dekker Inc.、New York、109〜114ページにおける「Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems」中に見つけることができる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のいくつかの誘導体も、pH依存性溶解性を呈し、調節放出コーティングのために本発明で使用してもよい。このような誘導体の例として、HPMCエステル、例えば、上部腸管中で急速に溶解するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ならびにイオン化可能カルボキシル基の存在が高いpH(LFグレードについて5.5超、およびHFグレードについて6.8超)でポリマーを溶解させるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)を述べることができる。これらのポリマーは、Shin−Etsu Chemical Co.Ltd.から市販されている。遅延放出コーティングに有用であると本明細書で記載した他のポリマーと同様に、HPMCおよび誘導体(例えば、エステル)を、他のポリマー、例えば、EUDRAGIT RL−30Dと組み合わせてもよい。
コーティングをもたらすのに、他のポリマー、特に、腸溶またはpH依存性ポリマーを使用してもよい。このようなポリマーとして、フタレート、ブチレート、スクシネート、および/またはメリテートの群を挙げることができる。このようなポリマーとしては、それだけに限らないが、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸水素セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、デンプンアセテートフタレート、アミロースアセテートフタレート、ポリビニル酢酸フタレート、およびポリビニルブチレートフタレートがある。
pH非依存性ポリマー遅延放出コーティング
特定の実施形態では、第2のコーティングは、存在する場合、その溶出プロファイルおよび/または本発明の組成物中に組み込まれた活性成分を放出するその能力においてpH非依存性であるポリマーコーティングであり、またはそれを含む。pH非依存性ポリマー遅延放出コーティングは、遅延放出ポリマー、任意選択で複数の遅延放出ポリマー、および1種または複数の他の任意選択の構成成分を含む。他の構成成分は、組成物の性質をモジュレートする機能を果たし得る。例は既に示されている(例えば、Eudragit RSおよびRL)。
特定の実施形態では、第2のコーティングは、存在する場合、その溶出プロファイルおよび/または本発明の組成物中に組み込まれた活性成分を放出するその能力においてpH非依存性であるポリマーコーティングであり、またはそれを含む。pH非依存性ポリマー遅延放出コーティングは、遅延放出ポリマー、任意選択で複数の遅延放出ポリマー、および1種または複数の他の任意選択の構成成分を含む。他の構成成分は、組成物の性質をモジュレートする機能を果たし得る。例は既に示されている(例えば、Eudragit RSおよびRL)。
pH非依存性ポリマーコーティングの別の例は、エチルセルロースを含むか、またはそれであるコーティングである;pH非依存性ポリマーコーティングは、したがって、エチルセルロースである遅延放出ポリマーを有してもよい。剤形をコーティングするのに使用するためのエチルセルロース製剤は、エチルセルロースに加えて、液体製剤の場合では、液体ビヒクル、1種または複数の他の構成成分を含み得ることが理解されるであろう。他の構成成分は、組成物の性質、例えば、フィルムコーティングの柔軟性などのコーティングの安定性または物理的性質をモジュレートする機能を果たし得る。エチルセルロースは、このような組成物における唯一の遅延放出ポリマーであり得る。エチルセルロースは、剤形をコーティングするのに使用するためのコーティング組成物の乾燥重量の少なくとも50重量%、少なくとも60重量%、少なくとも70重量%、少なくとも80重量%、少なくとも90重量%、または少なくとも95重量%の量で存在し得る。したがって、エチルセルロースコーティングは、エチルセルロースに加えて他の構成成分を含み得る。エチルセルロースは、エチルセルロースコーティングの少なくとも50重量%、少なくとも60重量%、少なくとも70重量%、少なくとも重量80%、少なくとも90重量%、または少なくとも95重量%の量で存在し得る。結果として、エチルセルロースは、第2のコーティングの乾燥重量の少なくとも50重量%、少なくとも60重量%、少なくとも70重量%、少なくとも80重量%、少なくとも90重量%または少なくとも95重量%の量にあってもよい。適切には、エチルセルロースコーティングは、フィルムの柔軟性を改善し、コーティングの塗布中のコーティング組成物の成膜性を改善するために、以下に記載される可塑剤をさらに含む。
組成物、任意選択で、コア(すなわち、第1のコーティングの非存在下)または第1のコーティングに塗布することができる特定のエチルセルロースコーティング組成物は、乳化剤、例えば、オレイン酸アンモニウムを活用して水中に均質に懸濁された、サブミクロンからミクロンの粒径範囲、例えば、約0.1〜10μmのサイズのエチルセルロースの分散液である。エチルセルロース分散液は、任意選択で、かつ好ましくは可塑剤を含有し得る。適切には、可塑剤として、例えば、セバシン酸ジブチル(DBS)、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、または中鎖トリグリセリドが挙げられる。コーティング組成物中に存在する可塑剤の量は、所望のコーティングの性質に応じて変動することになる。典型的には、可塑剤は、可塑剤およびエチルセルロースの合計重量の1〜50%、例えば、約8〜約50%を占める。このようなエチルセルロース分散液は、例えば、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第4,502,888号に従って製造され得る。本発明で使用するのに適しており、市販されている1つのこのようなエチルセルロース分散液は、Colorcon of West Point、Pa.、USAによって商標Surelease(登録商標)の下で販売されている。この販売製品では、エチルセルロース粒子は、例えば、オレイン酸および可塑剤とブレンドされ、次いで、任意選択で押出および溶融される。次いで、溶融した可塑化したエチルセルロースは、例えば、圧力下で、任意選択で高せん断混合デバイスで、例えば、アンモニア処理水中で直接乳化される。オレイン酸アンモニウムは、例えば、可塑化エチルセルロース粒子の分散液を安定化および形成するのに、in situで形成することができる。次いで追加の精製水を添加して最終的な固形分を実現することができる。参照により本明細書に組み込まれている米国特許第4,123,403号も参照。
商標「Surelease(登録商標)」は、エチルセルロースコーティング材料、例えば、乳化剤、例えば、オレイン酸アンモニウムを活用して水中に均質に懸濁された、サブミクロン〜ミクロンの粒径範囲、例えば、サイズが約0.1〜10μmのエチルセルロースの分散液を指すのに以下で使用される。特に、商標「Surelease(登録商標)」は、Surelease(登録商標)商標の下でColorconによって販売されている製品を指すのに本明細書で使用される。
Surelease(登録商標)分散液は、pHに対して相対的に非感受性である再現可能なプロファイルで活性成分の放出速度を調整する第2のコーティングとして使用され得る成膜性ポリマー、可塑剤、および安定剤の組合せの一例である。薬物放出の主要な手段は、Surelease(登録商標)分散膜を通じた拡散によるものであり、フィルム厚によって直接制御される。Surelease(登録商標)の使用が特に好適であり、コーティングされた組成物の溶解を調節するためにコーティングとして塗布されるSurelease(登録商標)の量を増減することが可能である。別段に明記されていない限り、用語「Surelease」の使用は、Surelease E−7−19020、E−7−19030、E−7−19040、またはE−7−19050に適用し得る。エチルセルロースコーティング配合物、例えば、Surelease E−7−19020は、オレイン酸およびセバシン酸ジブチルとブレンドされ、次いで押出および溶融されたエチルセルロースを含み得る。次いで溶融した可塑化したエチルセルロースは、圧力下で、高せん断混合デバイスで、アンモニア処理水で直接乳化される。オレイン酸アンモニウムは、可塑化エチルセルロース粒子の分散液を安定化および形成するのにin situで形成される。次いで追加の精製水が添加されて最終的な固形分が実現される。エチルセルロースコーティング配合物、例えば、Surelease E−7−19030は、材料中に分散したコロイド無水シリカをさらに含み得る。エチルセルロースコーティング配合物、例えば、Surelease E−7−19040は、コロイド無水シリカおよびオレイン酸を含む配合物において、特に、セバシン酸ジブチルの代わりに中鎖トリグリセリドを含み得る。エチルセルロースコーティング配合物、例えば、Surelease E−7−19050は、溶融および押出の前にエチルセルロースをオレイン酸とブレンドすることから得ることができる。次いで溶融した可塑化したエチルセルロースは、圧力下で、高せん断混合デバイスで、アンモニア処理水中で直接乳化される。オレイン酸アンモニウムは、可塑化エチルセルロース粒子の分散液を安定化および形成するのにin situで形成される。しかし、中鎖トリグリセリド、コロイドの無水シリカ、およびオレイン酸を含む配合物が好適である。Surelease E−7−19040が特に好適である。
本発明は、エチルセルロースの組合せ、例えば、他のコーティング構成成分、例えば、アルギン酸ナトリウム、例えば、商標名Nutrateric(商標)の下で入手可能なアルギン酸ナトリウムを含むSurelease配合物を使用することも企図する。
上記に論じたEUDRAGIT(商標)およびSurelease(登録商標)ポリマーに加えて、適合性である場合、本明細書に開示のコーティングポリマーの任意の組合せをブレンドして追加の遅延放出プロファイルをもたらすことができる。
遅延放出コーティングは、ポリマー材料の浸透性を増大させるための少なくとも1種の可溶性賦形剤をさらに含むことができる。これらの可溶性賦形剤は、孔形成剤と呼ぶこともでき、または孔形成剤である。適切には、少なくとも1種の可溶性賦形剤、または孔形成剤は、可溶性ポリマー、界面活性剤、アルカリ金属塩、有機酸、糖、多糖、および糖アルコールの中から選択される。このような可溶性賦形剤としては、それだけに限らないが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリエチレングリコール、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース、塩化ナトリウム、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなど、有機酸、例えば、酢酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、リンゴ酸、コハク酸、および酒石酸など、糖、例えば、デキストロース、フルクトース、グルコース、ラクトース、およびスクロースなど、糖アルコール、例えば、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、およびキシリトールなど、キサンタンガム、デキストリン、ならびにマルトデキストリン;ならびに結腸中に通常見つかる細菌酵素による分解に感受性の多糖(例えば、多糖としては、コンドロイチン硫酸、ペクチン、デキストラン、グアーガム、およびアミラーゼ、キトサンなどがある)、ならびに上記のいずれかの誘導体がある。一部の実施形態では、ポリビニルピロリドン、マンニトール、および/またはポリエチレングリコールを、可溶性賦形剤として使用することができる。少なくとも1種の可溶性賦形剤は、ポリマーコーティングの総乾燥重量に対して約0.1重量%〜約15重量%、例えば、ポリマーコーティングの総乾燥重量に対して例えば、約0.5%〜約10%、約0.5%〜約5%、約1%〜約3%、適切には、約2%の範囲の量で使用することができる。遅延放出コーティングは、HPMCを含まない場合がある。
放出を遅延させ、または延長するなどのための放出速度の調節は、任意の数の方法で実現することができる。機構は、腸内の局所的なpHに依存性であっても非依存性であってもよく、所望の効果を実現するのに局所的な酵素活性を利用することもできる。調節放出組成物の例は、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第3,845,770号;同第3,916,899号;同第3,536,809号;同第3,598,123号;同第4,008,719号;同第5,674,533号;同第5,059,595号;同第5,591,767号;同第5,120,548号;同第5,073,543号;同第5,639,476号;同第5,354,556号;および同第5,733,566号に記載されており、これらのすべては、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている。
結腸細菌酵素による(かつ任意選択で、または代わりに膵臓のまたは他の関連した酵素による)分解に感受性である第2のポリマーのSurelease(商標)または他のpH非依存性ポリマー物質(例えば、多糖、特にヘテロポリサッカライド)の添加は、第2のポリマーが分解されるGI管の1つまたは複数の部位への活性成分の標的化放出をもたらすのに役立つ。コーティング中に存在する添加される第2のポリマーの量を変更することによって、溶出プロファイルが最適化されて、組成物からのNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)の要求される放出がもたらされる場合がある。
特定の実施形態では、遅延放出コーティングは、少なくとも結腸中での活性成分の放出をもたらす。したがって、一実施形態では、コーティングは、エチルセルロース(好ましくは、上記のもの、特に、例えば、オレイン酸アンモニウムなどの乳化剤および/または例えば、セバシン酸ジブチルもしくは中鎖トリグリセリドなどの可塑剤を用いて製剤化される)を含む。さらに、コーティングは、エチルセルロース(好ましくは上述したような、特に、例えば、オレイン酸アンモニウムなどの乳化剤、および/または例えば、セバシン酸ジブチルもしくは中鎖トリグリセリドなどの可塑剤とともに配合された)、ならびに結腸中に通常見つかる細菌酵素による分解に感受性の多糖の組合せを含んでもよい。このような多糖としては、コンドロイチン硫酸、ペクチン、デキストラン、グアーガム、およびアミラーゼ、キトサンなど、ならびに上記のいずれかの誘導体がある。キトサンが結腸特異的な放出プロファイルを得ることに関連して使用されてもよく、追加的にまたは代替として、ペクチンもそのように使用され得る。
遅延放出コーティング目的のために多糖をそれ自体で使用することが試みられており、大した成果もなかった。非デンプン多糖のほとんどは、良好な成膜性を欠くという欠点を被っている。また、これらは、GI管中で膨潤し、多孔質となり、薬物の早期放出をもたらす傾向がある。膵臓のアルファアミラーゼによる分解に対して耐性であるが、結腸細菌酵素によって分解し得る非晶質アミロースでさえ、水性媒体中での膨潤という不利点を有するが、これは、アミロースフィルム中に不溶性ポリマー、例えば、エチルセルロースおよび/またはアクリレートを組み込むことによって制御することができる。しかしアミロースは、水溶性でなく、水不溶性の多糖は除外されないが、細菌酵素分解に感受性の水溶性多糖(WSP)の使用は、本発明のこの実施形態に従ってコーティングとして使用される場合、特に有利な結果をもたらす。本発明のこの実施形態における特に好適な多糖は、ペクチンである。入手可能な異なるグレードの、すなわち、異なるメチル化の程度(DM)、すなわち、メタノールでエステル化されたカルボニル基の百分率を伴ったペクチン、例えば、高メトキシ(HM)ペクチンとして公知の50%超のDMを有するペクチン、もしくは低メトキシ(LM)ペクチン、またはHMペクチンおよびLMペクチンを含むペクチンの組合せを含めて、様々な種類のペクチンが使用され得る。様々なアセチル化の程度(Dac)を有するペクチンを使用することもこの実施形態では可能である。総合すると、DMおよびDac、または置換の程度は、エステル化の程度(DE)として公知である。様々なDEのペクチンが本発明によって使用され得る。ペクチンの代替として、アルギン酸ナトリウムを本発明の一実施形態による多糖として使用してもよい。しかし、他の実施形態は、アミロースおよび/またはアミロースを含有するデンプンを好都合なことには含み得る。例えば、56%のアミロース百分率を有するHylon V(National Starch Food Innovation)、または70%のアミロース百分率を有するHylon VIIを含めて、異なる百分率のアミロースを含有する様々なグレードのデンプンを使用してもよい。残りの百分率は、アミロペクチンである。多糖のペクチン、アミロース、およびアルギン酸ナトリウムは、活性成分の結腸送達を実現するのに特に好適である。
水溶性多糖、適切にはペクチンは、その他ではエチルセルロース(好ましくはSurelease)によってもたらされる、コーティング中の孔の形成剤として作用することができることが判明した。「孔」とは、組成物の表面からコアへのシャフト様の穴を意味するのではなく、むしろ本発明のコーティング上かつコーティング内で確率論的に起こるコーティングの弱点または非存在の範囲を意味する。
孔形成剤は、Sureleaseに関連して以前に記載されている(例えば、US2005/0220878を参照)。
本発明の特定の実施形態によれば、遅延放出コーティングは、エチルセルロース、例えば、Surelease(商標)、および水溶性多糖(WSP)を含み、WSPに対するエチルセルロース(特に、Surelease(商標))の割合は、理想的には、コーティングの乾燥重量に対して90:10〜99:1、好ましくは95:5〜99:1、より好ましくは97:3〜99:1の範囲内、例えば、約98:2である。適切には、この実施形態では、エチルセルロース、例えば、Surelease(商標)およびWSPを含むコーティングの塗布に起因する組成物の重量増加は、1〜30%の範囲内である(例えば、3%〜25%、5%〜15%、8%〜14%、10%〜12%、12%〜18%、または16%〜18%、適切には、重量増加は、約11%、約11.5%、または約17%である)。この実施形態におけるWSPはペクチンであることが特に好適である。エチルセルロース、例えば、Surelease(商標)を含むコーティングを使用する特に好都合な重量増加は、5〜12%の範囲または8〜12%の範囲内のものである。
したがって一実施形態では、第2のコーティングは、エチルセルロースおよび水溶性多糖(特にペクチン)を含み、水溶性多糖(WSP)は、第2のコーティングの乾燥重量に対して0重量%〜約10重量%、任意選択で、0重量%または0.1重量%〜約10重量%の量で存在する。適切には、WSPは、第2のコーティングの総乾燥重量に対して約0.5%〜約10%、例えば、約0.5%〜約5%、約1%〜約3%、適切には約2%の量で存在する。この実施形態では、WSPは、好ましくはペクチンである。この実施形態では、第2の組成物は、適切には可塑剤をさらに含む。適当な可塑剤としては、Surelease(商標)に関して上述したものがある。適切には、この実施形態における第2のコーティングの塗布に起因する組成物の重量増加は、1〜30%の範囲内である(例えば、3%〜25%、5%〜15%、8%〜14%、10%〜12%、12%〜18%、または16%〜18%、適切には、重量増加は、約11%、約11.5%、または約17%である)。
実施形態では、遅延放出ポリマーは、水溶性セルロースエーテルではない。第2のコーティングが遅延放出ポリマーを含むか、またはそれである場合、遅延放出ポリマーは、第1のコーティングの水溶性セルロースエーテルと同じでなくてもよい。したがって、第2のコーティングは、第1のコーティングと同じでなくてもよい。
第1のコーティング
本発明は、水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む第1のコーティングを有してもよい医薬組成物を提供する。本発明は、ポリマーが水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む、第1のポリマーコーティングを有する医薬組成物を提供する。水溶性セルロースエーテルは、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択してもよい。
本発明は、水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む第1のコーティングを有してもよい医薬組成物を提供する。本発明は、ポリマーが水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む、第1のポリマーコーティングを有する医薬組成物を提供する。水溶性セルロースエーテルは、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択してもよい。
適切には、第1のコーティング(すなわち、サブコーティング)の材料は、組成物上の第2のコーティングとは異なる。例えば、第1のコーティングが、セルロースエーテルの水溶性エステルであり、またはそれを含む場合、第2のコーティングの主要な構成成分(例えば、50%より多い)は、第1のコーティングのものと異なるポリマーであり、またはそれを含む。したがって、第1および第2のコーティングは、適切には、材料の2つの層を組成物の一部としてもたらす。第2のコーティングが構成成分の混合物を含む場合、外側の第2のコーティングの少数の構成成分が第1のコーティングの材料と同一であってもよいことは、理解されるべきである。例として、第1のコーティングがHPMCであり、またはそれを含み、第2のコーティングがエチルセルロースを含む場合、エチルセルロースは、少量(例えば、50%未満、40%未満、30%未満、または20%未満)の第1のコーティング材料、この例ではHPMCを任意選択でさらに含んでもよい。このような実施形態において、サブコートおよび第2のコーティングは、異なると見なされる。
水溶性セルロースエーテルは、アルキルセルロース、例えば、メチルセルロース、エチルメチルセルロース;ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルセルロース(Cellosize(商標)およびNatrosol(商標)として入手可能)、ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel(商標)として入手可能)またはヒドロキシメチルセルロース;ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロース(HEMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel(商標)、Pharmacoat(商標)、Benecel(商標)として入手可能)またはエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC);およびカルボキシアルキルセルロース、例えば、カルボキシメチルセルロース(CMC)から選択される水溶性セルロースエーテルであってもよい。適切には、水溶性セルロースエーテルは、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されてもよい。
水溶性セルロースエーテルは、組成物へのフィルムまたはコーティングとしての塗布に適した低粘度ポリマーであってもよい。ポリマーの粘度は、約2〜約60mPa・s、例えば、約2〜約20mPa・sの粘度、約2〜約8mPa・sの粘度、より適切には、約4〜約10mPa・s、例えば、約4〜約6mPa・sの粘度であってもよい。あるいは、ポリマーの粘度は、丁度述べられた範囲のいずれかまたは全ての外側にあってもよく、例えば、20mPa・sより上であってもよい。あるいは、ポリマーの粘度は、丁度述べられた範囲のいずれかまたは全ての外側にあってもよく、例えば、20mPa.sより上であってもよい。ポリマーの粘度は、ASTM標準的方法(D1347およびD2363)を用いたUbbelode粘度計を用いて、水中の2%のポリマー溶液の粘度を20℃で測定することにより、決定され得る。
水溶性セルロースエーテルは、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCまたはヒプロメロース)であってもよい。HPMCは、セルロースを修飾して、ヒドロキシ基をメトキシ基およびヒドロキシプロピル基で置換することにより、調製される。セルロース鎖中のそれぞれのアンヒドログルコース単位は、3つのヒドロキシル基を有する。アンヒドログルコース単位上の置換基の量は、置換の程度として表されてもよい。それぞれの単位上の全3つのヒドロキシル基が置換されるなら、置換の程度は3である。環上の置換基の数は、HPMCの特質を決定する。置換の程度はまた、存在するメトキシ基およびヒドロキシプロピル基の重量%として表されてもよい。適切には、HPMCは、約19〜約30%のメトキシ置換、および約7〜約12%のヒドロキシプロピル置換を有する。特にHPMCは、25〜30%のメトキシ置換、および7〜12%のヒドロキシプロピル置換を有する。適切には、HPMCは、組成物へのフィルムまたはコーティングとしての塗布に適した低粘度HPMCである。HPMCの粘度は、適切には、約2〜60mPa・s、例えば、約2〜約20mPa・sであり、より適切には、約4〜約10mPa・sの粘度である。HPMCの粘度は、ASTM標準的方法(D1347およびD2363)を用いたUbbelode粘度計を用いて、水中の2%のHPMC溶液の粘度を20℃で測定することにより、決定される。このようなHPMCは、例えば、Methocel(商標)、例えば、Methocel(商標)E5を含むMethocel(商標)Eとして入手可能である。
第1のコーティングがセルロースエーテルの水溶性誘導体であり、またはそれを含む場合、誘導体は、例えば、セルロースエーテルの水溶性エステルであってもよい。セルロースエーテルの水溶性エステルは周知であり、1種または複数の適切なアシル化剤で形成された、セルロースエーテルのエステルを含んでもよい。アシル化剤は、例えば、適切な酸もしくは酸無水物、またはアシルハロゲン化物であってもよい。したがって、セルロースエーテルのエステルは、混合エステルを付与するための単一のエステル部分、または2つもしくはそれ超のエステル部分を含有してもよい。セルロースエーテルの水溶性エステルの例は、セルロースエーテル(例えば、HPMC)の水溶性のフタル酸エステル、酢酸エステル、コハク酸エステル、プロピオン酸エステル、または酪酸エステルであり得る。適切には、セルロースエーテルの水溶性エステルは、セルロースエーテル(例えば、HPMC)の水溶性のフタル酸エステル、酢酸−コハク酸エステル、プロピオン酸エステル、酢酸−プロピオン酸エステル、または酢酸−酪酸エステルである。
1つの実施形態において、セルロースエーテルの水溶性エステルは、サブコーティングに関連して上で記載された水溶性セルロースエーテルのいずれかの水溶性エステルであり、またはそれを含んでもよい。
セルロースエーテルの特定の水溶性エステルは、HPMCの水溶性エステルである。pH5.5超で水に可溶性であるHPMCのエステルは、イオン化可能なカルボキシル基の存在がポリマーを高いpH(LFグレードについて5.5超、およびHFグレードについて6.8超)で可溶化させる、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)であり、またはそれを含んでもよい。これらのポリマーは、信越化学工業株式会社から市販される。
セルロースエーテル含有コーティングは、ヒプロメロースを含み、またはヒプロメロースであってもよく、例えば、それは、ヒプロメロース、二酸化チタン、およびポリエチレングリコールの混合物から作製されてもよく、そのコーティングは、少なくとも20重量%のヒプロメロース、任意選択で少なくとも50%もしくは少なくとも75重量%のヒプロメロース、例えば、少なくとも80重量%、または少なくとも85重量%もしくは90重量%のヒプロメロースを含んでもよい。それ故、そのコーティングを形成させるために用いられるコーティング材料は、先行する文章で述べられた、乾燥重量百分率のヒプロメロースを含んでもよい。
コーティングが、ヒプロメロース、二酸化チタン、およびポリエチレングリコールの混合物を用いることが所望される場合、Colorconにより市販される製品、Opadry whiteを含む、このような混合物に対応する市販品が、入手可能である。より一般的には、商標OpadryおよびOpadry IIの下で市販される、述べられた種々の製品が存在し得る。さらに、非限定的な例は、Opadry YS−1−7706−G white、Opadry Yellow 03B92357、Opadry Blue 03B90842を含む。これらの製剤は、使用の少し前に水中に希釈され得る乾燥フィルムコーティング製剤として入手可能である。OpadryおよびOpadry II製剤は、セルロースフィルム形成性ポリマー(例えば、HPMCおよび/またはHPC)を含み、ポリデキストロース、マルトデキストリン、可塑剤(例えば、トリアセチン、ポリエチレングリコール)、ポリソルベート80、着色剤(例えば、二酸化チタン、1種または複数の染料またはレーキ)、および/または他の適切なフィルム形成ポリマー(例えば、アクリレート−メタアクリレートコポリマー)を含有してもよい。適切なOPADRYまたはOPADRY II製剤は、可塑剤、および1種または複数のマルトデキストリン、ならびにポリデキストロース(a)トリアセチン、およびポリデキストロース、またはマルトデキストリンもしくはラクトース、あるいはb)ポリエチレングリコール、およびポリデキストロースまたはマルトデキストリンを含むが、これらに限定されない)を含んでもよい。特に好ましい市販品は、Opadry White(HPMC/HPCベース)、およびOpadry II White(PVA/PEGベース)である。
セルロースエーテル含有コーティングはまた、水、および第1のコーティングのポリマーを含む単純溶液として塗布されてもよい。例えば、ポリマーがHPMC、例えば、Methocelなどである場合、第1のコーティングは、HPMCの水溶液または水分散液としてコアに塗布されてもよい。任意選択で、コーティング溶液は、アルコールのような他の溶媒を含んでもよい。あるいは、コーティングは、揮発性有機溶媒中の溶液または分散液として塗布されてもよい。
適切には、水溶性セルロースエーテルを含有する第1のコーティングは、コーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、0.5重量%〜40重量%(例えば、0.5重量%〜30重量%、0.5重量%〜20重量%、1重量%〜25重量%、1重量%〜15重量%、1重量%〜6重量%、1重量%〜4重量%、4重量%〜6重量%、6重量%〜10重量%、9重量%〜15重量%、または12重量%〜15重量%)のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する。水溶性セルロースエーテルを含有する第1のコーティングは、コーティングを塗布する前のコアまたは組成物の重量に対して、1重量%〜10重量%、4重量%〜10重量%、4重量%〜8重量%、および5重量%〜8重量%のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する。
別の実施形態において、水溶性セルロースエーテルを含有する第1のコーティングは、第1のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、9〜30重量%、適切には、9重量%〜20重量%、または特に10重量%〜15重量%から選択される範囲内のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在する。
適切には、水溶性セルロースエーテルを含有する第1のコーティングは、少なくとも5μm、適切には、約5μm〜約1mm、例えば、約10μm〜約1mm、約10μm〜約500μm、約50μm〜約1mm、または約50μm〜約500μmの組成物上のコーティング厚をもたらす。それ故、厚さは、約100μm〜約1mm、例えば、100μm〜約750μm、または約100μm〜約500μmであってもよい。厚さは、約250μm〜約1mm、例えば、約250μm〜約750μm、または250μm〜約500μmであってもよい。厚さは、約500μm〜約1mm、例えば、約750μm〜約1mm、または約500μm〜約750μmであってもよい。それ故、厚さは、約10μm〜約100μm、例えば、約10μm〜約50μm、または約50μm〜約100μmであってもよい。
第1のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含む場合、セルロースエーテルは、適切には、第1のコーティングの乾燥重量の少なくとも40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、85重量%または90重量%を形成する。あるいは水溶性セルロースエーテルは第1のコーティングである。
コーティング方法に関連して以下でより詳細に記載される通り、水溶性セルロースエーテルを含有する第1のコーティングが塗布される前に、本発明の組成物を乾燥させることが好ましい。
遅延放出コーティングを塗布する前に、水溶性セルロースエーテルを含有する、本出願の他の場所ではサブコートと呼ばれるサブコーティング(したがって、サブコートと第1のコーティングは等価である)を、薬学的活性成分を含むコアに塗布することが、予想される利点を提供することが判明した。そのようなサブコーティングの存在は、本発明による遅延放出組成物の溶解特質を増強することが判明した。特に、そのようなサブコーティングの存在は、組成物からの活性成分の放出速度を増加させ、また、そのようなサブコーティングを使用せずに調製された組成物と比較して設定された期間に放出される活性成分の量を増加させることが判明した。遅延放出外側コーティングに加えて、サブコーティングの存在は、組成物からの薬物の放出を遅延させるか、または阻害するように作用し、およびより厚いコーティングが存在するため、所与の時間で、放出される薬物が少ないと予想されたため、これらの知見は予想外のものである。しかしながら、これらの予想とは対照的に、活性成分の放出の程度と速度は両方とも、そのようなサブコーティングを含まない組成物と比較して増加する。したがって、水溶性セルロースエーテルを含むか、またはそれであるサブコートと、サブコートの外側の遅延放出コーティングとを含む本発明による遅延放出組成物は、ユニークな溶出プロファイルを提供する。そのようなサブコーティングの存在はまた、特に、コアがミニビーズの形態にある場合、バッチ間変動性を低減することも判明した。したがって、水溶性セルロースエーテルを含むか、またはそれであるサブコーティングはまた、より一貫した溶出プロファイルの結果として患者内および患者間変動性を低減させることができる。本発明によるサブコーティングされた組成物のユニークな特質(特に、溶出プロファイル)は、本発明による組成物の好ましい薬物動態特質に寄与すると予想される。本発明の水溶性セルロースエーテルを含有するコーティングは、異なるバッチのミニビーズの放出プロファイル間の変動性を低減させるのに有用であり得る。
したがって、一実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているNFAT阻害剤、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む組成物であって、組成物が第1のコーティングをさらに含み、
第1のコーティングが水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む、
組成物が提供される。
第1のコーティングが水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む、
組成物が提供される。
第2のコーティング
組成物は、第1のコーティングに加えて、遅延放出ポリマーを含むか、またはそれである第2のコーティングを有してもよい。組成物は、本明細書で定義される第2のコーティングを有してもよいが、第1のコーティングは存在しなくてもよい。同様に、組成物は、第1のコーティングを有してもよく、第2のコーティングは存在しなくてもよい。
組成物は、第1のコーティングに加えて、遅延放出ポリマーを含むか、またはそれである第2のコーティングを有してもよい。組成物は、本明細書で定義される第2のコーティングを有してもよいが、第1のコーティングは存在しなくてもよい。同様に、組成物は、第1のコーティングを有してもよく、第2のコーティングは存在しなくてもよい。
第2のコーティングは、4%〜25%、任意選択で、4%〜15%、4%〜12%、15%〜25%、8%〜13%、2%〜20%、5%〜15%、8%〜15%、8%〜12%、2%〜8%、3%〜7%、または4%〜6%の重量増加で存在してもよい。
一実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているNFAT阻害剤、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む組成物であって、組成物が第1のコーティングおよび第1のコーティングの外側の第2のコーティングをさらに含み、
第1のコーティングが水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含み、
第2のコーティングが遅延放出コーティングであるか、またはそれを含む、例えば、遅延放出ポリマーであるか、またはそれを含む、
組成物が提供される。
第1のコーティングが水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含み、
第2のコーティングが遅延放出コーティングであるか、またはそれを含む、例えば、遅延放出ポリマーであるか、またはそれを含む、
組成物が提供される。
一実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む組成物であって、第1のコーティングの非存在下で第2のコーティングをさらに含み、第2のコーティングが遅延放出コーティングである、またはそれを含む、例えば、遅延放出ポリマーである、またはそれを含む、組成物が提供される。
本発明の態様は、活性成分を含有するミニビーズの少なくとも2つの集団を含む複数ミニビーズ組成物であって、少なくとも1つのミニビーズ集団のメンバーが本明細書に記載のミニビーズ(すなわち、ミニビーズ形式の本発明の組成物)である、複数ミニビーズ組成物に存在する。2つの集団は異なることが理解されるであろう。そのような複数のミニビーズ集団組成物は、以下の3つの集団のうちの2つ以上:
水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含むコーティングを有するが、例えば、本明細書に記載されるような、外側コーティングを有さない集団;および/または
水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む第1のコーティングと、例えば、本明細書に記載されるような、遅延放出コーティング、例えば、遅延放出ポリマーであるか、またはそれを含むコーティングであるか、またはそれを含む第2のコーティングとを有する集団;および/または
