JP2018526988A - Fgf21関連障害を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる配列表を含有する。2016年7月28日に作成された前記ASCIIコピーは、「PAT056954_SL.txt」と名付けられ、124,487バイトのサイズである。
本発明は、線維芽細胞増殖因子21(FGF21)模倣抗体に関する。また、肥満、1型および2型糖尿病、膵炎、脂質異常症(dyslipidemia)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能異常(glucose intolerance)、高血糖症、メタボリックシンドローム、ならびに他の代謝障害などのFGF21関連障害を処置するための方法、ならびに重篤な罹病患者の死亡率および罹患率を低減するときの方法も開示される。
線維芽細胞増殖因子(FGF)ファミリーは、22の、遺伝子的には顕著に異なるが、相同なリガンドを特徴とし、7つのサブファミリーへと群分けされる。公表された文献に従うと、FGFファミリーは、現在のところ、FGF−1〜FGF−23の、少なくとも23のメンバーからなる(Reuss et al. (2003) Cell Tissue Res. 313:139-157)。
本発明は、FGF21模倣抗体、すなわち、ベータ−klotho(β−klotho)に結合し、ヒト線維芽細胞増殖因子21(以下、場合によって、「FGF21」と称する)受容体複合体と、FGF21に媒介されるシグナル伝達(例えば、FGF21受容体依存性のシグナル伝達)とを活性化させるモノクローナル抗体、その抗原結合性断片、ならびにこれらを含む医薬組成物および処置方法に関する。
1.β−klothoの細胞外ドメイン内のエピトープに結合する、単離抗体またはその抗原結合性断片。
2.β−klothoのエピトープに結合する単離抗体またはその抗原結合性断片であって、エピトープが、表2に示された配列番号のうちの1つまたは複数を含む、単離抗体またはその抗原結合性断片。
3.β−klothoに結合する単離FGF21模倣抗体またはその抗原結合性断片であって、β−klothoおよびFGFR1cの活性を増大させる、抗体または断片。
4.溶液平衡滴定アッセイ(SET)により測定した場合に、10pM以下のKDでヒトβ−klothoタンパク質に結合する、単離抗体またはその抗原結合性断片。
5.β−klothoのエピトープに結合する単離抗体またはその抗原結合性断片であって、前記エピトープが、β−klotho配列(配列番号262)の残基246〜265、536〜550、834〜857、および959〜986のうちの1つまたは複数のアミノ酸を含む、単離抗体またはその抗原結合性断片。
6.β−klothoの1つまたは複数のエピトープに結合する単離抗体またはその抗原結合性断片であって、前記エピトープが、β−klotho配列(配列番号262)の残基646〜670、696〜700、および646〜689のアミノ酸のうちの1つまたは複数を含む、単離抗体またはその抗原結合性断片。
7.pERK細胞アッセイにより測定した場合に、50nM以下のEC50でカニクイザルFGFR1c_β−klotho受容体複合体を活性化させる、単離抗体またはその抗原結合性断片。
8.表1に列挙されたCDRのうちの少なくとも1つに対して、少なくとも95%の同一性を有する少なくとも1つの相補性決定領域を含む、態様1の単離抗体または抗原結合性断片。
9.表1に列挙されたCDRのうちの少なくとも1つに対して、少なくとも98%の同一性を有する少なくとも1つの相補性決定領域を含む、態様1の単離抗体または抗原結合性断片。
10.表1に列挙されたCDRのうちの少なくとも1つに対して、少なくとも99%の同一性を有する少なくとも1つの相補性決定領域を含む、態様1の単離抗体または抗原結合性断片。
11.表1の重鎖CDR1、重鎖CDR2、および重鎖CDR3、ならびに/または表1の軽鎖CDR1、軽鎖CDR2、および軽鎖CDR3を含む、前記態様のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
12.表1のCDR1、CDR2、およびCDR3を含み、変異体(variant)が、CDR1、CDR2、またはCDR3のうちの1つにおいて、少なくとも1〜4カ所のアミノ酸変化を有する、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
13.配列番号5、25、45、および65からなる群から選択される重鎖CDR3を含む、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
14.配列番号9、29、49、69からなる群から選択されるVH、またはその90%の同一性を有するアミノ酸配列と;配列番号19、39、59、および79からなる群から選択されるVL、またはその90%の同一性を有するアミノ酸配列とを含む、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
15.配列番号9、29、49、および29からなる群から選択されるVH、またはその95%の同一性を有するアミノ酸配列と;配列番号19、39、59、および79からなる群から選択されるVL、またはその95%の同一性を有するアミノ酸配列とを含む、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
16.配列番号9、29、49、および69からなる群から選択されるVH、またはその97%の同一性を有するアミノ酸配列と;配列番号19、39、59、および79からなる群から選択されるVL、またはその97%の同一性を有するアミノ酸配列とを含む、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
17.配列番号9、29、49、および69からなる群から選択される可変重鎖配列を含む、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
18.配列番号19、39、59、および79からなる群から選択される可変軽鎖配列を含む、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
19.配列番号9、29、49、および69からなる群から選択される可変重鎖と;配列番号19、39、59、および79からなる群から選択される可変軽鎖配列とを含む、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
20.配列番号9の可変重鎖、および配列番号19の可変軽鎖配列を含む抗体または断片、配列番号29の可変重鎖、および配列番号39の可変軽鎖配列を含む抗体または断片;配列番号49の可変重鎖、および配列番号59の可変軽鎖配列を含む抗体または断片;ならびに配列番号69の可変重鎖、および配列番号79の可変軽鎖配列を含む抗体または断片からなる群から選択される、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
21.配列番号3、23、43、および63からなる群から選択される重鎖CDR1;配列番号4、24、44、および64からなる群から選択される重鎖CDR2;5、25、45、および65からなる群から選択される重鎖CDR3;配列番号13、33、53、および73からなる群から選択される軽鎖CDR1;配列番号14、34、54、および74からなる群から選択される軽鎖CDR2;ならびに配列番号15、35、55、および75からなる群から選択される軽鎖CDR3を含む、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
22.配列番号6、26、46、および66からなる群から選択される重鎖CDR1;配列番号7、27、47、および67からなる群から選択される重鎖CDR2;8、28、48、および68からなる群から選択される重鎖CDR3;配列番号16、36、56、および76からなる群から選択される軽鎖CDR1;配列番号17、37、57、および77からなる群から選択される軽鎖CDR2;ならびに配列番号18、38、58、および78からなる群から選択される軽鎖CDR3を含む、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
23.配列番号3の重鎖CDR1;配列番号4の重鎖CDR2;配列番号5の重鎖CDR3;配列番号13の軽鎖CDR1;配列番号14の軽鎖CDR2;および配列番号15の軽鎖CDR3を含む、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
