JP2018525991A - 固形腫瘍の治療方法及び免疫調節療法に対する臨床的感度の予測因子としてのバイオマーカーの使用 - Google Patents
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Abstract
治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍を有する対象を特定する方法であって、固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、対象から試料を得ることと、対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することと、対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法。【選択図】図1A
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2015年8月12日に出願された米国仮特許出願第62/204,405号の優先権を主張するものであり、その全体を参照により本明細書に援用する。
本出願は、2015年8月12日に出願された米国仮特許出願第62/204,405号の優先権を主張するものであり、その全体を参照により本明細書に援用する。
固形腫瘍の臨床的感度、及び3−(5−アミノ−2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン(「化合物A」)などの免疫調節剤による治療に対する対象の応答を予測するのに使用するためのバイオマーカーが本明細書中で提供される。
2.1 固形腫瘍
固形腫瘍は、嚢胞または液状領域を含まない組織の異常な塊である。固形腫瘍は、良性または悪性であり得る。固形腫瘍は、血流外の解剖学的部位(例えば白血病などの造血器官の癌とは対照的に)で成長し、成長中の腫瘍塊へ栄養素などを供給するために小さな血管及び毛細血管の形成を必要とする。固形腫瘍は、その腫瘍を形成している細胞のタイプから名付けられる。固形腫瘍の非限定的な例は、肉腫、癌腫(上皮腫瘍)、黒色腫及び膠芽腫である。例示的な固形腫瘍には、胆道癌(例えば、胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例えば、乳腺癌、乳房の乳頭状癌、乳房癌、乳腺髄様癌)、脳癌(例えば、髄膜腫;神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫、膠芽腫;髄芽腫)、子宮頸癌(例えば、子宮頸部腺癌)、大腸癌(例えば、結腸癌、直腸癌、大腸腺癌)、胃癌(例えば、胃腺癌)、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌(例えば、口腔扁平上皮癌(OSCC))、腎臓癌(例えば、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)、悪性ヘパトーマ)、肺癌(例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、神経芽細胞腫、神経線維腫(例えば、神経線維腫(NF)1型または2型、神経鞘腫症)、神経内分泌的癌(例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、カルチノイド腫瘍)、骨肉腫、卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌)、膵臓癌(例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN))、前立腺癌(例えば、前立腺腺癌)、皮膚癌(例えば、扁平上皮癌(SCC)、角化棘細胞腫(A)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))及び軟部組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、骨肉腫)が含まれる。
固形腫瘍は、嚢胞または液状領域を含まない組織の異常な塊である。固形腫瘍は、良性または悪性であり得る。固形腫瘍は、血流外の解剖学的部位(例えば白血病などの造血器官の癌とは対照的に)で成長し、成長中の腫瘍塊へ栄養素などを供給するために小さな血管及び毛細血管の形成を必要とする。固形腫瘍は、その腫瘍を形成している細胞のタイプから名付けられる。固形腫瘍の非限定的な例は、肉腫、癌腫(上皮腫瘍)、黒色腫及び膠芽腫である。例示的な固形腫瘍には、胆道癌(例えば、胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例えば、乳腺癌、乳房の乳頭状癌、乳房癌、乳腺髄様癌)、脳癌(例えば、髄膜腫;神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫、膠芽腫;髄芽腫)、子宮頸癌(例えば、子宮頸部腺癌)、大腸癌(例えば、結腸癌、直腸癌、大腸腺癌)、胃癌(例えば、胃腺癌)、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌(例えば、口腔扁平上皮癌(OSCC))、腎臓癌(例えば、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)、悪性ヘパトーマ)、肺癌(例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、神経芽細胞腫、神経線維腫(例えば、神経線維腫(NF)1型または2型、神経鞘腫症)、神経内分泌的癌(例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、カルチノイド腫瘍)、骨肉腫、卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌)、膵臓癌(例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN))、前立腺癌(例えば、前立腺腺癌)、皮膚癌(例えば、扁平上皮癌(SCC)、角化棘細胞腫(A)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))及び軟部組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、骨肉腫)が含まれる。
2.2 肝細胞癌(HCC)
HCCは、悪性ヘパトーマとしても知られており、肝臓で最も一般的な原発性悪性腫瘍であり、原発性肝臓腫瘍の80〜90%を占めている。HCCは、世界で最も一般的で破壊的な悪性疾患の1つであり、世界で年間100万人を超える死亡の原因である(Parkin et al.,CA Cancer J.Clin.1999,49,33−64;Bruix et al.,Cancer Cell 2004,5,215−219)。
HCCは、悪性ヘパトーマとしても知られており、肝臓で最も一般的な原発性悪性腫瘍であり、原発性肝臓腫瘍の80〜90%を占めている。HCCは、世界で最も一般的で破壊的な悪性疾患の1つであり、世界で年間100万人を超える死亡の原因である(Parkin et al.,CA Cancer J.Clin.1999,49,33−64;Bruix et al.,Cancer Cell 2004,5,215−219)。
HCC発症の主要な危険因子には、B型またはC型肝炎ウイルス感染及びアルコール性肝疾患が含まれる(Rustgi,Gastroenterol.Clin.North Am.1987,16,545−551;Bosch et al.,Semin.Liver Dis.1999,19,271−285;Bosch et al.,Gastroenterology 2004,127,S5−S16;Moradpour et al.,Eur.J.Gastro&Hepatol.2005,17,477−483;Koike et al.,J.Gastroenterol.Hepatol.2008,23,S87−S91;de Oliveria Andrade,J.Glob.Infect.Dis.2009,1,33−37)。HCCは、B型肝炎ウイルス(HBV)またはC型肝炎ウイルス(HCV)の感染後の硬変肝において最も発症しやすい(Liaw,Semin.Liver Dis.2005,25,40−47;Koike Clin.Gastroenterol.Hepatol.2005,3,132−135)。HCCは、その約50%の症例がHBV感染症と関連している(Liaw,Semin.Liver Dis.2005,25,40−47)。HCV感染は、日本における70%のHCC症例の原因である(Hasan,et al.,Hepatology,1990,12:589−591;El−Serag et al.,N.Engl.J.Med.1999,340,745−750)。HCC罹患率は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染の広がりにより、欧米諸国で増加している(El−Serag,Hepatology 2002,36,S74−83;Trevisani et al.,Carcinogenesis 2008,29,1299−1305)。
HCCは、世界的に重大な疾患であり、特に進行性疾患に関しては、真に有効的な治療法がない。したがって、HCC治療を支援するためのバイオマーカー、及びHCC治療、例えば、化学療法に対するHCC対象の応答性を予測する方法が必要とされている。
2.3 膠芽腫(GBM)
膠芽腫(GBM)は、星状膠細胞または脳の支持組織から生じる腫瘍である。膠芽腫は、一般に脳の大脳半球に認められるが、脳または脊髄のいずれの場所にも存在し得る。これらの腫瘍は、その細胞が急速に複製され、血管の大きなネットワークによって支持されることから、通常、極めて悪性(癌性)である。膠芽腫は、通常、複数の細胞型の混合を含む。これらの腫瘍は、嚢胞性ミネラル、カルシウム沈着物、血管または複合グレードの細胞を含有するのが一般的である。膠芽腫には2つのタイプがある。膠芽腫の1つ目のタイプは、原発性、すなわちde novoである。この腫瘍の1つ目のタイプは、極めて進行性であり、その存在を急速に形成及び構築する傾向がある。膠芽腫の2つ目のタイプは、二次性である。これらの腫瘍は、より長く、いくらか遅い成長過程を有するが、進行性である。また、低悪性腫瘍として発症し得るが、最終的には悪性度が高くなる。膠芽腫の症状は、通常、脳内の圧力が上がることにより生じ、例えば、頭痛、悪心、嘔吐及び眠気を含む。多くの腫瘍種と同様に、膠芽腫の正確な原因はわかっていない。膠芽腫は、通常、多くの異なる種類の細胞を含有する。一部の細胞は、特定の治療法によく応答し得るが、他の細胞は、全く影響を受けないものもある。そのため、通常、治療が困難であり、その治療は、通常、様々な手法の組み合わせを含む。
膠芽腫(GBM)は、星状膠細胞または脳の支持組織から生じる腫瘍である。膠芽腫は、一般に脳の大脳半球に認められるが、脳または脊髄のいずれの場所にも存在し得る。これらの腫瘍は、その細胞が急速に複製され、血管の大きなネットワークによって支持されることから、通常、極めて悪性(癌性)である。膠芽腫は、通常、複数の細胞型の混合を含む。これらの腫瘍は、嚢胞性ミネラル、カルシウム沈着物、血管または複合グレードの細胞を含有するのが一般的である。膠芽腫には2つのタイプがある。膠芽腫の1つ目のタイプは、原発性、すなわちde novoである。この腫瘍の1つ目のタイプは、極めて進行性であり、その存在を急速に形成及び構築する傾向がある。膠芽腫の2つ目のタイプは、二次性である。これらの腫瘍は、より長く、いくらか遅い成長過程を有するが、進行性である。また、低悪性腫瘍として発症し得るが、最終的には悪性度が高くなる。膠芽腫の症状は、通常、脳内の圧力が上がることにより生じ、例えば、頭痛、悪心、嘔吐及び眠気を含む。多くの腫瘍種と同様に、膠芽腫の正確な原因はわかっていない。膠芽腫は、通常、多くの異なる種類の細胞を含有する。一部の細胞は、特定の治療法によく応答し得るが、他の細胞は、全く影響を受けないものもある。そのため、通常、治療が困難であり、その治療は、通常、様々な手法の組み合わせを含む。
2.4 セレブロン
タンパク質セレブロン(CRBN)には、少なくとも2つのアイソフォームが存在し、それぞれ442アミノ酸長及び441アミノ酸長であり、CRBNは、植物からヒトまで保存されている。ヒトにおいて、CRBN遺伝子は、常染色体劣性非症候群性精神遅滞(ARNSMR)の候補遺伝子として同定された。Higgins,J.J.et al.,Neurology,2004,63:1927−1931を参照されたい。CRBNは、当初、ラット脳内でカルシウム活性化カリウムチャネルタンパク質(SLO1)と相互作用する、RGSを含有する新しいタンパク質として特徴付けられ、後に、網膜内でAMPK1及びDDB1とともに電位依存性塩素チャネル(CIC−2)と相互作用することが示された。Jo,S.et al.,J.Neurochem,2005,94:1212−1224;Hohberger B.et al.,FEBS Lett,2009,583:633−637;Angers S.et al.,Nature,2006,443:590−593を参照されたい。DDB1は、元々、損傷DNA結合タンパク質2(DDB2)に会合するヌクレオチド除去修復タンパク質として同定された。その活性欠損は、色素性乾皮症の相補性E群(XPE)の患者において、修復欠損を引き起こす。DDB1はまた、標的タンパク質のユビキチン化と、それに続くプロテアソーム分解を媒介する、多数の異なるDCX(DDB1−CUL4−X−ボックス)E3ユビキチンタンパク質リガーゼ複合体の構成要素として機能すると考えられている。CRBNもまた、大脳皮質の疾患に対する治療剤の開発の標的として同定された。WO2010/137547A1を参照されたい。
タンパク質セレブロン(CRBN)には、少なくとも2つのアイソフォームが存在し、それぞれ442アミノ酸長及び441アミノ酸長であり、CRBNは、植物からヒトまで保存されている。ヒトにおいて、CRBN遺伝子は、常染色体劣性非症候群性精神遅滞(ARNSMR)の候補遺伝子として同定された。Higgins,J.J.et al.,Neurology,2004,63:1927−1931を参照されたい。CRBNは、当初、ラット脳内でカルシウム活性化カリウムチャネルタンパク質(SLO1)と相互作用する、RGSを含有する新しいタンパク質として特徴付けられ、後に、網膜内でAMPK1及びDDB1とともに電位依存性塩素チャネル(CIC−2)と相互作用することが示された。Jo,S.et al.,J.Neurochem,2005,94:1212−1224;Hohberger B.et al.,FEBS Lett,2009,583:633−637;Angers S.et al.,Nature,2006,443:590−593を参照されたい。DDB1は、元々、損傷DNA結合タンパク質2(DDB2)に会合するヌクレオチド除去修復タンパク質として同定された。その活性欠損は、色素性乾皮症の相補性E群(XPE)の患者において、修復欠損を引き起こす。DDB1はまた、標的タンパク質のユビキチン化と、それに続くプロテアソーム分解を媒介する、多数の異なるDCX(DDB1−CUL4−X−ボックス)E3ユビキチンタンパク質リガーゼ複合体の構成要素として機能すると考えられている。CRBNもまた、大脳皮質の疾患に対する治療剤の開発の標的として同定された。WO2010/137547A1を参照されたい。
CRBNは、最近、サリドマイドに結合して出生異常を引き起こす重要な分子標的であることが同定された。Ito,T.et al.,Science,2010,327:1345−1350を参照されたい。DDB1は、CRBNと相互作用することが判明したため、サリドマイドと間接的に関係していた。更に、サリドマイドは、in vitroで、CRBNの自己ユビキチン化を阻害できたことから、サリドマイドがE3ユビキチンリガーゼ阻害物質であることが示唆された。同上。重要なのは、この活性がサリドマイドによって野生型細胞では阻害されたが、サリドマイド結合を妨げる変異CRBN結合部位を有する細胞では阻害されなかったことである。同上。サリドマイド結合部位は、CRBN中の高度に保存されたC末端の104アミノ酸領域にマッピングされた。同上。CRBN中の個々の点変異Y384A及びW386Aはいずれも、サリドマイド結合を欠損しており、二重の点変異ではサリドマイド結合活性が最も低い。同上。CRBNとサリドマイドの催奇性作用との関連は、ゼブラフィッシュ及びニワトリ胚の動物モデルで確認された。同上。
サリドマイド及び他の薬物の有益な作用に対して、CRBN、CRBN E3ユビキチンリガーゼ複合体またはCRBNの1つ以上の基質への結合が必要であるかどうかはまだ確立されていない。サリドマイド及び他の薬物標的のこれらの相互作用を理解することで、有効性及び/または毒性の分子機構を定義することができ、有効性及び毒性プロファイルの改善した薬物をもたらすことができる。
2.5 化合物
TNF−αの異常産生と関連する疾患の治療のために、安全かつ有効に使用できる化合物をもたらす目的で、多くの研究が行われている。例えば、Marriott,J.B.,et al.,Expert Opin.Biol.Ther.,2001,1(4):1−8;G.W.Muller,et al.,J Med Chem.,1996,39(17):3238−3240;及びG.W.Muller,et al.,Bioorg&Med Chem Lett.,1998,8:2669−2674を参照されたい。いくつかの研究では、LPSで刺激されたPBMCによるTNF−αの産生を強力に阻害する能力に関して選択された化合物群に焦点が当てられている。L.G.Corral,et al.,Ann.Rheum.Dis.,1999,58:(Suppl I)1107−1113.これらの化合物は、TNF−αの強力な阻害を示すのみならず、LPS誘導性単球のIL1β及びIL12の産生を著しく阻害する。LPS誘導性IL6も、部分的ではあるが、このような化合物によって阻害される。これらの化合物は、LPS誘導性IL10の強力な刺激因子である。同上。