例えば、本明細書に記載されるような、遅延放出コーティング、例えば、第1のコーティングの非存在下で遅延放出ポリマーであるか、またはそれを含むコーティングであるか、またはそれを含む第2のコーティングであるか、またはそれを含む第2のコーティングを有する集団
を含むか、またはそれからなっていてもよい。
水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含むコーティングを有するが、例えば、本明細書に記載されるような、外側コーティングを有さない集団;および/または
水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む第1のコーティングと、例えば、本明細書に記載されるような、遅延放出コーティング、例えば、遅延放出ポリマーであるか、またはそれを含むコーティングであるか、またはそれを含む第2のコーティングとを有する集団;および/または
例えば、本明細書に記載されるような、遅延放出コーティング、例えば、第1のコーティングの非存在下で遅延放出ポリマーであるか、またはそれを含むコーティングであるか、またはそれを含む第2のコーティングであるか、またはそれを含む第2のコーティングを有する集団
を含むか、またはそれからなっていてもよい。
複数のミニビーズ組成物のそれぞれの集団の対応するミニビーズは、NFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)および他の集団のいくつか、もしくは全部のミニビーズを含有してもよく、または一方の集団はNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)を含有し、別の集団はそれと異なる活性成分、例えば、異なる組合せを含有してもよい。
複数集団組成物は、胃腸管の異なる領域にNFAT阻害剤を送達するのに使用するためのものであってもよい。
複数集団組成物のミニビーズは、例として、ゲルカプセル剤またはサッシェ剤中に含有されていてもよい。
第2のコーティングは、第1のコーティングの外側であり、本明細書に記載の遅延放出コーティングのいずれかであってもよい。特に、第2のコーティングは、上で記載されたpH依存性ポリマー調節放出コーティングであり、またはそれを含む。例えば、第2のコーティングは、腸溶性コーティングまたはpH依存性コーティングであり、またはそれを含んでもよい。第2のコーティングは、細菌酵素または他の酵素により分解可能なポリマーを含むポリマーの混合物を含んでもよい。特定の実施形態において、第2のコーティングは、エチルセルロースおよび任意選択で、水溶性多糖、特に、結腸の細菌による分解に感受性のもの、適切には、ペクチンを含む。したがって、第2のコーティングは、上で記載されたSurelease−ペクチン混合物を含んでもよい。
第1および第2のコーティングの両方が同時に組成物中に存在する必要はない。例えば、組成物は、第1のコーティングの非存在下で第2のコーティング(外側コーティング)を含んでもよい。逆に、組成物は、第2のコーティングの非存在下で第1のコーティングを含んでもよい。
第1および第2のコーティングは、独立に水性系コーティングであってもよく、または溶媒系コーティングであってもよい。これは、第1および/または第2のコーティングが、コアもしくは組成物に塗布される、および/または水性系組成物もしくは溶媒系(非水性溶媒系)組成物としてコアもしくは組成物に塗布される前にそれを製剤化することができることを意味する。水性系または溶媒系コーティング組成物は、水または溶媒中のコーティング材料の懸濁液または溶液であってもよい。
一実施形態では、組成物はコアと外側コーティング(本明細書では第2のコーティングとも呼ばれる)とを含み、コアは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない。組成物は、任意選択で、サブコートをさらに含んでもよい。
本発明の一実施形態では、コア、第1のコーティング、および第1のコーティングの外側の第2のコーティングを含む組成物が提供され、
コアは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではなく、
第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含み、
第2のコーティングは、調節放出コーティングまたは遅延放出コーティング、特にpH非依存性調節放出コーティングであり、またはそれを含み、
第1のコーティングは、第1のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、(i)8重量%〜15重量%、(ii)8重量%〜12重量%、例えば、約10重量%、または(iii)2.5重量%〜6重量%、例えば、約5重量%から選択される範囲内の第1のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在し、
第2のコーティングは、第2のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、(a)4〜20重量%、(b)7.5重量%〜20重量%、(c)10重量%〜12重量%、例えば、約11重量%もしくは約11.5重量%、または(d)約16重量%〜約18重量%、例えば、約17重量%から選択される、第2のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する。
コアは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではなく、
第1のコーティングは、水溶性セルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含み、
第2のコーティングは、調節放出コーティングまたは遅延放出コーティング、特にpH非依存性調節放出コーティングであり、またはそれを含み、
第1のコーティングは、第1のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、(i)8重量%〜15重量%、(ii)8重量%〜12重量%、例えば、約10重量%、または(iii)2.5重量%〜6重量%、例えば、約5重量%から選択される範囲内の第1のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在し、
第2のコーティングは、第2のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、(a)4〜20重量%、(b)7.5重量%〜20重量%、(c)10重量%〜12重量%、例えば、約11重量%もしくは約11.5重量%、または(d)約16重量%〜約18重量%、例えば、約17重量%から選択される、第2のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する。
直前の段落の実施形態における第1および第2のコーティングは、適切には、上でまたは以下で記載される第1および第2のコーティングのいずれかである。したがって、必要であれば、このセクションに記載されるコーティングは、本明細書に記載される組成物のいずれかに塗布されて、遅延放出コーティングをもたらし得ることが意図される。コーティングは、本出願に記載されるポリマーマトリックスおよび薬学的活性成分を含むコアに、調節放出コーティングをもたらすのに特に有用である。
外側バリアまたは保護コーティング
本明細書に記載の組成物は、第1および/または第2のコーティングの外側、例えば、第2のコーティング、調節放出コーティングの外側の保護コーティングを含んでもよい。保護コーティングは、例えば、組成物を最終剤形に製剤化することから生じる損傷から、または組成物の取り扱い、輸送もしくは貯蔵中に、調節放出コーティングを保護することを助け得る。保護コーティングは、組成物の外側表面に適切に塗布される。保護コーティングは、保護コーティングが第2のコーティング(調節放出コーティング)と接触するように、第2のコーティング(調節放出コーティング)に直接塗布されてもよい。保護コーティングは、使用での場合、適切には、組成物からのシクロスポリンAの放出に逆に影響しない水溶性コーティングである。適切には、保護コーティングは、水溶性ポリマーであり、またはそれを含む。保護コーティングは、水溶性セルロースまたはPVAフィルム形成性ポリマーを含んでもよい。適切には、保護コーティングは、本明細書に記載されるOpadry(HPMC/HPCベース)、Opadry II(PVA/PEGベース)、またはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(Kollicoat IR)であり、またはそれを含んでもよい。保護コーティングは、約2〜約50μmの層として存在してもよい。適切には、保護コーティングは、保護コーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、約0.5〜約10%の重量増加を付与するように塗布される。
本明細書に記載の組成物は、第1および/または第2のコーティングの外側、例えば、第2のコーティング、調節放出コーティングの外側の保護コーティングを含んでもよい。保護コーティングは、例えば、組成物を最終剤形に製剤化することから生じる損傷から、または組成物の取り扱い、輸送もしくは貯蔵中に、調節放出コーティングを保護することを助け得る。保護コーティングは、組成物の外側表面に適切に塗布される。保護コーティングは、保護コーティングが第2のコーティング(調節放出コーティング)と接触するように、第2のコーティング(調節放出コーティング)に直接塗布されてもよい。保護コーティングは、使用での場合、適切には、組成物からのシクロスポリンAの放出に逆に影響しない水溶性コーティングである。適切には、保護コーティングは、水溶性ポリマーであり、またはそれを含む。保護コーティングは、水溶性セルロースまたはPVAフィルム形成性ポリマーを含んでもよい。適切には、保護コーティングは、本明細書に記載されるOpadry(HPMC/HPCベース)、Opadry II(PVA/PEGベース)、またはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(Kollicoat IR)であり、またはそれを含んでもよい。保護コーティングは、約2〜約50μmの層として存在してもよい。適切には、保護コーティングは、保護コーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、約0.5〜約10%の重量増加を付与するように塗布される。
連続相ポリマーマトリックス(水相)
明細書のこのセクションは、両方ともヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスに関するポリマーマトリックスと連続相に関する。したがって、ポリマーマトリックスまたは連続相に対する参照は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスと同等であり得る。さらに、ポリマーマトリックスに関連する本明細書のこのセクションは、組成物の重量パーセントの点から組成要素の量を列挙する。明細書のこのセクションの文脈において、意味するものは、コーティングを除く、組成物またはコアの乾燥重量の重量パーセントである。
明細書のこのセクションは、両方ともヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスに関するポリマーマトリックスと連続相に関する。したがって、ポリマーマトリックスまたは連続相に対する参照は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスと同等であり得る。さらに、ポリマーマトリックスに関連する本明細書のこのセクションは、組成物の重量パーセントの点から組成要素の量を列挙する。明細書のこのセクションの文脈において、意味するものは、コーティングを除く、組成物またはコアの乾燥重量の重量パーセントである。
組成物またはコアは、マトリックスまたは連続相、およびまた、分散相または油相を含んでもよい。同様に、本発明の液体組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相を含む。適切には、組成物またはコアの連続相またはマトリックス相は、ヒドロゲル形成性ポリマーであるか、またはそれを含む。ヒドロゲル形成性ポリマーは、ヒドロゲルを形成する能力があるポリマーである。ヒドロゲルは、水性液体媒体の容量に広がる親水性ポリマー鎖のネットワーク(マトリックス)を含む、静止時に流動を示さない固体材料または半固体材料として記載されてもよい。ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ヒドロゲル形成性ポリマー鎖のネットワークであり、したがって、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、マトリックスを形成させた、または形成を引き起こしたヒドロゲル形成性ポリマーである。
組成物またはコアは、ゼラチン、寒天、アガロース、ペクチン、カラギーナン、キトサン、アルギネート、デンプン、キサンタンガム、アラビアゴム、グアーガム、ローカストビーンガム、ポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、セルロース、セルロースエステル、セルロースアセテート、セルローストリアセテート、架橋結合ポリビニルアルコール、アクリル酸のポリマーおよびコポリマー、ヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ジエチレングリコールモノアクリレート、2−ヒドロキシプロピルアクリレート、3−ヒドロキシプロピルアクリレート、メタクリル酸のポリマーおよびコポリマー、ヒドロキシエチルメタクリレート、ジエチレングリコールモノメタクリレート、2−ヒドロキシプロピルメタクリレート、3−ヒドロキシプロピルメタクリレート、ジプロピレングリコールモノメチルアクリレート、ビニルピロリドン、アクリルアミドポリマーおよびコポリマー、N−メチルアクリルアミド、N−プロピルアクリルアミド、メタクリルアミドポリマーおよびコポリマー、N−イソプロピルメタクリルアミド、N−2−ヒドロキシエチルメタクリルアミド、およびビニルピロリドン、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されるヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含んでもよい。特定の実施形態において、上の物質のいずれかの2成分または3成分などの組合せが見越される。
さらなる実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、ダイズタンパク質、ベニバナタンパク質、アルギネート、ゲランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル酸化ゼラチン、コハク酸化ゼラチン、セルロースフタレート−アセテート、含油樹脂、ポリビニルアセテート、アクリルもしくはメタクリルエステルのポリメリセート、およびポリビニルアセテート−フタレート、ならびに上記のいずれかの任意の誘導体、または1種もしくは複数のこのようなヒドロゲル形成性ポリマーの混合物からなる群から選択される。
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスはまた、親水コロイド、すなわち、コロイド粒子が水中に分散され、入手可能な水の量により、ゲルの形成が可能になる、コロイド系としても言及され得る。実施形態において、非可逆性(単一状態)親水コロイドに相対する、可逆性親水コロイド、好ましくは、熱可逆性親水コロイド(例えば、寒天、アガロース、ゼラチンなど)を用いることが好ましい。熱可逆性親水コロイドは、ゲルおよびゾル状態で存在し、熱の付加または排出を伴う状態の間で交互に起こり得る。ゼラチン、寒天、およびアガロースは、熱可逆性の再水和可能なコロイドであり、特に好ましい。例えば、コハク酸化ゼラチンまたはフタル酸化ゼラチンのようなゼラチン誘導体も考慮される。本発明により用いられ得る熱可逆性親水コロイドは、個別に、または組合せにおいてに関わらず、例えば、カラギーナン(海藻から抽出される)、ゼラチン(ウシ、ブタ、魚、または野菜供給源から抽出される)、寒天(海藻由来)、アガロース(寒天から得られる多糖)、およびペクチン(柑橘類の皮、リンゴ、および他の果実から抽出される)のような天然供給源に由来するものを含む。非動物性ベースの親水コロイドは、ある種の適用、例えば、宗教上または健康上の理由のため動物製品を摂取することを望まないベジタリアンまたは個体への投与に好ましいかもしれない。カラギーナンの使用に関連して、米国特許出願公開第2006/0029660(A1)号(Fonkweら)が参照され、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。ヒドロゲル形成性ポリマーは、1つもしくは複数の他の熱可逆性親水コロイド、例えば、当該熱可逆性親水コロイドの1つもしくは複数の他のものとのゼラチンの組合せを含み、または1種もしくは複数の他の熱可逆性親水コロイド、例えば、丁度挙げられた熱可逆性親水コロイドの1種もしくは複数の他のものとのゼラチンの組合せであってもよい。ヒドロゲル形成性ポリマーは、寒天とのゼラチンの組合せを含み、または寒天とのゼラチンの組合せであってもよく、任意選択で、少なくとも1種のさらなる熱可逆性親水コロイドが、組合せ、例えば、丁度挙げられたものに含まれてもよい。
熱可逆性コロイドは、他のヒドロゲル形成性ポリマーを超える利益を提示する。熱可逆性コロイドのゲル化または硬化は、例えば、液体冷却バスにおいて、または気流によりコロイドを冷却することにより起こる。化学的にもたらされる、他のヒドロゲル形成性ポリマーのゲル化は、硬化方法が起こるのに時間がかかり得るので、組成物内容物のゲル化媒体への漏出を導き得る。組成物の内容物の漏出は、組成物内の有効成分の不正確な量を導き得る。熱可逆性コロイドはまた、熱可逆性ゲルとしても公知であり、それ故、ヒドロゲル形成体は、熱可逆性ゲル化剤であることが好ましい。
好適なヒドロゲル形成体に塗布され得る別の用語は、「サーモトロピック」であり、サーモトロピックゲル化剤(読者が推論するであろうものが、本発明で用いられるヒドロゲル形成体として好ましい)は、温度の変化によりゲル化を生じるものであり、このようなゲル化剤は、ゲル化が化学的に誘導されるもの、例えば、ゲル化がイオンにより誘導されるイオンチャネル型ゲル化剤、例えば、キトサンより迅速にゲル化することができる。それ故、本発明の実施形態において、ヒドロゲル形成体は、サーモトロピックゲル形成性ポリマー、またはこのようなポリマーの組合せである。
コアを調製するための組成物の製造は、ヒドロゲル形成性ポリマーが溶液として存在し、好ましくは、水溶液であることが必要であり得る。ヒドロゲル形成性ポリマーは、本明細書に記載される通り、製造中の水相の5重量%から50重量%の間、好ましくは、10重量%から30重量%の間、なおより好ましくは、15重量%から20重量%の間を表す。加えて、ヒドロゲル形成性ポリマーは、8〜35%(例えば、15〜25%、好ましくは、17〜18%)ヒドロゲル形成性ポリマー、65%〜85%(好ましくは、77〜82%)水、および任意選択で1〜5%(好ましくは、1.5〜3%)ソルビトールを含んでもよい。水相プレミックス中の本界面活性剤(例えば、陰イオン性界面活性剤)が、0.1〜5%(好ましくは、0.5〜4%)の量で存在し得る場合、全ての部分は、水相の重量による。
実施形態において、組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスの組成の乾燥重量に対して、少なくとも25重量%、適切には、少なくとも40重量%を構成する。例えば、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、組成物の25〜70%、例えば、40〜70%、適切には、45〜60%存在し、ここで、%は、組成物の乾燥重量に対する重量による。
実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーは、薬学的に許容されるポリマーである。
ある種の実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーはゼラチンである。ある特定の実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスはゼラチンである。ある種の実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーは、ゼラチンを含む。ある種の実施形態において、ゼラチンは、組成物の少なくとも30%、例えば、30〜70%または40〜70%、適切には、40〜60%を構成し、%は、組成物の乾燥重量に対する重量による。
ヒドロゲル形成性ポリマーは、可塑剤、例えば、ソルビトールもしくはグリセリン、またはこれらの組合せを任意選択で含んでもよい。特に1種または複数の可塑剤が、ゼラチンと組み合わされてもよい。
ヒドロゲル形成性ポリマーが、ゼラチンを含み、またはゼラチンである実施形態において、1925年にO.T.Bloomにより開発されたゲルまたはゼラチンの強度の測定値である、「ブルーム強度」が、本明細書により参照される。試験は、ゲル4mmの表面を、それを破壊することなく偏向させるのに、プローブ(普通は、直径0.5インチを有する)により必要とされる重量(グラム)を決定する。結果は、ブルーム(グレード)で表され、通常30から300ブルームの間の範囲になる。ゼラチンにおいてブルーム試験を行うために、6.67%のゼラチン溶液が、試験される前に17〜18時間10℃にて保たれる。
ヒドロゲル形成性ポリマーが、ゼラチンを含み、またはゼラチンであるとき、ゼラチンのブルーム強度は、125ブルーム〜300ブルーム、200ブルーム〜300ブルーム、好ましくは、250ブルーム〜300ブルームの範囲にあってもよい。より高いブルーム強度のゼラチンは、より高い濃度のより低いブルーム強度のゼラチンにより置き換えられ得ることは、理解されるべきである。
本発明により、ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、ゼラチンを含み、またはゼラチンである実施形態において、ゼラチンは、種々の手段により供給され得る。例えば、それは、動物の皮膚、白色結合組織、または骨のようなコラーゲン材料の部分的加水分解により、得ることができる。Aタイプゼラチンは、酸処理によりブタ皮膚から主にもたらされ、pH7からpH9の間の等電点を示し、一方、Bタイプゼラチンは、骨および動物(ウシ)の皮膚のアルカリ処理からもたらされ、pH4.7からpH5.2の間の等電点を示す。Aタイプゼラチンが、若干好ましい。本発明で使用するためのゼラチンはまた、冷水魚の皮からもたらされてもよい。AタイプゼラチンとBタイプゼラチンの混合物を本発明で用いて、ビーズ製造に必要な粘度およびブルーム強度特性を有するゼラチンが得られ得る。
より低い温度のゼラチン(またはゼラチン誘導体、もしくは融点低下剤とのゼラチンの混合物)、またはより低い温度で固体化されることができる他のポリマーマトリックス(例えば、アルギン酸ナトリウム)がまた用いられ得る。それ故、低い温度のゼラチンを含み、または低い温度のゼラチンであるポリマーが、好ましいマトリックスポリマーであると考えられる。
本発明により、ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、ゼラチンを含み、またはゼラチンである実施形態において、本発明の組成物の硬さを調整するための可塑剤または軟化剤をゼラチンに添加することにより、出発ゼラチン材料を製造前に好ましく修飾して、「軟ゼラチン」が作られる。可塑剤の添加は、溶出、および/または例えば、コーティングのようなさらなる処理を最適化するのに望ましい、増強された柔らかさおよび柔軟性を達成する。ゼラチンまたは別のヒドロゲル形成性ポリマーとの組合せに有用な本発明の可塑剤は、グリセリン(1,2,3−プロパントリオール)、D−ソルビトール(D−グルシトール)、ソルビトールBP(非結晶化ソルビトール溶液)もしくはD−ソルビトールの水溶液、ソルビタン(例えば、Andidriborb 85/70)、マンニトール、マルチトール、アラビアゴム、トリエチルシトレート、トリ−n−ブチルシトレート、ジブチルセバケートを含む。他のまたは類似の低分子量ポリオール、例えば、エチレングリコール、およびプロピレングリコールもまた考慮される。あまり好ましくないが、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールもまた用いられ得る。グリセリン、およびD−ソルビトールは、Sigma Chemical Company、St.Louis、Mo.、USA、またはRoquette、Franceから得られ得る。他の機能のため含まれるいくつかの活性剤および賦形剤が、可塑剤として作用してもよい。
軟化剤または可塑剤は、利用する場合、本発明の組成物の乾燥重量によって30%まで上昇する割合、好ましくは、最大20%、より好ましくは、最大10%、なおより好ましくは、3から8%の間、最も好ましくは、4%から6%の間で理想的に組み込まれ得る。
本質的ではないが、本発明の組成物の崩壊の速度を増強することが特に所望される場合、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスはまた、崩壊剤を任意選択で含有してもよい。含まれ得る崩壊剤の例は、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムである。
結晶化阻害剤(例えば、組成物の乾燥重量によって、およそ1%)もまた、本発明の組成物に含まれてもよい。例は、例えば、乳化剤のような他の役割を果たし得るヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPCまたはHPMC、ヒプロメロースなど)である。
別の実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、例えば、米国特許第4,659,700号(Johnson & Johnson)において、Kumar Majeti N.V. Raviにより、Reactive and Functional Polymers、46、1、2000において、およびPaulらにより、ST.P. Pharma Science、10、5、2000(これらの全3つの全体が、参照により本明細書に組み込まれる)により記載される添加剤を含み、または含まないバイオゲルの形態で存在し得るキトサンである。キトサン誘導体、例えば、チオール化実体も考慮される。
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、非親水コロイドガムであってもよい。例は、アルギン酸の架橋結合塩である。例えば、褐藻の壁から抽出されたアルギン酸ナトリウムガムの水溶液は、2価および3価の陽イオンに曝露された場合、ゲル化という周知の特質を有する。典型的な2価の陽イオンは、多くの場合、カルシウムクロライド水溶液の形態のカルシウムである。この実施形態において、架橋結合またはゲル化は、このような多価の陽イオン、特にカルシウムとの反応を通じて生じることが好ましい。
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、少ない含水量を有してもよく、それ故、組成物は、少ない含水量を有してもよい。以下で記載される通り、コアの製造中、任意選択で、NFAT阻害剤、例えば、シクロスポリンを含む分散相または油相は、ヒドロゲル形成性ポリマーの水溶液と混合され、組成物がゲル化され、例えば、ミニビーズである組成物またはコアがもたらされる。適切には、組成物またはコアを、形成後に乾燥させて、その中に存在する含水量が低減される。
ある種の実施形態において、組成物は、ジスルフィド結合を含有する化合物を含まない。実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーは、ジスルフィド結合を含有する化合物を含まない。
コアの連続相(水相)を形成するヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、界面活性剤をさらに含んでもよい。組成物で用いられ得る界面活性剤は、以下の段落「界面活性剤」で記載される。
組成物またはコアの連続相、水相またはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスに存在し得る界面活性剤は、例えば、陽イオン性界面活性剤、両性(双性イオン)界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、例えば、ペルフルオロ−オクタン酸塩(PFOAまたはPFO)、ペルフルオロ−オクタンスルホン酸塩(PFOS)、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、ラウリル硫酸アンモニウム、および他のアルキル硫酸塩、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)としても公知のラウレス硫酸ナトリウム、およびアルキルベンゼンスルホン酸塩、ならびに非イオン性界面活性剤、例えば、ペルフルオロカーボン、ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル(例えば、例えば、Brij 35のようなBrij)、Myrj(例えば、Myrj49、52または59)、脂肪アルコールエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、脂肪酸エトキシレート、脂肪アミドエトキシレート、アルキルグルコシド、Tween 20もしくは80(ポリソルベートとしても公知)(Brij、Myrj、およびTween製品は、Crodaから市販される)、ポリオキシエチレン(ポリ(エチレンオキシド))の2つの親水性鎖が隣接するポリオキシプロピレン(ポリ(プロピレンオキシド))の中心の疎水性鎖から構成される非イオン性トリブロックコポリマーであるポロキサマー、または上記の組合せからなる群から選択される界面活性剤を含む。特に、界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤およびこの組合せから選択され、またはそれを含んでもよく、陰イオン性界面活性剤は、任意選択でこの節で言及されるものである。特定の種類の界面活性剤は、硫酸塩を含む。水相中の好ましい陰イオン性界面活性剤は、SDSである。陰イオン性界面活性剤の混合物を使用することができる。さらなる界面活性剤の混合物、例えば、ペルフルオロカーボンを含む混合物も考慮される。
本発明の実施形態において、コアは、理論により結び付けられることなく、水相(ポリマーマトリックス)を分けると少なくとも部分的に考えられる、親水性界面活性剤を含む。
コアの水相におけるこのような包含向けのこのような界面活性剤は、好ましくは、本発明の組成物の製造および処理を促進するための容易に拡散する界面活性剤または拡散可能な界面活性剤である。
界面活性剤は、少なくとも10、任意選択で少なくとも15、例えば、少なくとも20、または少なくとも30、および任意選択で38〜42、例えば、40のHLBを有してもよい。このような界面活性剤は、任意の特定のタイプ(イオン性、非イオン性、双性イオン)のものであることができ、組成物の乾燥重量の割合として、0.1%〜6%、例えば、0.1%〜5%、0.1%〜4%もしくは0.1%〜3%、より好ましくは、少なくとも1%、特に1.0から4.5もしくは5%の間、理想的には、2〜4%範囲内もしくは丁度外側、例えば、2〜3%、またはおよそ2%もしくはおよそ4%の割合で含んでもよい。
特に指定または要求されない限り、全ての百分率および比は、重量による。
一実施形態では、組成物またはコアの連続相、水相またはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に存在してもよい陰イオン性界面活性剤は、アルキル硫酸塩、カルボキシレートもしくはリン脂質、またはその組合せから選択される陰イオン性界面活性剤であってもよい。
組成物またはコアの調製中の水相への導入の時点における界面活性剤の物理的形態は、組成物またはコアの製造の軽減において役割を果たす。かくして、液体界面活性剤が用いられ得るが、特に水相がゼラチンを含む場合、室温で固体形態(例えば、結晶、顆粒、または粉末)である界面活性剤を利用することが好ましい。
分散相
組成物のポリマーマトリックスもしくは連続相、またはコアが存在する実施形態では、上記のコア(例えば、ヒドロゲル形成性ポリマー)は、油相であるか、またはそれを含む分散相を含んでもよい。適切には、分散相は、存在する場合、NFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)を含んでもよい。そのような実施形態において、NFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)は、好ましくは、分散相中に可溶性である、すなわち、分散相は、活性剤が溶解するビヒクルを含む。シクロスポリンが、分散相中に可溶化される実施形態が好ましく、これは、そのような組成物が、可溶化された形態のシクロスポリンを放出し、例えば、結腸粘膜への吸収を増強することにより、放出の部位において薬物の治療作用を増強し得るためである。
組成物のポリマーマトリックスもしくは連続相、またはコアが存在する実施形態では、上記のコア(例えば、ヒドロゲル形成性ポリマー)は、油相であるか、またはそれを含む分散相を含んでもよい。適切には、分散相は、存在する場合、NFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)を含んでもよい。そのような実施形態において、NFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)は、好ましくは、分散相中に可溶性である、すなわち、分散相は、活性剤が溶解するビヒクルを含む。シクロスポリンが、分散相中に可溶化される実施形態が好ましく、これは、そのような組成物が、可溶化された形態のシクロスポリンを放出し、例えば、結腸粘膜への吸収を増強することにより、放出の部位において薬物の治療作用を増強し得るためである。
実施形態において、NFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)は、分散相中にあるか、またはその中に含まれる。分散相は、油相であるか、またはそれを含む。好ましくは、分散相は、油相である。
分散相は、水と混和しない相(本明細書では油相とも呼ばれる)を含んでもよい。水と混和しない相は、周囲温度(例えば、25℃)で固体、半固体または液体であってもよく、したがって、油相は、例えば、周囲温度でワックス状であってもよい。油相は、液体脂質および任意選択でそれと混和性の溶媒であるか、またはそれを含んでもよい。NFAT阻害剤、例えば、シクロスポリンは、油相中に存在してもよい。適切には、NFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)は、油相中に可溶性である。
分散相は、油の組合せ、例えば液体脂質を含んでもよい。油相は、液体脂質であるか、またはそれを含んでもよい。液体脂質は、短鎖、中鎖、もしくは長鎖トリグリセリド製剤、またはこれらの組合せであってもよい。中鎖トリグリセリド(MCT)は、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12脂肪酸から選択される少なくとも1種の脂肪酸の1種または複数のトリグリセリドを含む。本発明で有用な市販のトリグリセリド組成物、特にMCT、製剤は、天然の産物からもたらされる混合物であり、少量の、MCTではない化合物を通常または常に含有し、それ故、用語「中鎖トリグリセリド製剤」は、このような製剤を含むと解釈されるべきであることが理解されるであろう。短鎖トリグリセリドは、C2〜C5脂肪酸から選択される少なくとも1種の短鎖脂肪酸の1種または複数のトリグリセリドを含む。長鎖トリグリセリドは、少なくとも13個の炭素原子を有する少なくとも1種の長鎖脂肪酸の1種または複数のトリグリセリドを含む。
液体脂質は、トリグリセリドおよび/もしくはジグリセリドであり、またはそれを含んでもよい。このようなグリセリドは、中鎖トリグリセリドもしくは短鎖トリグリセリド、またはこれらの組合せから選択されてもよい。
液体脂質は、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、すなわち、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド製剤であってもよい(少量の、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドではない化合物を含有してもよいことは理解されるであろう)。したがって、油相は、トリグリセリドおよび/またはジグリセリド、任意選択で、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、すなわち、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド製剤であってもよい。
分散相は、任意選択で、溶媒を含んでもよい。したがって、油相は溶媒を含んでもよい。油相中に任意選択で含まれる当該溶媒は、液体脂質とも水とも混和性であってもよい。適切な溶媒の例は、商標Carbitol(商標)、Carbitol cellosolve、Transcutol(商標)、Dioxitol(商標)、Poly−solv DE(商標)、およびDowanal DE(商標)、またはより純粋なTranscutol(商標)HP(99.9)の下で市販される2−(2−エトキシエトキシ)エタノールである。Gattefosseから市販されるTranscutol PまたはHPが好ましい。別の可能性のある共溶媒は、ポリ(エチレングリコール)である。分子量190〜210のPEG(例えば、PEG200)、または380〜420のPEG(例えば、PEG400)が、この実施形態で好ましい。多くの代替の製造元または供給業者が可能であるが、適切なPEGは、Union Carbide Corporationにより製造される名称「Carbowax」の下で市販により得ることができる。
分散相は、コアの乾燥重量によって10〜85%を表してもよい。
上で考察された通り、分散相は、任意の薬学的に適切な油、例えば、液体脂質を含む油相であってもよい。油相は、油滴として存在してもよい。コアの乾燥重量に関して、油相は、割合10%〜85%、例えば、15%〜50%、例えば、20%〜30%、または35%〜45%を含んでもよい。用語「油」は、周囲温度または周囲温度に近い温度、例えば、10℃から40℃の間、または15℃から35℃の間において全体的または部分的に液体であり、疎水性だが、少なくとも1種の有機溶媒中に可溶性である、任意の物質を意味する。油は、植物油(例えば、ニーム油)および石油化学油を含む。
油は、コアの乾燥重量に対して、約2重量%〜約25重量%、約3重量%〜約20重量%、約3重量%〜約10重量%、または約5重量%〜約10重量%の量で組成物に存在してもよい。
油相中に含まれ得る油は、例えば、オメガ−3油、例えば、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、アルファ−リノール酸(ALA)、共役リノール酸(CLA)のようなポリ不飽和脂肪酸を含む。好ましくは、超高純度、例えば、純度最大98%または98%より上のEPA、DHA、またはALA、またはCLAが用いられる。オメガ油は、例えば、任意の適当な植物、例えば、sacha inchiから供給されてもよい。このような油は、単独で、例えば、EPA、もしくはDHA、もしくはALA、もしくはCLA、または任意の組合せで用いられてもよい。任意の比の2成分、3成分などの組合せを含むこのような構成成分の組合せ、例えば、商標Epax 6000の下で市販される1:5の比のEPAとDHAの2成分混合物も考慮される。油相の油部分は、この節で言及される油を含み、またはこの節で言及される油であってもよい。