24.配列番号23の重鎖CDR1;配列番号24の重鎖CDR2;配列番号25の重鎖CDR3;配列番号33の軽鎖CDR1;配列番号34の軽鎖CDR2;および配列番号35の軽鎖CDR3を含む、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
25.配列番号43の重鎖CDR1;配列番号44の重鎖CDR2;配列番号45の重鎖CDR3;配列番号53の軽鎖CDR1;配列番号54の軽鎖CDR2;および配列番号55の軽鎖CDR3を含む、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
26.配列番号63の重鎖CDR1;配列番号64の重鎖CDR2;配列番号65の重鎖CDR3;配列番号73の軽鎖CDR1;配列番号74の軽鎖CDR2;および配列番号75の軽鎖CDR3を含む、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
27.配列番号6の重鎖CDR1;配列番号7の重鎖CDR2;配列番号8の重鎖CDR3;配列番号16の軽鎖CDR1;配列番号17の軽鎖CDR2;および配列番号18の軽鎖CDR3を含む、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
28.配列番号26の重鎖CDR1;配列番号27の重鎖CDR2;配列番号28の重鎖CDR3;配列番号36の軽鎖CDR1;配列番号37の軽鎖CDR2;および配列番号38の軽鎖CDR3を含む、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
29.配列番号46の重鎖CDR1;配列番号47の重鎖CDR2;配列番号48の重鎖CDR3;配列番号56の軽鎖CDR1;配列番号57の軽鎖CDR2;および配列番号58の軽鎖CDR3を含む、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
30.配列番号66の重鎖CDR1;配列番号67の重鎖CDR2;配列番号68の重鎖CDR3;配列番号76の軽鎖CDR1;配列番号77の軽鎖CDR2;および配列番号78の軽鎖CDR3を含む、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
31.態様12〜30のうちのいずれかによる単離抗体または断片と同じエピトープに結合する、単離抗体またはその抗原結合性断片。
32.β−klothoへの結合について、態様12〜30のうちのいずれかによる単離抗体または断片と競合する、単離抗体またはその抗原結合性断片。
33.NOV001、NOV002、NOV003、およびNOV004からなる群から選択される、態様1〜7のうちのいずれかの単離抗体または抗原結合性断片。
34.上記態様のうちの1つの抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
35.代謝障害を処置する方法であって、代謝障害に罹患している対象に、有効量の、態様1〜30のうちのいずれかによる抗体または抗原結合性断片を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
36.対象が、肥満、1型および2型糖尿病、膵炎、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能異常、高血糖症、ならびにメタボリックシンドロームのうちの1つまたは複数に罹患している、態様35の方法。
37.対象が、肥満、糖尿病、および脂質異常症のうちの1つまたは複数に罹患している、態様35の方法。
38.心血管障害を処置する方法であって、心血管障害に罹患している対象に、有効量の、前記態様のうちのいずれかによる抗体または断片を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
39.対象が、アテローム性動脈硬化、末梢動脈疾患、脳卒中、心不全、および冠動脈性心疾患のうちの1つまたは複数に罹患している、態様38の方法。
40.医薬(medicament)としての使用のための、態様1〜30のうちのいずれかによる抗体またはその抗原結合性断片。
41.前記態様のうちのいずれかによる抗体のうちの1つまたは複数をコードする核酸。
42.表1に示される配列と、少なくとも90%の同一性を有する配列を含む核酸。
43.表1に示される配列と、少なくとも95%の同一性を有する配列を含む核酸。
44.態様41による核酸を含むベクター。
45.態様44のベクターを含む宿主細胞。
46.代謝障害の処置における使用のための、態様1〜30のうちのいずれかによる抗体または抗原結合性断片を含む医薬組成物。
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が関する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
本発明は部分的に、β−klothoに特異的に結合し、FGF受容体、例えば、FGFR1cの活性化と、FGF21に媒介されるシグナル伝達(例えば、FGF21受容体依存性のシグナル伝達)の活性化とをもたらす抗体分子の発見に基づく。本発明は、完全IgGフォーマット抗体、ならびにFab断片など、その抗原結合性断片の両方(例えば、抗体である、NOV001、NOV002、NOV003、およびNOV004)に関する。
本開示は、本明細書で定義される、FGF21に媒介されるシグナル伝達(例えば、FGF21受容体に媒介されるシグナル伝達)を誘導しうるFGF21模倣mAb(すなわち、ベータ−klotho(β−klotho)に結合するモノクローナル抗体)を提供する。in vivoにおけるFGF21の成熟形態は、分子の活性形態である。FGF21野生型配列は、NCBI基準配列番号NP_061986.1を有し、これは、例えば、Chiron社に帰せられる、米国特許第6,716,626号明細書など、交付された特許において見出すことができる(配列番号1)。
本発明は、β−klothoに特異的に結合する抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトおよびカニクイザルのβ−klothoに特異的に結合する抗体を提供する。本発明の抗体は、実施例で記載される通りに単離された、ヒトモノクローナル抗体およびFabを含むがこれらに限定されない。
さらに別の実施形態では、本発明は、表1に記載されている配列と相同なアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合性断片を提供するが、抗体は、β−klothoタンパク質(例えば、ヒト、およびカニクイザルβ−klotho)に結合し、表1に記載されている抗体の所望の機能的特性を保持する。
ある種の実施形態では、本発明の抗体は、CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域、ならびにCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を有し、この場合、これらのCDR配列のうちの1つまたは複数は、本明細書で記載される抗体またはそれらの保存的修飾に基づき指定されたアミノ酸配列を有し、抗体は、本発明のβ−klotho結合性抗体の所望の機能的特性を保持する。
本発明は、表1に記載されているβ−klotho結合性抗体(例えば、NOV001、NOV002、NOV003、またはNOV004)と同じエピトープに結合する抗体を提供する。特定の態様では、このような抗体および抗原結合性断片は、β−klothoおよびFGFR1cの活性を増大させることが可能である。したがって、β−klotho結合アッセイ(実施例で記載されるβ−klotho結合アッセイなど)において、本発明の他の抗体と競合する(例えば、本発明の他の抗体の結合を、統計学的に有意な形で競合的に阻害する)それらの能力に基づき、さらなる抗体を同定することができる。本発明の抗体の、β−klothoタンパク質への結合を阻害する被験抗体の能力により、被験抗体が、その抗体と、β−klothoへの結合について競合することが可能であり、このような抗体は、非限定的な理論によれば、β−klothoタンパク質上の、それが競合する抗体と同じであるかまたは関連の(例えば、構造的に類似するか、または空間的に近接した)エピトープに結合しうることが裏付けられる。ある種の実施形態では、本発明の抗体と同じβ−klotho上のエピトープに結合する抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。このようなヒトモノクローナル抗体は、本明細書で記載される通りに、調製および単離することができる。本明細書で使用される通り、等モル濃度の競合抗体の存在下で、競合抗体が、本発明の抗体または抗原結合性断片のβ−klothoとの結合を、50%を超えて(例えば、80%、85%、90%、95%、98%、または99%)阻害するとき、抗体は、結合について「競合する」。ある種の実施形態では、β−klotho上の、本発明の抗体と同じエピトープに結合する抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。このようなヒト化モノクローナル抗体は、本明細書で記載される通りに、調製および単離することができる。