TNF−αの異常産生と関連する疾患の治療のために、安全かつ有効に使用できる化合物をもたらす目的で、多くの研究が行われている。例えば、Marriott,J.B.,et al.,Expert Opin.Biol.Ther.,2001,1(4):1−8;G.W.Muller,et al.,J Med Chem.,1996,39(17):3238−3240;及びG.W.Muller,et al.,Bioorg&Med Chem Lett.,1998,8:2669−2674を参照されたい。いくつかの研究では、LPSで刺激されたPBMCによるTNF−αの産生を強力に阻害する能力に関して選択された化合物群に焦点が当てられている。L.G.Corral,et al.,Ann.Rheum.Dis.,1999,58:(Suppl I)1107−1113.これらの化合物は、TNF−αの強力な阻害を示すのみならず、LPS誘導性単球のIL1β及びIL12の産生を著しく阻害する。LPS誘導性IL6も、部分的ではあるが、このような化合物によって阻害される。これらの化合物は、LPS誘導性IL10の強力な刺激因子である。同上。
本明細書で提供される方法のための化合物には、米国特許第6,281,230号及び同第6,316,471号(いずれもG.W.Mullerら)に記載されている置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)フタルイミド及び置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドールが挙げられるが、これらに限定されない。更に他の本明細書で開示される具体的な化合物は、米国特許第6,395,754号、同第6,555,554号、同第7,091,353号、米国特許出願公開第2004/0029832号及び国際公開第WO98/54170号(そのそれぞれを参照により本明細書に援用する)に開示されているイソインドール−イミドに属するものである。
サリドマイド、レナリドミド及びポマリドミドは、多発性骨髄腫、リンパ腫及びその他の血液疾患(骨髄異形成症候群など)の患者において、顕著な応答を示している。Galustian C,et al.,Expert Opin Pharmacother.,2009,10:125−133を参照されたい。これらの治療用化合物は、抗血管新生特性、炎症誘発性サイトカインの調節、T細胞の共刺激、NK細胞毒性の増大、直接的抗腫瘍作用及び幹細胞の分化調節を含む広範な活性を示す。
例えば、サリドマイドとレナリドミドは、新たに診断された患者、化学療法または移植に効果がなかった進行性疾患患者及び再発または難治性多発性骨髄腫患者の多発性骨髄腫を治療するための重要な選択肢として知られるようになっている。レナリドミドとデキサメタゾンの併用は、前治療を少なくとも1回受けた多発性骨髄腫患者の治療に対して認められている。ポマリドミドも、デキサメタゾンと併せて投与することができる。米国特許出願公開第2004/0029832A1号(その開示内容全体を参照により本明細書に援用する)には、多発性骨髄腫の治療が開示されている。
本明細書中で提供される別の化合物は、以下の構造を有する3−(5−アミノ−2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン(「化合物A」)
もしくはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。
化合物Aは、米国特許第7,635,700号(その開示内容全体を参照により本明細書に援用する)に記載されているように調製することができる。この化合物は、本発明の教示に基づき、当業者に明らかな他の方法に従って合成することもできる。特定の実施形態において、化合物Aは、2011年3月11日に出願された米国特許仮出願第61/451,806号(その全体を参照により本明細書に援用する)に記載されている結晶体である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法では、化合物Aの塩酸塩が使用される。化合物Aを使用して、癌及び他の疾患を治療、予防及び/または管理する方法は、2011年3月11日に出願された米国特許仮出願第61/451,995号(その全体を参照により本明細書に援用する)に記載されている。
更に別の本明細書中で提供される化合物は、以下の構造を有する3−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−ピペリジン−2,6−ジオン(化合物B)
もしくはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。
免疫調節化合物の作用を評価する従来の方法には、生細胞アッセイまたは冗長な臨床エンドポイントが必要になる。これらの細胞検査は、煩雑であり、様々な刺激剤(例えば、リポ多糖または抗CD3抗体)の使用が必要となる場合が多い。サイトカイン産生のような間接的なエンドポイントが評価されるが、これは、複数の経路による影響を受けることがある。更に、これらの化合物の臨床効果は、通常最低でも数ヶ月の治療を必要とする患者の応答の観点から計測できるだけであるため、正確に予測できるものではない。従来の方法の欠点に鑑み、免疫調節化合物の薬理活性を検出、定量化及び特徴付けるための効率的で、感度が高く、正確な方法を開発する必要性が存在する。
一態様において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、 (d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、 (d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、 (c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、 (c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの上昇が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの上昇が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの低下が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの低下が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、MVP、PARP4、ZFP91及びZNF198からなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ネスチン、KAT1/CCBL1及びWIBGからなる群から選択される。他の実施形態において、バイオマーカーは、MVP、PARP4、ZFP91及びZNF198からなる群から選択される。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、AHNAK、ALOX5、AMPD3、ANXA4、ANXA6、ARHGAP19、ASNS、ASPM、ATP2B4、B4GALT3、BANK1、BCDIN3D、BLZF1、BMF、BST2、C10orf76、C19orf66、CA2、CA8、CAMSAP3、CCDC69、CCNB1、CD36、CDC7、CDCA3、CENPF、CLN3、CNN3、CORO1B、CPNE2、CRBN、CSNK1A1、CSRP2、CTNND1、CTSH、DAPK2、DDX58、DHPS、DHX58、DLG2、DLGAP5、DOK3、DTX3L、ECT2、EFCAB4B、EHMT1、EHMT2、EIF2AK2、EPB41L1、EPCAM、ESRP1、ETV6、EXTL2、F13A1、FAM195A、FAM65B、FBRSL1、FCGR2B、FES、FHOD1、FIGNL1、FMNL3、GBP1、GMFG、GMPR、GPT2、GRAMD1A、GRAMD1B、GRPEL2、HIP1、HJURP、HLA−B、HLA−DMA、HMCES、HMMR、HOXC4、HPSE、ICAM2、ID3、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT3、IFIT5、IFITM2、IKZF1、IKZF3、IL4I1、IRF7、IRF9、IRS2、ISG15、ISG20、ITGB7、JAK3、KIF18B、KIF22、KIF2C、LAP3、LGALS1、LGALS3BP、LIMD1、LIPG、LPXN、MAN2A2、MARCKS、MFI2、MGARP、MINA、MIS18BP1、MOV10、MPP7、MUC1、MX1、MX2、MYO1G、NCF2、NEIL1、NFKBID、NME3、NMI、NPIPB5、NT5C3A、OAS1、OAS2、OAS3、OMA1、ORC6、PARP14、PARP9、PARVB、PBK、PBXIP1、PDE6D、PKMYT1、PLD4、PLEKHO1、PLK1、PLSCR1、PLXNB2、PODXL、PODXL2、POLE2、POMP、PPFIBP1、PRDM15、PRNP、PTAFR、PTMS、PTTG1、PYROXD1、QPRT、RAB13、RASA4B、RASSF6、RCN1、RGCC、RGS1、RGS2、RNF213、S100A13、SAMD9L、SAMHD1、SEC14L1、SERPINH1、SGOL1、SGOL2、SLCO3A1、SLCO4A1、SLFN11、SLFN13、SLFN5、SP110、SP140、SPN、SPR、STAP1、STAT1、STAT2、TACC3、TAP1、TAX1BP3、THEMIS2、THTPA、TIMM8B、TNFAIP8L2、TNFSF8、TOP2A、TP53I3、TPX2、TREX1、TRIB3、TRIM22、TTC39C、TXNIP、UBA7、UBE2L6、USP41、VCL、VNN2、WIZ、WSB1、WWC1、ZBTB38、ZFP91、ZMYM2、ZNF385B、ZNF581またはZNF644である。特定の実施形態において、上記のバイオマーカーのうちの2つ以上の任意の組み合わせも企図される。
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、バイオマーカーは、AHNAK、ALOX5、AMPD3、ANXA4、ANXA6、ATP2B4、BMF、BST2、C10orf76、C19orf66、CD36、CLN3、CNN3、CORO1B、CPNE2、CRBN、CSRP2、CTNND1、CTSH、DAPK2、DDX58、DHX58、DLG2、DTX3L、EIF2AK2,EPB41L1、ETV6、EXTL2、F13A1、FAM65B、FCGR2B、FES、FMNL3、GBP1、GMFG、GMPR、HIP1、HLA−B、HLA−DMA、HPSE、ID3、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT3、IFIT5、IFITM2、IL4I1、IRF7、IRF9、ISG15、ISG20、ITGB7、JAK3、LAP3、LGALS1、LGALS3BP、LIMD1、MAN2A2、MARCKS、MFI2、MGARP、MOV10、MPP7、MUC1、MX1、MX2、MYO1G、NCF2、NME3、NMI、NT5C3A、OAS1、OAS2、OAS3、PARP14、PARP9、PBXIP1、PLD4、PLEKHO1、PLSCR1、PLXNB2、POMP、PPFIBP1、PTMS、QPRT、RAB13、RCN1、RGCC、RNF213、S100A13、SAMD9L、SAMHD1、SERPINH1、SLFN11、SLFN13、SLFN5、SP110、SP140,SPN、SPR、STAP1、STAT1、STAT2、TAP1、TAX1BP3、THEMIS2、THTPA、TNFAIP8L2、TNFSF8、TP53I3、TREX1、TRIM22、TTC39C、TXNIP、UBA7、UBE2L6、USP41、VCL、VNN2及びZBTB38からなる群から選択される。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ARHGAP19、ASNS、ASPM、B4GALT3、BANK1、BCDIN3D、BLZF1、CA2、CA8、CAMSAP3、CCDC69、CCNB1、CDC7、CDCA3、CENPF、CSNK1A1DHPS、DLGAP5、DOK3、ECT2、EFCAB4B、EHMT1、EHMT2、EPCAM、ESRP1、FAM195A、FBRSL1、FHOD1、FIGNL1、GPT2、GRAMD1A、GRAMD1B、GRPEL2、HJURP、HMCES、HMMR、HOXC4、ICAM2、IKZF1、IKZF3、IRS2、KIF18B、KIF22、KIF2C、LIPG、LPXN、MINA、MIS18BP1、NEIL1、NFKBID、NPIPB5、OMA1、ORC6、PARVB、PBK、PDE6D、PKMYT1、PLK1、PODXL、PODXL2、POLE2、PRDM15、PRNP、PTAFR、PTTG1、PYROXD1、RASA4B、RASSF6、RGS1、RGS2、SEC14L1、SGOL1、SGOL2、SLCO3A1、SLCO4A1、TACC3、TIMM8B、TOP2A、TPX2、TRIB3、WIZ、WSB1、WWC1、ZFP91、ZMYM2、ZNF385B、ZNF581及びZNF644からなる群から選択される。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、SEPT2、A2M、A2mp、ACSM2B、ADAM22、AFP、AGMAT、AGT、Ahsg、AHSG、ALB、Amacr、AMACR、ANPEP、Anxa5、ANXA9、APBB2、APCS、AQP1、ATHL1、Atp5c1、C11orf52、C3、C4A、CASR、CCBL1、CCDC28A、Cct3、CD74、CDH16、CEACAM1、CLN3、COX5A、CPVL、CRBN、CRYM、CTSL、CTU1、DAPK2、DLG5、DUSP23、ELF3、Eps15、ERBB3、FAM83H、Fkbp9、FLRT3、FUK、GC、GPD1、GPR39、HMBOX1、HYPK、ITFG2、Itgb1、ITIH1、ITIH4、KANSL3、KCTD14、KLC4、KPTN、Lamp2、LGALS2、LGALS9、LIG3、LMBRD1、LOC100996516、LPL、LYN、MAP2K7、MLLT6、Mogs、Mrps22、MYRF、NCOA3、NR2C1、PAH、PDZK1、Peg10、PLEKHO2、Postn、POSTN、PPP1R13L、Prdx3、PRODH2、Ptbp3、RBKS、RGS14、RHBDD2、RNF126、RNF7、Rpl9、Rplp1、Rplp2、RSBN1L、SAT2、SEPHS1、SERF2、Serpina10、Serpinf1、SLC25A51、SLC29A3、SPAG7、Suclg2、SULT1A1、SULT1A3、Tollip、Top2a、Trap1、TSPAN31、TTC13、Upp1、USP30、Vcam1、VIL1、Vim及びZNF770からなる群から選択される。特定の実施形態において、上記のバイオマーカーのうちの2つ以上の任意の組み合わせも企図される。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、MARCH7、SEPT2、Abcc1、ABCG1、ABCG2、Adam10、AFF3、Akap9、AP1AR、APOL1、ATP11A、BANP、BLZF1、C10orf118、C4b、C6orf57、CAST、CCAR2、CCBL1、CCDC38、CCDC71L、CD33、CD40、CEACAM1、CHKB、CHURC1、CLK4、Col15a1、CPN1、CSRP2BP、CXorf67、DGAT1、DHRS2、DLG5、Eif2s1、ENTPD5、EPDR1、Eps8l2、Epx、FAM111A、FAM120B、FAM206A、FAM83H、Fasn、FASTKD3、FCGRT、FLII、FNBP1L、Gak、Gatad2a、Gm906、GPBP1L1、Gtpbp4、HABP4、HIRIP3、HK1、HMGXB3、HSP90AA4P、IGDCC4、IL36B、IMMT、INA、KCTD18、KIDINS220、KIF16B、KLC4、KLHL24、LAMTOR5、LARP1B、LGALS9、LMBRD1、Lta4h、LYRM1、MAT1A、MBIP、MBP、METTL21A、MLLT1、MPV17L2、MTIF3、MTRF1L、MYO5B、N4BP2、NABP2、NAP1L1、Ndufa10、Ndufa2、Ndufs2、NFRKB、NSMCE2、NTHL1、Nup37、OVOS1、PDCD2、Pgd、PLA2G4A、PLEC、PLXNA3、POLG、POLK、PORCN、PPAPDC2、Ppp2r4、RBPMS2、RNF4、SAMD1、SATB2、SELK、SERBP1、Serpina10、Serpinc1、Serpinf2、Serping1、SGCB、SIRT7、SLC50A1、SMCR8、SPAG1、SPECC1、SUV39H1、Sypl1、TAPBPL、Tars、Tarsl2、TCF3、TEC、TERF1、TEX9、TGFBRAP1、TMC6、TMEM120A、TMEM179B、TMEM50A、TOPORS、TOR4A、TRAPPC9、Tspan9、TSPYL1、TUBB4A、TXNDC11、UGCG、Vps37c、VPS54、VRK3、XRRA1、YPEL5、ZBTB1、ZBTB40、ZDHHC3、ZHX1、ZNF292及びZNF830からなる群から選択される。