油相中に含まれ得る油は、特に、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、パーム核油、ニーム油を含む天然のトリグリセリドベースの油である。油は、飽和ココナッツ油およびパーム核油由来のカプリルおよびカプリン脂肪酸、ならびに例えば、商標Miglyol(商標)下で供給されるグリセリンであり、またはそれを含んでもよく、Miglyol(商標)810、812(カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)、Miglyol(商標)818:(カプリル酸/カプリン酸/リノール酸トリグリセリド)、Miglyol(商標)829:(カプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリド、Miglyol(商標)840:(プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート)を含む、範囲が入手可能であり、それから本発明の油相の1種または複数の構成成分が選択され得る。Miglyol(商標)810/812は、C8/C10比のみが異なるMCT製剤であり、その低いC10含量のため、Miglyol(商標)810の粘度および曇点はより低いことに、注意されたい。Miglyol(商標)範囲が、Sasol Industriesから市販される。上で注意された通り、油相中に含まれ得る油は、必ずしも、室温で液体または完全に液体である必要はない。ワックスタイプの油もまた可能であり、これらは、製造温度で液体であるが、通常の周囲温度で固体または半固体である。油相の油部分は、この節において述べられた油を含み、またはこの節において述べられた油であってもよい。
本発明による油相中に含まれ得る代替またはさらなる油は、例えば、Gattefosseにより製造されるLabrafac(商標)Lipophile、特に製品番号WL1349のような他の中鎖トリグリセリド製剤である。Miglyol(商標)810、812はまた、中鎖トリグリセリド製剤である。
したがって、油相は、中鎖モノ−、ジ−またはトリ−グリセリドであり、またはそれを含んでもよい。
本明細書で述べられる中鎖グリセリド(例えば、モノ、ジ−またはトリ−グリセリド)は、6、7、8、9、10、11、または12個の炭素原子を有する脂肪酸から選択される少なくとも1種の脂肪酸、例えば、C8〜C10脂肪酸の1種または複数のトリグリセリドを含むものである。
低いHLB(HLB10未満)を有する油相または分散相を含むか、またはそれであってよい適切な油は、中鎖トリグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、およびカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドを含む。市販品に関して、より低いHLB範囲内の特に好ましい油は、Labrafac(商標)Lipophile(例えば、1349 WL)、Captex 355、およびMiglyol 810である。
上記実施形態における油相または分散相は、上で述べられた1つまたは複数の溶媒、例えば、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、または低分子量PEGをさらに含んでもよいことが理解されるべきである。溶媒は、コーティングされていない組成物の乾燥重量またはコアの乾燥重量に対して約1重量%〜30重量%、約5重量%〜約30重量%、約10重量%〜約25重量%、または約12重量%〜約22重量%の量で組成物中に存在してもよい。
特定の油相は、油(低いHLB)、界面活性剤、および共溶媒を含む。例えば、次の3つの市販品:Transcutol P(共溶媒として)、Miglyol 810(油として)、およびCapmul GMO−50(界面活性剤)。したがって、油相は、以下のもの:2−エトキシエタノール、MCT、特にカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド製剤、およびグリセリルモノオレエート/ジオレエートの組合せを含むか、またはそれからなってもよい。油相は、NFAT阻害剤、例えば、シクロスポリンをさらに含んでもよい。
NFAT阻害剤、例えば、シクロスポリンは、好ましくは、油相中に可溶性である。組成物の調製に関連して以下で考察される通り、NFAT阻害剤、例えば、シクロスポリンは、油相中に適切に溶解され、油相はヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相と混合される。
分散相(油相)は、グリセリド製剤であり、またはそれを含んでもよく、任意選択で、分散相は、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリドもしくは脂肪酸トリグリセリド、またはこれらの組合せであり、またはそれを含み、あるいは分散相は、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド製剤であり、またはそれを含む。
油相はまた、既に述べられた溶媒または共溶媒と同じであり、または異なってもよい、1種または複数の揮発性溶媒または非揮発性溶媒を含んでもよい。このような溶媒は、例えば、処理、例えば、コアに存在する構成成分の最初の溶出後、本発明の組成物に残存し、かつコア組成物において特定の機能を有さなくてもよい。あるいは、このような溶媒は、存在するなら、油相内で溶解された状態(溶液中)のNFAT阻害剤、例えば、シクロスポリンを維持するために機能し、または分散、出現などを促進するために機能し得る。他の実施形態において、溶媒は、処理中に部分的または完全に蒸発し、それ故に、たとえあったとしても少量のみで存在してもよい。関連する実施形態において、特に、油にも水にも可溶性である溶媒が用いられる場合、溶媒は、コアの水相に部分的または完全に存在してもよい。このような溶媒の例は、エタノールである。別の例は、共溶媒として既に述べられた、Transcutolである。
したがって、組成物は、連続相、ならびにシクロスポリン、低いHLB中鎖もしくは長鎖モノ−もしくはジ−エステル界面活性剤、低いHLB油、任意選択で共溶媒を含む分散相を形成するヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含んでよい。任意選択で、中鎖または長鎖モノ−またはジ−エステル界面活性剤は、中鎖または長鎖モノ−またはジ−グリセリド界面活性剤である。
界面活性剤
油相は、上記および本明細書の他の場所に記載される界面活性剤をさらに含んでもよい。油相中の界面活性剤の存在はまた、油相が水相中に分散される場合、液体組成物に対する安定化効果をもたらすこともできる。さらに、油相中の界面活性剤の存在は、特に阻害剤がシクロスポリンである場合、油相中のNFAT阻害剤の溶液からのNFAT阻害剤の結晶化を阻害し得る。また、界面活性剤は、分散相が液体組成物、組成物またはコアの調製中に水相と混合される場合、増強された乳化をもたらし得る(すなわち、乳化剤として作用し得る)。
油相は、上記および本明細書の他の場所に記載される界面活性剤をさらに含んでもよい。油相中の界面活性剤の存在はまた、油相が水相中に分散される場合、液体組成物に対する安定化効果をもたらすこともできる。さらに、油相中の界面活性剤の存在は、特に阻害剤がシクロスポリンである場合、油相中のNFAT阻害剤の溶液からのNFAT阻害剤の結晶化を阻害し得る。また、界面活性剤は、分散相が液体組成物、組成物またはコアの調製中に水相と混合される場合、増強された乳化をもたらし得る(すなわち、乳化剤として作用し得る)。
界面活性剤は、最大で8、最大で6、または最大で5のHLB値を有してもよい。あるいは、界面活性剤は、最大で7、1〜8、1〜7、2〜6、1〜5、2〜5、1〜4、1〜3、1〜2、2〜4、3〜4、3〜6、5〜8、6〜8および6〜7から選択されるHLB値を有してもよい。好ましくは、界面活性剤は、最大で6、2〜6または3〜6のHLB値を有する。
NFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)は、界面活性剤中で可溶性であってもよく、例えば、シクロスポリンAは、界面活性剤中で200mg/gより高い溶解度を有してもよい。したがって、界面活性剤は、200mg/gより高いシクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性剤は、200mg/g〜500mg/g、任意選択で、250mg/g〜500mg/gのシクロスポリン溶解度を有してもよい。
界面活性剤は、200mg/g〜400mg/g、225mg/g〜375mg/g、200mg/g〜300mg/g、300mg/g〜400mg/g、225mg/g〜275mg/g、350mg/g〜400mg/gのNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)溶解度を有してもよい。好ましくは、界面活性剤は、200mg/g〜400mg/g、または225mg/g〜375mg/gのNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)溶解度を有してもよい。界面活性剤は、250mg/g〜400mg/g、250mg/g〜375mg/g、250mg/g〜300mg/g、300mg/g〜400mg/g、250mg/g〜275mg/g、350mg/g〜400mg/gのNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)溶解度を有してもよい。好ましくは、界面活性剤は、250mg/g〜400mg/gまたは250mg/g〜375mg/gのNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)溶解度を有する。界面活性剤中のシクロスポリンの溶解度は、当業者には公知の技術によって、例えば、Liquisolid Compact Technique、Zhaoらによる、Development of a Self Micro−Emulsifying Tablet of Cyclosporine−A(International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research、2011、2(9)巻、2299〜2308ページ)(本明細書に参照により組み込まれる)に記載されるプロトコールに従うことによって決定されてもよい。
界面活性剤は、最大6のHLB、および200mg/g〜400mg/gのNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)溶解度を有してもよい。界面活性剤は、2〜6(任意選択で3〜6)のHLB値、および200mg/g〜400mg/gのNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)溶解度を有してもよい。界面活性剤は、2〜6(任意選択で3〜6)のHLB値、および225mg/g〜275mg/gのNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)溶解度を有してもよい。界面活性剤は、2〜6(任意選択で3〜6)のHLB値、および250mg/g〜300mg/gのNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)溶解度を有してもよい。
界面活性剤は、最大6のHLBおよび250mg/g〜400mg/gのNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)溶解度を有してもよい。界面活性剤は、2〜6(任意選択で3〜6)のHLB値、および250mg/g〜400mg/gのNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)溶解度を有してもよい。界面活性剤は、2〜6(任意選択で3〜6)のHLB値、および250mg/g〜375mg/gのNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)溶解度を有してもよい。界面活性剤は、2〜6(任意選択で3〜6)のHLB値、および250mg/g〜300mg/gのNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)溶解度を有してもよい。
界面活性剤の存在は、経口投与後の組成物からのNFAT阻害剤、特にシクロスポリンの放出の速度および/または程度を増強し得る。界面活性剤の存在は、それが組成物から下部GI管、特に、結腸中に見られるものなどの水性媒体中に放出された後に高い比率のNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)を可溶化形態に維持するように作用し得る。
一実施形態では、油相は、油または液体脂質を含み、界面活性剤は油または液体脂質よりも多い量で存在する。任意選択で、界面活性剤は、組成物の乾燥重量の6wt%より多い量で存在してもよい。これは、コートされていない組成物またはコアを指す。界面活性剤は、例えば、液体組成物中に12wt%より多い油相を含んでもよい。界面活性剤は、コアの乾燥重量に対して約5重量%〜約20重量%、約8重量%〜約20重量%、約8重量%〜約15重量%、または約10重量%〜約14重量%の量で組成物中に存在してもよい。「コアの乾燥重量」に対する参照は、水以外のコートされていないコア中に存在する構成成分の重量を意味することが理解されるべきである。
界面活性剤:油の重量比は、約5:1〜約1:5、約3:1〜約1:2、約3:1〜約1:1または約2.5:1〜1.5:1であってもよい。適切には、重量比は、約1:1、約2:1、約2.5:1、約3:1、約1:1.5または約1:2であってもよい。
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているNFAT阻害剤(任意選択で、シクロスポリン)、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む組成物であって、界面活性剤がグリセリルカプリレート/カプレート(Capmul MCM)、グリセリルモノオレエート/ジオレエート(Capmul GMO−50)、グリセロールモノリノレエート(Maisine 35−1)およびその組合せから選択される界面活性剤を含むか、またはそれである、組成物が提供される。組成物は、固体組成物であってもよい。組成物は、乾燥ビーズの形態にあってもよい。組成物は、乾燥コロイドの形態にあってもよい。
任意選択で、界面活性剤は、グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエートまたはその組合せであるか、またはそれを含む。Capmul GMO−50は、グリセリルモノオレエートとグリセリルジオレエートとの組合せを含む商業的に入手可能な界面活性剤の例である。したがって、界面活性剤は、Capmul GMO−50であってもよい。本明細書中でCapmul GMO−50に言及する場合、それはグリセリルモノオレエートとグリセリルジオレエートとの混合物を指していることが理解される。また、Capmul GMO−50は、グリセリルモノオレエートのみを指してもよい。
同様に、当業者であれば、例えば、グリセリルモノオレエート/ジオレエートとして記載される界面活性剤は、グリセリルモノオレエートとグリセリルジオレエートとの組合せを企図することを理解できる。換言すれば、界面活性剤名における「/」は、界面活性剤が2つの構成成分の混合物であることを示す。
油相または分散相の液体脂質または油は、適切には、界面活性剤でない。しかしながら、ある特定の油、特に天然源に由来するものは、界面活性の特質を有し得る構成成分を含む。例えば、多くのトリグリセリド油は、モノおよびジグリセリド構成成分も含み、したがって、いくらかの界面活性剤のような特質を呈する場合がある。したがって、油は、適切には、0〜10のHLB値を有するが、適切には、油は、0に近いHLB、例えば、0〜3、任意選択で約0、約1、または約2のHLBを有する。
油相中の界面活性剤は、例えば、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含んでもよく、界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない。任意選択で、界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、任意選択で、界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない。本発明によって企図される2つの特定の界面活性剤は、グリセリルカプリレート/カプレートおよびグリセリルモノオレエート/ジオレエートである。市販の調製物、例えば、少数の構成成分を含有するそれらの市販の調製物もまた、界面活性剤として用いられてもよい。好ましい例は、Capmul GMO−50(グリセリルモノオレエート/ジオレエート)およびCapmul MCM(グリセリルカプリレート/カプレート)である。
実施形態内で、油のHLBは、範囲0〜10(任意選択で1〜8、例えば、1〜6、ときに1〜5)であってもよい。
別の実施形態において、油相は、範囲0〜10(好ましくは、1〜5)内のHLBを有する油を含み、最大で10、任意選択で、最大7、1〜8、1〜7、1〜5、2〜5、1〜4、1〜3、1〜2、2〜4、3〜4、5〜8、6〜8および6〜7のHLBを有する。
別の実施形態において、油相は、油および界面活性剤を含み、油と界面活性剤共に、範囲0〜10内のHLBを有する。例えば、油は、1〜5、例えば、1〜4、または1〜2のHLBを有し、界面活性剤は、HLB2〜8、例えば、3〜7、2〜6、または3〜4を有する。
組成物は、上記の界面活性剤を含む。界面活性剤は、組成物もしくはコア、例えば、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、または分散相または両方の中に存在してもよい。界面活性剤はまた、組成物中に含まれる、またはコアに塗布されるコーティングの1種または複数に存在してもよい。
組成物は、さらなる界面活性剤を含んでもよい。組成物がさらなる界面活性剤を含む場合、この界面活性剤を、第2の界面活性剤と呼ぶことができ、本発明の組成物中に存在する界面活性剤を第1の界面活性剤と呼ぶことができる。したがって、第1および第2の界面活性剤は、本明細書に詳述される任意の界面活性剤であってもよい。一実施形態では、第1の界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含む。代替的な一実施形態では、第1の界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムである。さらなる界面活性剤は、組成物もしくはコア、例えば、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、または分散相または両方の中に存在してもよい。さらなる界面活性剤もまた、組成物中に含まれる、またはコアに塗布されるコーティングの1種または複数に存在してもよい。適切なさらなる界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性イオン性、または非イオン性であってもよい。
本明細書の記載および請求項において、用語「界面活性剤」は、「表面活性剤」についての短縮形として利用される。この説明および請求の目的のため、界面活性剤の4種の主要な分類が存在し、それ故に、さらなる界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性、および両性(双性イオン)であってもよいと仮定される。非イオン性界面活性剤は、全体に残存し、水溶液中で電荷を有さず、正および負のイオンに解離しない。陰イオン性界面活性剤は、水溶性であり、負の電荷を有し、水中に置かれた場合、正および負のイオンに解離する。負の電荷は、水の表面張力を下げ、表面活性剤として作用する。陽イオン性界面活性剤は、正の電荷を有し、また、水中に置かれた場合、正および負のイオンに解離する。この場合において、正のイオンは、水の表面張力を下げ、界面活性剤として作用する。両性(双性イオン)界面活性剤は、酸性溶液において正の電荷を仮定し、陽イオン性界面活性剤として行動し、またはそれは、アルカリ溶液において負の電荷を仮定し、陰イオン性界面活性剤として作用する。
界面活性剤(第1の界面活性剤および第2の界面活性剤)は、陰イオン性界面活性剤およびこの組合せから、非イオン性界面活性剤およびこの組合せから、ならびに陰イオン性界面活性剤(例えば、単一のこのような界面活性剤もしくはこの複数)と非イオン性界面活性剤(例えば、単一のこのような界面活性剤またはこの複数)の組合せから選択されてもよい。好ましくは、界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤である。例えば、第1の界面活性剤は非イオン性であり、第2の界面活性剤は陰イオン性であってもよい。
さらに、一実施形態では、組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているNFAT阻害剤、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、第1の界面活性剤および油相を含み、第2の界面活性剤をさらに含む。任意選択で、第1の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、例えば、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含み、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない。任意選択で、第2の界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤である。
界面活性剤は、1949年および1954年にGriffinにより、後にDaviesにより(本来は、非イオン性界面活性剤について)記載された、分子の異なる領域についての値を計算することにより決定される、界面活性剤が親水性または親油性であることの程度の測定値である、その親水性と親油性のバランス(HLB)に従い分類され得る。方法は、全体分子の分子量、および親水性部分および親油性部分の分子量に式を適用して、通常の範囲は0から20の間であるが、最大40の任意(半経験的)のスケールを付与する。0のHLB値は、完全な疎水性分子に対応し、20の値は、親水性構成成分の完全性を作り上げる分子に対応する。HLB値を用いて、分子の界面活性特質を推測することができる。
HLB数は、系が考案された、非イオン性以外の界面活性剤に割り当てられるが、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性、および両性(双性イオン)界面活性剤についてのHLBは、あまり意味を有さず、しばしば相対数または比較数を表し、数学的計算の結果を表さない。これは、20という「最大値」より上の界面活性剤を有することが可能であるためである。しかしながら、HLB数は、良好な性能を達成するために、所定のエマルジョン系について所望される適用であるHLB要件を記載するのに有用であり得る。
界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であってもよい。界面活性剤は、ポリオキシエチル化界面活性剤であってもよい。界面活性剤は、親水性鎖、例えば、ポリオキシエチレン鎖またはポリヒドロキシル化鎖であってもよい親水性頭部を有する。
界面活性剤は勿論、疎水性部分、特に、疎水性鎖を有する。疎水性鎖は、例えば、少なくとも6個の炭素原子、任意選択で少なくとも10個の炭素原子、特に少なくとも12個の炭素原子を有する炭化水素鎖であってもよい;いくつかの炭化水素鎖は、22個以下の炭素原子、例えば、C10〜C20、C12〜C20、またはC15〜C20炭化水素鎖を有する。それは、例えば、すぐ上に記載した炭素原子数を有するアルキル鎖であってもよい。それは、例えば、すぐ上に記載した炭素原子数を有する1個または複数の炭素−炭素二重結合を含むアルケニル鎖であってもよい。界面活性剤は、それが疎水性特徴を維持するという条件で、置換された炭化水素鎖、例えば、アルキル鎖またはアルケニル鎖を含んでもよい。例えば、ハロゲン(例えば、FまたはCl)、ヒドロキシ、チオールオキソ、ニトロ、シアノから選択される、例えば、1個または2個の置換基、例えば、単一の置換基が存在してもよい;ヒドロキシまたはチオール置換基を、例えば、脂肪酸によってエステル化してもよい。あるクラスの界面活性剤は、ヒドロキシによって一置換された炭化水素を含む;任意選択で、界面活性剤のアリコート、例えば、ビーズ中の界面活性剤のヒドロキシ基の少なくとも一部は、本明細書に開示される脂肪酸もしくはモノ−ヒドロキシ脂肪酸によってエステル化されるか、または例えば、少なくとも6個の炭素原子、任意選択で少なくとも10個の炭素原子、特に少なくとも12個の炭素原子を有する脂肪アルコールによってエーテル化されていてもよい;いくつかの炭化水素鎖は、22個以下の炭素原子、例えば、C10〜C20、C12〜C20、またはC15〜C20脂肪アルコールを有する。
疎水性鎖は、エステル化された脂肪酸R1−COOHまたはエーテル化もしくはエステル化された脂肪エーテルR1−COH(式中、R1は、例えば、前の段落に記載されたような疎水性鎖である)の一部であってもよい。エステル形成性基、または場合によっては、エーテル形成性基は、典型的には、親水性鎖を含むであろう。
記載のように、界面活性剤は、親水性鎖を有してもよく、非イオン性界面活性剤であってもよく、両方の要件を満たしてもよい。親水性鎖は、ポリ(オキシエチレン)またはマクロゴールとしても知られる、ポリ(エチレングリコール)であってもよい。親水性鎖は、式−(O−CH2−CH2)n−OR(式中、nは5または6〜50であり、RはHまたはアルキル、例えば、エチルまたはメチルである)のものであってもよい。本発明は、nが6〜40、例えば、6〜35である実施を含む。いくつかの実施形態では、nは6〜25であり、任意選択で8〜25または8〜15である。他の実施形態では、nは8〜50または8〜40であり、例えば、10〜50、10〜40または10〜35である。特定の実施形態では、nは15である。あるクラスの実施形態においては、式−(O−CH2−CH2)n−ORの全ての親水性鎖について、RはHである。
親水性鎖は、例えば、鎖の炭素原子上にヒドロキシル基を有するポリヒドロキシル化された鎖(例えば、C5〜C20、例えば、C5〜C10鎖)、例えば、グルカミドであってもよい。
界面活性剤は、エチレンオキシドとヒマシ油とを反応させることによって調製することができるポリエトキシ化ヒマシ油(ポリエチレングリコールエーテル)であってもよい。市販の調製物、例えば、リシノール酸のポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールおよびグリセロールのポリエチレングリコールエーテルなどの少量成分を含有する市販の調製物を界面活性剤として使用してもよい。好ましい例は、Cremophor ELとしても知られる、BASF Corp.によるCremophorである。代替的な、またはさらなる可溶化剤としては、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質が挙げられる。リン脂質可溶化剤を含む本発明の組成物の実施形態では、リン脂質可溶化剤を、水性相もしくは油相またはその両方に含有させることができる。少なくとも1種のリン脂質可溶化剤がそれぞれの相に含まれる場合、それは両方の相の中の同じリン脂質可溶化剤であってもよく、またはそれぞれ異なっていてもよい。
非イオン性界面活性剤
界面活性剤(第1の界面活性剤および/または第2の界面活性剤)は、次の非イオン性界面活性剤から選択される少なくとも1種の界面活性剤であり、または含んでもよい。
界面活性剤(第1の界面活性剤および/または第2の界面活性剤)は、次の非イオン性界面活性剤から選択される少なくとも1種の界面活性剤であり、または含んでもよい。
中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せは、グリセリルモノカプレート、グリセリルジカプレート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルジカプリレート、グリセリルカプレート、グリセリルモノカプリレート/カプレート、グリセリルカプリレート/カプレート、グリセリルジカプリレート/カプレート、グリセリルモノオレエート/ジオレエート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノパルミトステアレート、グリセリルジパルミトステアレート、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、グリセロールモノリノレエート、グリセリルジリノレエート、ポリグリセリルジオレエート、プロピレングリコールモノヘプタノエート、およびその組合せから選択されるポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない。
PEG−脂肪酸モノエステル界面活性剤、PEG−脂肪酸ジエステル界面活性剤、PEG−脂肪酸モノエステルとジエステル界面活性剤の混合物、PEGグリセロール脂肪酸エステル、油およびアルコールのトランスエステル化産物、低級アルコール脂肪酸エステル、ポリグリセリル化脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、モノおよびジグリセリド界面活性剤、ステロールおよびステロール誘導体界面活性剤、PEG−ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル界面活性剤、ポリエチレングリコールアルキルフェノール界面活性剤、POE−POPブロックコポリマー、リン脂質。
PEG−脂肪酸モノエステル界面活性剤、例えば、PEG4−100モノラウレート、PEG4−100モノオレエート、PEG4−100モノステアレート、PEG−ラウレート、PEG−オレエート、PEGステアレート、およびPEGリシノレート。PEG−脂肪酸ジエステル界面活性剤、例えば、PEGジラウレート、PEGジオレエート、PEGジステアレート、PEGジパルミテート。PEG−脂肪酸モノ−およびジエステルの混合物。
PEGグリセロール脂肪酸エステル、例えば、PEGグリセリルラウレート、PEGグリセリルステアレート、PEGグリセリルオレエート。
PEG−ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、PEGソルビタンラウレート、PEGソルビタンモノラウレート、PEGソルビタンモノパルミテート、PEGソルビタンモノステアレート、PEGソルビタントリステアレート、PEGソルビタンテトラステアレート、PEGソルビタンモノオレエート、PEGソルビタンオレエート、PEGソルビタントリオレエート、PEGソルビタンテトラオレエート、PEGソルビタンモノイソステアレート、PEGソルビトールヘキサオレエート、PEGソルビトールヘキサステアレート。
プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールオレエート、プロピレングリコールミリステート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールリシノレート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールモノオレエート、プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート、プロピレングリコールジオクタノエート、プロピレングリコンカプリレート/カプレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジステアレート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプレート。
ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンセスキステアレート。
低級アルコール脂肪酸エステル、例えば、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、エチルリノレート、イソプロピルリノレート。
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー105、ポロキサマー108、ポロキサマー122、ポロキサマー123、ポロキサマー124、ポロキサマー181、ポロキサマー182、ポロキサマー183、ポロキサマー184、ポロキサマー185、ポロキサマー188、ポロキサマー212、ポロキサマー215、ポロキサマー217、ポロキサマー231、ポロキサマー234、ポロキサマー235、ポロキサマー237、ポロキサマー238、ポロキサマー282、ポロキサマー284、ポロキサマー288、ポロキサマー331、ポロキサマー333、ポロキサマー334、ポロキサマー335、ポロキサマー338、ポロキサマー401、ポロキサマー402、ポロキサマー403、ポロキサマー407。
ポリグリセリル化脂肪酸、例えば、ポリグリセリルステアレート、ポリグリセリルオレエート、ポリグリセリルイソステアレート、ポリグリセリルラウレート、ポリグリセリルリシノレート、ポリグリセリルリノレート、ポリグリセリルペンタオレエート、ポリグリセリルジオレエート、ポリグリセリルジステアレート、ポリグリセリルトリオレエート、ポリグリセリルセプタオレエート、ポリグリセリルテトラオレエート、ポリグリセリルデカイソステアレート、ポリグリセリルデカオレエート、ポリグリセリルモノオレエート、ジオレエート、ポリグリセリルポリリシノレート。
PEGアルキルエーテル、例えば、PEGオレイルエーテル、PEGラウリルエーテル、PEGセチルエーテル、PEGステアリルエーテル。
PEGアルキルフェノール、例えば、PEGノニルフェノール、PEGオクチルフェノールエーテル。
天然油または水素化油でのアルコールまたは多価アルコールのトランスエステル化産物、例えば、PEGヒマシ油、PEG水素化ヒマシ油、PEGヒマシ油、PEGコーン油、PEGアーモンド油、PEGアプリコットカーネル油、PEGオリーブ油、PEG−6ピーナッツ油、PEG水素化パーム核油、PEGパーム核油、PEGトリオレイン、PEGコーングリセリド、PEGアーモンドグリセリド、PEGトリオレエート、PEGカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、植物油およびソルビトールのモノ、ジ、トリ、テトラエステル、ペンタエリスリチルテトライソステアレート、ペンタエリスリチルジステアレート、ペンタエリスリチルテトラオレエート、ペンタエリスリチルテトラステアレート、ペンタエリスリチルテトラカプリレート/テトラカプレート、ペンタエリスリチルテトラオクタノエート。
油溶性ビタミン、例えば、ビタミンA、D、E、K、ならびにこれらの異性体、類似体、および誘導体。誘導体は、例えば、これらの油溶性ビタミン物質の有機酸エステル、例えば、コハク酸とのビタミンEまたはビタミンAのエステル。これらのビタミンの誘導体は、トコフェリルPEG−1000スクシネート(ビタミンE TPGS)、および種々の分子量のPEG部分を有する他のトコフェリルPEGスクシネート誘導体、例えば、PEG100〜8000。
ステロールまたはステロール誘導体(例えば、PEG化ステロールのようなエステル化またはエーテル化ステロール)、例えば、コレステロール、シトステロール、ラノステロール、PEGコレステロールエーテル、PEGコレスタノール、フィトステロール、PEGフィトステロール。
糖エステル、例えば、スクロースジステアレート、スクロースジステアレート/モノステアレート、スクロースジパルミテート、スクロースモノステアレート、スクロースモノパルミテート、スクロースモノラウレート、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルマルトトリオシド、アルキルグリコシド、誘導体、および他の糖類、グルカミド。
カルボン酸塩(特に、カルボン酸エステル)、例えば、エーテルカルボン酸塩、サクシニル化モノグリセリド、ナトリウムステアリルフマル酸塩、コハク酸化ステアロイルプロピレングリコール水素、モノ−およびジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノ−、ジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル、アシル乳酸塩、脂肪酸のラクチル酸エステル、カルシウム/ナトリウムステアロイル−2−ラクチレート、カルシウム/ナトリウムステアロイルラクチレート、アルギン酸塩、プロピレングリコールアルギネート。
脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、またはこれらの組合せ。
本発明での使用に適したマクロゴールエステルの例は、少なくとも6個の炭素原子、任意選択で少なくとも10個の炭素原子、特に少なくとも12個の炭素原子を有する脂肪酸のマクロゴールエステルであり、いくつかの脂肪酸は、22個以下の炭素原子、例えば、C10〜C20、C12〜C20、またはC15〜C20脂肪酸を有する。脂肪酸は、飽和または不飽和であってもよいが、特に飽和である。述べられるべきは、マクロゴール25セトステアリルエーテル(Cremophor(登録商標)A25)、マクロゴール6セトステアリルエーテル(Cremophor(登録商標)A6)、マクロゴールグリセロールリシノリエート35(Cremophor(登録商標)EL)、マクロゴール−グリセロールヒドロキシステアレート40(Cremophor(登録商標)RH 40)、マクロゴール−15−ヒドロキシステアレート(Solutol(登録商標)HS 15)である。本発明での使用に適したマクロゴールエーテルの例は、少なくとも6個の炭素原子、任意選択で、少なくとも10個の炭素原子、特に少なくとも12個の炭素原子を有する脂肪アルコールのマクロゴールエーテルであり、いくつかの脂肪アルコールは、22個以下の炭素原子、例えば、C10〜C20、C12〜C20、またはC15〜C20脂肪アルコールを有する。脂肪アルコールは、飽和または不飽和であってもよいが、1つの実施形態において、飽和である。
本発明における使用にとって適切であるコポリマーの例は、プルロニック(ポロキサマー)、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアセテート(Plasdone S630)、アミノアルキルメタクリレートコポリマー(Eudragit EPO);メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー(Eudragit S100、L100)、ポリカプロラクトン−PEG、ポリカプロラクトン−メトキシ−PEG、ポリ(アスパラギン酸)−PEG、ポリ(ベンジル−L−グルタミン酸)−PEG、ポリ(D,L−ラクチド)メトキシ−PEG、ポリ(ベンジル−L−アスパラギン酸)−PEG、またはポリ(L−リシン)−PEGである。
好ましい実施形態では、ミセル形成性界面活性剤は、マクロゴールエステル、より好ましくは、BASFにより市販されたKolliphor(登録商標)HS 15などの、欧州薬局方モノグラフ番号2052に従うマクロゴールエステル、マクロゴール−15−ヒドロキシステアレートである。