出発抗体から特性を改変した修飾抗体を操作する出発材料として、本明細書で示されるVH配列および/またはVL配列のうちの1つまたは複数を有する抗体を使用して、本発明の抗体をさらに調製することができる。抗体は、一方または両方の可変領域(すなわち、VHおよび/またはVL)内、例えば、1つもしくは複数のCDR領域内、および/または1つもしくは複数のフレームワーク領域内の1つまたは複数の残基を修飾することにより操作することができる。加えて、または代替的に、抗体は、定常領域内の残基を修飾して、例えば、抗体のエフェクター機能を改変することによっても操作することができる。
結果として得られるポリペプチドが、β−klothoに特異的に結合する少なくとも1つの結合性領域を含む限りにおいて、多種多様な抗体/免疫グロブリンのフレームワークまたは足場を援用することができる。このようなフレームワークまたは足場は、ヒト免疫グロブリンまたはそれらの断片の5つの主要なイディオタイプを含み、好ましくはヒト化側面を有する他の動物種の免疫グロブリンを含む。この点で、ラクダ科動物において同定される単一重鎖抗体などの単一重鎖抗体は、特に対象である。当業者により、新規のフレームワーク、足場、および断片が、発見および開発され続けている。
ラマ種(アルパカ(Lama paccos)、ラマ(Lama glama)、およびビクーニャ(Lama vicugna))などの新世界メンバーを含む、ラクダおよびヒトコブラクダ(dromedary)(フタコブラクダ(Camelus bactrianus)およびヒトコブラクダ(Calelus dromaderius))ファミリーのメンバーから得られる抗体タンパク質は、サイズ、構造的複雑性、およびヒト対象に対する抗原性に関して特徴付けられている。天然で見出されるこのファミリーの哺乳動物に由来するある種のIgG抗体は、軽鎖を欠き、したがって、他の動物に由来する抗体の場合の、2つの重鎖および2つの軽鎖を有する、典型的な4つの鎖の四次構造とは構造的に異なっている。PCT/EP93/02214(1994年3月3日に公表された国際公開第94/04678号パンフレット)を参照されたい。
別の態様では、本発明は、本発明のβ−klotho結合性抗体またはその断片を含む二特異性分子または多特異性分子を特色とする。本発明の抗体またはその抗原結合性領域は、少なくとも2つの異なる結合性部位または標的分子に結合する二特異性分子を作り出すように誘導体化することもでき、別の機能的分子、例えば、別のペプチドまたはタンパク質(例えば、受容体に対する別の抗体またはリガンド)へと連結することもできる。本発明の抗体は実際、3つ以上の異なる結合性部位および/または標的分子に結合する多特異性分子を作り出すように誘導体化することもでき、他の2つ以上の機能的分子へと連結することもでき、このような多特異性分子はまた、本明細書で使用される「二特異性分子」という用語により包含されることも意図される。本発明の二特異性分子を創出するには、本発明の抗体を、二特異性分子が結果として得られるように、別の抗体、抗体断片、ペプチド、または結合性模倣体など、1つまたは複数の他の結合性分子へと機能的に連結する(例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合的会合により、またはこれら以外の形で)ことができる。
本発明は、in vivoにおける半減期を延長した、ベータ−klothoタンパク質に特異的に結合する抗体を提供する。
本発明は、融合タンパク質を作り出すように、異種タンパク質または異種ポリペプチドへと(またはその断片、好ましくは、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、または少なくとも100アミノ酸のポリペプチドへと)、組換えにより融合させるかまたは化学的にコンジュゲートさせた(共有結合的コンジュゲーションおよび非共有結合的コンジュゲーションの両方を含む)、β−klothoタンパク質に特異的に結合する抗体またはそれらの断片を提供する。特に、本発明は、本明細書で記載される抗体の抗原結合性断片(例えば、Fab断片、Fd断片、Fv断片、F(ab)2断片、VHドメイン、VH CDR、VLドメイン、またはVL CDR)と、異種タンパク質、異種ポリペプチド、または異種ペプチドとを含む融合タンパク質を提供する。当技術分野では、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドを、抗体または抗体断片と融合またはコンジュゲートさせる方法が知られている。例えば、米国特許第5,336,603号明細書、同第5,622,929号明細書、同第5,359,046号明細書、同第5,349,053号明細書、同第5,447,851号明細書、および同第5,112,946号明細書;欧州特許第307,434号明細書および同第367,166号明細書;国際公開第96/04388号パンフレットおよび同第91/06570号パンフレット;Ashkenazi et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10535-10539;Zheng et al., 1995, J. Immunol. 154:5590-5600;およびVil et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337-11341を参照されたい。
抗体をコードする核酸
本発明は、上記で記載したβ−klotho結合性抗体鎖のセグメントまたはドメインを含むポリペプチドをコードする、実質的に精製された核酸分子を提供する。本発明の核酸のいくつかは、配列番号10、30、50、または70に示される重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列、および/または配列番号20、40、60、または80に示される軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む。具体的な実施形態では、核酸分子は、表1において同定される核酸分子である。本発明の他のいくつかの核酸分子は、表1において同定される核酸分子のヌクレオチド配列と実質的に(例えば、少なくとも65、80%、95%、または99%)同一なヌクレオチド配列を含む。適切な発現ベクターから発現させるとき、これらのポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドは、FGF21抗原結合能を呈示することが可能である。
モノクローナル抗体(mAb)は、従来のモノクローナル抗体法、例えば、Kohler and Milstein, 1975 Nature 256: 495による標準的な体細胞ハイブリダイゼーションの技法を含む、様々な技法により作製することができる。モノクローナル抗体を作製するための多くの技法、例えば、Bリンパ球の、ウイルスによる形質転換または発がん性形質転換を援用することができる。
本発明の操作抗体は、例えば、抗体の特性を改善するように、VHおよび/またはVL内のフレームワーク残基へと修飾を施した操作抗体を含む。このようなフレームワーク修飾は、抗体の免疫原性を低下させるように施すことが典型的である。例えば、1つの手法は、1つまたは複数のフレームワーク残基を、対応する生殖細胞系列配列へと「復帰突然変異させる」ことである。より具体的には、体細胞突然変異を経た抗体は、抗体が由来する生殖細胞系列配列と異なるフレームワーク残基を含有しうる。このような残基は、抗体フレームワーク配列を、抗体が由来する生殖細胞系列配列と比較することにより同定することができる。フレームワーク領域配列を、それらの生殖細胞系列の立体配置へと戻すには、例えば、部位特異的突然変異誘発により、体細胞突然変異を、生殖細胞系列配列へと「復帰突然変異させる」ことができる。このような「復帰突然変異させた」抗体もまた、本発明により包含されることを意図する。
上記で論じた通り、本明細書で示されるVH配列およびVL配列または全長重鎖および全長軽鎖配列を有するβ−klotho結合性抗体は、全長重鎖配列および/もしくは全長軽鎖配列、VH配列および/もしくはVL配列、またはこれらへと付着された定常領域を修飾することにより、新たなβ−klotho結合性抗体を創出するのに使用することができる。したがって、本発明の別の態様では、本発明のβ−klotho結合性抗体の構造特色を使用して、ヒトβ−klothoに結合し、また、FGF21受容体複合体の1つまたは複数の機能的特性も活性化させること(例えば、FGF21受容体シグナル伝達を活性化させること)など、本発明の抗体の少なくとも1つの機能的特性を保持する、構造的に関連するβ−klotho結合性抗体を創出する。