特定の実施形態において、上記のバイオマーカーのうちの2つ以上の任意の組み合わせも企図される。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ABHD6、ACVR1、AGR2、AHNAK2、AKAP12、ANLN、AP5S1、ARL4C、ARL6IP1、ARPIN、ASH1L、AXL、C4orf3、CANX、CD44、CD46、CD59、CDC45、CENPK、CEP55、COL6A3、CPA4、CTNNAL1、CYP27A1、CYR61、DEGS1、DHX40、EHD2、EPHA2、EREG、ETHE1、FAM160A1、FAM172A、FOSL1、GHDC、GJA1、GLRX、GLS、GNG2、GNG5、GRB10、GRPEL2、Iap、Igf2r、IGFBP1、IGFBP3、IKBKE、JAG1、KIAA0100、KIAA1462、KIF20B、KIF22、KLC2、KRT9、LDLR、LPXN、MAFF、MELK、MET、MGAT4B、MGLL、MMP7、MST1R、MT2A、MVP、MYOF、MYOF、NDRG1、NNMT、NTN4、OTUB2、PALMD、PANK1、PARP4、PBK、PDE6D、PHC3、PHLDA1、PLA2G4A、PLCD4、PPIL4、PRC1、Prkca、PRKCDBP、PTGES2、PTGS1、RUNX2、SCD、SDSL、SEL1L3、SEMA3A、SERPINE1、SIRPA、SKA1、SLC14A1、SLC25A29、SLC2A1、SLC34A2、SLC34A2、SLC38A2、SLC4A7、SMAD3、SPANXA1、SQSTM1、TIMM8A、TK1、TMEM56、TMSB10、TNFRSF12A、TRIM44、TRIM65、TSC22D1、UBE2C、UBE2E2、UPK1B、VASP、VPS13B、WIZ、YBX3、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択される。特定の実施形態において、上記のバイオマーカーのうちの2つ以上の任意の組み合わせも企図される。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ACSL6、AHSG、ALB、ARPP19、ATP5EP2、ATP5I、ATP5J、AZGP1、BCKDK、BLOC1S3、BTF3、C2orf76、CABLES2、CAPN15、CCDC88C、CDH1、CETN2、CLTC、COG5、COX17、COX7B、Cpsf1、CSRP2、CXXC1、CYC1、DAP3、DNAJC19、DNM2、DPY30、EHMT2、FAM162A、FAM84B、FAM98A、FER、FKBP2、FUNDC2、GK5、GLRX、Gm14139、GOLT1B、GPATCH3、Hbb−b2、HIST1H1C、Hist1h1e、HIST1H1E、HIST1H2AH、HIST1H2BC、HMGB2、HMGN3、HSP90B1、HSPB11、IKBKE、JAGN1、Kxd1、LAMA1、LPXN、MAFG、MAGEA10、MED11、MED18、METTL5、MFSD1、MGAT4B、MGST1、MGST2、MRPL9、MRPS18C、MRPS21、Mt2、MT2A、MT−ATP8、MVP、MYO1F、NDUFB1、NME7、NMES1、NOMO2、NT5C2、Nt5dc2、NT5E、NUDT3、NUDT5、OASL、PARP4、Parp4、PCK1、PDE6D、PFN2、PGPEP1、PIGK、PLOD1、Prdx2、PTBP2、PTDSS1、RAB28、RAB4B、RAB8B、RNF166、ROBO1、RPL13A、Rpl18、RPL18A、RPL19、RPL22、RPL28、RPL35、RPL36AL、RPL37、Rpl7、RPL8、RPS13、RPS15、RPS17L、RPS19、RPS25、RPS29、RTN4IP1、S100A11、SDHAF2、SDSL、Sec13、SERF2、SIK2、SLC20A2、SLC25A3、SLC25A6、SLC52A2、SNRPF、SPANXA1、SPPL2B、STIM2、STK11、SYTL4、TAF15、TBC1D12、TFAP4、TMBIM6、TMCO1、TMED9、TMEM189、TMEM222、TPM1、TWSG1、UBE3B、VAPA、VHL、VNN1、ZDHHC20、ZEB1、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択される。特定の実施形態において、上記のバイオマーカーのうちの2つ以上の任意の組み合わせも企図される。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーは、CRBNである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91とCRBNの両方である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ネスチンである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KAT1/CCBL1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、WIBGである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MVPである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PARP4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZNF198である。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、1つのみのバイオマーカーのレベルが測定される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、2、3、4、5個またはそれ以上のバイオマーカーのレベルが測定される。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、参照は、対象に治療用化合物を投与する前に対象から得た対照試料を使用することによって調製され、その対照試料は、試料と同じ由来源である。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、参照は、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料を使用することによって調製され、その対照試料は、試料と同じ由来源である。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーのうちの1つ以上のレベルは、バイオマーカーのmRNAレベルを測定することによって計測される。
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、バイオマーカーのうちの1つ以上のレベルは、バイオマーカーのcDNAレベルを測定することによって計測される。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーのうちの1つ以上のレベルは、バイオマーカーのタンパク質レベルを測定することによって計測される。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、試料中のタンパク質を、バイオマーカータンパク質に免疫特異的に結合する第1の抗体と接触させることを更に含む。
一実施形態において、本明細書で提供される方法は、(i)第1の抗体に結合したタンパク質を、検出可能な標識を含む第2の抗体と接触させることであって、ここで、第2の抗体は、バイオマーカータンパク質に免疫特異的に結合し、かつ、第2の抗体は、バイオマーカータンパク質上のエピトープのうち、第1の抗体とは異なるエピトープに免疫特異的に結合する、接触させることと、(ii)バイオマーカータンパク質に結合した第2の抗体の存在を検出することと、(iii)第2の抗体の検出可能な標識の量に基づいてバイオマーカータンパク質の量を測定することとを更に含む。
別の実施形態において、本明細書で提供される方法は、(i)第1の抗体に結合したタンパク質を、検出可能な標識を含む第2の抗体と接触させることであって、ここで、第2の抗体は、第1の抗体に免疫特異的に結合する、接触させることと、(ii)第1の抗体に結合した第2の抗体の存在を検出することと、(iii)第2の抗体の検出可能な標識の量に基づいてバイオマーカータンパク質の量を測定することとを更に含む。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、治療用化合物は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。一実施形態において、治療用化合物は、サリドマイドもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。別の実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。更に別の実施形態において、治療用化合物は、ポマリドミドもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。更に別の実施形態において、治療用化合物は、化合物Aもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。更に別の実施形態において、治療用化合物は、化合物Bもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。
また、本明細書で提供されるのは、ストリンジェントな条件下でバイオマーカーのポリヌクレオチドのうちの1つ以上とハイブリダイズすることによって、試料中の2つ以上のバイオマーカーのレベルを測定するためのプローブアレイであって、バイオマーカーは、表1〜6に定めるバイオマーカーからそれぞれ独立して選択され、バイオマーカーのレベルは、治療用化合物による固形腫瘍の治療のための対象を選択するために使用されるか、治療に対する対象の応答性を予測またはモニタリングするために使用されるか、対象の治療のコンプライアンスをモニタリングするために使用される、プローブアレイである。
本明細書で提供されるのは、ストリンジェントな条件下でバイオマーカーのmRNAのうちの1つ以上とハイブリダイズすることによって、試料中の2つ以上のバイオマーカーのレベルを測定するためのプローブアレイであって、バイオマーカーは、表1〜6に定めるバイオマーカーからそれぞれ独立して選択され、バイオマーカーのレベルは、治療用化合物による固形腫瘍の治療のための対象を選択するために使用されるか、治療に対する対象の応答性を予測またはモニタリングするために使用されるか、対象の治療のコンプライアンスをモニタリングするために使用される、プローブアレイである。
本明細書で提供されるのは、試料中の2つ以上のバイオマーカーのレベルを測定するための抗体アレイであって、バイオマーカーは、表1〜6に定めるバイオマーカーからそれぞれ独立して選択され、バイオマーカーのレベルは、治療用化合物による固形腫瘍の治療のための対象を選択するために使用されるか、治療に対する対象の応答性を予測またはモニタリングするために使用されるか、対象の治療のコンプライアンスをモニタリングするために使用される、抗体アレイである。
本明細書で提供されるのは、2つ以上のバイオマーカーを含み、そのそれぞれがネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、MVP、PARP4、ZFP91及びZFP198から独立して選択される、単離されたバイオマーカーのパネルである。
本明細書で提供されるのは、2つ以上のバイオマーカーを含み、そのそれぞれがAHNAK、ALOX5、AMPD3、ANXA4、ANXA6、ARHGAP19、ASNS、ASPM、ATP2B4、B4GALT3、BANK1、BCDIN3D、BLZF1、BMF、BST2、C10orf76、C19orf66、CA2、CA8、CAMSAP3、CCDC69、CCNB1、CD36、CDC7、CDCA3、CENPF、CLN3、CNN3、CORO1B、CPNE2、CRBN、CSNK1A1、CSRP2、CTNND1、CTSH、DAPK2、DDX58、DHPS、DHX58、DLG2、DLGAP5、DOK3、DTX3L、ECT2、EFCAB4B、EHMT1、EHMT2、EIF2AK2、EPB41L1、EPCAM、ESRP1、ETV6、EXTL2、F13A1、FAM195A、FAM65B、FBRSL1、FCGR2B、FES、FHOD1、FIGNL1、FMNL3、GBP1、GMFG、GMPR、GPT2、GRAMD1A、GRAMD1B、GRPEL2、HIP1、HJURP、HLA−B、HLA−DMA、HMCES、HMMR、HOXC4、HPSE、ICAM2、ID3、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT3、IFIT5、IFITM2、IKZF1、IKZF3、IL4I1、IRF7、IRF9、IRS2、ISG15、ISG20、ITGB7、JAK3、KIF18B、KIF22、KIF2C、LAP3、LGALS1、LGALS3BP、LIMD1、LIPG、LPXN、MAN2A2、MARCKS、MFI2、MGARP、MINA、MIS18BP1、MOV10、MPP7、MUC1、MX1、MX2、MYO1G、NCF2、NEIL1、NFKBID、NME3、NMI、NPIPB5、NT5C3A、OAS1、OAS2、OAS3、OMA1、ORC6、PARP14、PARP9、PARVB、PBK、PBXIP1、PDE6D、PKMYT1、PLD4、PLEKHO1、PLK1、PLSCR1、PLXNB2、PODXL、PODXL2、POLE2、POMP、PPFIBP1、PRDM15、PRNP、PTAFR、PTMS、PTTG1、PYROXD1、QPRT、RAB13、RASA4B、RASSF6、RCN1、RGCC、RGS1、RGS2、RNF213、S100A13、SAMD9L、SAMHD1、SEC14L1、SERPINH1、SGOL1、SGOL2、SLCO3A1、SLCO4A1、SLFN11、SLFN13、SLFN5、SP110、SP140、SPN、SPR、STAP1、STAT1、STAT2、TACC3、TAP1、TAX1BP3、THEMIS2、THTPA、TIMM8B、TNFAIP8L2、TNFSF8、TOP2A、TP53I3、TPX2、TREX1、TRIB3、TRIM22、TTC39C、TXNIP、UBA7、UBE2L6、USP41、VCL、VNN2、WIZ、WSB1、WWC1、ZBTB38、ZFP91、ZMYM2、ZNF385B、ZNF581及びZNF644から独立して選択される、単離されたバイオマーカーのパネルである。
本明細書で提供されるのは、2つ以上のバイオマーカーを含み、そのそれぞれがSEPT2、A2M、A2mp、ACSM2B、ADAM22、AFP、AGMAT、AGT、Ahsg、AHSG、ALB、Amacr、AMACR、ANPEP、Anxa5、ANXA9、APBB2、APCS、AQP1、ATHL1、Atp5c1、C11orf52、C3、C4A、CASR、CCBL1、CCDC28A、Cct3、CD74、CDH16、CEACAM1、CLN3、COX5A、CPVL、CRBN、CRYM、CTSL、CTU1、DAPK2、DLG5、DUSP23、ELF3、Eps15、ERBB3、FAM83H、Fkbp9、FLRT3、FUK、GC、GPD1、GPR39、HMBOX1、HYPK、ITFG2、Itgb1、ITIH1、ITIH4、KANSL3、KCTD14、KLC4、KPTN、Lamp2、LGALS2、LGALS9、LIG3、LMBRD1、LOC100996516、LPL、LYN、MAP2K7、MLLT6、Mogs、Mrps22、MYRF、NCOA3、NR2C1、PAH、PDZK1、Peg10、PLEKHO2、Postn、POSTN、PPP1R13L、Prdx3、PRODH2、Ptbp3、RBKS、RGS14、RHBDD2、RNF126、RNF7、Rpl9、Rplp1、Rplp2、RSBN1L、SAT2、SEPHS1、SERF2、Serpina10、Serpinf1、SLC25A51、SLC29A3、SPAG7、Suclg2、SULT1A1、SULT1A3、Tollip、Top2a、Trap1、TSPAN31、TTC13、Upp1、USP30、Vcam1、VIL1、Vim及びZNF770から独立して選択される、単離されたバイオマーカーのパネルである。