陰イオン性界面活性剤
界面活性剤(第1の界面活性剤および/または第2の界面活性剤)は、少なくとも1種の陰イオン性界面活性剤であるか、またはそれを含んでもよい。
界面活性剤(第1の界面活性剤および/または第2の界面活性剤)は、少なくとも1種の陰イオン性界面活性剤であるか、またはそれを含んでもよい。
界面活性剤(第1の界面活性剤および/または第2の界面活性剤)は脂肪酸塩または胆汁酸塩、例えば、カプロン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ミリストレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミトレイン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシンナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ウロソデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリウム、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム、グリコケノデオキシコール酸ナトリウム、コリルサルコシン酸ナトリウム、およびN−メチルタウロコール酸ナトリウムであり得る。好ましくは、第2の界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
リン脂質、例えば、タマゴ/ダイズレシチン、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン。
一般式RO−PO3−M+(式中、R基は、エステル形成基、例えば、アルキル、アルケニル、またはアリール基がリン酸塩部分に結合することを介して、PEG部分により任意選択で置換されるアルキル、アルケニル、またはアリール基である)を有するリン酸エステル。Rは、長鎖(例えば、C9超)アルコールまたはフェノールの残基であってもよい。具体的な例は、ジエタノールアンモニウムポリオキシエチレン−10オレイルエーテルホスフェート、リン酸または無水物での脂肪アルコールまたは脂肪アルコールエトキシレートのエステル化産物を含む。
硫酸塩およびスルホン酸塩(特に、これらのエステル)、例えば、エトキシ化アルカリ硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン、α−オレフィンスルホン酸塩、アシルイセチオン酸塩、アシルタウレート、アルキルグリセリルエーテルスルホン酸塩、スルホコハク酸オクチル二ナトリウム、ウンデシレンアミデオ−MEA−スルホコハク酸二ナトリウム、アルキルリン酸塩、およびアルキルエーテルリン酸塩。
陽イオン性界面活性剤
界面活性剤(第1の界面活性剤および/または第2の界面活性剤)は、以下の陽イオン性界面活性剤から選択される少なくとも1種の陽イオン性界面活性剤であるか、またはそれを含んでもよい。
界面活性剤(第1の界面活性剤および/または第2の界面活性剤)は、以下の陽イオン性界面活性剤から選択される少なくとも1種の陽イオン性界面活性剤であるか、またはそれを含んでもよい。
臭化三アンモニウムヘキサデシル、塩化アンモニウムドデシル、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエトキシジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ベタイン(トリアルキルグリシン)、ラウリルベタイン(N−ラウリル,N,N−ジメチルグリシン)、エトキシ化アミン、ポリオキシエチレン−15ココナッツアミン、アルキル−アミン/ジアミン/四級アミン、およびアルキルエステル。
本発明における使用にとって適切である両親媒性ポリマーの例は、アルキルグルカミド、ポリエトキシ化アルキルエーテルとしても知られる脂肪アルコールポリ(エトキシ)エート、ポリ(エトキシ化)脂肪酸エステル(MyrjもしくはSolutol)、脂肪アミドポリエトキシレート、脂肪アミンエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、ポリエトキシ化ソルビタンエステル(ポリソルベート)、ポリエトキシ化グリセリド、またはポリ−グリセロールエステルである。
乳化剤
界面活性剤は、乳化剤として作用してもよく、このような界面活性剤は、トリセテアレス−4リン酸塩、エチレングリコールパルミトステアレート、およびジエチレングリコールパルミトステアレートの混合物(例えば、商標SEDFOS(商標)75の下で販売される)、ソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート(例えば、商標Span(登録商標)の下で販売される製品)、PEG−8ミツロウ、例えば、商標Apifil(登録商標)の下で販売され、セチルアルコール、セテス−20、およびステアレス−20の混合物(例えば、Emulcire(商標)61 WL 2659)、PEG−6ステアレートおよびPEG−32ステアレートの混合物(例えば、Tefose(登録商標)1500)、PEG−6パルミトステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、およびPEG−32パルミトステアレートの混合物(例えば、Tefose(登録商標)63)、トリグリセロールジイソステアレート(例えば、商標Plurol Diisostearique(登録商標)の下で販売される製品)、ポリグリセリル−3ジオレエート(例えば、商標Plurol(登録商標)Oleiqueの下で販売される製品)から選択される非イオン性乳化剤を含む。
界面活性剤は、乳化剤として作用してもよく、このような界面活性剤は、トリセテアレス−4リン酸塩、エチレングリコールパルミトステアレート、およびジエチレングリコールパルミトステアレートの混合物(例えば、商標SEDFOS(商標)75の下で販売される)、ソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート(例えば、商標Span(登録商標)の下で販売される製品)、PEG−8ミツロウ、例えば、商標Apifil(登録商標)の下で販売され、セチルアルコール、セテス−20、およびステアレス−20の混合物(例えば、Emulcire(商標)61 WL 2659)、PEG−6ステアレートおよびPEG−32ステアレートの混合物(例えば、Tefose(登録商標)1500)、PEG−6パルミトステアレート、エチレングリコールパルミトステアレート、およびPEG−32パルミトステアレートの混合物(例えば、Tefose(登録商標)63)、トリグリセロールジイソステアレート(例えば、商標Plurol Diisostearique(登録商標)の下で販売される製品)、ポリグリセリル−3ジオレエート(例えば、商標Plurol(登録商標)Oleiqueの下で販売される製品)から選択される非イオン性乳化剤を含む。
好ましい第1の界面活性剤
好ましくは、界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せである。界面活性剤がポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含む場合、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せは、実質的に全ての界面活性剤である。例えば、界面活性剤は、80%より多い、任意選択で、85%、90%、95%、97%、98%または99%より多い界面活性剤の量で、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含んでもよい。適切には、界面活性剤は、トリグリセリドを実質的に含まない。例えば、界面活性剤は、10%、8%、5%、3%、2%または1%未満のトリグリセリドを含んでもよい。
好ましくは、界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せである。界面活性剤がポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含む場合、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せは、実質的に全ての界面活性剤である。例えば、界面活性剤は、80%より多い、任意選択で、85%、90%、95%、97%、98%または99%より多い界面活性剤の量で、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含んでもよい。適切には、界面活性剤は、トリグリセリドを実質的に含まない。例えば、界面活性剤は、10%、8%、5%、3%、2%または1%未満のトリグリセリドを含んでもよい。
中鎖脂肪酸モノ−エステルまたはジ−エステルは、8〜12個の鎖中炭素原子を有する脂肪酸を含む。長鎖脂肪酸モノ−エステルまたはジ−エステルは、少なくとも13個の鎖中炭素原子、好ましくは、13〜26個の鎖中炭素原子を有する脂肪酸を含む。長鎖脂肪酸は、任意選択で、14〜22個の鎖中炭素原子または16〜20個の鎖中炭素原子を有してもよい。
モノ−グリセリド界面活性剤またはジ−グリセリド界面活性剤は、1個の脂肪酸にエステル化された1個のグリセロールまたは2個の脂肪酸にエステル化された1個のグリセロールを含んでもよく、脂肪酸は同じか、または異なってもよく、通常、脂肪酸は同じである。本発明の界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない界面活性剤である;これは、エーテルまたはエステル結合によって界面活性剤分子に結合するポリエチレングリコール構成成分が存在しないことを意味する。例えば、オレオイルマクロゴール−6グリセリド(Labrafil M1944CSとして市販されている)などのペグ化された脂肪酸グリセリド。本発明の市販の界面活性剤は、供給される界面活性剤組成物内に含有される少量のポリエチレングリコール(PEG)と共に供給されてもよい。非結合PEG、換言すれば、遊離PEGを含有する界面活性剤のそのような市販の製剤の使用は、界面活性剤がポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではないという制限によって排除されない。
界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含んでもよく、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれでなくてもよく、脂肪酸エステルは飽和または不飽和である。好ましくは、脂肪酸は不飽和である。不飽和脂肪酸は、1個だけまたは2個だけの二重結合を含有してもよい。
界面活性剤が中鎖または長鎖脂肪酸ジ−グリセリド(グリセロールにエステル化された2個の脂肪酸が存在することを意味する)である場合、界面活性剤は、同じか、または異なる2個の脂肪酸を含んでもよい。例えば、2個の脂肪酸は、両方とも不飽和であってもよいか、または両方とも飽和であってもよい。あるいは、2個の脂肪酸のうちの1個は飽和であってあってもよく、他の脂肪酸は不飽和であってもよい。
好ましくは、界面活性剤は、長鎖モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない。さらなる好ましい界面活性剤は、長鎖モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではなく、脂肪酸は13〜22個の炭素原子、任意選択で、16〜20個の炭素原子の鎖長を有する。特に、脂肪酸は、18個の炭素原子の鎖長を有してもよい。
実施形態では、界面活性剤は、グリセリルモノカプレート、グリセリルジカプレート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルジカプリレート、グリセリルカプレート、グリセリルモノカプリレート/カプレート、グリセリルカプリレート/カプレート、グリセリルジカプリレート/カプレート、グリセリルモノオレエート/ジオレエート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノパルミトステアレート、グリセリルジパルミトステアレート、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、グリセロールモノリノレエート、グリセリルジリノレエート、ポリグリセリルジオレエート、プロピレングリコールモノヘプタノエート、およびその組合せから選択される。
好ましい界面活性剤は、グリセリルモノカプリレート/カプレート、グリセリルジカプリレート/カプレート、グリセリルモノオレエート、グリセロールモノリノレエート、グリセリルジオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノパルミトステアレート、グリセリルジパルミトステアレート、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルジリノレエート、ポリグリセリルジオレエートおよびその組合せから選択される界面活性剤であるか、またはそれを含んでもよい。
したがって、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む組成物であって、界面活性剤がグリセリルモノカプリレート/カプレート、グリセリルジカプリレート/カプレート、グリセリルモノオレエート、グリセロールモノリノレエート、グリセリルジオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノパルミトステアレート、グリセリルジパルミトステアレート、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルジリノレエート、ポリグリセリルジオレエートおよびその組合せから選択される界面活性剤であるか、またはそれを含んでもよい組成物が提供される。
界面活性剤は、グリセリルカプリレート、グリセリルカプレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエート、グリセロールモノリノレエートまたはその組合せから選択される界面活性剤を含むか、またはそれであってもよい。
特に好ましい界面活性剤は、グリセリルカプリレート/カプレート(Capmul MCM)、グリセリルモノオレエート/ジオレエート(Capmul GMO−50)およびグリセロールモノリノレエート(Maisine 35−1)から選択される界面活性剤であるか、またはそれを含んでもよい。
任意選択で、界面活性剤は、グリセリルモノステアレートEP/NFとPEG−75パルミトステアレート(例えば、Gelto(商標)64)との混合物ではない。適切には、界面活性剤は、グリセリルモノステアレートの混合物ではないか、またはそれを含まなくてもよい。
好ましい第2の界面活性剤
好ましくは、第2の界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤である。例えば、第2の界面活性剤は、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムであってもよい。
好ましくは、第2の界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤である。例えば、第2の界面活性剤は、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムであってもよい。
第2の界面活性剤は、脂肪酸塩または胆汁塩、例えば、カプロン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ミリストレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミトレイン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ウロソデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリウム、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム、グリコケノデオキシコール酸ナトリウム、コリルサルコシン酸ナトリウム、およびN−メチルタウロコール酸ナトリウムであってもよい。好ましくは、第2の界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
他の賦形剤
組成物は、次のさらなる物質または物質のカテゴリーの1種または複数を任意選択で含有する。例えば、組成物は、例えば、タンパク分解性酵素阻害剤、もしくは酸分解に対して保護する物、または両方(例えば、アルカリ、例えば、水酸化ナトリウム)、例えば、粘液またはバイオ接着性のような接着性実体、活性成分の溶解度を最大にするための賦形剤、GITでの活性成分の透水性を最大にするための賦形剤のような保護剤を含有してもよい。上皮バリアの透水性を増強するための典型的な賦形剤は、カプリン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、SNAC、キトサンおよびこれらの誘導体、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリエーテル、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルポリグルコシド、糖エステル、ヒドロキシラーゼ阻害剤、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸)、および/または一酸化窒素供与体を含むが、これらに限定されない。先行するリストは、回腸での透水性を増強するための特定の目的のものである。
組成物は、次のさらなる物質または物質のカテゴリーの1種または複数を任意選択で含有する。例えば、組成物は、例えば、タンパク分解性酵素阻害剤、もしくは酸分解に対して保護する物、または両方(例えば、アルカリ、例えば、水酸化ナトリウム)、例えば、粘液またはバイオ接着性のような接着性実体、活性成分の溶解度を最大にするための賦形剤、GITでの活性成分の透水性を最大にするための賦形剤のような保護剤を含有してもよい。上皮バリアの透水性を増強するための典型的な賦形剤は、カプリン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、SNAC、キトサンおよびこれらの誘導体、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリエーテル、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルポリグルコシド、糖エステル、ヒドロキシラーゼ阻害剤、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸)、および/または一酸化窒素供与体を含むが、これらに限定されない。先行するリストは、回腸での透水性を増強するための特定の目的のものである。
結腸での透水性を増強するために、典型的な賦形剤としては、限定されるものではないが、カプリン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、SNAC、キトサンおよびその誘導体、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリエーテル、胆汁塩、リン脂質、アルキルポリグルコシド、ヒドロキシラーゼ阻害剤、酸化防止剤(任意選択で、クルクミノイド、フラボノイド、クルクミン、ベータ−カロテン、α−トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、ラザロイド、カルベジロール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、ヒドララジン、カルノシン酸、ビタミンE、レシチン、オボレシチン(ビテリン)、ベジレシチン、フマル酸もしくはクエン酸)から選択される、および/または種々の薬学的活性成分に共有結合した一酸化窒素供与体基を含む、一酸化窒素供与体が挙げられる。組成物は、小腸または結腸などの、GIT中での局部組織生物学的利用能を増強するための賦形剤または他の活性な薬学的成分または他の成分、限定されるものではないが、PgPポンプ阻害剤(任意選択で、NSAID、シメチジン、オメプラゾール、ビタミンE TPGS、ベラパミル、キニジン、PSC833、アンプレナビル(APV)、インジナビル(IDV)、ネルフィナビル(NFV)、リトナビル(RTV)およびサキナビル(SQV)から選択される)を含む排出ポンプ阻害剤、ならびに限定されるものではないが、任意選択で、エッセンシャルオイル、シメチジン、界面活性剤(例えば、クレモホール)、油、オメプラゾール、ベラパミル、リトナビルおよびカルバマゼピンならびに例えば、柑橘果実に由来する植物抽出物から選択される、シトクロムP450阻害剤を含む代謝阻害剤をさらに含む。組成物は、したがって、組成物の投与後のシクロスポリンの代謝をさらに減少させるP450阻害剤をさらに含んでもよい。P450阻害剤は、シクロスポリンの腸代謝および/または肝臓代謝を阻害するように作用してもよい。組成物は、PgP阻害剤をさらに含んでもよい。任意選択で、組成物は、P450阻害剤およびPgP阻害剤を含んでもよい。
組成物は、限定されるものではないが、吸収リミッター、例えば、オメガ3油のようなエッセンシャルオイル、例えば、ニームのような天然の植物抽出物、イオン交換樹脂、例えば、アゾ結合のような細菌分解性結合リンカー、例えば、アミロースのような多糖、グアールガム、ペクチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリン、硫酸コンドロイチン、デキストラン、グアールガムおよびローカストビーンガム、核因子カッパーB阻害剤、例えば、フマル酸、クエン酸およびその他のような酸、ならびにその修飾物を含む、回腸および結腸を含む胃腸管を通過する、活性成分、例えば、シクロスポリンAまたは別の免疫抑制剤の治療可能性を増強するための賦形剤をさらに含んでもよい。
組成物は、限定されるものではないが、例えば、クルクミノイド、フラバノイドのような酸化防止剤を含む、またはより具体的には、クルクミン、ベータ−カロテン、またはα−トコフェロール、アスコルビン酸塩、もしくはラザロイドを含む、小腸のようなGITでのある特定の活性剤、例えば、シクロスポリンまたは他の免疫抑制剤の吸収と関連する全身性副作用を低減するための賦形剤をさらに含んでもよい。
組成物は、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸またはBHT−ブチルヒドロキシトルエンのような)、風味マスキング、または感光性構成成分もしくは光防護性構成成分をさらにまたは別々に含んでもよい。酸化防止剤は、コアの水相中(例えば、親水性酸化防止剤)または分散相中(例えば、例えば、ビタミンEのような疎水性酸化防止剤)に、例えば、最大1重量%、好ましくは、0.01〜0.50重量%、より好ましくは、0.10〜0.20重量%取り込まれてもよい。
組成物は、特に、回腸および/または結腸、例えば、結腸に標的化される免疫抑制剤の場合と同様、組成物が免疫抑制剤を含有する場合、ビタミンA/B/C/E、カロテノイド/ベータ−カロテン、および鉄、マンガン、セレン、亜鉛のような免疫増強栄養剤をさらに含んでもよい。このような栄養剤は、組成物に存在してもよく、または組成物がコーティングを有するなら、例えば、それがビーズの形態であるなら、栄養剤は、コーティングに含まれてもよい。
組成物はまた、着色剤、風味マスキング剤、希釈剤、充填剤、結合剤などを含む、医薬組成物で用いられる他の周知の賦形剤も含んでもよい。このような最適なさらなる構成成分の存在は、採用された特定の剤形にもちろん依存するであろう。
形、サイズ、および幾何学
本発明の組成物は、無制限な数の形およびサイズに形成することができる。組成物を作製する方法を記載する以下の段落において、液体分散液を、それが硬化し、または硬化を引き起こし得る型に注ぐこと、または導入することを含む、種々の方法が付与される。したがって、組成物は、どのような形が望まれても、適当な型(例えば、ディスク、ピル、または錠剤の形の)を作ることにより、作ることができる。しかしながら、型を使用することは必須ではない。例えば、組成物は、例えば、液体分散液を、それが硬化し、または硬化を引き起こし得る平らな表面に注ぐことから生じるシートに形成されてもよい。
本発明の組成物は、無制限な数の形およびサイズに形成することができる。組成物を作製する方法を記載する以下の段落において、液体分散液を、それが硬化し、または硬化を引き起こし得る型に注ぐこと、または導入することを含む、種々の方法が付与される。したがって、組成物は、どのような形が望まれても、適当な型(例えば、ディスク、ピル、または錠剤の形の)を作ることにより、作ることができる。しかしながら、型を使用することは必須ではない。例えば、組成物は、例えば、液体分散液を、それが硬化し、または硬化を引き起こし得る平らな表面に注ぐことから生じるシートに形成されてもよい。
好ましくは、組成物は、以下で記載される通り作製される球または球形様の形の形態であってもよい。好ましくは、本発明の組成物は、実質的に球形、継ぎ目のないミニビーズの形態である。ミニビーズ表面上の継ぎ目の不存は、より一貫したコーティング、流動性などを可能にするので、例えば、さらなる処理、例えば、コーティングでの利点である。ミニビーズ上の継ぎ目の不存はまた、ビーズの溶出の一貫性を増強する。
本発明によるミニビーズの好ましいサイズまたは直径範囲を選んで、ミニビーズの経口投与の際の胃での保持が回避される。剤形が大きいほど、胃で可変期間保持され、食物と一緒にのみ幽門括約筋を通過し、一方、粒子が小さいほど、食物と独立して幽門を通過する。したがって、適当なサイズ範囲(以下を参照)の選択は、投薬後の治療作用をより一貫させる。例えば、伝統的な圧縮されたピルのような単一の巨大な一体型経口フォーマットと比較して、GI管に放出されるビーズの集団は(本発明の剤形により予見される通り)、より高い腸管腔分散を許可し、故に、より広い上皮範囲への曝露を介して吸収を増強し、GI管(例えば、結腸)のある種の部分でのより広い局所コーティングを達成する。回盲部での滞留時間の低減は、別の可能性のある利点である。
本発明の組成物は、好ましくは、マトリックス材料の可能性のある薄皮を除き、かつ任意のコーティング相を除き、内部の(すなわち、部分間での)均一を意味する一体型である。
本発明の製剤により提供されるミニビーズは、一般的に、直径0.5mm〜10mmの範囲にあり、上限、好ましくは、5mm、例えば、2.5mmを伴う。特に好都合な上限は、2mmまたは1.7mmである。下限は、好ましくは、1mm、例えば、1.2mm、より好ましくは、1.3mm〜、最も好ましくは、1.4mm〜であり得る。1つの実施形態において、直径は、0.5〜2.5mm、例えば、1mm〜3mm、1mm〜2mm、1.2mm〜3mm、または1.2mm〜2mmである。ミニビーズは、その最小サイズに関わらず、2.5mm以下の直径を有してもよい。ビーズは、その最小サイズに関わらず、2mm以下の直径を有してもよい。
本明細書に記載されるミニビーズは、1.5以下、例えば、1.3以下、例えば、1.2以下、特に、1.1〜1.5、1.1〜1.3、または1.1〜1.2のアスペクト比を有してもよい。本明細書に記載されるミニビーズの集団、例えば、少なくとも10個のビーズは、1.5以下、例えば、1.3以下、例えば、1.2以下、特に、1〜1.5、1〜1.3、または1〜1.2の平均アスペクト比を有してもよい。この節で述べられるアスペクト比は、コーティングされたミニビーズに任意選択で適用され、コーティングされていないミニビーズに任意選択で適用される。平均アスペクト比は、粒子サイズ分析器、例えば、Innopharma Labs、Dublin 18、IrelandのEyecon(商標)particle characteriserを用いて、ミニビーズの集団、例えば、少なくとも10個のミニビーズについて適切に決定される。
それ故、開示のミニビーズは、上で開示されたサイズ、および1〜1.5のアスペクト比を有してもよい。開示のビーズは、上で開示されたサイズ、および1.3以下、例えば、1.2以下、特に、1.1〜1.5、1.1〜1.3、または1.1〜1.2のアスペクト比を有してもよい。
ビーズサイズ(直径)は、任意の適切な技術、例えば、顕微鏡検査、ふるい分け、沈降、光学的感知ゾーン法、電気的感知ゾーン法、またはレーザー光散乱により測定されてもよい。本明細書の目的のため、ビーズサイズは、USP General試験<786> Method I(USP 24−NF 18、(U.S. Pharmacopeial Convention、Rockville、MD、2000)、1965〜1967ページ)に従った分析用ふるい分けにより測定される。
実施形態において、本発明のミニビーズは、単分散型である。他の実施形態において、本発明のミニビーズは、単分散型ではない。「単分散型」により、ビーズの集団(例えば、少なくとも100個、より好ましくは、少なくとも1000個)について、ミニビーズが、35%またはそれ未満、任意選択で25%またはそれ未満、例えば、10%またはそれ未満、任意選択で8%またはそれ未満、例えば、5%またはそれ未満のような15%またはそれ未満のそれらの直径の変動係数(CV)を有することが意味される。特定の種類のポリマービーズは、25%またはそれ未満のCVを有する。この明細書で言及される場合、CVは、「平均」が平均粒子直径であり、標準偏差が粒子サイズの標準偏差である場合の平均で割った100倍(標準偏差)として定義される。CVのこのような決定は、ふるいを用いて行うことが可能である。
本発明は、35%のCV、および1mm〜2mm、例えば、1.5mmの平均直径を有するミニビーズを含む。本発明はまた、20%のCV、および1mm〜2mm、例えば、1.5mmの平均直径を有するミニビーズ、ならびに10%のCV、および1mm〜2mm、例えば、1.5mmの平均直径を有するミニビーズも含む。1つの種類の実施形態において、ミニビーズの90%は、0.5mm〜2.5mm、例えば、1mm〜2mmの直径を有する。
剤形
本発明の組成物は、医薬上の使用に適した経口投与可能な剤形として調製され得る。製剤がミニビーズの形態である実施形態において、本発明は、複数のミニビーズを、例えば、カプセル剤、錠剤、スプリンクル剤、またはサッシェ剤として含む剤形を提供する。ミニビーズを、例えば、浣腸または坐剤として、直腸的または経膣的に投与される組成物として投与することもできる。例えば、ミニビーズの形態にある組成物を、適切な媒体と混合して、坐剤または浣腸組成物を提供することができる。坐剤および浣腸のための適切な媒体は周知であり、例えば、坐剤のための低融点ワックスまたは浣腸組成物のための適切な水性もしくは油系媒体を含む。
本発明の組成物は、医薬上の使用に適した経口投与可能な剤形として調製され得る。製剤がミニビーズの形態である実施形態において、本発明は、複数のミニビーズを、例えば、カプセル剤、錠剤、スプリンクル剤、またはサッシェ剤として含む剤形を提供する。ミニビーズを、例えば、浣腸または坐剤として、直腸的または経膣的に投与される組成物として投与することもできる。例えば、ミニビーズの形態にある組成物を、適切な媒体と混合して、坐剤または浣腸組成物を提供することができる。坐剤および浣腸のための適切な媒体は周知であり、例えば、坐剤のための低融点ワックスまたは浣腸組成物のための適切な水性もしくは油系媒体を含む。
実施形態において、ビーズの集団を含む剤形は、単回の単位剤形で提示され、例えば、ビーズを、例えば、胃で放出する単回の硬ゲルカプセル剤に含有されてもよい。あるいは、ビーズは、サッシェ剤、あるいはビーズが、食物上に、もしくは飲料中にまきちらされること、または栄養管、例えば、鼻と胃の管もしくは鼻と十二指腸の栄養管を介して投与されることを可能にする他の容器で提示されてもよい。あるいは、ビーズは、例えば、ビーズの集団が、以下に記載される単回の錠剤に圧縮されるなら、錠剤として投与されてもよい。あるいは、ビーズは、専門的な瓶のキャップに充填、例えば、圧縮されてもよく、あるいはそうでなければ、例えば、瓶のキャップを締める際、ビーズが液体または瓶もしくはバイアルの他の内容物に放出されるように、特殊化した瓶のキャップまたは密封した容器(もしくは密封されるべき容器)の他の要素内、またはビーズが、このような内容物中でかき混ぜながら、またはかき混ぜることなく、分散(または溶解)されるように、空間を充填してもよい。瓶またはバイアルの液体または他の内容物は、任意選択で、シクロスポリン組成物と、他の活性剤との便利な同時投与を容易にするための1つまたは複数のさらなる活性剤を含有してもよい。例は、Humana Pharma International (HPI) S.p.A、Milan、Italyにより製造されるSmart Delivery Capである。ミニビーズの1より多い集団を含む実施形態では、ミニビーズの集団を、同じ剤形に製剤化するか、または別々の剤形に製剤化してもよく、剤形は任意選択で、同じか、または異なっていてもよい。
剤形は、本発明のビーズをさらに発展させて、例えば、圧縮(当業者に公知の適当な油または粉末ベースの結合剤および/または充填剤を用いた)を介してビーズのより大きな塊を作ることができるような方法で、製剤化されてもよい。より大きな(例えば、圧縮された)塊は、それ自体、ピル剤形、錠剤形、カプセル剤形などを含む、様々な形を取り得る。ビーズ実施形態のこのバージョンが解決する特定の問題は、粉末またはペレットで充填された硬ゲルカプセル剤で典型的に見られる「デッドスペース」(安定した微粒子内容物より上)、および/または「空っぽの空間」(微粒子内容物要素の間)である。デッドスペース/空っぽの空間を有するこのようなペレットまたは粉末充填カプセル剤において、患者は、カプセル剤がこのようなデッドスペースを含有しないなら必要でない、より大きなカプセル剤を飲み込むことが要求される。本発明のこの実施形態のビーズは、ずっと低減された、例えば、本質的にはないデッドスペース/空っぽの空間を残して、望まれ得るカプセル剤またはシェルの内部形態に採用されるカプセル剤内に容易に圧縮され得る。あるいは、ビーズを、例えば、不活性であり得、または例えば、透水性増強もしくは増強された溶出のような機能的特質を有し得、またはビーズ中の任意の有効成分と同一または異なる有効成分を含み得る油のようなビヒクル中に懸濁させることにより、デッドスペースまたは空っぽの空間を用いて利点を得ることができる。例えば、硬ゼラチン剤またはHPMCカプセル剤は、コーティングされていないビーズおよび/またはコーティングされたビーズと組み合わされた液体媒体で充填されてもよい。液体媒体は、本明細書に記載される界面活性剤相の組成要素の1種または複数であってもよく、またはそれは、1種または複数の界面活性剤であってもよい。特に好ましいが、非限定的な例は、コーン油、ソルビタントリオレエート(商標SPAN 85の下で販売される)、プロピレングリコールジカプリロカプレート(商標Labrafacの下で販売される)、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール(商標Transcutol Pの下で販売される)、およびポリソルベート80(商標Tween 80の下で販売される)である。
代表的な実施形態において、剤形のビーズは、例えば、少なくとも次の材料:ヒドロゲル形成性ポリマー、油相、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含み、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない界面活性剤、およびシクロスポリンA、適切には、ヒドロゲル形成性ポリマー中でのシクロスポリンAの分散液を形成させるための液体脂質のような油相に溶解されているシクロスポリンAを一緒に混合することにより、本明細書に記載される通り調製される。分散液は、単一のノズル開口部から適切な冷却液体に射出させることにより、固化されたビーズ内に固定される。冷却液体を取り除いた後、ビーズは、調節放出コーティング(第2のコーティング)(適切には、調節放出コーティング下のサブコート)でコーティングされ、コーティングされたビーズは、その後、任意選択で、医薬上の使用に適したゼラチンまたはHPMCカプセルに充填される。
適切には、剤形は、シクロスポリンA 0.1mg〜1000mg、任意選択で1mg〜500mg、例えば、10mg〜300mg、15mg〜300mg、または25〜250mg、適切には、約15mg、約25mg、約35mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約180mg、約200mg、約210mg、または約250mgを含む経口投与のためのから含有する単位剤形として調製される。
内容物の決定および製剤の分配
本発明による組成物の構成成分の1種または複数の固有性および/または分配は、当業者に公知の任意の方法により決定することができる。組成物の1種または複数の構成成分の分配は、例えば、近赤外(NIR)化学画像化技術により決定することができる。NIR化学画像化技術を用いて、組成物、例えば、ミニビーズの表面または断面の画像が作成され得る。この技術により生み出される画像は、組成物の1種または複数の構成成分の分配を示す。NIR化学画像化技術に加えて、ミニビーズのような組成物の1種または複数の構成成分の分配は、例えば、飛行時間型2次イオン質量分析(ToFSIMS)により決定することができる。ToFSIMS画像化は、組成物内の1種または複数の構成成分の分配を明らかにすることができる。ToFSIMS分析またはNIR分析により生み出される画像は、組成物の表面全体の構成成分の分配、または組成物の断面を示すことができる。この節に記載される方法は、例えば、ポリマーマトリックス、例えば、乾燥されたコロイド溶液または分散液を含む組成物に適用可能である。
本発明による組成物の構成成分の1種または複数の固有性および/または分配は、当業者に公知の任意の方法により決定することができる。組成物の1種または複数の構成成分の分配は、例えば、近赤外(NIR)化学画像化技術により決定することができる。NIR化学画像化技術を用いて、組成物、例えば、ミニビーズの表面または断面の画像が作成され得る。この技術により生み出される画像は、組成物の1種または複数の構成成分の分配を示す。NIR化学画像化技術に加えて、ミニビーズのような組成物の1種または複数の構成成分の分配は、例えば、飛行時間型2次イオン質量分析(ToFSIMS)により決定することができる。ToFSIMS画像化は、組成物内の1種または複数の構成成分の分配を明らかにすることができる。ToFSIMS分析またはNIR分析により生み出される画像は、組成物の表面全体の構成成分の分配、または組成物の断面を示すことができる。この節に記載される方法は、例えば、ポリマーマトリックス、例えば、乾燥されたコロイド溶液または分散液を含む組成物に適用可能である。
製造方法
種々の方法を用いて、本発明の製剤が調製され得る。
種々の方法を用いて、本発明の製剤が調製され得る。
製剤が、活性成分を水不溶性ポリマーマトリックス中に含む実施形態において、コアを作成する基本的な方法は、マトリックス材料、例えば、ヒドロゲル形成ポリマーマトリックス材料(例えば、本明細書で別の場所でより一般的に記載される、ポリ(アミド)、ポリ(アミノ酸)、ヒアルロン酸、リポタンパク質、ポリ(エステル)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ウレタン)、またはポリ(アクリルアミド)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、および対応するコポリマー(ポリ(ラクチド−co−グリコリド酸;PLGA)、シロキサン、ポリシロキサン、ジメチルシロキサン/メチルビニルシロキサンコポリマー、ポリ(ジメチルシロキサン/メチルビニルシロキサン/メチルヒドロゲンシロキサン)ジメチルビニルまたはトリメチルコポリマー、シリコーンポリマー、アルキルシリコーン、シリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸マグネシウム、珪藻土シリカなど)の液体形態を、活性成分と混合して、懸濁液、溶液、またはコロイドの形態をとり得る混合物を形成させる。混合物を処理して、組成物またはコアが形成される。例えば、組成物は、造型または高温溶融押し出し方法を用いて所望の形態に形づくられて、ビーズを形成してもよい。