本明細書で記載される、β−klothoに結合する抗体は、それを必要とする対に、有効量の、本発明の抗体または抗原結合性断片を投与することにより、FGF21シグナル伝達の異常(例えば、FGF21に媒介されるシグナル伝達および/またはFGF21受容体によるシグナル伝達の活性化の異常)と関連する疾患または障害を処置するのに治療的に有用な濃度で使用することができる。本発明は、それを必要とする対象へと、有効量の、本発明の抗体を投与することにより、FGF21関連代謝障害を処置する方法を提供する。本発明は、それを必要とする対象へと、有効量の、本発明の抗体を投与することにより、FGF21関連心血管障害を処置する方法を提供する。
本発明は、薬学的に許容される担体と併せて製剤化されたβ−klotho結合性抗体(インタクトなまたは結合性断片)を含む医薬組成物を提供する。組成物は加えて、例えば、心血管障害の処置または防止に適する1つまたは複数の他の治療剤も含有しうる。薬学的に許容される担体は、組成物を増強するかもしくは安定化させるか、または、組成物の調製を容易とするのに使用することもできる。薬学的に許容される担体は、生理学的に適合性の溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。
ヒトFGFR1c(アミノ酸1〜386)およびβ−klothoを安定的に発現させる300.19細胞を、全細胞抗原としての使用のために作り出した。ヒトβ−klotho(GenBank受託番号:NM_175737)をコードする全長cDNAを、pEF1/Myc−His B(Invitrogen;型番V92120)のEcoRI/EcoRV部位へとクローニングした。ヒトFGFR1c(GenBank受託番号:NM_023106)のアミノ酸1〜386をコードするcDNAを、pEF6/Myc−His B(Invitrogen;型番V96220)のBamHIおよびNotI部位へとクローニングした。両方の構築物では、Kozak配列(CACC)を、開始コドンの直前に入れ、終止コドンを、ベクター内のMyc−Hisタグの前に加えた。Amaxa NucleofectorデバイスおよびNucleofectorキット(Lonza;型番VCA−1003)を使用する電気穿孔により、マウスpre−B300〜19細胞に、β−klothoプラスミドおよびFGFR1cプラスミドを共トランスフェクトした。1mg/mlのジェネテシン(Invitrogen;型番10131)および8ug/mlのブラストサイジン(Invitrogen;型番46〜1120)を、3週間にわたり使用して、安定的なクローンを選択した。
β−klotho抗体の結合特異性、機能的活性、またはオーソログの交差反応性について調べるため、標準的なLipofectamine 2000トランスフェクションおよび細胞クローン選択法を使用して、ヒトFGFR1c_β−klotho、ヒトFGFR2c_β−klotho、ヒトFGFR3c_β−klotho、ヒトFGFR4_β−klotho、またはカニクイザルFGFR1c_β−klothoを安定的に発現させるHEK293細胞を作り出した。
細胞を培養し、phospho−ERK 1/2(pERK)レベルを測定するために、標準的な技法を使用した。略述すると、ヒトFGFR1c_β−klotho、ヒトFGFR2c_β−klotho、ヒトFGFR3c_β−klotho、ヒトFGFR4_β−klotho、またはカニクイザルFGFR1c_β−klothoを安定的に発現させるHEK293細胞を、10%FBS(Hyclone;SH30071)、ブラストサイジン(Invitrogen;A1113902)、およびジェネテシン(Invitrogen;10131035)を含有するDMEM培地(Invitrogen、11995)中、5%CO2、37℃で維持した。細胞を、ポリD−リシンでコーティングされた384ウェルプレート(BD Biosciences;354663)へと播種し、5%CO2中、37℃で、一晩にわたりインキュベートした後、血清飢餓させた。
抗ヒトβ−klotho抗体は、本質的に、Dreyer et al (2010) (Dreyer AM et.al. (2010) BMC Biotechnology 10:87)において記載されている通り、Balb/c(Jackson Laboratory;株:BALB/cJ)マウス、またはBcl2 22 wehi(Jackson Laboratory;株:C.Cg−Tg(BCL2)22Wehi/J)マウス内の全細胞免疫化により作り出した。
2×108個の脾臓細胞および5×107個の融合パートナーであるF0細胞(ATCC;CRL−1646)を、Cytofusion Medium(LCM−C;Cyto Pulse Sciences)中で洗浄し、製造元の仕様に従い、ピークパルスを600ボルトとしてHybrimune Waveform Generator(Cyto Pulse Sciences;CEEF−50Bモデル)を使用して、融合させた。細胞を、384ウェルプレートへと、ウェル1つ当たりのF0細胞3,000個の計算された密度で播種し、HAT選択培地(Sigma−Aldrich;型番H0262)中で培養した。
ヒト化
当技術分野では、ヒト化の工程について十分に記載されている(Jones PT et al. (1986) Nature 321: 522-525; Queen C et al. (1989) PNAS USA 86: 10029-10033; Riechmann L et al. (1988) Nature 33:323-327; Verhoeyen M et al. (1988) Science 239: 1534-1536)。ヒト化という用語は、非ヒト抗体、例えば、マウス由来抗体の抗原結合性部位の、ヒトアクセプターフレームワーク、例えば、ヒト生殖細胞系列配列への導入として説明される(Retter I et al. (2005). Nucleic Acids Res. 33: D671-D674)。
ある種のアミノ酸配列モチーフは、グリコシル化(すなわち、NxS/T、xは、P以外の任意)、遊離システインの酸化、脱アミノ化(例えば、NG)または異性体化(例えば、DG)などの翻訳後修飾(PTM)を経ることが公知である。CDR領域内に存在する場合、これらのモチーフは、産物の均質性を増大させるために、部位特異的突然変異誘発により除去することが理想的である。
ヒト(homosapiens)へのコドン最適化を含む、ヒト化VLドメインおよびヒト化VHドメインをコードするDNA配列は、GeneArt(Life Technologies,Inc.、Regensburg、Germany)に依頼した。VLドメインおよびVHドメインをコードする配列は、GeneArtによるベクターからのカットアンドペーストにより、哺乳動物細胞内の分離に適する発現ベクターへとサブクローニングした。重鎖および軽鎖は、共トランスフェクションを可能とするように、個別の発現ベクターへとクローニングした。発現ベクターのエレメントは、プロモーター(サイトメガロウイルス(CMV)エンハンサー−プロモーター)、分泌を容易とするシグナル配列、ポリアデニル化シグナルおよび転写ターミネーター(ウシ成長ホルモン(BGH)遺伝子)、エピソームにおける複製および原核生物内の複製を可能とするエレメント(例えば、SV40起点およびColE1エレメントまたは当技術分野で公知の他のエレメント)、ならびに選択を可能とするエレメント(アンピシリン耐性遺伝子およびゼオシンマーカー)を含む。
SV40ラージT抗原を構成的に発現させるヒト胎児由来腎臓細胞(HEK293−T ATCC11268)は、ヒト化IgGタンパク質および/または最適化されたIgGタンパク質の一過性発現に好ましい宿主細胞系のうちの1つである。トランスフェクションは、PEI(ポリエチレンイミン、MW:25,000、直鎖状;Polysciences、USA、型番23966)を、トランスフェクション試薬として使用して実施する。PEI原液は、900mlの細胞培養グレード水中に、1gのPEIを、室温(RT)で、注意深く溶解することにより調製する。