本明細書で提供されるのは、2つ以上のバイオマーカーを含み、そのそれぞれがMARCH7、SEPT2、Abcc1、ABCG1、ABCG2、Adam10、AFF3、Akap9、AP1AR、APOL1、ATP11A、BANP、BLZF1、C10orf118、C4b、C6orf57、CAST、CCAR2、CCBL1、CCDC38、CCDC71L、CD33、CD40、CEACAM1、CHKB、CHURC1、CLK4、Col15a1、CPN1、CSRP2BP、CXorf67、DGAT1、DHRS2、DLG5、Eif2s1、ENTPD5、EPDR1、Eps8l2、Epx、FAM111A、FAM120B、FAM206A、FAM83H、Fasn、FASTKD3、FCGRT、FLII、FNBP1L、Gak、Gatad2a、Gm906、GPBP1L1、Gtpbp4、HABP4、HIRIP3、HK1、HMGXB3、HSP90AA4P、IGDCC4、IL36B、IMMT、INA、KCTD18、KIDINS220、KIF16B、KLC4、KLHL24、LAMTOR5、LARP1B、LGALS9、LMBRD1、Lta4h、LYRM1、MAT1A、MBIP、MBP、METTL21A、MLLT1、MPV17L2、MTIF3、MTRF1L、MYO5B、N4BP2、NABP2、NAP1L1、Ndufa10、Ndufa2、Ndufs2、NFRKB、NSMCE2、NTHL1、Nup37、OVOS1、PDCD2、Pgd、PLA2G4A、PLEC、PLXNA3、POLG、POLK、PORCN、PPAPDC2、Ppp2r4、RBPMS2、RNF4、SAMD1、SATB2、SELK、SERBP1、Serpina10、Serpinc1、Serpinf2、Serping1、SGCB、SIRT7、SLC50A1、SMCR8、SPAG1、SPECC1、SUV39H1、Sypl1、TAPBPL、Tars、Tarsl2、TCF3、TEC、TERF1、TEX9、TGFBRAP1、TMC6、TMEM120A、TMEM179B、TMEM50A、TOPORS、TOR4A、TRAPPC9、Tspan9、TSPYL1、TUBB4A、TXNDC11、UGCG、Vps37c、VPS54、VRK3、XRRA1、YPEL5、ZBTB1、ZBTB40、ZDHHC3、ZHX1、ZNF292及びZNF830から独立して選択される、単離されたバイオマーカーのパネルである。
本明細書で提供されるのは、2つ以上のバイオマーカーを含み、そのそれぞれがABHD6、ACVR1、AGR2、AHNAK2、AKAP12、ANLN、AP5S1、ARL4C、ARL6IP1、ARPIN、ASH1L、AXL、C4orf3、CANX、CD44、CD46、CD59、CDC45、CENPK、CEP55、COL6A3、CPA4、CTNNAL1、CYP27A1、CYR61、DEGS1、DHX40、EHD2、EPHA2、EREG、ETHE1、FAM160A1、FAM172A、FOSL1、GHDC、GJA1、GLRX、GLS、GNG2、GNG5、GRB10、GRPEL2、Iap、Igf2r、IGFBP1、IGFBP3、IKBKE、JAG1、KIAA0100、KIAA1462、KIF20B、KIF22、KLC2、KRT9、LDLR、LPXN、MAFF、MELK、MET、MGAT4B、MGLL、MMP7、MST1R、MT2A、MVP、MYOF、MYOF、NDRG1、NNMT、NTN4、OTUB2、PALMD、PANK1、PARP4、PBK、PDE6D、PHC3、PHLDA1、PLA2G4A、PLCD4、PPIL4、PRC1、Prkca、PRKCDBP、PTGES2、PTGS1、RUNX2、SCD、SDSL、SEL1L3、SEMA3A、SERPINE1、SIRPA、SKA1、SLC14A1、SLC25A29、SLC2A1、SLC34A2、SLC34A2、SLC38A2、SLC4A7、SMAD3、SPANXA1、SQSTM1、TIMM8A、TK1、TMEM56、TMSB10、TNFRSF12A、TRIM44、TRIM65、TSC22D1、UBE2C、UBE2E2、UPK1B、VASP、VPS13B、WIZ、YBX3、ZFP91及びZMYM2から独立して選択される、単離されたバイオマーカーのパネルである。特定の実施形態において、上記のバイオマーカーのうちの2つ以上の任意の組み合わせも企図される。
本明細書で提供されるのは、2つ以上のバイオマーカーを含み、そのそれぞれがACSL6、AHSG、ALB、ARPP19、ATP5EP2、ATP5I、ATP5J、AZGP1、BCKDK、BLOC1S3、BTF3、C2orf76、CABLES2、CAPN15、CCDC88C、CDH1、CETN2、CLTC、COG5、COX17、COX7B、Cpsf1、CSRP2、CXXC1、CYC1、DAP3、DNAJC19、DNM2、DPY30、EHMT2、FAM162A、FAM84B、FAM98A、FER、FKBP2、FUNDC2、GK5、GLRX、Gm14139、GOLT1B、GPATCH3、Hbb−b2、HIST1H1C、Hist1h1e、HIST1H1E、HIST1H2AH、HIST1H2BC、HMGB2、HMGN3、HSP90B1、HSPB11、IKBKE、JAGN1、Kxd1、LAMA1、LPXN、MAFG、MAGEA10、MED11、MED18、METTL5、MFSD1、MGAT4B、MGST1、MGST2、MRPL9、MRPS18C、MRPS21、Mt2、MT2A、MT−ATP8、MVP、MYO1F、NDUFB1、NME7、NMES1、NOMO2、NT5C2、Nt5dc2、NT5E、NUDT3、NUDT5、OASL、PARP4、Parp4、PCK1、PDE6D、PFN2、PGPEP1、PIGK、PLOD1、Prdx2、PTBP2、PTDSS1、RAB28、RAB4B、RAB8B、RNF166、ROBO1、RPL13A、Rpl18、RPL18A、RPL19、RPL22、RPL28、RPL35、RPL36AL、RPL37、Rpl7、RPL8、RPS13、RPS15、RPS17L、RPS19、RPS25、RPS29、RTN4IP1、S100A11、SDHAF2、SDSL、Sec13、SERF2、SIK2、SLC20A2、SLC25A3、SLC25A6、SLC52A2、SNRPF、SPANXA1、SPPL2B、STIM2、STK11、SYTL4、TAF15、TBC1D12、TFAP4、TMBIM6、TMCO1、TMED9、TMEM189、TMEM222、TPM1、TWSG1、UBE3B、VAPA、VHL、VNN1、ZDHHC20、ZEB1、ZFP91、及びZMYM2から独立して選択される、単離されたバイオマーカーのパネルである。
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、肉腫、癌腫(上皮腫瘍)、黒色腫及び膠芽腫である。例示的な固形腫瘍には、胆道癌(例えば、胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例えば、乳腺癌、乳房の乳頭状癌、乳房癌、乳腺髄様癌)、脳癌(例えば、髄膜腫;神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫、膠芽腫(GBM);髄芽腫)、子宮頸癌(例えば、子宮頸部腺癌)、大腸癌(例えば、結腸癌、直腸癌、大腸腺癌)、胃癌(例えば、胃腺癌)、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌(例えば、口腔扁平上皮癌(OSCC))、腎臓癌(例えば、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)、悪性ヘパトーマ)、肺癌(例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、神経芽細胞腫、神経線維腫(例えば、神経線維腫(NF)1型または2型、神経鞘腫症)、神経内分泌的癌(例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、カルチノイド腫瘍)、骨肉腫、卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌)、膵臓癌(例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN))、前立腺癌(例えば、前立腺腺癌)、皮膚癌(例えば、扁平上皮癌(SCC)、角化棘細胞腫(A)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))及び軟部組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、骨肉腫)が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、肝臓癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。他の実施形態において、固形腫瘍は、脳癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
本明細書で提供されるのは、対象に由来する生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定するためのキットであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、キットである。
本明細書で提供される方法、アレイ、プローブ及びキットは、部分的には、生体試料中のある特定分子(例えば、mRNA、cDNAまたはタンパク質)のレベル変化、例えば、レベル上昇及び/または低下をバイオマーカーとして利用して、治療用化合物(例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体)に対する、固形腫瘍を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測することができるという発見に基づく。
特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、固形腫瘍を有する対象またはその疑いのある対象に由来する生体試料中の1つ以上のバイオマーカーのレベルを、バイオマーカーの参照レベルまたは対照のレベルと比較することに基づく。バイオマーカーレベルは、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体などの治療用化合物に対する対象の応答性の可能性を決定または予測するために使用される。
4.2 定義
「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、疾患(例えば、HCCまたはGBM)もしくは疾患に伴う症状のうちの1つ以上を軽減もしくは抑制すること、またはその疾患自体の原因(複数可)を軽減もしくは根絶することを指す。
「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、疾患(例えば、HCCまたはGBM)もしくは疾患に伴う症状のうちの1つ以上を軽減もしくは抑制すること、またはその疾患自体の原因(複数可)を軽減もしくは根絶することを指す。
本明細書で使用する場合、「固形腫瘍」は、組織の異常な塊を指す。固形腫瘍は、良性または悪性であり得る。固形腫瘍は、血流外の解剖学的部位(例えば白血病などの造血器官の癌とは対照的に)で成長し、成長中の腫瘍塊へ栄養素などを供給するために小さな血管及び毛細血管の形成を必要とする。固形腫瘍は、その腫瘍を形成している細胞のタイプから名付けられる。固形腫瘍の非限定的な例は、肉腫、癌腫(上皮腫瘍)、黒色腫及び膠芽腫である。例示的な固形腫瘍には、胆道癌(例えば、胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例えば、乳腺癌、乳房の乳頭状癌、乳房癌、乳腺髄様癌)、脳癌(例えば、髄膜腫;神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫、膠芽腫;髄芽腫)、子宮頸癌(例えば、子宮頸部腺癌)、大腸癌(例えば、結腸癌、直腸癌、大腸腺癌)、胃癌(例えば、胃腺癌)、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌(例えば、口腔扁平上皮癌(OSCC))、腎臓癌(例えば、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)、悪性ヘパトーマ)、肺癌(例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、神経芽細胞腫、神経線維腫(例えば、神経線維腫(NF)1型または2型、神経鞘腫症)、神経内分泌的癌(例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、カルチノイド腫瘍)、骨肉腫、卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌)、膵臓癌(例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN))、前立腺癌(例えば、前立腺腺癌)、皮膚癌(例えば、扁平上皮癌(SCC)、角化棘細胞腫(A)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))及び軟部組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、骨肉腫)が含まれるが、これらに限定されない。
化合物の「治療上有効な量」という用語は、投与したときに、治療対象の疾患(例えば、HCCまたはGBM)の進行を防ぎ、またはその症状のうちの1つ以上をある程度緩和するのに十分な化合物の量を指す。この用語はまた、研究者、獣医、医師または臨床医が追求している、生体分子(例えば、タンパク質、酵素、RNAまたはDNA)、細胞、組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘起するのに十分な化合物の量を指す。更に、化合物の治療上有効な量とは、疾患(例えば、HCCまたはGBM)の治療または管理に治療上の利益をもたらす、治療剤単独での量または他の治療法と組み合わせたときの治療剤の量を意味する。この用語は、治療法全体を改善し、疾患(例えば、HCCまたはGBM)の症状もしくは原因を軽減もしくは回避し、または別の治療剤の治療有効性を高める量を包含する。
「レベル」という用語は、バイオマーカー分子の量、蓄積または比率を指す。レベルは、例えば、遺伝子によってコードされたメッセンジャーRNA(mRNA)の合成量もしくは合成率、遺伝子によってコードされたポリペプチドもしくはタンパク質の合成量もしくは合成率、または細胞もしくは生体液中に蓄積された生体分子の合成量もしくは合成率によって表すことができる。「レベル」という用語は、定常状態または非定常状態の条件下で測定される、試料中の分子の絶対量または分子の相対量を指す。
「応答性」または「応答する」という用語は、治療に関して使用される場合、治療対象の疾患(例えば、HCCまたはGBM)の症状の抑制または軽減に対する治療の有効性の度合いを指す。例えば、「応答性の向上」という用語は、細胞または対象の治療に関して使用される場合、当該技術分野において知られている任意の方法を使用して計測したときの、疾患の症状の抑制または軽減に対する有効性の向上を指す。特定の実施形態において、この有効性の向上は、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%または少なくとも約50%である。
本明細書で使用する場合、「対象の有効な応答」、「患者の有効な応答」または「患者の腫瘍の有効な応答」という用語は、患者に対する治療上の利益の何らかの向上を指す。「患者の腫瘍の有効な応答」は、例えば、腫瘍の進行の比率が5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または100%低下することであり得る。「患者の腫瘍の有効な応答」は、例えば、癌の身体的症状が5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または100%軽減することであり得る。「患者の腫瘍の有効な応答」は、例えば、腫瘍サイズが5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または100%減少することであり得る。「患者の腫瘍の有効な応答」は、例えば、癌の身体的症状または腫瘍サイズが5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または100%減少することであり得る。「患者の腫瘍の有効な応答」はまた、例えば、遺伝子発現、細胞数、アッセイ結果などの任意の好適な手段によって計測したときに、患者の応答が5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%またはそれを超えて向上することであり得る。
「可能性」という用語は、ある事象の確率の増加を指す。「可能性」という用語は、疾患(例えば、HCCまたはGBM)の治療に対する対象応答の有効性に関して使用される場合、その疾患の症状が抑制または軽減する確率が増加することを意図する。
「予測する」という用語は、概して、事前に判断したり、見定めたりすることを意味する。例えば、疾患(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性を「予測する」ために使用される場合、「予測する」という用語は、治療が開始される前、または治療期間が実質的に進む前に、治療の転帰の可能性を最初に判断できることを意味し得る。
「ポリペプチド」、「タンパク質」または「ペプチド」という用語は、本明細書において同義的に使用され、1つ以上のペプチド結合(複数可)を介して連結された、一続きの2つ以上のアミノ酸のポリマーを指す。この用語は、タンパク質、タンパク質断片、タンパク質類似体、オリゴペプチド及びペプチドを包含する。ポリペプチド、タンパク質またはペプチドのアミノ酸は、天然アミノまたは合成アミノ酸(例えば、天然アミノ酸の模倣体)であってよい。ポリペプチド、タンパク質またはペプチドは、合成的に作製することもできるし、生体試料から精製することもできる。ポリペプチド、タンパク質またはペプチドは、修飾されたポリペプチド、タンパク質及びペプチド、例えば、糖ポリペプチド、糖タンパク質もしくは糖ペプチド、またはリポポリペプチド、リポタンパク質もしくはリポペプチドも包含する。