NFAT阻害剤、油相および水溶性ポリマーマトリックスを含む組成物を、またはある特定の実施形態ではコアを調製するための方法は、以下に記載される。一般に、これらのコアはコーティングされる。組成物はまた、任意選択で、界面活性剤を含む。
一般的には、本明細書に記載される製造方法は、液体の混合を含む。このような混合方法は、液体状態で混合されるべき物質が液体形態にある温度で行われなければならない。例えば、熱可逆性ゲル化剤は、それらが、液体状態にある温度、例えば、50〜75℃、例えば、50〜70℃、または55〜75℃、例えば、60〜70℃の温度で、特定の実施形態において、水性ゼラチンを含む製剤を混合する場合、約55℃または65℃の温度で混合されなければならない。同様に、製剤の他の構成成分は、構成成分、例えば、分散相中で用いられ得るワックスまたは界面活性剤を溶融するために、加熱する必要があってもよい。
本明細書に開示されるような、油相、ヒドロゲル形成性ポリマーおよびNFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)、および任意選択で、界面活性剤を含む組成物またはコアは、例えば、水、ヒドロゲル形成性ポリマー、および任意選択で、第2の界面活性剤を含む材料を混合して、水性連続相を形成させ、分散相を混合することにより、作製されてもよい。水相および分散相の少なくとも1つは、NFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)を含み、NFAT阻害剤は、それを含有する相に溶解されてもよく、例えば、両方の相は、一緒に混合される前は、透明な液体であり得る。好ましくは、分散相(油相)は、NFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)(例えば、油、任意選択の溶媒、NFAT阻害剤、および第1の界面活性剤を含む分散相)を水相と共に含み、コロイドを形成してもよい。コロイドは、分散相が水性連続相に分散される、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態を有してもよい。このコロイドは、任意選択で、本発明の液体組成物であってもよい。次いで、本発明の組成物またはコアを調製するために、ヒドロゲル形成性ポリマーのゲル化を引き起こすか、またはゲル化を可能にして、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを形成させる。適切には、方法は、組成物を所望の形態、例えば、ビーズ(ミニビーズとも呼ばれる)に製剤化すること、または処理することを含み、形成方法は、液滴が冷却されて、例えば、ビーズを形成する、冷却媒体、例えば、水と非混和性の冷却液体に通過させる、または通過を可能にする液滴を形成するために造型することを含んでもよいが、好ましくは、水性コロイドを単一のノズル開口部を通して射出することを含む。
材料の混合は、水性プレミックス(または水相もしくは連続相)と分散相プレミックス(例えば、油相プレミックス)を混合することを含んでもよく、水性プレミックスは、水および水溶性物質を含み、一方、分散相プレミックスは、NFAT阻害剤(例えば、シクロスポリン)および界面活性剤を含有するビヒクルを含んでもよい。ビヒクルは、疎水性液体、例えば、液体脂質であってもよく、またはそれは、自己集合構造を形成するための材料、例えば、界面活性剤であり、もしくはそれを含んでもよい。特に、分散相プレミックスは、シクロスポリンA、第1の界面活性剤、油、および他の油溶性構成成分、例えば、任意選択の溶媒を含んでもよい。プレミックスは、既に述べられた通り、それらが形成すべき相に適した1種または複数の界面活性剤を含有してもよく、例えば、水性プレミックスは第2の界面活性剤を含んでもよい。
水性プレミックスは、水溶性組成要素、すなわち、ヒドロゲル形成性ポリマー、水溶性賦形剤および任意選択で、NFAT阻害剤(好ましくは、NFAT阻害剤が水溶性である場合)の水中溶液を含み、または通常それからなる。水性プレミックスは、本明細書において別の場所で記載される通り、ヒドロゲル形成性ポリマー用の可塑剤を含んでもよい。水性プレミックスは、例えば、ポリマー粘度を増大し、乳化を改善し、これにより、処理中の活性剤の沈殿を妨げる助けとなるための第2の界面活性剤を含んでもよい。SDSは、このような界面活性剤の例である。任意の事象において、水性プレミックスの組成要素を、構成成分を溶解/溶融するのに十分な期間、例えば、1時間〜12時間かき混ぜて、完成した水性プレミックスが形成されてもよい。
分散相プレミックスは、上で記載されたビヒクル(例えば、油相)中、例えば、油を含む液体または自己集合構造の構成成分を含む液体中の分散液、または好ましくは、溶液として、第1の界面活性剤およびNFAT阻害剤(好ましくは、NFAT阻害剤が分散相に可溶性、例えば、油溶性である場合)を含んでもよい。例えば、油相プレミックスは、したがって、液体脂質、例えば、中鎖トリグリセリド(MCT)製剤であってもよく、中鎖トリグリセリドは、C6〜C12脂肪酸から選択される少なくとも1種の脂肪酸の1種または複数のトリグリセリドであり、シクロスポリンAおよび界面活性剤は、中鎖または長鎖脂肪酸モノ−またはジ−グリセリドを含むか、またはそれである。適切には、油相プレミックスを周囲温度でかき混ぜて、油および界面活性剤中のNFAT阻害剤の溶液を形成させる。いくつかの実施形態において、油相プレミックスの構成成分を、例えば、10分〜3時間の間混合し(またはそうでなければ、かき混ぜ)て、プレミックスを形成させる。
2種のプレミックスを、例えば、数秒〜1時間、例えば、30秒〜1時間、適切には、5分〜1時間の間合わせ、かき混ぜて、水性ヒドロゲル形成性ポリマー中の分散相の分散液を形成させて、本発明の液体組成物を形成させる。次に、その分散液をさらに処理して、組成物またはコアを形成させることができる。2種のプレミックスを、混合容器内でかき混ぜることにより、分散液中に合わせてもよく、さらに、またはあるいは、それらを、連続流混合機中で合わせてもよい。
それ故、NFAT阻害剤およびヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む組成物またはコアを作製する基本的方法は、ヒドロゲル形成性ポリマー(またはポリマーの混合物)の液体形態(好ましくは、溶液)を、NFAT阻害剤、界面活性剤(曖昧さを回避するためには、第1の界面活性剤)および油相(任意の他の分散相構成成分)と混合して、ポリマー中の分散液を形成させ、方法においてその後、ヒドロゲルを形成させることである。方法は、水性ポリマー相プレミックスおよび分散相プレミックスを一緒に混合することを通常は含む。要求される最終的な組成物を考慮して(本明細書において別の場所で記載される通り)、分散相プレミックスおよび液体のヒドロゲル形成性ポリマー(すなわち、ヒドロゲル形成性ポリマーの溶液または懸濁液、水相)は、1:1〜1:10、特に1:4〜1:9、例えば、1:5〜1:7の重量比で混合されてもよい。一般に、磁気的または機械的システム、例えば、コロイド(例えば、水性ヒドロゲルが連続相である、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態にあってもよい)を形成するための水相中の分散相の分散液を達成するための当業者が良く知っているオーバーヘッド撹拌機を用いた、構成成分の優しい撹拌のみが要求される。連続撹拌が好ましい。混合はまた、インライン混合システムを用いて達成されてもよい。任意の適当な実験室撹拌装置または産業的スケールの混合機、例えば、Magnetic Stirrer(Stuartにより製造される)またはオーバーヘッド撹拌機(KNFまたはFisherによる)が、この目的のため利用され得る。例えば、水のような内容物の蒸発を最小にするような方法で、機器を設定することが好ましい。本発明の方法の1つの実施形態において、この目標を達成するために、撹拌のため閉鎖システムを利用することが好ましい。インライン混合は、閉鎖システム処理に特に適し得る。適切には、2種の構成成分の混合は、50〜70℃、または55〜75℃、例えば、60〜70℃の温度で生じる。
2種の相の混合は、水性ヒドロゲル形成性ポリマーが水性連続相であるコロイドをもたらし、水相に可溶性でない構成成分が分散相である。コロイドは、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態を有してもよい。
コロイドは、上で記載された通り、撹拌しながら分散相プレミックスを液体水相と合わせることにより、形成される。次に、得られたコロイド分散液は、上で記載された固体化されたコアの製剤を有するが、液体の水がコア製剤に依然存在する。
用語「乾燥」の使用により、乾燥ステップが、乾燥コアを産み出すのに必須であること(これは除外されないが)を暗示すると考えられず、むしろ、固体または固体化された水性外部相が、実質的に水のない、または利用可能な水のないことを暗示すると考えられる。水相(外部相)の固体化は、化学的(例えば、架橋結合による)、または物理的(例えば、冷却または加熱することによる)を含む種々の手段を通じて生じてもよい。この点において、用語「水相」は、それにも関わらず、水だが、コアの外部(連続)相を示すためにこの書類において利用され、ある種の実施形態において、コアの大部分が不存である(またはコアの架橋結合マトリックス内にトラップされる)。しかしながら、コアの外部相は、水溶性であり、水性媒体に溶解する。
本発明の組成物をゲル化または固体化するための手段は、当業界で公知である。例えば、読者の目はWO2015/067763、特に81〜88頁に向けられる。この文献の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
したがって、本発明は、水および水溶性/分散性材料を含む(したがって、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む)水性プレミックス、ならびに油相、NFAT阻害剤、および界面活性剤、任意選択で他の賦形剤(例えば、油および油溶性/分散性材料)を含む分散相プレミックス(例えば、油相プレミックス)を形成すること、ならびに2種のプレミックスを合わせて、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相内のコロイド(分散相)を形成することを含む、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中のNFAT阻害剤、界面活性剤、および油相を含む本発明の組成物またはコアを製造するための方法を含む。次に、コロイドを、形作られた単位、例えば、ビーズに形成させて、活性成分を含むコアを提供することができる。より具体的には、上記で定義された組成物またはコアの製造は、
(i)水溶性組成要素(例えば、本明細書において別の場所で記載される、ヒドロゲル形成性ポリマー、任意の水溶性賦形剤)の水中の溶液を含む水相プレミックスを形成することと、
(ii)典型的には、分散液、好ましくは、液体脂質中のNFAT阻害剤、および界面活性剤の溶液を、任意選択で他の分散相組成要素(例えば、本明細書において別の場所で記載される、界面活性剤、溶媒など)と一緒に含む分散相プレミックスを形成することと、
(iii)水相プレミックス(i)と分散相プレミックス(ii)とを混合して、コロイドを形成することと、
(iv)ノズルを通じてコロイドを射出して液滴を形成することと、
(v)ヒドロゲル形成性ポリマーをゲル化もしくは固化させ、またはゲル化もしくは固化を可能にして水溶性ポリマーマトリックスを形成することと、
(vi)固体を乾燥させること
を含んでもよい。
(i)水溶性組成要素(例えば、本明細書において別の場所で記載される、ヒドロゲル形成性ポリマー、任意の水溶性賦形剤)の水中の溶液を含む水相プレミックスを形成することと、
(ii)典型的には、分散液、好ましくは、液体脂質中のNFAT阻害剤、および界面活性剤の溶液を、任意選択で他の分散相組成要素(例えば、本明細書において別の場所で記載される、界面活性剤、溶媒など)と一緒に含む分散相プレミックスを形成することと、
(iii)水相プレミックス(i)と分散相プレミックス(ii)とを混合して、コロイドを形成することと、
(iv)ノズルを通じてコロイドを射出して液滴を形成することと、
(v)ヒドロゲル形成性ポリマーをゲル化もしくは固化させ、またはゲル化もしくは固化を可能にして水溶性ポリマーマトリックスを形成することと、
(vi)固体を乾燥させること
を含んでもよい。
本発明の液体組成物の製造は、
(i)水溶性組成要素(例えば、本明細書における他の場所で記載される、ヒドロゲル形成性ポリマー、任意の水溶性賦形剤)の水中の溶液を含む水性相プレミックスを形成することと、
(ii)典型的には、分散液、または好ましくは、液体脂質中のNFAT阻害剤、および第1の界面活性剤の溶液を、任意選択で他の分散相組成要素(例えば、本明細書において別の場所で記載される、界面活性剤、溶媒など)と一緒に含む分散相プレミックスを形成することと、
(iii)水相プレミックス(i)と分散相プレミックス(ii)とを混合して、コロイドを形成すること
を含んでもよい。
(i)水溶性組成要素(例えば、本明細書における他の場所で記載される、ヒドロゲル形成性ポリマー、任意の水溶性賦形剤)の水中の溶液を含む水性相プレミックスを形成することと、
(ii)典型的には、分散液、または好ましくは、液体脂質中のNFAT阻害剤、および第1の界面活性剤の溶液を、任意選択で他の分散相組成要素(例えば、本明細書において別の場所で記載される、界面活性剤、溶媒など)と一緒に含む分散相プレミックスを形成することと、
(iii)水相プレミックス(i)と分散相プレミックス(ii)とを混合して、コロイドを形成すること
を含んでもよい。
いくつかの製造方法は、以下のステップ(A)〜(D)を含み、あるいは、製造方法は、単一の、ステップ(A)〜(D)の1つまたは任意の組合せを含んでもよい。
(A)水相の例示的な調製
水相構成成分は、かき混ぜ、例えば、超音波処理または撹拌下で水、例えば、精製水に加えられる。温度は、例えば、60〜70℃、特に65℃まで徐々に増大されて、固体の完全な溶出が達成される。水相構成成分は、ヒドロゲル形成性ポリマー、例えば、ゼラチンまたは寒天、任意選択で1種または複数の他の賦形剤、例えば、D−ソルビトール(可塑剤)、および界面活性剤(例えば、SDS)を含む。可能性のある水相構成成分は、本明細書において別の場所で記載される。
水相構成成分は、かき混ぜ、例えば、超音波処理または撹拌下で水、例えば、精製水に加えられる。温度は、例えば、60〜70℃、特に65℃まで徐々に増大されて、固体の完全な溶出が達成される。水相構成成分は、ヒドロゲル形成性ポリマー、例えば、ゼラチンまたは寒天、任意選択で1種または複数の他の賦形剤、例えば、D−ソルビトール(可塑剤)、および界面活性剤(例えば、SDS)を含む。可能性のある水相構成成分は、本明細書において別の場所で記載される。
ゼラチンは、Aタイプゼラチンであってもよい。いくつかのあまり好ましくない実施において、ゼラチンはタイプBである。ゼラチンは、125〜300、任意選択で200〜300、例えば、225〜300、特に275のブルーム強度を有してもよい。水相の構成成分は、例えば、1時間〜12時間の期間かき混ぜられて、水相(水性プレミックス)の調製が完了してもよい。
(B)分散相の例示的な調製
NFAT阻害剤は、かき混ぜながら、例えば、超音波処理または撹拌しながら、適切には、周囲温度において界面活性剤、油、および他の分散相構成成分(例えば、共溶媒)と混合して、活性成分を分散させる、または好ましくは、溶解させる。
NFAT阻害剤は、かき混ぜながら、例えば、超音波処理または撹拌しながら、適切には、周囲温度において界面活性剤、油、および他の分散相構成成分(例えば、共溶媒)と混合して、活性成分を分散させる、または好ましくは、溶解させる。
(C)2つの相の例示的な混合
水相と分散相が混合される。2つの相は、所望の重量で混合されてもよく、例えば、水相に対する分散相の重量比は、1:1〜1:10、例えば、1:4〜1:9、任意選択で約1:5または約1:7のような1:5〜1:8であってもよい。得られたコロイドは、60〜70℃の温度、特に65℃の温度においてかき混ぜられ、例えば、超音波処理され、または撹拌されて、均一な分散液が達成され、次に、均一な分散液がミニビーズに形成される。特に、均一な分散液は、単一のノズル開口部を通って射出されて、冷却媒体に落ちる液滴が形成される。ノズルは、適切に振動されて、液滴形成が促進される。ノズルは、2〜200Hz、任意選択で15〜50Hzの頻度で振動されてもよい。
水相と分散相が混合される。2つの相は、所望の重量で混合されてもよく、例えば、水相に対する分散相の重量比は、1:1〜1:10、例えば、1:4〜1:9、任意選択で約1:5または約1:7のような1:5〜1:8であってもよい。得られたコロイドは、60〜70℃の温度、特に65℃の温度においてかき混ぜられ、例えば、超音波処理され、または撹拌されて、均一な分散液が達成され、次に、均一な分散液がミニビーズに形成される。特に、均一な分散液は、単一のノズル開口部を通って射出されて、冷却媒体に落ちる液滴が形成される。ノズルは、適切に振動されて、液滴形成が促進される。ノズルは、2〜200Hz、任意選択で15〜50Hzの頻度で振動されてもよい。
冷却媒体は、例えば、空気または油であってもよく、油は、例えば、中鎖トリグリセリド、例えば、Miglyol 81 ONの場合、適切には生理的に許容可能である。冷却媒体は、しばしば15℃未満、例えば、10℃未満だが0℃より上の冷却温度にあってもよい。いくつかの実施形態において、冷却温度は8〜10℃である。ノズルサイズ(直径)は、典型的には、0.5〜7.5mm、例えば、0.5〜5mm、任意選択で0.5〜4mmである。いくつかの実施形態において、ノズル直径は、1〜5mm、例えば、2〜5mm、任意選択で3〜4mmであり、特に、3.4mmであり得る。ノズル直径は1〜2mmであってもよい。
3.4mmのノズルまたは1.5mmのノズルを通した流速は、5〜35g/分、任意選択で10〜20g/分であり、異なるサイズのノズルのため、ノズル範囲に適切に調整され得る。
(D)ビーズの例示的な処理
冷却したビーズは回収され、例えば、それらは、15〜60分の滞留時間後、例えば、およそ30分後に冷却油から回収されてもよい。冷却液体(例えば、油)から回収されたビーズは、遠心されて、過剰の冷却液体が除去され、次に乾燥されてもよい。適切には、乾燥は、室温、例えば、15〜40℃、任意選択で20〜35℃において実行される。乾燥は、ドラム乾燥機において、例えば、6〜24時間、例えば、約12時間の期間行われ、ビーズの場合、室温において乾燥される。乾燥されたビーズは、適切には、水と少なくとも部分的に混和性の揮発性非水性液体で洗浄されてもよく、例えば、それらは、酢酸エチルで洗浄されてもよい。洗浄されたビーズは、室温、例えば、15〜25℃、任意選択で20〜25℃において乾燥されてもよい。乾燥は、ドラム乾燥機において、例えば、6〜48時間、例えば、約24時間の期間行われてもよく、ビーズの場合、室温で乾燥される。乾燥は、任意の適切な手段により、例えば、適切には、真空下でドラム乾燥機を用いて、または単に温かい空気をビーズのバッチを通過させることにより、または温かい空気を伴った適切な機器、例えば、仮に流動床乾燥機においてビーズを流動させることにより、達成されてもよい。乾燥後、ビーズは、1〜10mm、任意選択で2〜5mmを通して、オーバーサイズのビーズが取り除かれ、次に0.5〜9mm、任意選択で1〜4mmの孔サイズを有するふるいを通じて、サイズ未満のビーズが取り除かれる。
冷却したビーズは回収され、例えば、それらは、15〜60分の滞留時間後、例えば、およそ30分後に冷却油から回収されてもよい。冷却液体(例えば、油)から回収されたビーズは、遠心されて、過剰の冷却液体が除去され、次に乾燥されてもよい。適切には、乾燥は、室温、例えば、15〜40℃、任意選択で20〜35℃において実行される。乾燥は、ドラム乾燥機において、例えば、6〜24時間、例えば、約12時間の期間行われ、ビーズの場合、室温において乾燥される。乾燥されたビーズは、適切には、水と少なくとも部分的に混和性の揮発性非水性液体で洗浄されてもよく、例えば、それらは、酢酸エチルで洗浄されてもよい。洗浄されたビーズは、室温、例えば、15〜25℃、任意選択で20〜25℃において乾燥されてもよい。乾燥は、ドラム乾燥機において、例えば、6〜48時間、例えば、約24時間の期間行われてもよく、ビーズの場合、室温で乾燥される。乾燥は、任意の適切な手段により、例えば、適切には、真空下でドラム乾燥機を用いて、または単に温かい空気をビーズのバッチを通過させることにより、または温かい空気を伴った適切な機器、例えば、仮に流動床乾燥機においてビーズを流動させることにより、達成されてもよい。乾燥後、ビーズは、1〜10mm、任意選択で2〜5mmを通して、オーバーサイズのビーズが取り除かれ、次に0.5〜9mm、任意選択で1〜4mmの孔サイズを有するふるいを通じて、サイズ未満のビーズが取り除かれる。
ふるい分け方法により拒否されるビーズをリサイクルすることが可能であることは認識され得る。
本発明のさらなる態様として、本明細書に記載される方法のいずれか(の特性を有すること)により得られ得る製剤が提供される。それ故に、本明細書に記載される方法を用いて、コアの水性連続マトリックス相を形成する適当な構成成分中のコアの分散相を形成する適当な構成成分を分散させることにより、本明細書において実施形態に記載される特定のコアのいずれかが提供され得ることは理解されるべきである。
先行する段落は、コーティングされていない組成物またはコアの形成を記載する。組成物は、コーティングを含んでもよい。コアはコーティングされてもよい。組成物またはコアを、サブコートでコーティングする、および/または第2のコーティング(調節放出コーティングもしくは外側コートとも呼ばれる)でコーティングしてもよい。適切なサブコート、および調節放出コーティング(第2のコーティングまたは外側コート)は、本明細書に記載されるもののいずれかおよび第1のコーティング(サブコートのため)または第2のコーティング(調節放出コーティングのため)のいずれかである。コーティングは、周知の方法、例えば、以下で記載されるスプレーコーティングを用いて塗布され、所望のサブコートおよび調節放出コーティング重量増加が付与される。
2つの同心円開口部(中心および外側)と共に上で記載される方法(任意選択で振動しているノズルを通じたエマルジョンの射出)の1つに関して、外側の液体は、本明細書に記載されるコーティング(ビーズの外側)を形成してもよい。Freundにより製造されたSpherex機械(Freundについて、米国特許第5,882,680号を参照)が好ましくは用いられる(この特許の全体の内容は、参照により本明細書に組み込まれる)。他の類似の射出装置または押し出し装置、例えば、本明細書において上で記載された射出装置もまた用いられてもよい。
Spherex機械の使用は、非常に高い単分散性を達成する。例えば、典型的には100g中、ビーズのバッチ97gは、直径1.4から2mmの間、または1から2mmの間であった。所望のサイズ範囲は、異なるサイズの粒子の拒絶/スクリーニングについて当該技術分野で公知の方法により達成され得る。例えば、バッチをまず例えば、2mmのメッシュ、続いて1.4mmのメッシュを通して通過させることにより、より大きな/小さなビーズを拒絶/スクリーニングすることが可能である。
ビーズをスプレーコーティングすることが所望される場合、1.4〜2mmの直径範囲が良好なサイズである(より小さいなら、コーティング機械のスプレーは、ビーズを迂回し得、大き過ぎるなら、ビーズは、一貫したコーティングを達成するために必須である流動化が困難であり得る)。
コーティング方法
コーティング方法は、例えば、ポリマーコートの溶液(具体的に上で記載される)を製剤に塗布するコーティング機械の使用によるような、任意の適切な手段により実行され得る。コーティングのためのポリマーは、直接使用のための作製の準備が整った溶液で製造元により提供され、または製造元の指示に従い、使用前に調合され得る。コーティング方法は、WO2015/067763の「コーティング方法」の見出しの下に記載される通りであってもよく、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
コーティング方法は、例えば、ポリマーコートの溶液(具体的に上で記載される)を製剤に塗布するコーティング機械の使用によるような、任意の適切な手段により実行され得る。コーティングのためのポリマーは、直接使用のための作製の準備が整った溶液で製造元により提供され、または製造元の指示に従い、使用前に調合され得る。コーティング方法は、WO2015/067763の「コーティング方法」の見出しの下に記載される通りであってもよく、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
コーティングは、コーティングを組成物またはコアに塗布するためのWursterカラムのような流動床コーティングシステムを用いて適切に実行される。適当なコーティング機械は、当業者に公知であり、例えば、孔あきパン、または流動ベースのシステム、例えば、GLATT、ベクター(例えば、CF 360 EX)、ACCELACOTA、Diosna、O’Hara、および/またはHICOATER処理機器を含む。述べられるべきは、「ボトムスプレー」配置で用いられるMFL/01流動床塗布装置(Freund)である。
典型的なコーティング条件は次の通りである。
適切には、コーティングは、コーティングのポリマー(および他の構成成分)の溶液または分散液として塗布される。必要であれば、他の溶媒系が用いられてもよいが、一般的には、コーティングは水溶液または分散液として塗布される。コーティング分散液を、流動床塗布装置においてスプレーとして組成物またはコアに塗布して、要求されるコーティング重量増加が付与される。一般的には、コーティング方法は、コアを35〜45℃、好ましくは、40〜42℃の温度で維持する温度において実行される。
コーティングを塗布した後、組成物は、例えば、40〜45℃で乾燥させることにより、乾燥されてもよい。
本発明は、本明細書に記載される得られた組成物の特性を有する製品、それが作製される方法を除き、組成物の特性により定義されるその特性に関して定義される製品をさらに提供する。
本明細書において述べられる通り、記載される方法を用いて、本明細書の種々の実施形態に記載される組成物のいずれかが提供され得る。例として、コアおよび水溶性セルロースエーテルもしくはセルロースエーテルの水溶性誘導体を含む第1のコーティングおよび/または遅延放出ポリマーを含む第2のコーティングを含む本発明の組成物が提供され、コアは、ゼラチン、NFAT阻害剤、中鎖モノ−、ジ−、および/またはトリ−グリセリド、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含む第1の界面活性剤、共溶媒、および任意選択で、第2の界面活性剤を含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含み、コアは、コアの形成について上で記載されたステップ(i)〜(vi)を含む方法により得られるコアの特性を有し、方法のステップ(i)における水相プレミックスは、ゼラチンおよび任意選択で、第2の界面活性剤(適切には、陰イオン性界面活性剤)を含み、方法のステップ(ii)における油相プレミックスは、中鎖モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリド、疎水性活性成分、界面活性剤(適切には、非イオン性界面活性剤)、および共溶媒を含み、コアは、任意選択で、水溶性セルロースエーテル、またはセルロースエーテルの水溶性誘導体を含む第1のコーティングおよび/または遅延放出ポリマーを含む第2のコーティングでコートされ、コーティングは本明細書に記載されるもののいずれかである。したがって、方法は、第1のコーティングおよび/または第2のコーティングを含む上記の組成物を生成してもよい。方法はさらに、第1のコーティングと、第1のコーティングの外側である第2のコーティングとを含む組成物を生成してもよい。
特定の実施形態において、組成物またはコアは、固体コロイドの形態であり、コロイドは、連続相および分散相を含み、
分散相は、
シクロスポリン、
中鎖モノ−、ジ−、および/またはトリ−グリセリド、例えば、中鎖トリグリセリド、特にカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
中鎖または長鎖モノ−またはジ−グリセリド、特に、グリセリルモノオレエート/ジオレエート、および
共溶媒(例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール)
であり、またはそれを含み、
連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはこれらの組合せから選択される親水コロイド、任意選択で、ゼラチン、および寒天、またはこれらの組合せから選択される親水コロイドであり、またはそれを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、より具体的には、ゼラチンであり、またはそれを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリマー、
可塑剤、任意選択で、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物、特にソルビトールから選択される可塑剤、および
陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁酸塩、特にアルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムから選択される少なくとも1種の界面活性剤
であり、またはそれを含む。
分散相は、
シクロスポリン、
中鎖モノ−、ジ−、および/またはトリ−グリセリド、例えば、中鎖トリグリセリド、特にカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
中鎖または長鎖モノ−またはジ−グリセリド、特に、グリセリルモノオレエート/ジオレエート、および
共溶媒(例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール)
であり、またはそれを含み、
連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはこれらの組合せから選択される親水コロイド、任意選択で、ゼラチン、および寒天、またはこれらの組合せから選択される親水コロイドであり、またはそれを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、より具体的には、ゼラチンであり、またはそれを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリマー、
可塑剤、任意選択で、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物、特にソルビトールから選択される可塑剤、および
陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁酸塩、特にアルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムから選択される少なくとも1種の界面活性剤
であり、またはそれを含む。
別の特定の実施形態では、組成物またはコアは、固体コロイドの形態にあり、コロイドは連続相と分散相とを含み、
分散相は、
シクロスポリン;
中鎖モノ−、ジ−および/またはトリ−グリセリド、例えば、中鎖トリグリセリド、特にカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;
非イオン性界面活性剤(例えば、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えば、Kolliphor EL)、中鎖または長鎖モノ−またはジ−グリセリド、特にグリセリルモノオレエート/ジオレエート;および
共溶媒(例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール)
であるか、またはそれを含み、
連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、もしくはこれらの組合せから選択され、任意選択でゼラチンおよび寒天、もしくはこれらの組合せから選択される親水コロイドであり、またはそれを含み、より具体的には、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリマーが、ゼラチンであり、またはそれを含む、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス;
可塑剤、任意選択でグリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物、特にソルビトールから選択される可塑剤;ならびに
陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩および胆汁塩、特にアルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムから選択される少なくとも1種の界面活性剤
であるか、またはそれを含む。
分散相は、
シクロスポリン;
中鎖モノ−、ジ−および/またはトリ−グリセリド、例えば、中鎖トリグリセリド、特にカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;
非イオン性界面活性剤(例えば、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えば、Kolliphor EL)、中鎖または長鎖モノ−またはジ−グリセリド、特にグリセリルモノオレエート/ジオレエート;および
共溶媒(例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール)
であるか、またはそれを含み、
連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、もしくはこれらの組合せから選択され、任意選択でゼラチンおよび寒天、もしくはこれらの組合せから選択される親水コロイドであり、またはそれを含み、より具体的には、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリマーが、ゼラチンであり、またはそれを含む、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス;
可塑剤、任意選択でグリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物、特にソルビトールから選択される可塑剤;ならびに
陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩および胆汁塩、特にアルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムから選択される少なくとも1種の界面活性剤
であるか、またはそれを含む。
上記実施形態では、コアは、300〜700mg/gの量のゼラチンを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含み、コアは、シクロスポリンA、20〜200mg/gの量の中鎖モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリド(例えば、中鎖トリグリセリド、特にカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)をさらに含み、コアは、以下の構成成分:
150〜250mg/gの量の共溶媒(例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール);
80〜200mg/gの量の非イオン性界面活性剤;および
15〜50mg/gの量の陰イオン性界面活性剤
をさらに含み、
重量は、コアの乾燥重量に基づく。
150〜250mg/gの量の共溶媒(例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール);
80〜200mg/gの量の非イオン性界面活性剤;および
15〜50mg/gの量の陰イオン性界面活性剤
をさらに含み、
重量は、コアの乾燥重量に基づく。
好適には、上記段落の実施形態では、シクロスポリンAは、60〜150mg/g、例えば、80〜120mg/g、または特に80〜100mg/gの量で存在してもよい。非イオン性および陰イオン性界面活性剤は本明細書で定義される通り、例えば、アルキル硫酸塩、カルボキシレートもしくはリン脂質(特にSDS)から選択される陰イオン性界面活性剤;またはソルビタンに基づく界面活性剤、PEG−脂肪酸、もしくはグリセリル脂肪酸もしくはポロキサマーから選択される非イオン性界面活性剤である。特定の非イオン性界面活性剤は、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えば、Kolliphor(商標)EL)である。
さらに特定の実施形態では、分散相は、
60〜180mg/gの量のシクロスポリン、
40〜80mg/gの量のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
100〜200mg/gの量の2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、ならびに
100〜150mg/gの量のグリセリルモノオレエートおよび/またはグリセリルジオレエート
を含み、重量は組成物の乾燥重量に対するものである。
60〜180mg/gの量のシクロスポリン、
40〜80mg/gの量のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
100〜200mg/gの量の2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、ならびに
100〜150mg/gの量のグリセリルモノオレエートおよび/またはグリセリルジオレエート
を含み、重量は組成物の乾燥重量に対するものである。
油相または分散相は、
120〜360mg/gの量のシクロスポリン、
80〜160mg/gの量のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
200〜400mg/gの量の2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、ならびに
200〜300mg/gの量のグリセリルモノオレエートおよび/またはグリセリルジオレエート
を含んでもよく、重量は湿潤組成物の重量に対するものである。
120〜360mg/gの量のシクロスポリン、
80〜160mg/gの量のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