実施例5で記載したSETアッセイを使用して、ヒトβ−klothoに対するmAbのKDを推定した。NOV001、NOV002、およびNOV004は、それぞれ、約42pM、8pM、および9pMのKDを有する(図1)。実施例3で記載したpERKアッセイを使用して、mAbを、FGFR_β−klotho受容体の活性についてプロファイリングした。NOV002は、ヒトおよびカニクイザルのFGFR1c_β−klotho受容体複合体を、それぞれ、約5nMおよび37nMのEC50で活性化させた(図2)。NOV004は、ヒトおよびカニクイザルのFGFR1c_β−klotho受容体複合体を、それぞれ、約6nMおよび40nMのEC50で活性化させた(図2)。NOV002およびNOV004は、ヒトFGFR2c_β−klotho受容体複合体、ヒトFGFR3c_β−klotho受容体複合体、またはヒトFGFR4_β−klotho受容体複合体を活性化させなかった(図3)。mAbを、実施例5で記載したFGF23活性についてプロファイリングした。NOV002およびNOV004は、FGF23活性を呈示しなかった(図4)。mAbを、実施例5で記載した、マウスFGFR_β−klotho受容体複合体に対する交差反応性についてプロファイリングした。mAbである、NOV002およびNOV004は、マウス3T3L1脂肪細胞によるグルコースの取込みをもたらさなかった(図5)。
質量分析(MS)と組み合わせた水素−重水素交換(HDx)(Woods VL et al. (2001) High Resolution, High-Throughput Amide Deuterium Exchange-Mass Spectrometry (DXMS) Determination of Protein Binding Site Structure and Dynamics: Utility in Pharmaceutical Design. J. Cell. Biochem. Supp.; 84(37): 89-98)を使用して、NOV001およびNOV002の、ヒトβ−klotho細胞外ドメイン(ECD)上の推定結合性部位(アミノ酸52〜997)をマッピングした。HDx骨格では、タンパク質のアミド水素を、重水素で置きかえる。この工程は、タンパク質の構造/動態および溶媒接触性に対して高感度であり、したがって、リガンド結合時に重水素取込みの減少を経る位置について報告することが可能である。これらの実験の目標は、NOV001またはNOV002に結合するときの、ヒトβ−klotho ECDの潜在的エピトープを同定し、その動態について理解することであった。重水素取込みの変化は、直接的結合およびアロステリック事象の両方に対して高感度である。
動物および維持状態
動物のケアおよび管理は、Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(Institute of Laboratory Animal Resources、National Research Council)に従い施した。全ての手順は、US Department of Health and Human Servicesにより示されている基準により統括し、Novartis East Hanover Animal Care and Use Committeeにより承認されたプロトコールCV9054に従い実施した。雄のSprague−Dawleyラット(群1つ当たりのn=3)は、底部の堅固なケージ内の、不断に自動給水するように装備されたラック上で飼育し、12時間の明暗周期(午前6時〜午後6時)で維持し、標準的な齧歯動物用食餌(Harlan−Teklad;Frederick、MD;型番8604)を自由に得られるように施した。動物施設は、30〜70%の湿度を伴う、68〜76°Fの間で維持した。
20mMのヒスチジン緩衝液(pH6.0)中の、NOV002(12.00mg/mL)およびNOV004(16.0mg/mL)の原液は、凍結させて出荷され、−80℃で保存され、使用前に、冷蔵下で融解させた。投与日の午前中に、両方の抗体を、20mMのヒスチジン緩衝液で2mg/mLまで希釈し、適切な容量を、投与用シリンジ(5mL/kg)へと吸引し、投与まで、室温で保った。動物を、試験管固定装置に置き、尾静脈への静脈内(IV)注射(10mg/kg)を介して、NOV002またはNOV004を投与した。
血液試料は、−3日目(ベースライン)、投与後0日目(投与の1および6時間後)、ならびに1、2、4、7、14、21、および28日目に採取した。全ての時点は、0日目に施された投与の終了を起点とした。各時点において、約0.2mL(200μL)の血液を、EDTA(Becton、Dickinson、and Company;Franklin Lakes、NJ;型番365973)を伴う、BD Microtainer collection/separator tubeへと採取した。出血を止めるために、ゲージにより、圧力を加えた。試料を、20,817×gで、10分間にわたり遠心分離し、次いで、約100μLの血漿を、0.2mLのThermo−strip tube(Thermo−Scientific;Pittsburg、PA;型番AB−0451)へと移し、80℃で凍結させた。各採取の後、ラットを、それらの飼育ケージに戻した。
捕捉抗体としてのマウス抗ヒトIgGモノクローナル抗体(R10Z8E9)、および検出抗体としての、HRP標識を伴う、ヤギ抗ヒトIgGによる、特注のサンドイッチイムノアッセイを使用して、ラット血漿中のヒトIgG(すなわち、NOV002またはNOV004)を定量化した。384ウェルの白色マイクロタイタープレート(Greiner Bio−One;Monroe、NC;型番781074)を、捕捉抗体(ウェル1つ当たり30μLのPBS中に2μg/mL)でコーティングした。プレートは、振とうせずに、室温(RT)で、一晩にわたりインキュベートした。コーティング溶液を、洗浄せずに、吸引した後で、1×Milk Diluent/Blocking溶液(KPL;Gaithersburg、MD;型番50−82−01)90μLを、各ウェルへと添加し、プレートを、室温で2時間にわたり、インキュベートした。インキュベーションの終了時に、溶液を吸引し、プレートを、乾燥剤と共に、フォイルパウチ内、−80℃で保存した。
肥満カニクイザルにおける、NOV002の、食物摂取量、体重、および血漿バイオマーカーに対する効果について研究した。
5匹の雄カニクイザルを、2回にわたり皮下(s.c.)処置し、用量を1mg/kgとするNOV002を、隔週(研究の0および7日目)投与し、食物摂取量、体重、および血漿バイオマーカーを、投与後100日間を超える期間にわたり評価した。各投与のために、動物を、それらの飼育ケージ内で拘束し、血液試料を採取し、次いで、各動物に、1mg/kgのNOV002の皮下投与を施した。食物摂取量の測定は、初回投与の1週間前に開始し、研究を通して継続した。研究用食餌は、給餌の前に秤量し、各日のための、2つの等量に分けた。翌朝、残った食餌を回収し、秤量した。受け皿に落ちたペレット(1gずつ)の数を数え、残った食物の重量に加えた。毎日の食物摂取量は、供給された食物の重量から、回収された食物の重量を差し引いた量として計算した。果物および野菜の摂取量は、測定しなかった。秤の動的特徴を使用して、空腹時体重を、毎週3回午前中に、二連で測定した(血液採取または投与の前に)。
ELISAベースのサンドイッチイムノアッセイを使用して、カニクイザル血漿中のヒトFc IgGを定量化した。ヒトIgGに対するマウスモノクローナル抗体である、抗ヒトIgGマウスIgG1を、捕捉抗体として使用した。Greinerの、白色384ウェルプレートを、2μg/mLの抗ヒトIgGマウスIgG1(ウェル1つ当たり30μL)でコーティングし、室温(RT)で、一晩にわたりインキュベートした。コーティング抗体を吸引し、1×ミルクブロッカー(KPL;50−82−01)を、ウェル1つ当たり90μLで、室温で2時間にわたり添加した。ブロッキング溶液を吸引し、プレートを、プレートバッグ内、乾燥剤と共に、アッセイまで、−80℃で保存した。アッセイの当日、プレートおよび試薬を、室温とした。基準物質は、精製されたIgGを、緩衝液対照を含む、特注のカゼイン試料希釈液中、4000〜16pMに希釈することにより作製した。試料を、基準物質と同じ希釈液中、1:50、1:250、1:1250、および1:6250に、二連で希釈し、次いで、基準物質、希釈された試料、および対照を、プレートへと、室温で2時間にわたり添加した(全てのステップのための作業容量は、ウェル1つ当たり30μLとした)。次いで、プレートを、リン酸ベースの洗浄緩衝液で、3回にわたり洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)で標識された、抗ヒトFc−ガンマ抗体を、プレートへと、室温で1時間にわたり添加し、次いで、プレートを、リン酸ベースの洗浄緩衝液で、3回にわたり洗浄した。化学発光基質を、プレートへと添加し、プレートを、発光プレートリーダー上で、速やかに読み取った。