「抗体」という用語は、エピトープ(例えば、抗原)に特異的に結合するポリペプチドを指す。「抗体」という用語は、本明細書において、その最も広範な意味で使用され、完全に組み立てられた抗体、抗原に特異的に結合する能力を保持した抗体断片(例えば、Fab、F(ab’)2、Fv及び他の断片)、一本鎖抗体、ダイアボディ、抗体キメラ、ハイブリッド抗体、二重特異性抗体及びヒト化抗体を含む。「抗体」という用語はまた、ポリクローナル抗体とモノクローナル抗体の両方を含む。
「発現される」または「発現」という用語は、遺伝子から転写が行われ、遺伝子の2本の核酸鎖のうちの1本の領域と少なくとも部分的に相補的であるRNA核酸分子、例えば、mRNAが生じることを指す。「発現される」または「発現」という用語はまた、本明細書で使用する場合、RNA分子から翻訳が行われ、タンパク質、ポリペプチドまたはその一部が生じることを指す。
生物学的マーカーまたは「バイオマーカー」は、その検出が特定の生体状態(例えば、癌の存在など)を示す物質である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、個別に測定することもできるし、いくつかのバイオマーカーを同時に計測することもできる。
「バイオマーカー」は、疾患のリスクもしくは進行、または所定の治療に対する疾患の感受性と相関し得るmRNA発現レベルの変化を示し得る。バイオマーカーは、mRNAまたはcDNAなどの核酸である。
「バイオマーカー」は、疾患のリスク、治療に対する感受性または進行と相関し得るポリペプチドまたはタンパク質の発現レベルの変化を示し得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ポリペプチドもしくはタンパク質またはその断片であり得る。特定のタンパク質の相対レベルは、当該技術分野において知られている方法によって測定することができる。例えば、抗体ベースの方法、例えば、イムノブロット、酵素結合免疫吸着法(ELISA)、または他の方法を使用することができる。
「上方制御」されるmRNAは、概して、所定の治療または条件下で増加する。「下方制御」されるmRNAは、概して、所定の治療または条件に応答して、mRNAの発現レベルが低下することを指す。場合により、mRNAレベルは、所定の治療または条件によって変化しないままである場合もある。患者試料由来のmRNAは、薬物で治療したとき、無治療対照と比較して、「上方制御」され得る。上方制御は、例えば、比較対照のmRNAレベルの約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、90%、100%、200%、300%、500%、600%、700%、800%、900%、1,000%、1,500%、2,000%、2,500%、3,00%、3,500%、4,000%、4,500%、5,000%またはそれを超える上昇であり得る。あるいは、mRNAは、ある特定の化合物または他の剤の投与に応答して、「下方制御」され得、すなわち、より低いレベルで発現され得る。下方制御されるmRNAは、例えば、比較対照のmRNAレベルの約99%、95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、3%、1%またはそれを下回るレベルで存在し得る。
同様に、患者試料由来のポリペプチドまたはタンパク質バイオマーカーのレベルも、薬物で治療したとき、無治療対照と比較して、上昇し得る。この上昇は、比較対照のタンパク質レベルに対して、約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、700%、1,000%、1,500%、2,000%、2,500%、3,000%、3,500%、4,000%、4,500%、5,000%またはそれ以上であり得る。あるいは、タンパク質バイオマーカーのレベルは、ある特定の化合物または他の剤の投与に応答して、低下し得る。この低下は、例えば、比較対照のタンパク質レベルに対して、約99%、95%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、5%、3%、1%またはそれを下回るレベルで存在することであり得る。
「測定する」、「計測する」、「評価する(evaluating)」、「評価する(assessing)」及び「アッセイする」という用語は、本明細書で同義的に使用され、ある要素が存在するか否かを測定することを含む計測の一形態を指す。計測は、定量的決定及び/または定性的決定であり得る。「存在を評価する」ことには、存在の有無を決定するだけでなく、その存在する物の量を測定することも含み得る。
「核酸」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、本明細書において、ヌクレオチド(例えば、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド)からなるポリマー、または2つの天然核酸が配列特異的にハイブリダイズするのと同様に、天然核酸とハイブリダイズすることができる化合物、例えば、ワトソン・クリック塩基対相互作用に関与する化合物を指す目的で同義的に使用される。「複数の塩基」(または「塩基」)という用語は、ポリヌクレオチド配列との関係で本明細書で使用する場合、「複数のヌクレオチド」(または「ヌクレオチド」)、すなわち、ポリヌクレオチドのモノマーサブユニットと同義である。「ヌクレオシド」及び「ヌクレオチド」という用語は、既知のプリン塩基及びピリミジン塩基を含有する部分のみならず、修飾された他の複素環式塩基を含有する部分も包含することが意図される。このような修飾には、メチル化プリン、メチル化ピリミジン、アシル化プリン、アシル化ピリミジン、アルキル化リボースまたは他の複素環が含まれる。更に、同様に、「ヌクレオシド」及び「ヌクレオチド」という用語は、従来のリボース糖及びデオキシリボース糖を含有する部分のみならず、他の糖を含有する部分も包含する。修飾ヌクレオシドまたはヌクレオチドはまた、糖部分に対する修飾を含み、例えば、ヒドロキシル基のうちの1つ以上がハロゲン原子または脂肪族基で置き換えられているか、エーテルまたはアミンなどに官能化されている。「核酸」または「ポリヌクレオチド」の「類似体」という用語は、模倣体、誘導体として文献で認識されている構造的特徴を有する分子、類似の構造を有する分子、または他の同様の用語を指し、例えば、非天然ヌクレオチドが組み込まれたポリヌクレオチド、ヌクレオチド模倣体(2’−修飾ヌクレオシドなど)、ペプチド核酸、オリゴマーヌクレオシドホスホネート及び置換基(保護基または連結部分など)が付加されている任意のポリヌクレオチドを含む。
「相補的」という用語は、ポリヌクレオチドの配列に基づく、ポリヌクレオチド間の特異的な結合を指す。本明細書で使用する場合、第1のポリヌクレオチドと第2のポリヌクレオチドは、ストリンジェントな条件でのハイブリダイゼーションアッセイにおいて、互いに結合し合う場合、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイにおいて、所定のレベルまたは検出可能なレベルのシグナルを生成する場合、相補的である。ポリヌクレオチドの部分は、従来の塩基対形成規則(例えば、AはT(またはU)と対になり、GはCと対になる)に従う場合、互いに相補的であるが、ミスマッチ、挿入または欠失された配列の小さな領域(例えば、約3塩基未満)が存在してもよい。
2つの核酸配列との関係における「配列同一性」または「同一性」という用語は、その2つの配列における残基のうち、所定の比較ウィンドウにわたって最大一致するようにアラインメントしたときに同じである残基を指し、付加、欠失及び置換を考慮することができる。
ポリヌクレオチドとの関係における様々な文法形態の「実質的な同一性」または「相同」という用語は、概して、ポリヌクレオチドが、参照配列と比較して、所望の同一性、例えば、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%及び少なくとも95%の配列相同性を有する配列を含むことを意味する。ヌクレオチド配列が実質的に同一であるかどうかの別の尺度は、2つの分子が、ストリンジェントな条件下で互いにハイブリダイズするかどうかである。
本明細書で使用する場合、「結合した」という用語は、本明細書において、直接的または間接的な結合を示す目的で使用され得る。化学的構造との関係において、「結合した(bound)」(または「結合した(bonded)」)とは、2つの部分を直接連結するか、2つの部分を間接的に連結する(例えば、連結基または分子の任意の他の介在部分を介して連結する)化学結合が存在することを指し得る。この化学結合は、共有結合、イオン結合、配位錯体、水素結合、ファンデルワールス相互作用または疎水性スタッキングであってもよいし、複数のタイプの化学結合の特徴を示すものであってもよい。特定のケースでは、「結合した」には、その結合が直接的である実施形態と、その結合が間接的である実施形態とが含まれる。
「単離した」及び「精製した」という用語は、物質(mRNAまたはタンパク質など)が、それが含まれる試料の相当部分を占めるように、すなわち、その物質が、典型的に、天然の状態または未単離の状態で存在する割合を上回るように、その物質を単離することを指す。典型的に、試料の相当部分は、例えば、試料の約1%超、約2%超、約5%超、約10%超、約20%超、約50%超またはそれを上回る割合、通常は最大約90%〜100%を占める。例えば、単離したmRNAの試料は、典型的に、少なくとも約1%の全mRNAを含む。ポリヌクレオチドを精製する技術は、当該技術分野において周知であり、例えば、ゲル電気泳動、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、フローソーティング及び密度による沈降が挙げられる。
「生体試料」という用語は、本明細書で使用する場合、生体組織または体液由来の試料を含め、生体対象から得た試料であって、in vivoまたはin situで得たか、到達したか、もしくは採取した試料を指す。生体試料には、生体対象の領域のうち、前癌細胞、前癌組織、癌細胞または癌組織を含む領域に由来する試料も含まれる。このような試料は、哺乳動物から単離した器官、組織、画分及び細胞であり得るが、これらに限定されない。例示的な生体試料としては、細胞溶解液、細胞培養液、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、細胞小器官、生体液、血液試料、尿試料、皮膚試料などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、生体試料には、全血、部分精製血液、PBMC、組織生検体などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アナライト」という用語は、本明細書で使用する場合、試料の既知または未知の成分を指す。
「捕捉物質」という用語は、本明細書で使用する場合、その物質がmRNAまたはタンパク質と結合して、mRNAまたはタンパク質を均質な混合物から濃縮させるのに十分である相互作用を通じて、mRNAまたはタンパク質と結合する物質を指す。
「プローブ」という用語は、本明細書で使用する場合、特異的標的のmRNAバイオマーカー配列に向けられた捕捉物質を指す。したがって、プローブセットの各プローブは、それぞれの標的mRNAバイオマーカーを有する。プローブ/標的mRNA二本鎖は、プローブをその標的mRNAバイオマーカーにハイブリダイズさせることによって形成される構造体である。
「核酸プローブ」または「オリゴヌクレオチドプローブ」という用語は、1つ以上のタイプの化学結合、通常は相補的な塩基対形成、通常は水素結合の形成を通じて、相補的な配列の標的核酸(本明細書中で提供されるmRNAバイオマーカーなど)に結合できる核酸を指す。本明細書で使用する場合、プローブは、天然塩基(例えば、A、G、CまたはT)または修飾塩基(7−デアザグアノシン、イノシンなど)を含み得る。加えて、プローブ内の塩基は、ハイブリダイゼーションに干渉しない限り、ホスホジエステル結合以外の結合によって連結されていてもよい。当業者であれば、プローブは、ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーに応じて、そのプローブ配列と完全な相補性を持たない標的配列と結合し得ることがわかるであろう。プローブは、同位体、例えば、発色団、発光団、色原体で直接標識するか、ストレプトアビジン複合体が後に結合し得るビオチンで間接的に標識するのが好ましい。プローブの有無についてアッセイすることによって、目的の標的mRNAバイオマーカーの有無を検出することができる。
「ストリンジェントなアッセイ条件」という用語は、そのアッセイにおいて所望のレベルの特異性をもたらすのに十分な相補性を持つ核酸の結合対、例えばプローブと標的mRNAの結合対を生成させるのに適合する一方で、所望の特異性をもたらすには相補性が不十分である結合メンバー間の結合対の形成には概して不適合である条件を指す。「ストリンジェントなアッセイ条件」という用語は、概して、ハイブリダイゼーション条件と洗浄条件を組み合わせたものを指す。
「標識」または「検出可能な部分」とは、核酸との関連において、核酸と連結したときに、例えば、分光学的手段、光化学的手段、生化学的手段、免疫化学的手段または化学的手段によって、その核酸を検出可能にする組成物を指す。例示的な標識には、放射性同位体、磁気ビーズ、金属ビーズ、コロイド粒子、蛍光色素、酵素、ビオチン、ジゴキシゲニン、ハプテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。「標識した核酸またはオリゴヌクレオチドプローブ」は、概して、共有結合、リンカー、化学結合、非共有結合、イオン結合、ファンデルワールス力、静電引力、疎水性相互作用または水素結合のいずれかによって標識に結合したプローブであって、核酸またはプローブに結合した標識の存在を検出することによって、その核酸またはプローブの存在を検出できるようにしたものである。
「ポリメラーゼ連鎖反応」または「PCR」という用語は、本明細書で使用する場合、概して、例えば、Mullisの米国特許第4,683,195号に記載されているように、少量の核酸、RNA及び/またはDNAを増幅する手順を指す。概して、オリゴヌクレオチドプライマーを設計できるように、目的の領域またはそれを越える領域の末端から得られる配列情報を入手する必要があり、これらのプライマーは、増幅するテンプレートの逆鎖の配列と同一または同様となる。これらの2つのプライマーの5’末端ヌクレオチドは、増幅される材料の末端と合致し得る。PCRを用いて、特定のRNA配列、全ゲノムDNA由来の特定のDNA配列及び全細胞RNAから転写したcDNA、バクテリオファージ配列またはプラスミド配列などを増幅できる。概要については、Mullis et al.,Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.,51:263(1987);Erlich,ed.,PCR Technology(Stockton Press,NY,1989)を参照されたい。
「サイクル数」または「CT」という用語は、本明細書においてPCR法に関して使用されるとき、蛍光レベルが所定の設定閾値レベルを超えるPCRサイクル数を指す。CT測定は、例えば、元の試料中のmRNAのレベルに近づけるために用いることができる。CT測定は、1つの核酸のCTが別の核酸のCTから減算される場合、「dCT」または「CT差」スコアの用語で用いられる場合が多い。
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって測定された特定の値の許容可能な誤差を意味し、この誤差は、部分的には、その値がどのように計測され、または測定されるかに左右される。特定の実施形態において、「約」または「およそ」という用語は、標準偏差が1、2、3または4以内であることを意味する。特定の実施形態において、「約」または「およそ」という用語は、所定の値または範囲の50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%または0.05%以内であることを意味する。
本明細書で提供される実施形態の実施の際には、別段の定めのない限り、分子生物学、微生物学及び免疫学の従来の技術が採用され得、これらの技術は、当業者の技術範囲内である。このような技術は、文献に十分に説明されている。特に好適な参照用テキストの例としては、次のもの:Sambrook et al.,Molecular Cloning;A Laboratory Manual(2d ed.),1989;Glover,ed.DNA Cloning,Volumes I and II,1985;Gait,ed.,Oligonucleotide Synthesis,1984;Hames&Higgins,eds.Nucleic Acid Hybridization,1984;Hames&.Higgins,eds.,Transcription and Translation,1984;Freshney,ed.,Animal Cell Culture,1986;Immobilized Cells and Enzymes,IRL Press,1986;Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology(Academic Press,London);Scopes,Protein Purification:Principles and Practice(2d ed.;Springer Verlag,N.Y.),1987;及びWeir and Blackwell,eds.Handbook of Experimental Immunology,Volumes I−IV,1986が挙げられる。
4.3 バイオマーカー