200〜400mg/gの量の2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、ならびに
200〜300mg/gの量のグリセリルモノオレエートおよび/またはグリセリルジオレエート
を含んでもよく、重量は湿潤組成物の重量に対するものである。
液体組成物は、
20〜60mg/gの量のシクロスポリン、
13〜27mg/gの量のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
50〜70mg/gの量の2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、ならびに
30〜55mg/gの量のグリセリルモノオレエートおよび/またはグリセリルジオレエート
を含む油相を含んでもよく、重量は組成物、すなわち、液体組成物の湿潤重量に対するものであり、任意選択で、油相と水相との比は1.5であってもよい。
20〜60mg/gの量のシクロスポリン、
13〜27mg/gの量のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、
50〜70mg/gの量の2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、ならびに
30〜55mg/gの量のグリセリルモノオレエートおよび/またはグリセリルジオレエート
を含む油相を含んでもよく、重量は組成物、すなわち、液体組成物の湿潤重量に対するものであり、任意選択で、油相と水相との比は1.5であってもよい。
実施形態では、水相または連続相は、300〜700mg/gの量のゼラチン、および15〜50mg/gの量のSDSを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含み、重量は組成物の乾燥重量に対するものである。
実施形態では、水相は、120〜280mg/gの量のゼラチンおよび6〜20mg/gの量のSDSを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含んでもよく、重量は水相の重量に対するものである。水相は、100〜230mg/gの量のゼラチンおよび5〜16mg/gの量のSDSを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含んでもよく、重量は組成物、すなわち、液体組成物の重量に対するものであり、任意選択で、油相と水相との比は1.5であってもよい。
適切には、直前の2段落の実施形態において、シクロスポリンは、90〜140mg/g、例えば、60〜150mg/g、80〜120mg/gまたは特に80〜100mg/gの量で存在してもよい。陰イオン性界面活性剤は、本明細書で定義される通りであり、例えば、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩、またはリン脂質(特にSDS)から選択される陰イオン性界面活性剤である。
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む本明細書に記載の組成物またはコアを、本明細書に記載のようにコーティングしてもよい。これらの実施形態のための特定のコーティングは、
水溶性セルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含む第1のコーティング(サブコーティング)
調節放出コーティング、特にpH依存性調節放出コーティング、より特定には、エチルセルロース(例えば、Surelease)を含むコーティング、なおより具体的には、エチルセルロース、およびペクチン(例えば、本明細書に記載されるSureleaseペクチンコーティング)のような水溶性多糖を含むコーティングであり、またはそれを含む第1のコーティングの外側の第2のコーティング
を含むコーティングであり、
第1のコーティングは、第1のコーティングを塗布する前の製剤の重量に対して、(i)8重量%〜12重量%、例えば、約10重量%、または(ii)4重量%〜6重量%、例えば、約5重量%から選択される範囲内の第1のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在し、
第2のコーティングは、第2のコーティングを塗布する前の製剤の重量に対して、(a)10重量%〜12重量%、例えば、約11重量%、もしくは約11.5重量%、または(b)16重量%〜18重量%、例えば、17重量%から選択される第2のコーティングに起因する製剤の重量増加に対応する量で存在する。
水溶性セルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含む第1のコーティング(サブコーティング)
調節放出コーティング、特にpH依存性調節放出コーティング、より特定には、エチルセルロース(例えば、Surelease)を含むコーティング、なおより具体的には、エチルセルロース、およびペクチン(例えば、本明細書に記載されるSureleaseペクチンコーティング)のような水溶性多糖を含むコーティングであり、またはそれを含む第1のコーティングの外側の第2のコーティング
を含むコーティングであり、
第1のコーティングは、第1のコーティングを塗布する前の製剤の重量に対して、(i)8重量%〜12重量%、例えば、約10重量%、または(ii)4重量%〜6重量%、例えば、約5重量%から選択される範囲内の第1のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在し、
第2のコーティングは、第2のコーティングを塗布する前の製剤の重量に対して、(a)10重量%〜12重量%、例えば、約11重量%、もしくは約11.5重量%、または(b)16重量%〜18重量%、例えば、17重量%から選択される第2のコーティングに起因する製剤の重量増加に対応する量で存在する。
同様に、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む上記の組成物またはコアを、
調節放出コーティング、特に、pH非依存性調節放出コーティング、より具体的には、エチルセルロース(例えば、Surelease)を含むコーティング、さらにより具体的には、エチルセルロースおよびペクチンなどの水溶性多糖を含むコーティング(例えば、本明細書に記載されるSurelease−ペクチンコーティング)であるか、またはそれを含む第2のコーティングを含み、
第2のコーティングが、第2のコーティングを塗布する前の製剤の重量に対して、(a)10重量%〜12重量%、例えば、約11重量%もしくは約11.5重量%、または(b)16重量%〜18重量%、例えば、約17重量%から選択される、第2のコーティングに起因する製剤の重量増加に対応する量で存在する、
コーティングを用いてコーティングしてもよい。
調節放出コーティング、特に、pH非依存性調節放出コーティング、より具体的には、エチルセルロース(例えば、Surelease)を含むコーティング、さらにより具体的には、エチルセルロースおよびペクチンなどの水溶性多糖を含むコーティング(例えば、本明細書に記載されるSurelease−ペクチンコーティング)であるか、またはそれを含む第2のコーティングを含み、
第2のコーティングが、第2のコーティングを塗布する前の製剤の重量に対して、(a)10重量%〜12重量%、例えば、約11重量%もしくは約11.5重量%、または(b)16重量%〜18重量%、例えば、約17重量%から選択される、第2のコーティングに起因する製剤の重量増加に対応する量で存在する、
コーティングを用いてコーティングしてもよい。
次の特性が、例えば、直前の節において適用可能である、本明細書に記載されるコアにおいて、次の特性
ゼラチンは、300〜700mg/gの量で存在してもよく、
中鎖モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリド(例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)は、20〜200mg/gの量で存在してもよく、
共溶媒(例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール)は、150〜250mg/gの量で存在してもよく、
非イオン性界面活性剤(例えば、ソルビタンベースの界面活性剤、PEG−脂肪酸もしくはグリセリル脂肪酸、またはポロキサマー、特にポリエトキシ化ヒマシ油、例えば、Kolliphor EL)は、80〜200mg/gの量で存在してもよく、
陰イオン性界面活性剤(例えば、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩、またはリン脂質(特にSDS))は、15〜50mg/gの量で存在してもよく、
シクロスポリンAは、60〜180mg/g、適切には、60〜150mg/g、90〜150mg/g、または80〜100mg/g、例えば、81〜98mg/gの量で存在してもよく、
全ての重量は、コーティング前のコアの乾燥重量に対する、
が存在してもよい。
ゼラチンは、300〜700mg/gの量で存在してもよく、
中鎖モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリド(例えば、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)は、20〜200mg/gの量で存在してもよく、
共溶媒(例えば、2−(エトキシエトキシ)エタノール)は、150〜250mg/gの量で存在してもよく、
非イオン性界面活性剤(例えば、ソルビタンベースの界面活性剤、PEG−脂肪酸もしくはグリセリル脂肪酸、またはポロキサマー、特にポリエトキシ化ヒマシ油、例えば、Kolliphor EL)は、80〜200mg/gの量で存在してもよく、
陰イオン性界面活性剤(例えば、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩、またはリン脂質(特にSDS))は、15〜50mg/gの量で存在してもよく、
シクロスポリンAは、60〜180mg/g、適切には、60〜150mg/g、90〜150mg/g、または80〜100mg/g、例えば、81〜98mg/gの量で存在してもよく、
全ての重量は、コーティング前のコアの乾燥重量に対する、
が存在してもよい。
組成物は、セルロースエーテルおよびその誘導体、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される水溶性化合物であるか、またはそれを含む第1のコーティング(サブコーティング)を含んでもよく、またはコアは、セルロースエーテルおよびその誘導体、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される水溶性化合物であるか、またはそれを含む第1のコーティング(サブコーティング)でコーティングされてもよい;第1のコーティングは、第1のコーティングを塗布する前のコア重量に対して、(i)8重量%〜12重量%、例えば、約10重量%、または(ii)4重量%〜6重量%、例えば、約5重量%から選択される範囲内の第1のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在する。第1のコーティングは、それに塗布される調節放出コーティング(または第2のコーティング)を有する。
好ましくは、任意の調節放出コーティング(第2のコーティング)は、特に、直前の段落の実施形態において、pH非依存性調節放出コーティングであるか、またはそれを含み、より具体的には、第2のコーティングは、エチルセルロース(例えば、Surelease)を含む調節放出コーティング、なおより具体的には、エチルセルロースおよび水溶性多糖、ペクチン(例えば、本明細書に記載されるSurelease−ペクチンコーティング)を含む調節放出コーティングであってもよく、調節放出コーティングは、第2のコーティングを塗布する前の製剤の重量に対して、(a)10〜12重量%、例えば、約11%もしくは約11.5%、または(b)16重量%〜18重量%、例えば、約17重量%から選択される第2のコーティングに起因する製剤の重量増加に対応する量で存在する。
さらに、本発明の組成物を形成する方法は、第1の集団と第2の集団とを混合するステップを含んでもよく、
第1の集団は、水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含むコーティングを有するが、例えば、本明細書に記載されるような外側コーティングを有さず、
第2の集団は、水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む第1のコーティングと、例えば、本明細書に記載されるような、遅延放出コーティングであるか、またはそれを含む第2のコーティング、例えば、遅延放出ポリマーであるか、またはそれを含むコーティングを有する。
第1の集団は、水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含むコーティングを有するが、例えば、本明細書に記載されるような外側コーティングを有さず、
第2の集団は、水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む第1のコーティングと、例えば、本明細書に記載されるような、遅延放出コーティングであるか、またはそれを含む第2のコーティング、例えば、遅延放出ポリマーであるか、またはそれを含むコーティングを有する。
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法は、限定されるものではないが、以下のものを含む、本明細書に記載される療法のいずれかであってもよい。
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法は、限定されるものではないが、以下のものを含む、本明細書に記載される療法のいずれかであってもよい。
ブリナツモマブMEHD7945A、ABT−122、ABT−981、SAR156597、MM−111、IMCgp100、RO5520985、XmAb5871、COVA322、ALX−0761、AFM13、AFM11、MEDI−565、エルツマキソマブ、MGD006、MGD007、LY3164530およびAMv−564から選択される二特異的抗体。
NY−ESO−1 TCR 1、HPV−16 E6 TCR1、HPV−16 E6 TCR、MAGE A3/A6 TCR1、MAGE A3 TCR1、SSX2 TCR1、NY−ESO TCR、MAGE−A−10 TCR、BPX−701およびATTCK20から選択される高親和性T細胞受容体T細胞。
CD19 CAR1、KTE−C19 CAR、EGFRvIII CAR、JCAR015、JCAR017、JCAR014、BPX−401、CBM−C19.1、CAR−T CD19、CTL109、JCAR018、JCAR023、JTCR016、MUC16に対するCAR−T、ROR1、BPX−601、bb2121、CAR−T CD30、CAR−T EGFRおよびCART−mesoに対するCAR−Tから選択される自己CAR−T。
UCART19、UCART123、UCART38、UCARTCS1およびEBV−CTLから選択される同種異系CAR−T療法。
抗PD−1/抗PD−L1阻害剤、例えば、REGN2810、Opdivo、Keytruda、MEDI4736、MPDL3280AおよびPDR001(PDR1)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG;CD223)を標的化する抗体、例えば、LAG525、イピリムマブおよびトレムリムマブから選択される抗CTLA−4受容体阻害剤、ならびに抗TIM−3受容体阻害剤、例えば、MBG453から選択されるチェックポイント阻害剤。
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法は、単一の療法または2つ以上のそのような療法、好適には、本明細書に記載のいずれか2つ以上の療法であってもよい。例えば、療法は、二特異的T細胞エンゲージャー、キメラ抗原受容体療法およびチェックポイント遮断療法から選択される2つ以上の療法を含み、例えば、療法は、チェックポイント遮断療法と、二特異的T細胞エンゲージャーおよびキメラ抗原受容体療法から選択される1つまたは複数の療法とを含む。例えば、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法は、PD1チェックポイント阻害剤(例えば、Medi4736またはKeytruda(ペンブロリズマブ))および1つまたは複数のCAR T療法、より具体的には、PD1チェックポイント阻害剤(例えば、Medi4736またはKeytruda(ペンブロリズマブ))と、1つまたは複数のCD19 CAR T療法、例えば、CD19 CAR1、KTE−C19 CAR、JCAR015、JCAR017、JCAR014、BPX−401およびCTL109から選択されるCAR Tとの組合せを含んでもよい。さらなる特定の組合せは、Medi4736と、JCAR014、JCAR015およびJCAR017から選択されるCAR Tとである。別の組合せは、二特異的T細胞エンゲージング療法、例えば、ブリナツモマブと、CAR T、例えば、本明細書に記載のCAR T療法のいずれかとである。さらに別の組合せは、HIFアンタゴニストまたはIDO阻害剤と共にチェックポイント阻害剤を含んでもよい。本発明のNFAT活性化T細胞と共に使用するための別の薬剤は、CpGオリゴデオキシヌクレオチドである。
NFAT活性化T細胞によって媒介される療法、またはその組合せを、本明細書に記載の1つまたは複数の免疫腫瘍アジュバント療法と一緒に使用することもできる。
塗布
増強された溶出プロファイルが達成されるため、本発明の組成物を、経口送達薬学的活性成分のために有利に使用することができる。
増強された溶出プロファイルが達成されるため、本発明の組成物を、経口送達薬学的活性成分のために有利に使用することができる。
療法の有効性の維持とは、機能的な、構成的な、または活性化されたNFATを発現するT細胞が、GI管の外部で全身的に十分な量で保持され、それによって、その所望の有益な治療効果が維持されることと理解される。本発明は、NFAT阻害剤の全身バイオアベイラビリティをモジュレートして、NFATによって誘導されるいかなる負の(「オフターゲット」)効果も制御しながら、NFAT T細胞の(「オンターゲット」)有効性を可能にすることができる。
本発明のある特定の実施形態の目的は、局部および全身性炎症を軽減すること、例えば、サイトカイン、特に前炎症性サイトカインのレベルを低下させることである。したがって、本発明は、局部サイトカインレベルおよび全身サイトカインレベルを低下させる、またはモジュレートすることができる組成物を企図する。あるいは、本発明は、胃腸管における局部サイトカインレベルを低下させることができるが、全身サイトカインレベルおよび/または全身リンパ球(任意選択で、T細胞もしくはNK細胞)レベルには影響しない。一実施形態では、上記特徴は、本出願における他の場所で定義されるコーティングによって媒介される。例えば、サイトカインレベルの局部胃腸での低下を、遅延放出ポリマーコーティングを有する本発明の組成物を用いて達成することができる。
あるいは、本発明は、限定されるものではないが、胃腸管における、Tリンパ球、Bリンパ球、抗原提示細胞、好酸球、好中球およびマクロファージなどの免疫細胞によって様々に放出される局部サイトカインおよびケモカインレベルを低下させることができるが、全身サイトカインレベルおよび/または全身リンパ球(任意選択で、T細胞もしくはNK細胞)レベルには影響しない。一実施形態では、上記特徴は、本出願における他の場所で定義されるコーティングによって媒介される。例えば、サイトカインおよびケモカインレベルの局部胃腸での低下を、遅延放出ポリマーコーティングを有する本発明の組成物を用いて達成することができる。
本発明の組成物は、シクロスポリン放出を腸管下部に標的化するための、シクロスポリンAおよび例えば、pH非依存性ポリマーを含む調節放出コーティングを含む調節放出組成物を含む。そのような組成物は、下部消化管、特に結腸中で高いレベルのシクロスポリンAをもたらしながら、シクロスポリンAへの低い全身性曝露をもたらす。このような組成物は、活性な形態のシクロスポリンAを、例えば、溶液として放出し、下部消化管の局所組織でのシクロスポリンAの増強された吸収をもたらす。組成物がミニビーズの形態で用いられる場合、ミニビーズは、経口投与後にGI管の大きなセクションに沿って好都合に分散され、それ故に、例えば、結腸の大きなセクションへのシクロスポリンのより一様な曝露をもたらすと予測される。
したがって、下部GI管の局部的処置のためのシクロスポリンを含む本発明による調節放出組成物は、GITの状態の処置または防止において有用であると予測される。特に、本発明の組成物は、シクロスポリンAおよび/または別の免疫抑制剤を含んでもよく、下部GI管に影響する炎症状態、特に、結腸に影響する状態の防止または処置において有用であり得る。
本発明の組成物は、好適には経口投与される。要求される用量は、処置される具体的な状態および状態のステージに依存して変動する。シクロスポリンAを含有する組成物の場合、一般的には、組成物は、0.1〜100mgのシクロスポリンAの用量、例えば、1〜500mgの用量、または特にシクロスポリンA 25〜250mgの用量をもたらすように投与される。組成物は、単回1日用量として適切に投与される。
NFAT阻害剤を含む組成物またはNFAT活性化T細胞によって媒介される療法と共に使用するのに好適であり得る抗がん剤としては、限定されるものではないが、
(i)抗増殖薬/抗新生物薬およびその組合せ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾラミド、ニトロソウレア、イホスアミド、メルファラン、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホポラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストロプトゾシンおよびデカルバジン);代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビンおよび抗葉酸剤、例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、およびゲムシタビンおよびヒドロキシウレア);抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイドならびにポロキナーゼ阻害剤);プロテアソーム阻害剤、例えば、カルフィルゾミブおよびボルテゾミブ;インターフェロン療法;およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロンおよびカンプトテシン);ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラ−C、パクリタキセル(Taxol(商標))、ナブパクリタキセル、ドセタキセル、ミトラマイシン、デオキシコ−ホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、インターフェロン(特に、IFN−アルファ)、エトポシド、テニポシド、DNA脱メチル化剤(例えば、アザシチジンまたはデシタビン);ならびにヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤(例えば、ボリノスタット、MS−275、パノビノスタット、ロミデプシン、バルプロ酸、モセチノスタット(MGCD0103)およびプラシノスタットSB939);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)およびフィナステリドなどの5α−リダクターゼの阻害剤;ならびにナベルベン、CPT−II、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフム、シクロホスファミド、イホスアミド、およびドロロキサフィン;
(iii)抗侵襲剤、例えば、ダサチニブおよびボスチニブ(SKI−606)、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体;
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤は、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体、例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、EGFRファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI 1033)、erbB2チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ)およびCTLA−4、4−IBBおよびPD−Iなどの共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン(IL−10、TGF−ベータ)に対する抗体;肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤;細胞アポトーシスのタンパク質調節因子のモジュレーター(例えば、Bcl−2阻害剤);イマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107)などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤;セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、チピファルニブおよびロナファルニブなどのRas/Rafシグナリング阻害剤)、MEKおよび/またはAKTキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF−1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、CDK2および/またはCDK4阻害剤;ならびにCCR2、CCR4またはCCR6アンタゴニスト;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生剤[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))];サリドマイド;レナリドミド;ならびに例えば、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブおよびパゾパニブ;
(vi)例えば、異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2などの異常な遺伝子を置き換えるための手法を含む、遺伝子療法手法;
(vii)例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))およびオファツムマブなどの抗体療法;インターフェロンαなどのインターフェロン;IL−2(アルデスロイキン)などのインターロイキン;インターロイキン阻害剤、例えば、IRAK4阻害剤;HPVワクチン、例えば、Gardasil、Cervarix、OncophageおよびSipuleucel−T(Provenge)などの予防および処置ワクチンを含むがんワクチン;gp100;樹状細胞に基づくワクチン(Ad.p53 DCなど);toll様受容体モジュレーター、例えば、TLR−7またはTLR−9アゴニスト;ならびに
(viii)細胞傷害剤、例えば、フルダリビン(フルダラ)、クラドリビン、ペントスタチン(Nipent(商標))
から選択される1つまたは複数の薬剤が挙げられる。
(i)抗増殖薬/抗新生物薬およびその組合せ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾラミド、ニトロソウレア、イホスアミド、メルファラン、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホポラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストロプトゾシンおよびデカルバジン);代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビンおよび抗葉酸剤、例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、およびゲムシタビンおよびヒドロキシウレア);抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイドならびにポロキナーゼ阻害剤);プロテアソーム阻害剤、例えば、カルフィルゾミブおよびボルテゾミブ;インターフェロン療法;およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロンおよびカンプトテシン);ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラ−C、パクリタキセル(Taxol(商標))、ナブパクリタキセル、ドセタキセル、ミトラマイシン、デオキシコ−ホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、インターフェロン(特に、IFN−アルファ)、エトポシド、テニポシド、DNA脱メチル化剤(例えば、アザシチジンまたはデシタビン);ならびにヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤(例えば、ボリノスタット、MS−275、パノビノスタット、ロミデプシン、バルプロ酸、モセチノスタット(MGCD0103)およびプラシノスタットSB939);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)およびフィナステリドなどの5α−リダクターゼの阻害剤;ならびにナベルベン、CPT−II、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフム、シクロホスファミド、イホスアミド、およびドロロキサフィン;
(iii)抗侵襲剤、例えば、ダサチニブおよびボスチニブ(SKI−606)、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体;
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤は、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体、例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、EGFRファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI 1033)、erbB2チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ)およびCTLA−4、4−IBBおよびPD−Iなどの共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン(IL−10、TGF−ベータ)に対する抗体;肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤;細胞アポトーシスのタンパク質調節因子のモジュレーター(例えば、Bcl−2阻害剤);イマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107)などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤;セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、チピファルニブおよびロナファルニブなどのRas/Rafシグナリング阻害剤)、MEKおよび/またはAKTキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF−1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、CDK2および/またはCDK4阻害剤;ならびにCCR2、CCR4またはCCR6アンタゴニスト;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生剤[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))];サリドマイド;レナリドミド;ならびに例えば、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブおよびパゾパニブ;
(vi)例えば、異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2などの異常な遺伝子を置き換えるための手法を含む、遺伝子療法手法;
(vii)例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))およびオファツムマブなどの抗体療法;インターフェロンαなどのインターフェロン;IL−2(アルデスロイキン)などのインターロイキン;インターロイキン阻害剤、例えば、IRAK4阻害剤;HPVワクチン、例えば、Gardasil、Cervarix、OncophageおよびSipuleucel−T(Provenge)などの予防および処置ワクチンを含むがんワクチン;gp100;樹状細胞に基づくワクチン(Ad.p53 DCなど);toll様受容体モジュレーター、例えば、TLR−7またはTLR−9アゴニスト;ならびに
(viii)細胞傷害剤、例えば、フルダリビン(フルダラ)、クラドリビン、ペントスタチン(Nipent(商標))
から選択される1つまたは複数の薬剤が挙げられる。
任意選択で、抗がん剤は、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法ではない。
免疫腫瘍補助療法
NFATによって媒介される療法を、療法の効果を強化または増強する1つまたは複数の補助療法と一緒に使用することができる。したがって、本明細書に記載の療法を、1つまたは複数の補助療法と一緒に使用することができる。例えば、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法を、
アデノシンA2A受容体阻害剤、例えば、HTL−1071;
抗CEACAM1抗体、例えば、CM−24、癌胎児抗原(CEA)関連細胞接着分子1(CEACAM1;CD66a)を標的化するヒト化IgG4 mAb;
BRAF阻害剤(特にチェックポイント阻害剤と共に使用する場合)、例えば、Tafinlar;
TGFベータ受容体キナーゼ阻害剤(特にチェックポイント阻害剤と一緒に使用する場合);
MAPキナーゼ阻害剤、例えば、Mekinist(MAPキナーゼキナーゼ1(MAP2K1;MEK1)およびMEK2の低分子阻害剤);
STING(インターフェロン遺伝子の刺激因子)アゴニスト、例えば、MIW815(STINGアゴニスト);
NK細胞の活性化因子、例えば、α−ガラクトシルセラミド(特にチェックポイント阻害剤と一緒に使用する場合);ならびに
前炎症性サイトカイン、例えば、IL−2、IFNγ、GM−CSF、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18およびIL−21;
またはこれらの2つ以上の組合せ
のうちの1つまたは複数から選択される補助療法と共に使用することができる。
NFATによって媒介される療法を、療法の効果を強化または増強する1つまたは複数の補助療法と一緒に使用することができる。したがって、本明細書に記載の療法を、1つまたは複数の補助療法と一緒に使用することができる。例えば、NFAT活性化T細胞によって媒介される療法を、
アデノシンA2A受容体阻害剤、例えば、HTL−1071;
抗CEACAM1抗体、例えば、CM−24、癌胎児抗原(CEA)関連細胞接着分子1(CEACAM1;CD66a)を標的化するヒト化IgG4 mAb;
BRAF阻害剤(特にチェックポイント阻害剤と共に使用する場合)、例えば、Tafinlar;
TGFベータ受容体キナーゼ阻害剤(特にチェックポイント阻害剤と一緒に使用する場合);
MAPキナーゼ阻害剤、例えば、Mekinist(MAPキナーゼキナーゼ1(MAP2K1;MEK1)およびMEK2の低分子阻害剤);
STING(インターフェロン遺伝子の刺激因子)アゴニスト、例えば、MIW815(STINGアゴニスト);
NK細胞の活性化因子、例えば、α−ガラクトシルセラミド(特にチェックポイント阻害剤と一緒に使用する場合);ならびに
前炎症性サイトカイン、例えば、IL−2、IFNγ、GM−CSF、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18およびIL−21;
またはこれらの2つ以上の組合せ
のうちの1つまたは複数から選択される補助療法と共に使用することができる。
実施例1:本発明の液体組成物の調製
一定の撹拌下でドデシル硫酸ナトリウム(SDS)およびD−ソルビトールを精製水と混合することにより、水相を調製した。次に、この溶液にゼラチンを加え、穏やかな加熱を約60〜70℃まで適用して、ゼラチンの完全な溶融を達成した。水相の組成を以下の表1に示す。
一定の撹拌下でドデシル硫酸ナトリウム(SDS)およびD−ソルビトールを精製水と混合することにより、水相を調製した。次に、この溶液にゼラチンを加え、穏やかな加熱を約60〜70℃まで適用して、ゼラチンの完全な溶融を達成した。水相の組成を以下の表1に示す。
室温で撹拌しながら、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール(Transcutol HP)、グリセリルモノオレエート/ジオレエート(Capmul GMO−50)およびカプリン酸/カプリル酸トリグリセリド(Miglyol 810)を一緒に混合して、溶液を形成させることにより、油相を調製した。シクロスポリンAを加え、透明溶液を得るまで混合した。油相の組成を、以下の表2に示す。
油相を、加熱した水相と、約1:5(油相:水相)の比で混合した。得られた混合物を、磁気撹拌装置を使用して60〜70℃、250〜350rpmで撹拌して、均一性を達成した。
実施例2:ミニビーズの調製
本明細書に記載のミニビーズは、本発明の組成物であってもよい。あるいは、ミニビーズは、コアであってもよい。一般的には、ミニビーズを、以下の手順に従ってミニビーズを形成することによって調製した。
本明細書に記載のミニビーズは、本発明の組成物であってもよい。あるいは、ミニビーズは、コアであってもよい。一般的には、ミニビーズを、以下の手順に従ってミニビーズを形成することによって調製した。
継ぎ目のないミニビーズの形態の組成物またはコアを、以下の通りSpherex方法を用いて調製した。
水相と油相の混合物を、実施例1に記載の手順に従って調製した。
次に、混合物を、直径3mmを有する単一のノズル出口を有する、振動しているノズルを通して(温度制御管を介して)送った。溶液が、中鎖トリグリセリド(Miglyol 810)冷却油を温度10℃で一定に流す冷却チャンバーに、振動しているノズルを通って流動するにつれて、継ぎ目のないミニビーズが形成された。
ミニビーズを冷却油から取り除き、遠心機に入れて、過剰な油を取り除いた。遠心分離後、設定された冷蔵庫温度10℃およびヒーター温度20℃で第1の乾燥ステップを開始した。乾燥機を15RPMで回転させた。ビーズが乾燥ドラム中で自由に回転していることを観察した場合、乾燥していると見なした。