血漿試料を、LowCross Buffer(Boca Scientific;Boca Raton、FL;型番100 500)中で、1:5に希釈した。LowCross Buffer中に、0.6μg/mLの、ビオチンで標識されたNOV002と、0.6μg/mLの、ジゴキシゲニンで標識されたNOV002とを含有する反応混合物を調製した。希釈された血漿(80μL)を、96ウェルU字底プレート(BD Falcon;Billerica、MA;型番351177)内に160μLの反応混合物と合わせた。プレートの縁をパラフィルムで密封し、プレートを、振とうプラットフォーム上、37℃で2時間にわたりインキュベートした(光から保護して、150rpmで)。次いで、各混合物のアリコート(100μL)を、ストレプトアビジンでコーティングされた96ウェルプレート(Roche;型番11734776001)の二連のウェルへと移し、これをまず、0.05%(v/v)のTween−20(ウェル1つ当たり300μL)を含有する、1×PBSからなる洗浄緩衝液で、3回にわたり洗浄した。プレートを密封し、次いで、振とうプラットフォーム上、室温で1時間にわたりインキュベートした(光から保護して、300rpmで)。プレートを、洗浄緩衝液(ウェル1つ当たり300μL)で、3回にわたり洗浄し、次いで、LowCross Bufferで1:2500に希釈した、100μLの抗ジゴキシゲニンペルオキシダーゼ_POD Fab断片(Roche;型番11633716001)を、各ウェルへと添加した。プレートを密封し、振とうプラットフォーム上、室温で45分間にわたりインキュベートし(光から保護して、300rpmで)、次いで、洗浄緩衝液(ウェル1つ当たり300μL)で、3回にわたり洗浄した。TMB One Component HRP Microwell Substrate(Bethyl Laboratories;Montgomery TX;型番E102;ウェル1つ当たり100μL)を、各ウェルへと添加し、光から保護して、青色を、9〜10分間にわたり発色させた。0.18NのH2SO4 100μLを、各ウェルへと添加することにより、発色反応を停止させ、プレートを短時間にわたり振とうし、黄色を、OD450で測定した。
血漿グルコース濃度は、Autokit Glucose assay(Wako Chemicals;Richmond、VA;型番439−90901)を使用して測定した。検量線は、較正剤を、500、200、100、50、20、および0mg/dLの基準物質へと希釈することにより作成した。アッセイ試薬(300μL)を、37℃まであらかじめ加熱し、透明平底96ウェルプレート(Thermo Scientific;型番269620)中に2μLの血漿、基準物質、および対照試料へと添加した。プレートを、プレートシェーカー上で30秒間にわたり混合し、次いで、37℃で5分間にわたりインキュベートした。20秒間にわたる混合に続き、Molecular Devices SPECTRAmax PLUS 384(Sunnyvale、CA)を使用して、505/600nmで、プレートを読み取った。試料中のグルコース濃度は、検量線と比較することにより計算した。
血漿インスリン濃度は、製造元の指示書に従い、Millipore Human Insulin Specific RIA Kit(Billerica、MA;型番HI−14K)を使用して決定した。適切な量のアッセイ緩衝液、基準物質、または希釈血漿試料を、5mL、75×12mmのPP SARSTEDT試験管(型番55.526)内の125I−インスリンおよび抗インスリン抗体と混合した。試験管をボルテックスし、覆いをし、室温で20時間にわたりインキュベートした。インキュベーション後、4℃の沈殿試薬1mLを添加し、試験管をボルテックスし、4℃で30分間にわたりインキュベートした。全ての試験管を、30分間にわたり(3000rpm 4℃で)遠心分離し、上清をデカントし、ペレットを、PerkinElmer WIZARD2 Automatic Gamma Counter(モデル番号2470;PerkinElmer;Waltham、MA)上でカウントした。インスリン濃度は、既知量のインスリンを使用して作成した、検量線と比較することにより計算した。
血漿トリグリセリド(TG)濃度は、Triglyceride(GPO)Liquid Reagent set(Pointe Scientific;Canton、MI、型番T7532−500)を使用して測定した。あらかじめ加熱された、アッセイ試薬(300μL、37℃)を、透明平底96ウェルプレート(Thermo Fisher Scientific;Tewksbury、MA;型番269620)内の5μLの血漿へと添加した。プレートを、プレートシェーカー上で30秒間にわたり混合し、次いで、37℃のインキュベーター内に、5分間にわたり静置した。20秒間にわたる混合に続き、SPECTRAmax PLUSプレートリーダーを使用して、500nmにおける吸光度を測定した。TG濃度は、既知量のTG基準物質(Pointe Scientific;型番T7531−STD)を使用して作成した、検量線と比較することにより計算した。
血漿総コレステロール(TC)濃度は、Cholesterol(Liquid)Reagent Set(Pointe Scientific;型番C7510−500)を使用して定量化した。あらかじめ加熱された、アッセイ試薬(200μL、37℃)を、透明平底96ウェルアッセイプレート(Thermo Fisher Scientific;型番269620)内の10μLの血漿へと添加した。プレートを、プレートシェーカー上で30秒間にわたり混合し、次いで、37℃で5分間にわたりインキュベートした。20秒間にわたる混合に続き、SPECTRAmax PLUSプレートリーダーで、500nmにおける吸光度を測定した。コレステロール濃度は、既知量のコレステロール基準物質(Stanbio Laboratory;Boerne、TX;型番1012−030)を使用して作成した、検量線と比較することにより計算した。
高密度リポタンパク質(HDL)コレステロール濃度を決定するために、50μLの血漿試料を、0.5mLのマイクロ遠心管内で、50μLのCholesterol Precipitating Reagent(Wako Chemicals;Richmond、VA;型番431〜52501)と合わせ、短時間にわたりボルテックスした。遠心管を、室温で10分間にわたり静置し、次いで、2000×g、4℃で、10分間にわたり遠心分離した。遠心分離に続き、上清(元の血漿試料のうちのHDLコレステロール部分を含有する)のうちの約半分を取り出し、10μLを、上記で記載したコレステロールアッセイのために使用した。
血漿β−ヒドロキシ酪酸(β−HB)濃度は、β−Hydroxybutyrate LiquiColor Testキット(Stanbio Laboratory;型番2440−058)を使用して測定した。アッセイ試薬R1(215μL、37℃へとあらかじめ加熱した)を、透明平底96ウェルプレート(Thermo Fisher Scientific;型番269620)内の20μLの品質管理試料または血漿試料へと添加した。プレートを、プレートシェーカー上で30秒間にわたり混合し、次いで、37℃のインキュベーター内に、5分間にわたり静置した。吸光度のプレリーディングは、SPECTRAmax PLUSプレートリーダー内、505nmで測定した。アッセイ試薬R2(35μL、37℃へとあらかじめ加熱した)を、各ウェルへと添加し、プレートを、プレートシェーカー上で30秒間にわたり再度混合し、37℃で5分間にわたりインキュベートした。20秒間にわたる混合に続き、最終的な吸光度を、505nmで測定し、ここから、プレリーディングされた値を差し引いた。β−HB濃度は、既知量のβ−HB較正剤(Wako Diagnostics;Richmond、VA;型番412−73791)を使用して作成した、較正曲線と比較することにより計算した。
統計学的解析は、GraphPad Prism(Version 6.05;GraphPad Software;La Jolla、CA)を使用して実施した。各動物についての食物摂取データは、ベースライン(−6〜0日目の平均として計算した)に対するパーセントとして標準化し、次いで、群平均±平均の標準誤差(SEM)を計算し;ダンの多重比較事後検定を伴う、ノンパラメトリックのフリードマンの検定により、各日を、0日目と比較した。体重は、ベースライン(−7、−5、−3、および0日目の平均として計算した)に対するパーセントとして計算した、群平均±平均の標準誤差(SEM)として提示する。生の体重データおよび血漿バイオマーカーデータもまた、ダンの多重比較事後検定を伴う、ノンパラメトリックのフリードマンの検定により解析した。P<0.05を、有意と考えた。