生体マーカーまたは「バイオマーカー」は、その変化及び/または検出が、例えば、所定の治療(例えば、治療用化合物(例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療)に対する、疾患(例えば、HCCまたはGBM)の応答性などの特定の生体状態を示す、物質である。
生体マーカーまたは「バイオマーカー」は、その変化及び/または検出が、例えば、所定の治療(例えば、治療用化合物(例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療)に対する、疾患(例えば、HCCまたはGBM)の応答性などの特定の生体状態を示す、物質である。
本出願は、部分的には、例えば、実施例のプロテオミクス試験に示されるように、特定のタンパク質のレベルが治療用化合物に応答して変化するという知見に基づく。例えば、示されるように、化合物Aの処理に応答して上方制御される特定のタンパク質には、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、CK1−α、GSPT1が含まれ、化合物Aの処理に応答して下方制御される特定のタンパク質には、MVP、PARP4、ZFP91及びZNF198が含まれる。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるバイオマーカーは、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、GSPT1及びCK1−αからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、CK1−α及びGSPT1からなる群から選択される。他の実施形態において、バイオマーカーは、MVP、PARP4、ZFP91及びZNF198からなる群から選択される。
本明細書中で提供される他のバイオマーカーには、AHNAK、ALOX5、AMPD3、ANXA4、ANXA6、ARHGAP19、ASNS、ASPM、ATP2B4、B4GALT3、BANK1、BCDIN3D、BLZF1、BMF、BST2、C10orf76、C19orf66、CA2、CA8、CAMSAP3、CCDC69、CCNB1、CD36、CDC7、CDCA3、CENPF、CLN3、CNN3、CORO1B、CPNE2、CRBN、CSNK1A1、CSRP2、CTNND1、CTSH、DAPK2、DDX58、DHPS、DHX58、DLG2、DLGAP5、DOK3、DTX3L、ECT2、EFCAB4B、EHMT1、EHMT2、EIF2AK2、EPB41L1、EPCAM、ESRP1、ETV6、EXTL2、F13A1、FAM195A、FAM65B、FBRSL1、FCGR2B、FES、FHOD1、FIGNL1、FMNL3、GBP1、GMFG、GMPR、GPT2、GRAMD1A、GRAMD1B、GRPEL2、HIP1、HJURP、HLA−B、HLA−DMA、HMCES、HMMR、HOXC4、HPSE、ICAM2、ID3、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT3、IFIT5、IFITM2、IKZF1、IKZF3、IL4I1、IRF7、IRF9、IRS2、ISG15、ISG20、ITGB7、JAK3、KIF18B、KIF22、KIF2C、LAP3、LGALS1、LGALS3BP、LIMD1、LIPG、LPXN、MAN2A2、MARCKS、MFI2、MGARP、MINA、MIS18BP1、MOV10、MPP7、MUC1、MX1、MX2、MYO1G、NCF2、NEIL1、NFKBID、NME3、NMI、NPIPB5、NT5C3A、OAS1、OAS2、OAS3、OMA1、ORC6、PARP14、PARP9、PARVB、PBK、PBXIP1、PDE6D、PKMYT1、PLD4、PLEKHO1、PLK1、PLSCR1、PLXNB2、PODXL、PODXL2、POLE2、POMP、PPFIBP1、PRDM15、PRNP、PTAFR、PTMS、PTTG1、PYROXD1、QPRT、RAB13、RASA4B、RASSF6、RCN1、RGCC、RGS1、RGS2、RNF213、S100A13、SAMD9L、SAMHD1、SEC14L1、SERPINH1、SGOL1、SGOL2、SLCO3A1、SLCO4A1、SLFN11、SLFN13、SLFN5、SP110、SP140、SPN、SPR、STAP1、STAT1、STAT2、TACC3、TAP1、TAX1BP3、THEMIS2、THTPA、TIMM8B、TNFAIP8L2、TNFSF8、TOP2A、TP53I3、TPX2、TREX1、TRIB3、TRIM22、TTC39C、TXNIP、UBA7、UBE2L6、USP41、VCL、VNN2、WIZ、WSB1、WWC1、ZBTB38、ZFP91、ZMYM2、ZNF385B、ZNF581もしくはZNF644またはこれらの組み合わせから選択されるタンパク質が含まれる。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、AHNAK、ALOX5、AMPD3、ANXA4、ANXA6、ATP2B4、BMF、BST2、C10orf76、C19orf66、CD36、CLN3、CNN3、CORO1B、CPNE2、CRBN、CSRP2、CTNND1、CTSH、DAPK2、DDX58、DHX58、DLG2、DTX3L、EIF2AK2,EPB41L1、ETV6、EXTL2、F13A1、FAM65B、FCGR2B、FES、FMNL3、GBP1、GMFG、GMPR、HIP1、HLA−B、HLA−DMA、HPSE、ID3、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT3、IFIT5、IFITM2、IL4I1、IRF7、IRF9、ISG15、ISG20、ITGB7、JAK3、LAP3、LGALS1、LGALS3BP、LIMD1、MAN2A2、MARCKS、MFI2、MGARP、MOV10、MPP7、MUC1、MX1、MX2、MYO1G、NCF2、NME3、NMI、NT5C3A、OAS1、OAS2、OAS3、PARP14、PARP9、PBXIP1、PLD4、PLEKHO1、PLSCR1、PLXNB2、POMP、PPFIBP1、PTMS、QPRT、RAB13、RCN1、RGCC、RNF213、S100A13、SAMD9L,SAMHD1、SERPINH1、SLFN11、SLFN13、SLFN5、SP110、SP140、SPN、SPR、STAP1、STAT1、STAT2、TAP1、TAX1BP3、THEMIS2、THTPA、TNFAIP8L2、TNFSF8、TP53I3、TREX1、TRIM22、TTC39C、TXNIP、UBA7、UBE2L6、USP41、VCL、VNN2及びZBTB38またはこれらの組み合わせから選択されるタンパク質である。
他の実施形態において、バイオマーカーは、ARHGAP19、ASNS、ASPM、B4GALT3、BANK1、BCDIN3D、BLZF1、CA2、CA8、CAMSAP3、CCDC69、CCNB1、CDC7、CDCA3、CENPF、CSNK1A1DHPS、DLGAP5、DOK3、ECT2、EFCAB4B、EHMT1、EHMT2、EPCAM、ESRP1、FAM195A、FBRSL1、FHOD1、FIGNL1、GPT2、GRAMD1A、GRAMD1B、GRPEL2、HJURP、HMCES、HMMR、HOXC4、ICAM2、IKZF1、IKZF3、IRS2、KIF18B、KIF22、KIF2C、LIPG、LPXN、MINA、MIS18BP1、NEIL1、NFKBID、NPIPB5、OMA1、ORC6、PARVB、PBK、PDE6D、PKMYT1、PLK1、PODXL、PODXL2、POLE2、PRDM15、PRNP、PTAFR、PTTG1、PYROXD1、RASA4B、RASSF6、RGS1、RGS2、SEC14L1、SGOL1、SGOL2、SLCO3A1、SLCO4A1、TACC3、TIMM8B、TOP2A、TPX2、TRIB3、WIZ、WSB1、WWC1、ZFP91、ZMYM2、ZNF385B、ZNF581及びZNF644またはこれらの組み合わせから選択されるタンパク質である。
一実施形態において、バイオマーカーは、AHNAKである。一実施形態において、バイオマーカーは、ALOX5である。一実施形態において、バイオマーカーは、AMPD3である。別の実施形態において、バイオマーカーは、ANXA4である。別の実施形態において、バイオマーカーは、ANXA6である。別の実施形態において、バイオマーカーは、ARHGAP19である。別の実施形態において、バイオマーカーは、ASNSである。別の実施形態において、バイオマーカーは、ASPMである。別の実施形態において、バイオマーカーは、ATP2B4である。別の実施形態において、バイオマーカーは、B4GALT3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、BANK1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、BCDIN3Dである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、BLZF1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、BMFである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、BST2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、C10orf76である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、C19orf66である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、CA2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、CA8である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、CAMSAP3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、CCDC69である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、CCNB1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、CD36である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、CDC7である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、CDCA3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、CENPFである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、CLN3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、CNN3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、CORO1Bである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、CPNE2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、CRBNである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、CSNK1A1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、CSRP2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、CTNND1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、CTSHである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、DAPK2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、DDX58である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、DHPSである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、DHX58である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、DLG2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、DLGAP5である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、DOK3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、DTX3Lである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ECT2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、EFCAB4Bである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、EHMT1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、EHMT2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、EIF2AK2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、EPB41L1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、EPCAMである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ESRP1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ETV6である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、EXTL2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、F13A1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、FAM195Aである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、FAM65Bである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、FBRSL1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、FCGR2Bである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、FESである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、FHOD1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、FIGNL1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、FMNL3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、GBP1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、GMFGである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、GMPRである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、GPT2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、GRAMD1Aである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、GRAMD1Bである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、GRPEL2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、HIP1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、HJURPである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、HLA−Bである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、HLA−DMAである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、HMCESである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、HMMRである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、HOXC4である