ミニビーズを酢酸エチルで洗浄し、次に、第1の乾燥ステップにおいて上記されたものと同じ乾燥条件下でさらに24h乾燥させた。次に、乾燥したミニビーズをふるいにかけて、オーバーサイズおよびアンダーサイズのビーズを取り除いて、コア直径1mm〜2mmをもたらした。この手順は、表3に示される組成を有するコアをもたらし、値は各構成成分の総重量の重量パーセントである。
実施例3:エチルセルロースのオーバーコートを有するミニビーズの調製
第1のコーティング(サブコートとも呼ばれる)であるOpadryでコーティングされたミニビーズを、実施例3における手順に従って生成した。次いで、実施例2の手順によって生成されたミニビーズを、Surelease(登録商標)(エチルセルロース分散液)のオーバーコート(本明細書では第2のコーティングとも呼ばれる)でコーティングした。
第1のコーティング(サブコートとも呼ばれる)であるOpadryでコーティングされたミニビーズを、実施例3における手順に従って生成した。次いで、実施例2の手順によって生成されたミニビーズを、Surelease(登録商標)(エチルセルロース分散液)のオーバーコート(本明細書では第2のコーティングとも呼ばれる)でコーティングした。
Surelease(登録商標)オーバーコートを、以下の手順によって塗布した。Surelease(登録商標)を、ステンレススチール製容器にゆっくりと加え、混合して、オーバーコートのためのSurelease(登録商標)の必要なコーティング懸濁液を得た。次いで、得られたコーティング懸濁液を、ミニビーズを流動床塗布装置(Wurster column)に装填し懸濁液でコーティングすることにより、ミニビーズの表面上に塗布した。入り口空気温度および入り口空気容積のような方法パラメータを調整して、要求されるコーティング重量増加に到達するまで、ミニビーズ温度を40℃から42℃に維持した。次いで、オーバーコーティングされたミニビーズを、塗布装置で40〜45℃で1時間乾燥させた。
ミニビーズを、13%重量増加のSurelease(登録商標)でコーティングした。
オーバーコートを有するミニビーズは、表4に示される組成を有する。
実施例4:注入T細胞により誘導される望ましくない効果のマウスモデル
以下のマウス株を使用した:NSGまたはNODスキッドガンマ(NOD.Cg−PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ)(Jackson Labs、Bar Harbour、Maine、USA)。NSGは、現在まで記載された最も免疫不全である近交系実験マウス株である。NSGマウスは、成熟T細胞、B細胞、およびナチュラルキラー(NK)細胞を欠く。NSGマウスはまた、複数のサイトカインシグナリング経路も欠損しており、それらは先天性免疫に多くの欠陥を有する。NSGマウスにおける化合物免疫不全は、様々な一次ヒト細胞の生着を許容し、多くの領域のヒト生物学および疾患の洗練されたモデリングを可能にする。全てのマウスを、Dept.of Health(Ireland)の指針に従って飼育し、HPRAからのAE1912/P002プロジェクト認可の条件での倫理審査による承認を受けて使用した。動物実験の試料サイズを、SISAを使用する統計力計算によって決定した。SISAソフトウェアは、http://home.clara.net/sisa/power.htmでオンラインにある。
以下のマウス株を使用した:NSGまたはNODスキッドガンマ(NOD.Cg−PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ)(Jackson Labs、Bar Harbour、Maine、USA)。NSGは、現在まで記載された最も免疫不全である近交系実験マウス株である。NSGマウスは、成熟T細胞、B細胞、およびナチュラルキラー(NK)細胞を欠く。NSGマウスはまた、複数のサイトカインシグナリング経路も欠損しており、それらは先天性免疫に多くの欠陥を有する。NSGマウスにおける化合物免疫不全は、様々な一次ヒト細胞の生着を許容し、多くの領域のヒト生物学および疾患の洗練されたモデリングを可能にする。全てのマウスを、Dept.of Health(Ireland)の指針に従って飼育し、HPRAからのAE1912/P002プロジェクト認可の条件での倫理審査による承認を受けて使用した。動物実験の試料サイズを、SISAを使用する統計力計算によって決定した。SISAソフトウェアは、http://home.clara.net/sisa/power.htmでオンラインにある。
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)の単離
赤血球、白血球および血小板を含有する全血軟膜パックは、St.James’s Hospital、DublinのIrish Blood Transfusion Service(IBTS)によって供給されたものであった。PBMCを、密度勾配遠心によって全血から単離した。軟膜パックの内容物をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Oxoid Ltd.、Basingstoke、Hampshire、England)を用いて1/2に希釈した。25mlの希釈された血液を、50mlの遠心チューブ(Sarstedt)中、15mlのリンホプレップ(Axis−Shield PoC AS、Oslo、Norway)の頂部に注意深く重ねた。チューブを、ブレーキなし、低加速で、室温で25min、2400rpmで遠心分離した。遠心分離後、PBMCを含有する白色の軟膜層を新しい滅菌50mlチューブに取り出し、赤血球および残存する血漿を残した。収集されたPBMCを、ブレーキあり、高加速設定で、4℃で10min、1800rpmで遠心分離した。上清を除去し、PBMCペレットを20mlのPBS中で洗浄し、合計2回、4℃で5min、1500rpmで遠心分離した。残存する赤血球を、5mlの1x赤血球溶解バッファー(Biolegend、London、UK)を使用して5min溶解した。25mlの完全RPMI(cRMPI)(10%(v/v)熱不活化FBS、50U/mlペニシリン(Sigma−Aldrich)、50μg/mlストレプトマイシン(Sigma−Aldrich)、2mM L−グルタミン(Sigma−Aldrich)および0.1%(v/v)2−メルカプトエタノール(Gibco)を添加したRPMI1640(Sigma−Aldrich))を添加して、溶解をクエンチした。PBMCを、4℃で10min、1000rpmで遠心分離して、血小板を除去した。PBMCペレットを、25mlのcRPMIに再懸濁し、計数した。
赤血球、白血球および血小板を含有する全血軟膜パックは、St.James’s Hospital、DublinのIrish Blood Transfusion Service(IBTS)によって供給されたものであった。PBMCを、密度勾配遠心によって全血から単離した。軟膜パックの内容物をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Oxoid Ltd.、Basingstoke、Hampshire、England)を用いて1/2に希釈した。25mlの希釈された血液を、50mlの遠心チューブ(Sarstedt)中、15mlのリンホプレップ(Axis−Shield PoC AS、Oslo、Norway)の頂部に注意深く重ねた。チューブを、ブレーキなし、低加速で、室温で25min、2400rpmで遠心分離した。遠心分離後、PBMCを含有する白色の軟膜層を新しい滅菌50mlチューブに取り出し、赤血球および残存する血漿を残した。収集されたPBMCを、ブレーキあり、高加速設定で、4℃で10min、1800rpmで遠心分離した。上清を除去し、PBMCペレットを20mlのPBS中で洗浄し、合計2回、4℃で5min、1500rpmで遠心分離した。残存する赤血球を、5mlの1x赤血球溶解バッファー(Biolegend、London、UK)を使用して5min溶解した。25mlの完全RPMI(cRMPI)(10%(v/v)熱不活化FBS、50U/mlペニシリン(Sigma−Aldrich)、50μg/mlストレプトマイシン(Sigma−Aldrich)、2mM L−グルタミン(Sigma−Aldrich)および0.1%(v/v)2−メルカプトエタノール(Gibco)を添加したRPMI1640(Sigma−Aldrich))を添加して、溶解をクエンチした。PBMCを、4℃で10min、1000rpmで遠心分離して、血小板を除去した。PBMCペレットを、25mlのcRPMIに再懸濁し、計数した。
ヒトPBMCのマウスへの投与
NOD.Cg−PrkdcscidIL2tmlWjl/Szj(NOD−Scid IL−2rγnull)(NSG)マウスを、2.4Gray(Gy)のコンディショニング線量の全身ガンマ照射に曝露した。照射後4hから24h、新鮮に単離されたヒトPBMCを、27ゲージ針および1ml注射筒を使用する尾静脈への静脈内注射によって投与した。注入前に、PBMCを滅菌PBSで3回洗浄した。以前の研究(Tobinら、2013)から、PBMCの最適用量は、8.0x105g−1であることがわかった。したがって、8.0x105g−1を、本研究のために使用した。マウスを検査して、それらが体重減少、毛皮の皺、猫背の姿勢を有するかどうかを決定した。動物をそのケージに戻し、それらを、苦痛または健康障害の任意の徴候について、最初の1時間は密接に、その後は規則的な間隔でモニタリングした。動物を毎日計量し、それに応じて体重減少を文書化した。15%を超える全体重減少を示した動物を人道的に犠牲にした。さらに、動物福祉スコアシートを、試験を通じて使用した。
NOD.Cg−PrkdcscidIL2tmlWjl/Szj(NOD−Scid IL−2rγnull)(NSG)マウスを、2.4Gray(Gy)のコンディショニング線量の全身ガンマ照射に曝露した。照射後4hから24h、新鮮に単離されたヒトPBMCを、27ゲージ針および1ml注射筒を使用する尾静脈への静脈内注射によって投与した。注入前に、PBMCを滅菌PBSで3回洗浄した。以前の研究(Tobinら、2013)から、PBMCの最適用量は、8.0x105g−1であることがわかった。したがって、8.0x105g−1を、本研究のために使用した。マウスを検査して、それらが体重減少、毛皮の皺、猫背の姿勢を有するかどうかを決定した。動物をそのケージに戻し、それらを、苦痛または健康障害の任意の徴候について、最初の1時間は密接に、その後は規則的な間隔でモニタリングした。動物を毎日計量し、それに応じて体重減少を文書化した。15%を超える全体重減少を示した動物を人道的に犠牲にした。さらに、動物福祉スコアシートを、試験を通じて使用した。
ヒトMSCまたはPBMCの静脈内投与
注入前に、ヒトPBMCまたはMSCを、滅菌PBSで3回洗浄した。PBMCを8.0x105g−1でマウスに投与し、MSCを5.7x104g−1で投与した。PBMCまたはMSCを、27ゲージ針および1ml注射筒を使用して尾静脈に送達した。それぞれのマウスは、合計0.3mlを受けた。PBMCを0日目に与えたが、MSCは7日目に与えた。i.v注射後、動物をそのケージに戻し、それらを上記のようにモニタリングした。
注入前に、ヒトPBMCまたはMSCを、滅菌PBSで3回洗浄した。PBMCを8.0x105g−1でマウスに投与し、MSCを5.7x104g−1で投与した。PBMCまたはMSCを、27ゲージ針および1ml注射筒を使用して尾静脈に送達した。それぞれのマウスは、合計0.3mlを受けた。PBMCを0日目に与えたが、MSCは7日目に与えた。i.v注射後、動物をそのケージに戻し、それらを上記のようにモニタリングした。
シクロスポリン製剤の調製および投与
実施例2および実施例3のシクロスポリン組成物。即時放出ビーズ(実施例2)は、10.87%充填量のCsA(109μg/mg)を有していた。これらのビーズのそれぞれについて、平均重量は2〜3mgの範囲にあり、得られた活性薬理成分(API)はビーズあたり220〜330μ/mgであった。CsAの結腸放出ビーズ(実施例3)は、10%充填量のCsA(100μg/mg)を有し、ビーズあたり250〜350μgのAPIを有していた。それぞれのビーズを、投与前に計量して、正確な用量(25mg/kg)を確保した。投与は、強制経口投与により実行した。簡単に述べると、それぞれのビーズを、200μlのPBSを含有する注射筒が接続された給餌針(Vet Tech、Cheshire、UK)(Company、town、Country)の末端に充填した。マウスの首筋を注意深くつまみ、給餌針をマウスの口の中に挿入した。給餌針を食道に向かって下方に注意深く誘導し、そこで注射筒の中の200μlのPBSの助けを借りてビーズを放出した。CsAのNeoral(登録商標)製剤は、100mg錠剤の形態にあった。CsA溶液を、針(18G)および5ml注射筒によって錠剤の内部から取り出し、50mlチューブ中に収集した。投与前に、Neoral(登録商標)をPBS中に希釈して、25mg/kg用量にし、300μlを上記のような強制経口投与によって送達した。CsAのSandimmun(登録商標)製剤は、50mg/mlの注射可能溶液の形態にあった。CsA溶液をPBS中に希釈して、投与前に25mg/kg用量にした。Sandimmune(登録商標)を、27ゲージ針および1ml注射筒を使用して尾静脈に送達した。それぞれのマウスは、合計0.3mlを受けた。各手順の後、動物をそのケージに戻し、そこでそれらを上記のようにモニタリングした。
実施例2および実施例3のシクロスポリン組成物。即時放出ビーズ(実施例2)は、10.87%充填量のCsA(109μg/mg)を有していた。これらのビーズのそれぞれについて、平均重量は2〜3mgの範囲にあり、得られた活性薬理成分(API)はビーズあたり220〜330μ/mgであった。CsAの結腸放出ビーズ(実施例3)は、10%充填量のCsA(100μg/mg)を有し、ビーズあたり250〜350μgのAPIを有していた。それぞれのビーズを、投与前に計量して、正確な用量(25mg/kg)を確保した。投与は、強制経口投与により実行した。簡単に述べると、それぞれのビーズを、200μlのPBSを含有する注射筒が接続された給餌針(Vet Tech、Cheshire、UK)(Company、town、Country)の末端に充填した。マウスの首筋を注意深くつまみ、給餌針をマウスの口の中に挿入した。給餌針を食道に向かって下方に注意深く誘導し、そこで注射筒の中の200μlのPBSの助けを借りてビーズを放出した。CsAのNeoral(登録商標)製剤は、100mg錠剤の形態にあった。CsA溶液を、針(18G)および5ml注射筒によって錠剤の内部から取り出し、50mlチューブ中に収集した。投与前に、Neoral(登録商標)をPBS中に希釈して、25mg/kg用量にし、300μlを上記のような強制経口投与によって送達した。CsAのSandimmun(登録商標)製剤は、50mg/mlの注射可能溶液の形態にあった。CsA溶液をPBS中に希釈して、投与前に25mg/kg用量にした。Sandimmune(登録商標)を、27ゲージ針および1ml注射筒を使用して尾静脈に送達した。それぞれのマウスは、合計0.3mlを受けた。各手順の後、動物をそのケージに戻し、そこでそれらを上記のようにモニタリングした。
マウスに、即時放出(IR)および結腸放出(CR)ミニビーズの以下の組合せを投与した。
上記の組成物AからEまでで処置されたマウス群に加えて、上記のようにNeoralおよびSandimmuneを投与したマウス群もあった。また、PBMCを含まないPBSを投与したマウスの対照群(結果では「PBS」と呼ばれる)およびPBMCを含むが、シクロスポリンは含まないものを投与した群、未処置群(結果では「PBMCのみ」と呼ばれる)もあった。
マウスに由来する細胞およびサイトカインの分析
マウスからのヒト脾細胞の単離
10%(v/v)熱不活化FBS、50U/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシンおよび2mM L−グルタミンを添加したcRMPIを含有する50mlチューブ中に、脾臓をマウスから無菌的に取り出した(表2.1)。脾臓を、滅菌プランジャーを使用して70μmフィルターを通して新鮮な50mlチューブ中でホモジナイズした後、単離された脾細胞を、0.1%v/vの2−メルカプトエタノールを含有する10mlのcRPMI(Invitrogen−Gibco)中に懸濁した。このホモジェネートを、300gで5min遠心分離し、室温で10min、1mlの赤血球溶解バッファー溶液(BioLegend)中に再懸濁した。2mlの培地を懸濁液に添加して、溶解溶液を中和した後、600gで5min遠心分離した。上清を除去した後、細胞を新鮮なcRPMI中に再懸濁し、計数した。細胞を、FACS分析のために再懸濁した(セクション2.10.1またはセクション2.10.2)。
マウスからのヒト脾細胞の単離
10%(v/v)熱不活化FBS、50U/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシンおよび2mM L−グルタミンを添加したcRMPIを含有する50mlチューブ中に、脾臓をマウスから無菌的に取り出した(表2.1)。脾臓を、滅菌プランジャーを使用して70μmフィルターを通して新鮮な50mlチューブ中でホモジナイズした後、単離された脾細胞を、0.1%v/vの2−メルカプトエタノールを含有する10mlのcRPMI(Invitrogen−Gibco)中に懸濁した。このホモジェネートを、300gで5min遠心分離し、室温で10min、1mlの赤血球溶解バッファー溶液(BioLegend)中に再懸濁した。2mlの培地を懸濁液に添加して、溶解溶液を中和した後、600gで5min遠心分離した。上清を除去した後、細胞を新鮮なcRPMI中に再懸濁し、計数した。細胞を、FACS分析のために再懸濁した(セクション2.10.1またはセクション2.10.2)。
脾細胞培養物からのサイトカイン分析
脾臓を上記のようにマウスから取り出し、単一細胞懸濁液を調製した。細胞を、96ウェル丸底プレート中、2x105個/ウェルで播種し、cRPMI中で培養した。細胞を刺激しないか、または10μg/mlのホルボール12−ミリセート13−アセテート(Sigma−Aldrich)および10μg/mlのイオノマイシン(Sigma−Aldrich)で刺激した。IL−1β、IL−2、IL−6、IL−17、IL−23およびIFNγの検出のために、上清を72時間後に収穫した。上清中のサイトカインを、ELISAによって検出した。
脾臓を上記のようにマウスから取り出し、単一細胞懸濁液を調製した。細胞を、96ウェル丸底プレート中、2x105個/ウェルで播種し、cRPMI中で培養した。細胞を刺激しないか、または10μg/mlのホルボール12−ミリセート13−アセテート(Sigma−Aldrich)および10μg/mlのイオノマイシン(Sigma−Aldrich)で刺激した。IL−1β、IL−2、IL−6、IL−17、IL−23およびIFNγの検出のために、上清を72時間後に収穫した。上清中のサイトカインを、ELISAによって検出した。
全てのELISAを、製造業者の指示書(R&D Systems)に従って実行した。PBS中の特異的捕捉抗体(ヒトIFNγ、IL1β、IL2、IL6、IL17、またはIL23)を、96ウェルマイクロタイタープレート(NUNC)に添加し、室温で一晩インキュベートした。次いで、プレートを洗浄バッファー(0.05%v/vのTween20を添加したPBS)中で3回洗浄した後、ブロッキング溶液(1%w/vのBSAを添加したPBS)中、最小で1hインキュベートした。次いで、プレートを洗浄し、室温で2h、100μl/ウェルの試料上清または対応するサイトカイン標準液と共にインキュベートした。洗浄後、プレートを室温でさらに2h、特異的検出抗体と共にインキュベートした。プレートを再度洗浄し、特異的試薬希釈液(BSAを添加したTris緩衝化溶液(TBS)(Sigma−Aldrich))中に1/40に希釈された100μl/ウェルのストレプトアビジン西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)(R&D Systems)コンジュゲートと共に20min、インキュベートした。洗浄後、プレートを、直接光なしに室温で20min、100μl/ウェルのテトラメチルベンジジン(TMB)基質(Sigma−Aldrich)と共にインキュベートした。50μl/ウェルの1M H2SO4を添加することにより、20min後に反応を停止させた。試料および標準液の吸光度(光密度(O.D))を、Gen5 Data Analysis Softwareを含むマイクロプレートリーダー(BioTek EL800)を使用して、全てのELISAについて450nmで測定した。各試料のサイトカイン濃度を、Graphpad Prism5ソフトウェアを使用して既知のサイトカイン濃度の標準曲線との比較によって決定した。
マウスの肝臓または肺からのヒト細胞の単離
肝臓および肺を、cRPMIを含有する50mlチューブ中にマウスから無菌的に取り出した(表2.1)。組織を、滅菌プランジャーを使用して70μmフィルターを通して新鮮な50mlチューブ中でホモジナイズした後、単離された細胞を25mlのcRPMI中に懸濁した。このホモジェネートを15ml/リンホプレップ密度勾配(Axis−Shield)上に重ね、ブレーキなし、低加速で25min、2400rpmで遠心分離した。新鮮な標識された50mlチューブ中に、吸引によって境界面を収集した。境界面を25mlのPBSで2回洗浄し、300gで5min遠心分離した。上清を除去し、以下に記載されるようなフローサイトメトリー分析のために細胞を再懸濁した。
肝臓および肺を、cRPMIを含有する50mlチューブ中にマウスから無菌的に取り出した(表2.1)。組織を、滅菌プランジャーを使用して70μmフィルターを通して新鮮な50mlチューブ中でホモジナイズした後、単離された細胞を25mlのcRPMI中に懸濁した。このホモジェネートを15ml/リンホプレップ密度勾配(Axis−Shield)上に重ね、ブレーキなし、低加速で25min、2400rpmで遠心分離した。新鮮な標識された50mlチューブ中に、吸引によって境界面を収集した。境界面を25mlのPBSで2回洗浄し、300gで5min遠心分離した。上清を除去し、以下に記載されるようなフローサイトメトリー分析のために細胞を再懸濁した。
マウスのGI管からのヒト細胞の単離
小腸および結腸を、cRPMIを含有する15mlチューブ中にマウスから無菌的に取り出した(表2.1)。組織試料を消化液(DNase I(Roche Diagnostics,Germany)20U/ml、クロストリジウム・ヒストリチクム(Clostridium histolyticum)(Sigma−Aldrich)由来のコラゲナーゼ300U/mlおよびPBS)10mlに、37℃で、300rpmで水平に定震盪しながら入れた。消化1時間後、滅菌プランジャーを使用して、ホモジネートを70μmフィルターに通して新鮮な50mlチューブに入れた後、単離された細胞を25mlのcRPMI中に懸濁し、10min、1500rpmで遠心分離した。細胞を40%Percoll(Sigma−Aldrich)8mlに再懸濁し、80%Percoll(Sigma−Aldrich)4ml上に重ね、ブレーキなし、低加速で20min、2200rpmで遠心分離した。境界面を吸引除去し、新しいチューブに移した。PBS15mlを添加し、境界面を4℃、8min、1400rpmで遠心分離した。上清を除去し、以下に記載されるようなフローサイトメトリーのために細胞を再懸濁した。
小腸および結腸を、cRPMIを含有する15mlチューブ中にマウスから無菌的に取り出した(表2.1)。組織試料を消化液(DNase I(Roche Diagnostics,Germany)20U/ml、クロストリジウム・ヒストリチクム(Clostridium histolyticum)(Sigma−Aldrich)由来のコラゲナーゼ300U/mlおよびPBS)10mlに、37℃で、300rpmで水平に定震盪しながら入れた。消化1時間後、滅菌プランジャーを使用して、ホモジネートを70μmフィルターに通して新鮮な50mlチューブに入れた後、単離された細胞を25mlのcRPMI中に懸濁し、10min、1500rpmで遠心分離した。細胞を40%Percoll(Sigma−Aldrich)8mlに再懸濁し、80%Percoll(Sigma−Aldrich)4ml上に重ね、ブレーキなし、低加速で20min、2200rpmで遠心分離した。境界面を吸引除去し、新しいチューブに移した。PBS15mlを添加し、境界面を4℃、8min、1400rpmで遠心分離した。上清を除去し、以下に記載されるようなフローサイトメトリーのために細胞を再懸濁した。
マウスのGI管からのサイトカイン分析
小腸および結腸を上記のようにマウスから取り出し、切片をすぐに簡易凍結し、−80℃で保存した。組織を解凍し、腸管内容物を除去した。組織を細かく切り刻み、Ultra−Turraxホモジナイザー(Germany)を使用して、1mlの冷やしたホモジナイゼーションバッファー(PBS:プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)を添加した2%熱不活化FBS)中でホモジナイズした。ホモジネートを、4℃で15min、13,000rpmでマイクロ遠心分離した。上清を除去し、−20℃で保存した。GI管抽出物のタンパク質濃度を、Bradfordアッセイによって決定した(セクション2.6.5)。タンパク質抽出物を、IL−1β、IL−2、IL−6、IL−17、IL−23およびIFNγについて分析した。上清中のサイトカインを、上記のようにELISAによって検出した。
小腸および結腸を上記のようにマウスから取り出し、切片をすぐに簡易凍結し、−80℃で保存した。組織を解凍し、腸管内容物を除去した。組織を細かく切り刻み、Ultra−Turraxホモジナイザー(Germany)を使用して、1mlの冷やしたホモジナイゼーションバッファー(PBS:プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)を添加した2%熱不活化FBS)中でホモジナイズした。ホモジネートを、4℃で15min、13,000rpmでマイクロ遠心分離した。上清を除去し、−20℃で保存した。GI管抽出物のタンパク質濃度を、Bradfordアッセイによって決定した(セクション2.6.5)。タンパク質抽出物を、IL−1β、IL−2、IL−6、IL−17、IL−23およびIFNγについて分析した。上清中のサイトカインを、上記のようにELISAによって検出した。
フローサイトメトリーによるin vitroおよびin vivoでのヒトPBMCの分析
ヒト細胞によるサイトカイン生成の検出
TNFαおよびIFNγを、フローサイトメトリーによって細胞内的に分析した。簡単に述べると、同時培養アッセイまたはin vivo試験から回収されたPBMCを、150μlのFACSバッファー中で洗浄し、96ウェルのv底プレート中、950rpmで5min、遠心分離した。PBMCをCD45 PercP、CD4 APCおよびCD8 PEまたは対応するアイソタイプ対照抗体で、4℃で15min標識した。細胞を150μlのFSCSバッファー中で2回洗浄し、950rpmで5min遠心分離し、100μlの固定/透過処理バッファー(eBioscience)で1時間または一晩固定した。次いで、細胞を200μlの透過処理バッファー(eBioscience)で透過処理し、150μlのFACSバッファーで洗浄し、3μlの2%ラット血清を使用して15分間ブロックした。細胞をTNFα、IFNγまたはアイソタイプ対照抗体で標識し、4℃で1時間静置した。試料を150μlのFACSバッファーで2回洗浄し、計数ビーズ(3x105個/ml)中に再懸濁し、CFlowPlusソフトウェア(BD Biosciences)を使用してフローサイトメトリー(Accuri C6フローサイトメーター、BD Biosciences)によって分析した。
ヒト細胞によるサイトカイン生成の検出
TNFαおよびIFNγを、フローサイトメトリーによって細胞内的に分析した。簡単に述べると、同時培養アッセイまたはin vivo試験から回収されたPBMCを、150μlのFACSバッファー中で洗浄し、96ウェルのv底プレート中、950rpmで5min、遠心分離した。PBMCをCD45 PercP、CD4 APCおよびCD8 PEまたは対応するアイソタイプ対照抗体で、4℃で15min標識した。細胞を150μlのFSCSバッファー中で2回洗浄し、950rpmで5min遠心分離し、100μlの固定/透過処理バッファー(eBioscience)で1時間または一晩固定した。次いで、細胞を200μlの透過処理バッファー(eBioscience)で透過処理し、150μlのFACSバッファーで洗浄し、3μlの2%ラット血清を使用して15分間ブロックした。細胞をTNFα、IFNγまたはアイソタイプ対照抗体で標識し、4℃で1時間静置した。試料を150μlのFACSバッファーで2回洗浄し、計数ビーズ(3x105個/ml)中に再懸濁し、CFlowPlusソフトウェア(BD Biosciences)を使用してフローサイトメトリー(Accuri C6フローサイトメーター、BD Biosciences)によって分析した。
FOXP3発現を検出するための細胞の細胞内染色
FoxP3染色キット(eBioscience)を使用して、FoxP3発現を細胞内的に分析した。簡単に述べると、同時培養アッセイまたはin vivo試験から回収されたPBMCを、150μlのFACSバッファー中で洗浄し、950rpmで5min遠心分離した。PBMCをCD4 APCおよびCD25 PEまたは対応するアイソタイプ対照抗体で、4℃で15min標識した。細胞を150μlのFACSバッファー中で2回洗浄し、950rpmで5min遠心分離し、100μlの固定/透過処理バッファー(eBioscience)で1時間固定した。次いで、細胞を200μlの透過処理バッファー(eBioscience)で透過処理し、150μlのFACSバッファーで洗浄し、3μlの2%ラット血清を使用して15分間ブロックした。細胞をFoxP3またはアイソタイプ対照抗体で標識し、4℃で1時間または一晩静置した。試料を150μlのFACSバッファーで2回洗浄し、計数ビーズ(3x105個/ml)中に再懸濁し、CFlowPlusソフトウェア(BD Biosciences)を使用してフローサイトメトリー(Accuri C6フローサイトメーター、BD Biosciences)によって分析した。
FoxP3染色キット(eBioscience)を使用して、FoxP3発現を細胞内的に分析した。簡単に述べると、同時培養アッセイまたはin vivo試験から回収されたPBMCを、150μlのFACSバッファー中で洗浄し、950rpmで5min遠心分離した。PBMCをCD4 APCおよびCD25 PEまたは対応するアイソタイプ対照抗体で、4℃で15min標識した。細胞を150μlのFACSバッファー中で2回洗浄し、950rpmで5min遠心分離し、100μlの固定/透過処理バッファー(eBioscience)で1時間固定した。次いで、細胞を200μlの透過処理バッファー(eBioscience)で透過処理し、150μlのFACSバッファーで洗浄し、3μlの2%ラット血清を使用して15分間ブロックした。細胞をFoxP3またはアイソタイプ対照抗体で標識し、4℃で1時間または一晩静置した。試料を150μlのFACSバッファーで2回洗浄し、計数ビーズ(3x105個/ml)中に再懸濁し、CFlowPlusソフトウェア(BD Biosciences)を使用してフローサイトメトリー(Accuri C6フローサイトメーター、BD Biosciences)によって分析した。
組織学的組織調製
肺、肝臓、脾臓および小腸を、13日目に実験マウスから収穫し、10%(v/v)中性緩衝化ホルマリン中で少なくとも24時間固定した。試料を、さらに24時間、70%エタノールに移した。自動化プロセッサ(Shandon Pathcentre、Runcorn、UK)を使用して試料を組織学的分析のためにプロセッシングし、エタノール(70%、80%、95%x2、100%x3)およびキシレン(x2)(Sigma−Aldrich)を含む固定的および連続的脱水溶液中に組織を浸した。プロセッシング後、Shandon Histocentre 2(Shandon)を使用して、組織をパラフィンワックス中に埋め込み、4℃で一晩静置した。Shando Finesse 325ミクロトーム(Thermo−Shandon、Waltham、MA、USA)を使用して、各組織の5μm切片に切断した。切片を冷水に入れた後、温水浴(42℃)に移して、切片のフォールディングを除去した。組織切片を顕微鏡スライド(VWR)上に置き、一晩空気乾燥させた。次いで、試料をH&E(セクション2.11.2)で染色し、セクション2.11.4に概略されたシステムを使用して盲検的にスコア化した。
肺、肝臓、脾臓および小腸を、13日目に実験マウスから収穫し、10%(v/v)中性緩衝化ホルマリン中で少なくとも24時間固定した。試料を、さらに24時間、70%エタノールに移した。自動化プロセッサ(Shandon Pathcentre、Runcorn、UK)を使用して試料を組織学的分析のためにプロセッシングし、エタノール(70%、80%、95%x2、100%x3)およびキシレン(x2)(Sigma−Aldrich)を含む固定的および連続的脱水溶液中に組織を浸した。プロセッシング後、Shandon Histocentre 2(Shandon)を使用して、組織をパラフィンワックス中に埋め込み、4℃で一晩静置した。Shando Finesse 325ミクロトーム(Thermo−Shandon、Waltham、MA、USA)を使用して、各組織の5μm切片に切断した。切片を冷水に入れた後、温水浴(42℃)に移して、切片のフォールディングを除去した。組織切片を顕微鏡スライド(VWR)上に置き、一晩空気乾燥させた。次いで、試料をH&E(セクション2.11.2)で染色し、セクション2.11.4に概略されたシステムを使用して盲検的にスコア化した。
組織学的ヘマトキシリン/エオシン染色
H&E染色を開始する前に、スライドを最小で1時間、56℃に加熱して、ワックスの消失を補助した。次いで、スライドをキシレン(Sigma−Aldrich)に10分間移した。これを、さらに10分間、新鮮なキシレンで繰り返した。次いで、試料を、それぞれ5分間、3つの減少する濃度のエタノール(100%x2、90%および80%)中に浸した後、再水和させた。次いで、試料をdH2Oに5分間移した後、ヘマトキシリン(Sigma−Aldrich)中に3分間浸した。次いで、試料をH2O下で2分間洗浄した後、20秒以下、1%酸アルコール中に入れた。試料をH2O下で再度洗浄した後、エオシンY(Sigma−Aldrich)中に3分間浸し、H2O下での洗浄に再度戻した。スライドを、それぞれ5分間、一連の増大するエタノール濃度(80%、90%、100%)での浸漬により脱水した。試料を空気乾燥し、DPXマウンティング媒体(BDH)をマウントし、光学顕微鏡下で検査した。
H&E染色を開始する前に、スライドを最小で1時間、56℃に加熱して、ワックスの消失を補助した。次いで、スライドをキシレン(Sigma−Aldrich)に10分間移した。これを、さらに10分間、新鮮なキシレンで繰り返した。次いで、試料を、それぞれ5分間、3つの減少する濃度のエタノール(100%x2、90%および80%)中に浸した後、再水和させた。次いで、試料をdH2Oに5分間移した後、ヘマトキシリン(Sigma−Aldrich)中に3分間浸した。次いで、試料をH2O下で2分間洗浄した後、20秒以下、1%酸アルコール中に入れた。試料をH2O下で再度洗浄した後、エオシンY(Sigma−Aldrich)中に3分間浸し、H2O下での洗浄に再度戻した。スライドを、それぞれ5分間、一連の増大するエタノール濃度(80%、90%、100%)での浸漬により脱水した。試料を空気乾燥し、DPXマウンティング媒体(BDH)をマウントし、光学顕微鏡下で検査した。
末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介性dUTPニック末端標識化(TUNEL)
アッセイを使用するアポトーシスの組織学的検出
TUNELアッセイを開始する前に、スライドを最小で1時間、56℃に加熱して、ワックスの消失を補助した。次いで、スライドをキシレン(Sigma−Aldrich)に10分間移した。これを、さらに10分間、新鮮なキシレンで繰り返した。次いで、試料を、それぞれ5分間、3つの減少する濃度のエタノール(100%x2、90%および80%)中に浸した後、再水和させた。次いで、試料をdH2Oに2分間移した後、沸騰抗原脱マスキング溶液(Vector、Peterborough、UK)中に6分間浸した。次いで、試料をPBS中で2分間洗浄した。組織切片を、ImmEdge(商標)ワックスペン(Vector)で囲った。一度、ワックスを乾燥させた。10μlの酵素標識溶液(Roche)を、組織上に直接添加した。試料を、加湿チャンバ中、37℃で1hインキュベートした。試料をPBS中で洗浄した後、100ng/mlのDAPI核染色液を各組織試料に添加した。スライドを室温でインキュベートし、光から保護した。試料を空気乾燥し、VectaMount(商標)水性マウンティング媒体(Vector)をマウントし、蛍光顕微鏡下で検査した。
アッセイを使用するアポトーシスの組織学的検出
TUNELアッセイを開始する前に、スライドを最小で1時間、56℃に加熱して、ワックスの消失を補助した。次いで、スライドをキシレン(Sigma−Aldrich)に10分間移した。これを、さらに10分間、新鮮なキシレンで繰り返した。次いで、試料を、それぞれ5分間、3つの減少する濃度のエタノール(100%x2、90%および80%)中に浸した後、再水和させた。次いで、試料をdH2Oに2分間移した後、沸騰抗原脱マスキング溶液(Vector、Peterborough、UK)中に6分間浸した。次いで、試料をPBS中で2分間洗浄した。組織切片を、ImmEdge(商標)ワックスペン(Vector)で囲った。一度、ワックスを乾燥させた。10μlの酵素標識溶液(Roche)を、組織上に直接添加した。試料を、加湿チャンバ中、37℃で1hインキュベートした。試料をPBS中で洗浄した後、100ng/mlのDAPI核染色液を各組織試料に添加した。スライドを室温でインキュベートし、光から保護した。試料を空気乾燥し、VectaMount(商標)水性マウンティング媒体(Vector)をマウントし、蛍光顕微鏡下で検査した。
組織学的スコアリング
H&E染色後、スライドを、前処理を参照せずに暗号化し、盲検様式で検査した。半定量的スコアリングチャートを使用して、肺、肝臓およびGI管中での疾患進行を評価した(Tobinら、2013)。病理学的スコアリングを、以下のように実行した。
H&E染色後、スライドを、前処理を参照せずに暗号化し、盲検様式で検査した。半定量的スコアリングチャートを使用して、肺、肝臓およびGI管中での疾患進行を評価した(Tobinら、2013)。病理学的スコアリングを、以下のように実行した。
マウスの肺、肝臓、脾臓およびGI管におけるCSAの検出