NOV002を投与する前に、動物を、既存の抗薬物抗体(ADA)についてスクリーニングし、全てのサルは、ADA陰性であることを見出した。NOV002が、肥満サルの食物摂取および体重(平均ベースライン体重=12.4±0.9kgであり、これは、−6〜0日目の平均として計算した)を低減しうるのかどうかを決定するために、各動物に、研究の0および7日目において、隔週で、1mg/kgのNOV002の皮下投与を、2回にわたり施した。NOV002は、食物摂取を、ベースラインと比較して有意に減少させ、ベースラインに照らした、約44%への平均ピーク低減は、投与後32日目に生じる。食物摂取は、投与後18、22、24、25、26、29、および32日目において、ダンの事後検定を伴う、フリードマンの検定により、0日目と対比して、有意に低かった。5匹のサル全てが、食物摂取量の明確な減少を呈示したが、食物摂取の低減の大きさおよび持続時間は、群間で可変的であった。
本明細書で引用される全ての参考文献であって、特許、特許出願、論文、教科書などを含む参考文献、およびそれらにおいて引用された参考文献は、それらについて既に言及した程度において(to the extent that they are not already)、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
前出の明細書は、当業者が、本発明を実施することを可能とするのに十分であると考えられる。前出の記載および実施例は、本発明のある種の好ましい実施形態について詳述し、本発明者らにより企図される最良の方式について記載する。しかし、前出の記載および実施例が、本文中でいかに詳述されているように見えるとしても、本発明は、多くの様式で実施することができ、本発明は、添付の特許請求の範囲およびそれらの任意の同等物に従うとみなされるべきであることが察知されるであろう。
Claims (45)
- β−klothoのエピトープに結合する単離抗体またはその抗原結合性断片であって、前記エピトープが、表2に示された配列番号のうちの1つまたは複数を含む、単離抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記単離抗体またはその抗原結合性断片が、水素−重水素交換(HDx)により決定した場合に、以下のβ−klothoのペプチド(配列番号262):アミノ酸245〜266、246〜265、343〜349、344〜349、421〜429、488〜498、509〜524、536〜550、568〜576、646〜669、646〜670、696〜700、773〜804、834〜857、および959〜986のうちの、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、またはそれ以上を保護する、請求項2に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記単離抗体または断片が、β−klothoおよびFGFR1cの活性を増大させる、請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 溶液平衡滴定アッセイ(SET)により測定した場合に、10pM以下のKDでヒトβ−klothoタンパク質に結合する、請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- β−klothoのエピトープに結合する単離抗体またはその抗原結合性断片であって、前記エピトープが、前記β−klotho配列(配列番号262)の残基246〜265、536〜550、834〜857、および959〜986のうちの1つまたは複数のアミノ酸を含む、単離抗体またはその抗原結合性断片。
- β−klothoの1つまたは複数のエピトープに結合する単離抗体またはその抗原結合性断片であって、前記エピトープが、前記β−klotho配列(配列番号262)の残基646〜670、696〜700、および646〜689のアミノ酸のうちの1つまたは複数を含む、単離抗体またはその抗原結合性断片。
- pERK細胞アッセイにより測定した場合に、50nM以下のEC50でカニクイザルFGFR1c_β−klotho受容体複合体を活性化させる、単離抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記抗体または断片が、表1に列挙されたCDRのうちの少なくとも1つに対して、少なくとも95%、98%、または99%の同一性を有する少なくとも1つの相補性決定領域を含む、請求項1に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が、水素−重水素交換(HDx)により決定した場合に、表2に示される以下:配列番号109、110、111、112、113、125、126、127、128、129、141、142、143、156、157、158、159、160、161、163、164、165、167、168、169、170、171、172、184、185、186、187、188、195、196、197、198、204、212、213、214、215、216、217、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、256、257、258、259、260、および261由来の、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、またはそれ以上のペプチドを保護する、請求項1に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記抗体または断片が、水素−重水素交換(HDx)により決定した場合に、表2に示される以下:配列番号109、110、111、112、113、125、126、127、128、129、141、142、143、156、157、158、159、160、161、163、164、165、167、168、169、170、171、172、184、185、186、187、188、195、196、197、198、204、212、213、214、215、216、217、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、256、257、258、259、260、および261由来の、6つ、7つ、8つ、9つ、10、またはそれ以上のペプチドを保護する、請求項9に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または断片が、表1の重鎖CDR1、重鎖CDR2、および重鎖CDR3、ならびに/または表1の軽鎖CDR1、軽鎖CDR2、および軽鎖CDR3を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または断片が、ヒトβ−klotho(配列番号262)の残基701(Tyr)または703(Arg)に接触しない、請求項1から10のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または断片が、配列番号263および268からなる群から選択される重鎖CDR1;配列番号4 24、44、および64からなる群から選択される重鎖CDR2;5、25、および45からなる群から選択される重鎖CDR3;配列番号13、33、53、および73からなる群から選択される軽鎖CDR1;配列番号14、34、54、および74からなる群から選択される軽鎖CDR2;ならびに配列番号15、35、55、および75からなる群から選択される軽鎖CDR3を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または断片が、配列番号9、29、49、69からなる群から選択されるVH、またはその80%もしくは90%の同一性を有するアミノ酸配列と;配列番号19、39、59、および79からなる群から選択されるVL、またはその80%もしくは90%の同一性を有するアミノ酸配列とを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または断片が、配列番号9、29、49、および29からなる群から選択されるVH、またはその95%もしくは97%の同一性を有するアミノ酸配列と;配列番号19、39、59、および79からなる群から選択されるVL、またはその95%もしくは97%の同一性を有するアミノ酸配列とを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または断片が、配列番号268の重鎖CDR1;配列番号64の重鎖CDR2;配列番号25の重鎖CDR3;配列番号73の軽鎖CDR1;配列番号74の軽鎖CDR2;および配列番号75の軽鎖CDR3を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または断片が、配列番号9、29、49、および69からなる群