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、HPSEである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ICAM2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ID3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、IFI35である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、IFIH1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、IFIT1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、IFIT3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、IFIT5である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、IFITM2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、IKZF1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、IKZF3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、IL4I1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、IRF7である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、IRF9である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、IRS2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ISG15である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ISG20である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ITGB7である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、JAK3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、KIF18Bである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、KIF22である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、KIF2Cである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、LAP3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、LGALS1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、LGALS3BPである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、LIMD1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、LIPGである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、LPXNである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、MAN2A2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、MARCKSである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、MFI2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、MGARPである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、MINAである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、MIS18BP1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、MOV10である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、MPP7である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、MUC1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、MX1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、MX2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、MYO1Gである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、NCF2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、NEIL1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、NFKBIDである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、NME3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、NMIである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、NPIPB5である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、NT5C3Aである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、OAS1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、OAS2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、OAS3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、OMA1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ORC6である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PARP14である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PARP9である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PARVBである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PBKである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PBXIP1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PDE6Dである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PKMYT1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PLD4である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PLEKHO1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PLK1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PLSCR1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PLXNB2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PODXLである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PODXL2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、POLE2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、POMPである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PPFIBP1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PRDM15である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PRNPである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PTAFRである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PTMSである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PTTG1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、PYROXD1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、QPRTである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、RAB13である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、RASA4Bである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、RASSF6である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、RCN1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、RGCCである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、RGS1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、RGS2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、RNF213である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、S100A13である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SAMD9Lである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SAMHD1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SEC14L1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SERPINH1である。更に別の実施形態において、バイ
オマーカーは、SGOL1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SGOL2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SLCO3A1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SLCO4A1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SLFN11である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SLFN13である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SLFN5である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SP110である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SP140である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SPNである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SPRである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、STAP1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、STAT1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、STAT2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TACC3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TAP1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TAX1BP3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、THEMIS2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、THTPAである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TIMM8Bである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TNFAIP8L2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TNFSF8である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TOP2Aである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TP53I3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TPX2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TREX1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TRIB3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TRIM22である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TTC39Cである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TXNIPである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、UBA7である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、UBE2L6である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、USP41である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、VCLである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、VNN2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、WIZである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、WSB1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、WWC1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ZBTB38である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ZNF385Bである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ZNF581である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ZNF644である。