肺、肝臓、脾臓およびGI管を、13日目に実験マウスから収穫し、すぐに簡易凍結し、−80℃で保存した。組織を室温に解凍した。500μlの2%N−アセチル−L−システイン(Sigma−Aldrich)を、各試料に添加した。試料を10分間ボルテックスした後、13000rpmで2分間遠心分離し、液相を15mlチューブ中に収集した。液相(A)および残存する残渣をこの時点で別々に調製した。500μlの50%EtOH(Sigma−Aldrich)を、25μlの内部希釈標準溶液と共に残存する残渣に添加した。残存する残渣中の組織を、超音波処理装置(サイクル:0.5秒、最大振幅)を使用して30秒間破壊した。液相(B)を、15mlチューブ中に収集した。500μlの50%EtOH(Sigma−Aldrich)を残存する残渣に添加し、1分間ボルテックスした。全ての残存する液体を、液相(B)と共に15mlチューブに移した。500μlの50%EtOH(Sigma−Aldrich)を、25μlの内部希釈標準溶液と共に液相(A)に添加した。4mlのジイソプロピルエーテル(Sigma−Aldrich)を、液相(A)および(B)に添加した。(A)および(B)を5分間激しくボルテックスし、4000rpmで2分間遠心分離した後、−80℃で10分間保存した。有機液相を(A)および(B)から収集し、40℃で15分間、speedy vac(DNA Speedy Vac Concentrator、Thermo Scientific)を使用して蒸発させた。50μlの50%EtOH(Sigma−Aldrich)を、(A)および(B)に添加した。(A)および(B)を2分間ボルテックスし、4000rpmで1分間遠心分離した。約50μlを、LC−MS分析のための注射のために円錐自動サンプラーバイアル中に移した。
肺、肝臓、脾臓およびGI管を、13日目に実験マウスから収穫し、すぐに簡易凍結し、−80℃で保存した。組織を室温に解凍した。500μlの2%N−アセチル−L−システイン(Sigma−Aldrich)を、各試料に添加した。試料を10分間ボルテックスした後、13000rpmで2分間遠心分離し、液相を15mlチューブ中に収集した。液相(A)および残存する残渣をこの時点で別々に調製した。500μlの50%EtOH(Sigma−Aldrich)を、25μlの内部希釈標準溶液と共に残存する残渣に添加した。残存する残渣中の組織を、超音波処理装置(サイクル:0.5秒、最大振幅)を使用して30秒間破壊した。液相(B)を、15mlチューブ中に収集した。500μlの50%EtOH(Sigma−Aldrich)を残存する残渣に添加し、1分間ボルテックスした。全ての残存する液体を、液相(B)と共に15mlチューブに移した。500μlの50%EtOH(Sigma−Aldrich)を、25μlの内部希釈標準溶液と共に液相(A)に添加した。4mlのジイソプロピルエーテル(Sigma−Aldrich)を、液相(A)および(B)に添加した。(A)および(B)を5分間激しくボルテックスし、4000rpmで2分間遠心分離した後、−80℃で10分間保存した。有機液相を(A)および(B)から収集し、40℃で15分間、speedy vac(DNA Speedy Vac Concentrator、Thermo Scientific)を使用して蒸発させた。50μlの50%EtOH(Sigma−Aldrich)を、(A)および(B)に添加した。(A)および(B)を2分間ボルテックスし、4000rpmで1分間遠心分離した。約50μlを、LC−MS分析のための注射のために円錐自動サンプラーバイアル中に移した。
GI組織中のシクロスポリンレベルは、iv投与されたシクロスポリン(Sandimmune)よりも本発明の組成物A〜Eについてより高い。
実施例5:生存および体重変化のデータ
各マウス群の生存データは図1に示されるが、体重変化のデータは図2に示される。本発明の組成物が、シクロスポリンで処置されていないマウスと比較して改善された生存率を提供したことが図1から明らかである。本発明のある特定の組成物は、未処置群と比較して生存率の統計的に有意な改善を提供した。注目すべきことに、Neoralは、生存率の統計的に有意な改善を提供しなかった。
各マウス群の生存データは図1に示されるが、体重変化のデータは図2に示される。本発明の組成物が、シクロスポリンで処置されていないマウスと比較して改善された生存率を提供したことが図1から明らかである。本発明のある特定の組成物は、未処置群と比較して生存率の統計的に有意な改善を提供した。注目すべきことに、Neoralは、生存率の統計的に有意な改善を提供しなかった。
同様の傾向は、体重変化のデータについても観察される。体重減少は、未処置群と比較してシクロスポリンを投与された群において低かった。
実施例6:T細胞の生着
図3a〜lは、マウスの脾臓、肺、肝臓および腸管でのT細胞レベルに関するデータを示す。CD45+細胞(図3a、3d、3gおよび3j)、CD4+細胞(図3b、3e、3hおよび3k)ならびにCD8+細胞(図3c、3f、3iおよび3l)の総数を、マウスの各群について示す。細胞の総数は、本発明の組成物によって有意に減少しないことが明らかである。ドナーである注入されたT細胞の生着は、脾臓、肺、肝臓または腸管において本発明の組成物の投与によって損なわれない。
図3a〜lは、マウスの脾臓、肺、肝臓および腸管でのT細胞レベルに関するデータを示す。CD45+細胞(図3a、3d、3gおよび3j)、CD4+細胞(図3b、3e、3hおよび3k)ならびにCD8+細胞(図3c、3f、3iおよび3l)の総数を、マウスの各群について示す。細胞の総数は、本発明の組成物によって有意に減少しないことが明らかである。ドナーである注入されたT細胞の生着は、脾臓、肺、肝臓または腸管において本発明の組成物の投与によって損なわれない。
実施例7:結腸前炎症性サイトカイン
図4a〜fは、各群に由来するマウスの結腸における、それぞれ、IL2、IFNg、IL17、IL23、IL6およびIL1bの量を示す。本発明の組成物は、T細胞注入マウスの結腸においてサイトカイン放出症候群と関連するある特定のサイトカインの生成を有意に減少させる。
図4a〜fは、各群に由来するマウスの結腸における、それぞれ、IL2、IFNg、IL17、IL23、IL6およびIL1bの量を示す。本発明の組成物は、T細胞注入マウスの結腸においてサイトカイン放出症候群と関連するある特定のサイトカインの生成を有意に減少させる。
実施例8:小腸前炎症性サイトカイン
図5a〜eは、小腸におけるIL2、IFNg、IL17、IL23およびIL1bの量を示す。結腸、および図4a〜fと同様、本発明の組成物は、小腸におけるサイトカインの数を減少させる。
図5a〜eは、小腸におけるIL2、IFNg、IL17、IL23およびIL1bの量を示す。結腸、および図4a〜fと同様、本発明の組成物は、小腸におけるサイトカインの数を減少させる。
実施例7および図3a〜lのデータと、実施例8および実施例9のデータとを比較すると、本発明の組成物がT細胞の生着を損なわないが、CRSにおいて重要な役割を果たすある特定のサイトカインの量を統計的に有意に減少させることが明らかである。
実施例9:脾臓前炎症性サイトカイン
図6a〜cは、シクロスポリンが、マウスの脾臓におけるIL−2、IFNgおよびIL17の生成を有意に減少させることを示す。対照的に、図3a〜cは、T細胞の生着が統計的に有意に影響されないことを示す。
図6a〜cは、シクロスポリンが、マウスの脾臓におけるIL−2、IFNgおよびIL17の生成を有意に減少させることを示す。対照的に、図3a〜cは、T細胞の生着が統計的に有意に影響されないことを示す。
実施例10:肺前炎症性サイトカイン
図7a〜eは、シクロスポリンが、肺におけるある特定の前炎症性サイトカインを統計的に有意に減少させることを示す。再度、図3d〜fに示されるT細胞生着の維持に対するサイトカインの減少を対比させることにより、本発明の有益な効果が示される。
図7a〜eは、シクロスポリンが、肺におけるある特定の前炎症性サイトカインを統計的に有意に減少させることを示す。再度、図3d〜fに示されるT細胞生着の維持に対するサイトカインの減少を対比させることにより、本発明の有益な効果が示される。
実施例11:GITにおけるT細胞
図8および図9は、GITにおける様々な型のT細胞のレベルを示す。図8は、FoxP3+、調節性T細胞のレベルを示し、図9は、TNFα生成T細胞のレベルを示す。図8および図9の比較により、有益な調節性T細胞であるFoxP3+は統計的に有意に減少しないが、サイトカイン放出を促進するTNFα生成T細胞はGITにおいて統計的に有意に減少することが示される。GITにおける調節性T細胞の存在の上昇は、Treg細胞が抗炎症因子を放出することによって炎症の平衡を制御することを考慮すれば有益である。
図8および図9は、GITにおける様々な型のT細胞のレベルを示す。図8は、FoxP3+、調節性T細胞のレベルを示し、図9は、TNFα生成T細胞のレベルを示す。図8および図9の比較により、有益な調節性T細胞であるFoxP3+は統計的に有意に減少しないが、サイトカイン放出を促進するTNFα生成T細胞はGITにおいて統計的に有意に減少することが示される。GITにおける調節性T細胞の存在の上昇は、Treg細胞が抗炎症因子を放出することによって炎症の平衡を制御することを考慮すれば有益である。
実施例12:腸絨毛における炎症およびアポトーシス
図10bおよび図11b中の組織学的スライドは、未処置のマウス群における小腸の絨毛の、それぞれ、炎症およびアポトーシスを示す。未処置のマウス群は、健康なマウスモデルと比較して、高レベルの炎症およびアポトーシスを示す。本発明の組成物を投与したマウス群は、相対的に最小の炎症および低い(自然に近い)レベルのアポトーシスを示す。
図10bおよび図11b中の組織学的スライドは、未処置のマウス群における小腸の絨毛の、それぞれ、炎症およびアポトーシスを示す。未処置のマウス群は、健康なマウスモデルと比較して、高レベルの炎症およびアポトーシスを示す。本発明の組成物を投与したマウス群は、相対的に最小の炎症および低い(自然に近い)レベルのアポトーシスを示す。
実施例4のマウスモデルは、未処置のマウスにおいて高レベルのエフェクターT細胞を生成する。これは、健康な対照マウスと比較して未処置のマウスにおいて有意な量のTNFaを生成するT細胞を示す図9から明らかである。これは、療法がエフェクターT細胞の投与を含んでもよいか、または療法がエフェクターT細胞を促進するNFAT媒介性T細胞療法と同等である。本出願で提示されるデータは、高レベルのエフェクターT細胞の存在下で、全身(肺、肝臓、脾臓、小腸および結腸中)のサイトカインが未処置と比較して減少することを示す。図4〜7を参照されたい。対照的に、また重要なことに、全身のT細胞レベルは、大部分は影響されない。図3を参照されたい。さらに、異なる身体組織へのT細胞ホーミングは影響されなかったと考えられる。このようにNFAT媒介性T細胞療法の維持が、本明細書に含まれるデータに基づいて期待される。さらに、全身のサイトカインレベルの低下は、サイトカイン放出症候群を改善することができることを示唆する。さらに、GIT中のTNF−アルファ生成T細胞のパーセンテージは、本発明の組成物を投与されたマウスにおいて減少した。図9を参照されたい。GIT中のTNF−アルファは、GI炎症プロセスにおいて重要な役割を果たす。
上記の研究により、本発明者らは、T細胞におけるNFAT活性化の役割に関する利用可能な知識と共に、CAR−T療法などのT細胞によって媒介されるがん療法のための新しい形態の補助療法ならびにそのようながん療法と関連して生じる恐れがある望ましくない効果、より具体的には、CRSおよび脱調節されたT細胞活性の結果生じる胃腸炎症と関連する症状に立ち向かうことを目的とするチェックポイント阻害剤および二特異的抗体などのT細胞アクチベーターを提唱する。上記の研究は、がん療法のためのT細胞の望ましい作用を継続させながら、GI管へのNFAT活性化の阻害剤の同時投与、より具体的には、例えば、GIへのそのような送達のために製剤化されるシクロスポリンAの経口投与によるそのような補助療法のための基盤を築くものである。本明細書に上記された通り、この様式で有効なT細胞媒介性がん療法を維持しながら、望ましくないT細胞活性を撃つ能力は、重要なことに、同じ目的にとって妥当であるシクロスポリンAなどのNFAT活性化の阻害剤の日常的な予防的使用さえ提供する。これは、T細胞媒介性療法の適用を阻止し得る一般的に報告される望ましくない効果を軽減するのに有意に寄与すると考えられる。
Claims (88)
- NFAT活性化T細胞によって媒介される療法と関連して生じる1つまたは複数の望ましくない効果に対しての処置に使用されるNFAT活性化の阻害剤を含む組成物であって、前記望ましくない効果が、サイトカイン放出症候群(CRS)および胃腸炎症と関連する症状から選択され、前記組成物が胃腸管に投与され、それによって、前記1つまたは複数の望ましくない効果が療法の有効性を維持しながら処置される、組成物。
- 療法がT細胞エンゲージング療法であり、T細胞の表面にある受容体を介して標的疾患抗原に直接的または間接的に結合した場合に、T細胞が活性化される、請求項1に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- 療法が免疫チェックポイント遮断療法である、請求項1に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- 前記療法が、T細胞阻害経路を標的化する1つまたは複数の抗体を用いる免疫チェックポイント遮断療法である、請求項3に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- 前記チェックポイント遮断療法が、抗CTLA−4抗体および/またはPD1受容体に結合するリガンドを標的化する抗体を用いる、請求項4に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- 前記T細胞エンゲージング療法が、二特異的T細胞エンゲージャーまたはキメラ抗原受容体療法のいずれかである、請求項2に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- 二特異的T細胞エンゲージャーが二特異的抗体である、請求項6に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- キメラ抗原受容体療法がCAR−T細胞療法である、請求項6に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- CAR療法が同種異系である、請求項8に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- CAR療法が自己系である、請求項8に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- 前記療法がNFAT活性化自己T細胞によって媒介される、請求項1または2に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- 望ましくない効果がCRSである、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- 療法が自己CAR−T療法であり、前記組成物の胃腸管への投与が、前記療法の有効性を維持しながら、CRSを軽減する、または防止する、請求項1に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- 療法が同種異系CAR−T療法であり、前記組成物の胃腸管への投与が、前記療法の有効性を維持しながら、CRSを軽減する、または防止する、請求項1に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- CAR−T療法ががん、好ましくは、血液悪性腫瘍の処置のためのものであり;
任意選択で、CAR−Tの標的抗原が、CAIX、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD38、CD44、(特にバリアント7/8)、CD123、CD138、CEA、EGFR、EGFRvIII、erb−B2、erb−B3、erb−B4、WT1、c−Met、FAB、GD2、GD3、MAGE−A1、MART−1、gp100、メソテリン、MUC1、NY−ESO1、PSCA、PSMA、L1CAM、MUC16(ecto)、ROR1、VEGF−R2、KDR、EGP−2、EGP−30、IL−13R−a2、k−軽鎖、TNFRSF17(BCMA;CD269、SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7もしくはCS1))およびエプスタインバーウイルス(EBV)抗原から選択され;または
特にCAR−Tの標的抗原がCD19、CD20、またはCD123から選択される、
請求項12または13に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。 - 療法が患者の自己T細胞を枯渇させるためのプレコンディショニングレジメンを含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- 療法が、二特異的T細胞エンゲージャー、キメラ抗原受容体療法およびチェックポイント遮断療法から選択される2つ以上の療法を含み、例えば、療法が、チェックポイント遮断療法と、二特異的T細胞エンゲージャーおよびキメラ抗原受容体療法から選択される1つまたは複数の療法とを含む、請求項1に記載の組成物。
- 1つまたは複数の望ましくない効果が、胃腸炎症と関連する症状である、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- 胃腸炎症の症状が炎症性腸疾患、任意選択で、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、回腸嚢炎、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、コラーゲン蓄積大腸炎、任意選択でGITから発する全身性炎症、結腸直腸癌および腺癌から選択される状態と関連する、請求項18に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- 炎症性腸疾患の前記症状が潰瘍性大腸炎またはクローン病と関連する、請求項18に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- 前記阻害剤がカルシウム/カルシニューリン経路の阻害剤である、請求項1から20のいずれか一項に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- 前記阻害剤がNFATのカルシニューリン脱リン酸化を阻害する、請求項21に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- 前記阻害剤が、シクロスポリン、シクロスポリン誘導体、タクロリムス誘導体、ピラゾール、ピラゾール誘導体、ホスファターゼ阻害剤、S1P受容体モジュレーター、毒素、パラセタモール代謝物、真菌フェノール性化合物、冠拡張薬、フェノール性アデイド(adeide)、フラバノール、チアゾール誘導体、ピラゾロピリミジン誘導体、ベンゾチオフェン誘導体、ロカグラミド誘導体、ジアリールトリアゾール、バルビツレート、抗精神病薬(ペノチアジン)、セロトニンアンタゴニスト、サリチル酸誘導体、プロポリスもしくはポメグラネートに由来するフェノール性化合物、イミダゾール誘導体、ピリジニウム誘導体、フラノクマリン、アルカロイド、トリテルペノイド、テルペノイド、オリゴヌクレオチド、またはペプチドから選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- 阻害剤が、シクロスポリン、タクロリムス、A285222、エンドタール、4−(フルオロメチル)フェニルホスフェートFMPP、ノルカンタリジン、チルホスチン、オカダ酸、RCP1063、cya/cypa(シクロフィリンA)、isa247(ボクロスポリン)/cypa、[dat−sar]3−cya、fk506/fkbp12、アスコミキシン/fkbp12、ピネクロリムス/FKBP12、1,5−ジベンゾイルオキシメチル−ノルカンタリジン、am404、btp1、btp2、ジベフリン、ジピリダモール、ゴシポール、ケンフェロール、lie120、NCI3、PD144795、Roc−1、Roc−2、Roc−3、ST1959(DLI111−it)、チオペンタール、ペントバルビタール、チアミラール、セコバルビタール、トリフルオペラジン、トロピセトロン、UR−1505、WIN53071、カフェイン酸フェニルエチルエステル、KRM−III、YM−53792、プニカラギン、インペラトリン、キノロンアルカロイド化合物1および3、インプレス酸(impressic acid)、オレアナントリテルペノイド化合物3、ゴミシンN、CaN457−482−AID、CaN424−521−AID、mFATc2106−121−SPREIT、VIVITペプチド、ZIZIT cis−pro、INCA1、INCA6、INCA2、AKAP79330−357、RCAN1、RCAN1−4141−197−エクソン7、RCAN1−4143−163−CICペプチド、RCAN1−495−118−SPリピートペプチド、LxVPc 1ペプチド、VacA、A238L、およびA238L200−213から選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- 組成物が腸溶コーティングを含む固体組成物である、請求項1から24のいずれか一項に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相をさらに含む、請求項1から25のいずれか一項に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- 油相がヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されている、請求項20に記載の使用のためのNFAT活性化の阻害剤を含む組成物。
- 油相がNFAT阻害剤の溶液を含む、請求項26または27に記載の組成物。
- 油相が、液体脂質および任意選択でそれと混和性の溶媒であり、またはこれらを含む、請求項26から28のいずれか一項に記載の組成物。
- 液体脂質が、グリセリド組成物であり、またはそれを含み、任意選択で液体脂質が、中鎖脂肪酸トリグリセリド、またはこれらの組合せであり、またはそれを含み、あるいは液体脂質が、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド組成物であり、またはそれを含む、請求項29に記載の組成物。
- 油相が、例えば、オメガ−3油、例えば、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アルファ−リノール酸、および共役リノール酸から選択されるポリ不飽和脂肪酸であり、またはそれを含む、請求項26から28のいずれか一項に記載の組成物。
- 油相が、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、パーム核油、およびニーム油から選択される油であり、またはそれを含む、請求項26から28のいずれか一項に記載の組成物。
- 油相が、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/リノール酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリド、およびプロピレングリコールジカプリレート/ジカプレートから選択される油であり、またはそれを含む、請求項26から28のいずれか一項に記載の組成物。
- 油相が、0〜10、任意選択で0〜5、0〜3、または0〜2のHLBを有する油であり、またはそれを含む、請求項26から28のいずれか一項に記載の組成物。
- 油相が、中鎖トリグリセリド、および2−(エトキシエトキシ)エタノールを含む油であり、またはそれを含む、請求項26から28のいずれか一項に記載の組成物。
- 界面活性剤が少なくとも200mg/gのシクロスポリン溶解度を有する、請求項26から35のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が、溶媒をさらに含み、溶媒が、油相および水と混和性であり、任意選択で溶媒が、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールおよびポリ(エチレングリコール)から選択され、特に溶媒が、2−(2−エトキシエトキシ)エタノールである、請求項1から36のいずれかに記載の組成物。
- 油相が溶媒を含む、請求項37に記載の組成物。
- 溶媒が、約200〜約400の平均分子量を有するPEG、例えば、PEG200またはPEG400から選択されるポリ(エチレングリコール)であり、またはそれを含む、請求項38に記載の組成物。
- 油相が、組成物の乾燥重量の10〜85%、例えば、20〜30%を占める、請求項26から39のいずれかに記載の組成物。
- 界面活性剤が、最大7、1〜8、1〜7、1〜5、2〜5、1〜4、1〜3、1〜2、2〜4、3〜4、5〜8、6〜8および6〜7から選択されるHLB値を有する、請求項26から40に記載の組成物、またはその使用。
- 界面活性剤が非イオン性である、請求項26から41のいずれかに記載の組成物。
- 界面活性剤が長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含むか、またはそれである、請求項26から42のいずれかに記載の組成物。
- 界面活性剤が、
グリセリルモノカプレート、グリセリルジカプレート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルジカプリレート、グリセリルカプレート、グリセリルモノカプリレート/カプレート、グリセリルカプリレート/カプレート、グリセリルジカプリレート/カプレート、グリセリルモノオレエート/ジオレエート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノパルミトステアレート、グリセリルジパルミトステアレート、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、グリセリルモノリノレエート、グリセロールモノリノレエート、グリセリルジリノレエート、ポリグリセリルジオレエート、プロピレングリコールモノヘプタノエート、ポリグリセロールジオレエート、およびその組合せ
から選択される界面活性剤であるか、またはそれを含む、請求項26から42のいずれかに記載の組成物。 - 界面活性剤が、グリセリルモノカプリレート/カプレート、グリセリルジカプリレート/カプレート、グリセリルモノオレエート、グリセロールモノリノレエート、グリセリルジオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノパルミトステアレート、グリセリルジパルミトステアレート、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルジリノレエート、ポリグリセリルジオレエートおよびその組合せから選択される、請求項26から42のいずれかに記載の組成物。
- 界面活性剤が、グリセリルカプリレート/カプレート(Capmul MCM)、グリセリルモノオレエート/ジオレエート(Capmul GMO−50)、グリセロールモノリノレエート(Maisine 35−1)およびその組合せから選択される界面活性剤であるか、またはそれを含む、請求項26から42のいずれかに記載の組成物、またはその使用。
- 界面活性剤が、グリセリルカプリレート、グリセリルカプレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエート、グリセロールモノリノレエートまたはその組合せであるか、またはそれを含む、請求項26から42のいずれかに記載の組成物。
- 組成物が第2の界面活性剤をさらに含み、任意選択で、第2の界面活性剤が、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩もしくはリン脂質から任意選択で選択される陰イオン性界面活性剤、またはソルビタン系界面活性剤、PEG−脂肪酸、もしくはグリセリル脂肪酸、またはポロキサマーから任意選択で選択される非イオン性界面活性剤、またはその組合せである、請求項26から47のいずれかに記載の組成物。
- 少なくとも10の、例えば、20より高いHLB値を有し、任意選択で、陰イオン性界面活性剤である、高HLB界面活性剤をさらに含む、請求項26から47のいずれかに記載の組成物。
- 高HLB界面活性剤が、脂肪酸塩および胆汁塩、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムから選択される、請求項49に記載の組成物。
- 高HLB界面活性剤が、少なくとも連続相中に存在する、請求項49または50に記載の組成物。
- 界面活性剤、可溶化剤、浸透促進剤、崩壊剤、結晶化阻害剤、pH調節剤、安定剤、またはその組合せから選択される賦形剤をさらに含む、請求項26から51のいずれかに記載の組成物。
- ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、親水コロイド、非親水コロイドガムまたはキトサンであるか、またはそれを含む、請求項26から52のいずれかに記載の組成物。
- ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、可逆性親水コロイド、任意選択で、熱可逆性ヒドロゲル形成性ポリマーであるか、またはそれを含む、請求項26から52のいずれかに記載の組成物。
- ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、非可逆性親水コロイドであり、またはそれを含む、請求項26から52のいずれかに記載の組成物。
- ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、ダイズタンパク質、ベニバナタンパク質、アルギネート、ゲランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル酸化ゼラチン、コハク酸化ゼラチン、セルロースフタレート−アセテート、含油樹脂、ポリビニルアセテート、アクリルもしくはメタクリルエステルのポリメリセート、およびポリビニルアセテート−フタレート、ならびに上記のいずれかの任意の誘導体、または1種もしくは複数のこのようなヒドロゲル形成性ポリマーの混合物であり、またはそれを含む、請求項26から52のいずれかに記載の組成物。
- ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、もしくはこれらの組合せから選択され、任意選択でゼラチンおよび寒天、もしくはこれらの組合せから選択される親水コロイドであり、またはそれを含み、より任意選択でヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリマーが、ゼラチンであり、またはそれを含む、請求項26から52のいずれかに記載の組成物。
- ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、可塑剤、任意選択でグリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物、特にソルビトールから選択される可塑剤をさらに含む、請求項26から57のいずれかに記載の組成物。
- ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、アルギン酸の架橋された塩から任意選択で選択される非親水コロイドガムであり、またはそれを含む、請求項26から52のいずれかに記載の組成物。
- ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、キトサンであり、またはそれを含む、請求項26から52のいずれかに記載の組成物。
- 組成物が、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む水相プレミックスと、NFAT阻害剤、例えば、シクロスポリンが溶解している油相、および界面活性剤を含む油相プレミックスとを混合して、任意選択で、エマルジョンの形態にある混合物を形成させ、混合物を固化させることによって形成される組成物の特性を有し、任意選択で、混合物を固化させる前に単開口ノズルを通過させる、請求項1から60のいずれかに記載の組成物。
- 水相プレミックス中に存在する少なくとも10のHLB値を有する界面活性剤をさらに含む、請求項61に記載の組成物。
- 少なくとも1つのコーティングをさらに含み、任意選択で、少なくとも1つのコーティングが外側コーティング(第2のコーティング)である、請求項1から62のいずれかに記載の組成物。
- 少なくとも1つのコーティングが少なくとも結腸中でNFAT阻害剤、例えば、シクロスポリンを放出するように適合される、請求項63に記載の組成物。
- 回腸および結腸中でNFAT阻害剤、例えば、シクロスポリンを放出するように適合された、または結腸中で実質的に全てのNFAT阻害剤、例えば、シクロスポリンを放出するように適合された、請求項54に記載の組成物。
- 少なくとも1つのコーティングがpH非依存性コーティングを含む、請求項63から65のいずれかに記載の組成物。
- pH非依存性コーティングがエチルセルロースを含む、請求項66に記載の組成物。
- pH非依存性コーティングが結腸細菌の酵素による分解を受けやすいポリマーを含む、請求項66または67に記載の組成物。
- 少なくとも1つのコーティングがpH依存性コーティングを含む、請求項66から68のいずれかに記載の組成物。
- 少なくとも1つのコーティングが2%〜40%のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在し、任意選択で、第2のコーティングに起因する重量増加が4%〜30%、4%〜7%、7%〜40%、7%〜30%、8%〜25%、8%〜20%、2%〜25%、2%〜20%、4%〜25%、4%〜20%、4%〜15%、4%〜13%、7%〜15%、7%〜13%、8%〜12%、9%〜12%および20%〜25%の範囲から選択される、請求項63から69のいずれかに記載の組成物。
- 2つのコーティング、第1のコーティングと第2のコーティングとを含む、請求項1から70のいずれかに記載の組成物。
- 水溶性セルロースエーテルを含むか、またはそれである第1のコーティングと、請求項57から64のいずれかで特定された第2のコーティングとを含む、請求項71に記載の組成物。
- 水溶性セルロースエーテルが、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのいずれか1つ、またはその組合せから選択される、請求項72に記載の組成物。
- 水溶性セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項72または73に記載の組成物。
- 第1のコーティングが0.5%〜20%のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在する、請求項72から74のいずれかに記載の組成物。
- 第1のコーティングに起因する重量増加が、0.5%〜15%、1%〜15%、1%〜12%、1%〜10%、1%〜8%、1%〜6%、1%〜4%、2%〜10%、2%〜8%、2%〜6%、2%〜4%、4%〜8%、4%〜7%、5%〜7%、7%〜20%、7%〜16%、9%〜20%、9%〜16%、10%〜15%、および12%〜16%から選択される範囲にある、請求項75に記載の組成物。
- 第2のコーティングが第1のコーティングの上にある、請求項72から76のいずれかに記載の組成物。
- 組成物の外側表面上にさらなるコーティングをさらに含み、コーティングが物理的保護コーティングである、請求項72から77のいずれかに記載の組成物。
- 0.5mm〜5mmのサイズを任意選択で有するミニビーズの形態にある、請求項1から78のいずれかに記載の組成物。
- 請求項74に記載の複数のミニビーズを含む単位剤形を含む、複数ミニビーズ製剤。
- 組成物が、
300〜700mg/gの量のゼラチンを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む連続相、
最大で200mg/gの量のシクロスポリンを含む分散相、および
20〜200mg/gの量の中鎖トリグリセリド
を含むコロイド組成物であって、
100〜250mg/gの量の溶媒、
80〜200mg/gの量の最大8のHLBを有する界面活性剤、および
最大50mg/gの量の陰イオン性界面活性剤
をさらに含むコロイダル組成物を含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスがD−ソルビトールをさらに含み、
中鎖トリグリセリドがカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドであり、
溶媒が2−(2−エトキシエトキシ)エタノールであり
界面活性剤がポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せ、例えば、グリセリルカプリレート、グリセリルカプレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエート、グリセロールモノリノレエートまたはその組合せを含むか、またはそれであり、
陰イオン性界面活性剤がSDSである、
請求項81に記載の組成物。 - 連続相が、
30〜80mg/gの量のD−ソルビトール;および
380〜500mg/gの量のゼラチン
を含み、
分散相が、
90〜140mg/gの量のシクロスポリン;および
40〜80mg/gの量のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド
を含み、
組成物が、
100〜200mg/gの量の2−(2−エトキシエトキシ)エタノール;
100〜150mg/gの量のグリセリルカプリレート、グリセリルカプレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエート、グリセロールモノリノレエートまたはその組合せ、好ましくは、グリセリルモノオレエートおよび/もしくはグリセリルジオレエート;および
15〜50mg/gの量のSDS
をさらに含む、請求項81または82に記載の組成物。 - 液体コロイドまたは固体コロイドの形態にある、請求項81から83のいずれかに記載の組成物。
- 液体コロイドまたは固体コロイドが連続相と分散相とを含み、連続相がゼラチン、SDSおよびD−ソルビトールを含み、分散相がシクロスポリン、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、グリセリルモノオレエートおよび/またはグリセリルジオレエートおよびカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドを含む、請求項84に記載の組成物。
- 液体コロイドが連続相と分散相とを含み、コロイドが、ゼラチン、SDS、D−ソルビトールおよび水を含む連続相プレミックスと、シクロスポリン、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、グリセリルモノオレエートおよび/またはグリセリルジオレエートおよびカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドを含む分散相プレミックスとを混合して液体コロイドを形成させることによって得ることができる、請求項84に記載の組成物。
- 固体コロイドが連続相と分散相とを含み、コロイドが、ゼラチン、SDS、D−ソルビトールおよび水を含む連続相プレミックスと、シクロスポリン、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、グリセリルモノオレエートおよび/またはグリセリルジオレエートおよびカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドを含む分散相プレミックスとを混合して液体コロイドを形成させることと、液体コロイドを固化させることとによって得ることができる、請求項84に記載の組成物。
- P450阻害剤もしくはPgP阻害剤、またはその組合せをさらに含む、請求項1から87のいずれかに記載の組成物。
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