から選択される可変重鎖配列を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または断片が、配列番号19、39、59、および79からなる群から選択される可変軽鎖配列を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または断片が、配列番号9、29、49、および69からなる群から選択される可変重鎖と;配列番号19、39、59、および79からなる群から選択される可変軽鎖配列とを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または断片が、配列番号9の可変重鎖、および配列番号19の可変軽鎖配列を含む抗体または断片、配列番号29の可変重鎖、および配列番号39の可変軽鎖配列を含む抗体または断片;配列番号49の可変重鎖、および配列番号59の可変軽鎖配列を含む抗体または断片;ならびに配列番号69の可変重鎖、および配列番号79の可変軽鎖配列を含む抗体または断片からなる群から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または断片が、配列番号3、23、43、および63からなる群から選択される重鎖CDR1;配列番号4、24、44、および64からなる群から選択される重鎖CDR2;5、25、45、および65からなる群から選択される重鎖CDR3;配列番号13、33、53、および73からなる群から選択される軽鎖CDR1;配列番号14、34、54、および74からなる群から選択される軽鎖CDR2;ならびに配列番号15、35、55、および75からなる群から選択される軽鎖CDR3を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または断片が、配列番号6、26、46、および66からなる群から選択される重鎖CDR1;配列番号7、27、47、および67からなる群から選択される重鎖CDR2;8、28、48、および68からなる群から選択される重鎖CDR3;配列番号16、36、56、および76からなる群から選択される軽鎖CDR1;配列番号17、37、57、および77からなる群から選択される軽鎖CDR2;ならびに配列番号18、38、58、および78からなる群から選択される軽鎖CDR3を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体または断片が、
(i)配列番号3の重鎖CDR1;配列番号4の重鎖CDR2;配列番号5の重鎖CDR3;配列番号13の軽鎖CDR1;配列番号14の軽鎖CDR2;および配列番号15の軽鎖CDR3;
(ii)配列番号23の重鎖CDR1;配列番号24の重鎖CDR2;配列番号25の重鎖CDR3;配列番号33の軽鎖CDR1;配列番号34の軽鎖CDR2;および配列番号35の軽鎖CDR3;
(iii)配列番号43の重鎖CDR1;配列番号44の重鎖CDR2;配列番号45の重鎖CDR3;配列番号53の軽鎖CDR1;配列番号54の軽鎖CDR2;および配列番号55の軽鎖CDR3;
(iv)配列番号63の重鎖CDR1;配列番号64の重鎖CDR2;配列番号65の重鎖CDR3;配列番号73の軽鎖CDR1;配列番号74の軽鎖CDR2;および配列番号75の軽鎖CDR3;
(v)配列番号6の重鎖CDR1;配列番号7の重鎖CDR2;配列番号8の重鎖CDR3;配列番号16の軽鎖CDR1;配列番号17の軽鎖CDR2;および配列番号18の軽鎖CDR3;
(vi)配列番号26の重鎖CDR1;配列番号27の重鎖CDR2;配列番号28の重鎖CDR3;配列番号36の軽鎖CDR1;配列番号37の軽鎖CDR2;および配列番号38の軽鎖CDR3;
(vii)配列番号46の重鎖CDR1;配列番号47の重鎖CDR2;配列番号48の重鎖CDR3;配列番号56の軽鎖CDR1;配列番号57の軽鎖CDR2;および配列番号58の軽鎖CDR3;または
(viii)配列番号66の重鎖CDR1;配列番号67の重鎖CDR2;配列番号68の重鎖CDR3;配列番号76の軽鎖CDR1;配列番号77の軽鎖CDR2;および配列番号78の軽鎖CDR3
を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。 - 単離抗体またはその抗原結合性断片であって、前記抗体または断片が、請求項12から23のいずれか一項に記載の単離抗体または断片と同じエピトープに結合する、単離抗体またはその抗原結合性断片。
- 単離抗体またはその抗原結合性断片であって、前記抗体または断片が、β−klothoへの結合について、請求項12から23のいずれか一項に記載の単離抗体または断片と競合する、単離抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記抗体または断片が、NOV001、NOV002、NOV003、およびNOV004からなる群から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
- 上記請求項の一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 代謝障害を処置する方法であって、代謝障害に罹患している対象に、有効量の、請求項1から26のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 前記対象が、肥満、1型および2型糖尿病、膵炎、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能異常、高血糖症、ならびにメタボリックシンドロームのうちの1つまたは複数に罹患している、請求項28に記載の方法。
- 前記対象が、肥満、糖尿病、および脂質異常症のうちの1つまたは複数に罹患している、請求項28に記載の方法。
- 心血管障害を処置する方法であって、心血管障害に罹患している対象に、有効量の、前記請求項のいずれかに記載の抗体または断片を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 前記対象が、アテローム性動脈硬化、末梢動脈疾患、脳卒中、心不全、および冠動脈性心疾患のうちの1つまたは複数に罹患している、請求項31に記載の方法。
- 医薬としての使用のための、請求項1から26のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
- 体重を低減する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、請求項1から26のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 食欲または食物摂取を低減する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、請求項1から26のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 対象における血漿トリグリセリド(TG)濃度または血漿総コレステロール(TC)濃度を低減する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、請求項1から26のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 前記対象が、代謝障害に罹患している、請求項34、35、または36に記載の方法。
- 前記対象が、肥満、1型および2型糖尿病、膵炎、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能異常、高血糖症、ならびにメタボリックシンドロームのうちの1つまたは複数に罹患している、請求項37に記載の方法。
- 前記請求項のいずれかに記載の抗体のうちの1つまたは複数をコードする核酸。
- 表1に示される配列と、少なくとも90%の同一性を有する配列を含む核酸。
- 表1に示される配列と、少なくとも95%の同一性を有する配列を含む核酸。
- 請求項39に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項42に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 代謝障害の処置における使用のための、請求項1から26のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片を含む医薬組成物。
- β−klothoに結合する抗体またはその抗原結合性断片を作製する方法であって、前記抗体またはその断片の発現に適する条件下で、宿主細胞を培養するステップを含む、方法。
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