オマーカーは、SGOL1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SGOL2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SLCO3A1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SLCO4A1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SLFN11である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SLFN13である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SLFN5である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SP110である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SP140である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SPNである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、SPRである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、STAP1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、STAT1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、STAT2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TACC3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TAP1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TAX1BP3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、THEMIS2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、THTPAである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TIMM8Bである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TNFAIP8L2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TNFSF8である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TOP2Aである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TP53I3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TPX2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TREX1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TRIB3である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TRIM22である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TTC39Cである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、TXNIPである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、UBA7である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、UBE2L6である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、USP41である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、VCLである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、VNN2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、WIZである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、WSB1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、WWC1である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ZBTB38である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM2である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ZNF385Bである。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ZNF581である。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、ZNF644である。
いくつかの実施形態において、本明細書中で提供されるバイオマーカーは、化合物の治療に応答して上方制御される。いくつかの実施形態において、化合物の治療に応答して上方制御されるバイオマーカーは、表1中のタンパク質から選択される。いくつかの実施形態において、化合物の治療に応答して上方制御されるバイオマーカーは、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、CK1−α、GSPT1及びCRBNからなる群から選択される。具体的な一実施形態において、化合物の治療に応答して上方制御されるバイオマーカーは、ネスチンである。別の具体的な実施形態において、化合物の治療に応答して上方制御されるバイオマーカーは、KAT1/CCBL1である。更に別の具体的な実施形態において、化合物の治療に応答して上方制御されるバイオマーカーは、WIBGである。更に別の具体的な実施形態において、化合物の治療に応答して上方制御されるバイオマーカーは、CRBNである。更に別の具体的な実施形態において、化合物の治療に応答して上方制御されるバイオマーカーは、CK1−αである。更に別の具体的な実施形態において、化合物の治療に応答して上方制御されるバイオマーカーは、GSPT1である。いくつかの実施形態において、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、CRBN、CK1−α及びGSPT1からなる群から選択されるバイオマーカーは、化合物Aの処理に応答して上方制御される。
他の実施形態において、本明細書中で提供されるバイオマーカーは、化合物の治療に応答して下方制御される。いくつかの実施形態において、化合物の治療に応答して下方制御されるバイオマーカーは、表2中のタンパク質から選択される。いくつかの実施形態において、化合物の治療に応答して下方制御されるバイオマーカーは、MVP、PARP4、ZFP91及びZNF198からなる群から選択される。具体的な一実施形態において、化合物の治療に応答して下方制御されるバイオマーカーは、MVPである。別の具体的な実施形態において、化合物の治療に応答して下方制御されるバイオマーカーは、PARP4である。更に別の実施形態において、化合物の治療に応答して下方制御されるバイオマーカーは、ZFP91である。更に別の実施形態において、化合物の治療に応答して下方制御されるバイオマーカーは、ZNF198である。いくつかの実施形態において、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198からなる群から選択されるバイオマーカーは、化合物Aの処理に応答して下方制御される。
表1:化合物の治療に応答して上方制御されるバイオマーカー
表2:化合物の治療に応答して下方制御されるバイオマーカー
表1:化合物の治療に応答して上方制御されるバイオマーカー
更に他の実施形態において、バイオマーカーは、以下の表3〜6から選択されるタンパク質である。
表3 化合物Aの処理に応答して上方制御されるタンパク質(セット1)
表4 化合物Aの処理に応答して上方制御されるタンパク質(セット2)
表5 化合物Aの処理に応答して下方制御されるタンパク質(セット1)
表6 化合物Aの処理に応答して下方制御されるタンパク質(セット2)
表3 化合物Aの処理に応答して上方制御されるタンパク質(セット1)
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、SEPT2、A2M、A2mp、ACSM2B、ADAM22、AFP、AGMAT、AGT、Ahsg、AHSG、ALB、Amacr、AMACR、ANPEP、Anxa5、ANXA9、APBB2、APCS、AQP1、ATHL1、Atp5c1、C11orf52、C3、C4A、CASR、CCBL1、CCDC28A、Cct3、CD74、CDH16、CEACAM1、CLN3、COX5A、CPVL、CRBN、CRYM、CTSL、CTU1、DAPK2、DLG5、DUSP23、ELF3、Eps15、ERBB3、FAM83H、Fkbp9、FLRT3、FUK、GC、GPD1、GPR39、HMBOX1、HYPK、ITFG2、Itgb1、ITIH1、ITIH4、KANSL3、KCTD14、KLC4、KPTN、Lamp2、LGALS2、LGALS9、LIG3、LMBRD1、LOC100996516、LPL、LYN、MAP2K7、MLLT6、Mogs、Mrps22、MYRF、NCOA3、NR2C1、PAH、PDZK1、Peg10、PLEKHO2、Postn、POSTN、PPP1R13L、Prdx3、PRODH2、Ptbp3、RBKS、RGS14、RHBDD2、RNF126、RNF7、Rpl9、Rplp1、Rplp2、RSBN1L、SAT2、SEPHS1、SERF2、Serpina10、Serpinf1、SLC25A51、SLC29A3、SPAG7、Suclg2、SULT1A1、SULT1A3、Tollip、Top2a、Trap1、TSPAN31、TTC13、Upp1、USP30、Vcam1、VIL1、Vim及びZNF770またはこれらの組み合わせから選択されるタンパク質である。
一実施形態において、バイオマーカーは、RSBN1Lである。一実施形態において、バイオマーカーは、SULT1A3である。一実施形態において、バイオマーカーは、ITFG2である。一実施形態において、バイオマーカーは、FUKである。一実施形態において、バイオマーカーは、LMBRD1である。一実施形態において、バイオマーカーは、AHSGである。一実施形態において、バイオマーカーは、MLLT6である。一実施形態において、バイオマーカーは、ELF3である。一実施形態において、バイオマーカーは、CD74である。一実施形態において、バイオマーカーは、AMACRである。一実施形態において、バイオマーカーは、Rplp1である。一実施形態において、バイオマーカーは、PPP1R13Lである。一実施形態において、バイオマーカーは、CCDC28Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、ATHL1である。一実施形態において、バイオマーカーは、ALBである。一実施形態において、バイオマーカーは、ITIH1である。一実施形態において、バイオマーカーは、LIG3である。一実施形態において、バイオマーカーは、MAP2K7である。一実施形態において、バイオマーカーは、NR2C1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Prdx3である。一実施形態において、バイオマーカーは、GCである。一実施形態において、バイオマーカーは、COX5Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、GPD1である。一実施形態において、バイオマーカーは、RBKSである。一実施形態において、バイオマーカーは、Trap1である。一実施形態において、バイオマーカーは、MYRFである。一実施形態において、バイオマーカーは、ANXA9である。一実施形態において、バイオマーカーは、HYPKである。一実施形態において、バイオマーカーは、LPLである。一実施形態において、バイオマーカーは、ZNF770である。一実施形態において、バイオマーカーは、SAT2である。一実施形態において、バイオマーカーは、CTU1である。一実施形態において、バイオマーカーは、CTSLである。一実施形態において、バイオマーカーは、Itgb1である。一実施形態において、バイオマーカーは、SERF2である。一実施形態において、バイオマーカーは、CRBNである。一実施形態において、バイオマーカーは、Peg10である。一実施形態において、バイオマーカーは、C4Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、DAPK2である。一実施形態において、バイオマーカーは、Lamp2である。一実施形態において、バイオマーカーは、SEPHS1である。一実施形態において、バイオマーカーは、SLC29A3である。一実施形態において、バイオマーカーは、LOC100996516である。一実施形態において、バイオマーカーは、KANSL3である。一実施形態において、バイオマーカーは、Tollipである。一実施形態において、バイオマーカーは、NCOA3である。一実施形態において、バイオマーカーは、C11orf52である。一実施形態において、バイオマーカーは、LGALS2である。一実施形態において、バイオマーカーは、Vimである。一実施形態において、バイオマーカーは、RHBDD2である。一実施形態において、バイオマーカーは、A2Mである。一実施形態において、バイオマーカーは、VIL1である。一実施形態において、バイオマーカーは、C3である。一実施形態において、バイオマーカーは、ACSM2Bである。一実施形態において、バイオマーカーは、Postnである。一実施形態において、バイオマーカーは、Rpl9である。一実施形態において、バイオマーカーは、USP30である。一実施形態において、バイオマーカーは、Anxa5である。一実施形態において、バイオマーカーは、TTC13である。一実施形態において、バイオマーカーは、APCSである。一実施形態において、バイオマーカーは、ADAM22である。一実施形態において、バイオマーカーは、DUSP23である。一実施形態において、バイオマーカーは、KCTD14である。一実施形態において、バイオマーカーは、SEPT2である。一実施形態において、バイオマーカーは、Rplp2である。一実施形態において、バイオマーカーは、RNF126である。一実施形態において、バイオマーカーは、GPR39である。一実施形態において、バイオマーカーは、SLC25A51である。一実施形態において、バイオマーカーは、FLRT3である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ahsgである。一実施形態において、バイオマーカーは、AFPである。一実施形態において、バイオマーカーは、CLN3である。一実施形態において、バイオマーカーは、LYNである。一実施形態において、バイオマーカーは、SULT1A1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Mogsである。一実施形態において、バイオマーカーは、Serpina10である。一実施形態において、バイオマーカーは、KPTNである。一実施形態において、バイオマーカーは、APBB2である。一実施形態において、バイオマーカーは、Top2aである。一実施形態において、バイオマーカーは、Suclg2である。一実施形態において、バイオマーカーは、ITIH4である。一実施形態において、バイオマーカーは、PDZK1である。一実施形態において、バイオマーカーは、CEACAM1である。一実施形態において、バイオマーカーは、AQP1である。一実施形態において、バイオマーカーは、ERBB3である。一実施形態において、バイオマーカーは、FAM83Hである。一実施形態において、バイオマーカーは、RGS14である。一実施形態において、バイオマーカーは、KLC4である。一実施形態において、バイオマーカーは、CDH16である。一実施形態において、バイオマーカーは、AGTである。一実施形態において、バイオマーカーは、Eps15である。一実施形態において、バイオマーカーは、POSTNである。一実施形態において、バイオマーカーは、AGMATである。一実施形態において、バイオマーカーは、SPAG7である。一実施形態において、バイオマーカーは、DLG5である。一実施形態において、バイオマーカーは、CCBL1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Fkbp9である。一実施形態において、バイオマーカーは、Amacrである。一実施形態において、バイオマーカーは、CRYMである。一実施形態において、バイオマーカーは、TSPAN31である。一実施形態において、バイオマーカーは、PRODH2である。一実施形態において、バイオマーカーは、LGALS9である。一実施形態において、バイオマーカーは、Cct3である。一実施形態において、バイオマーカーは、RNF7である。一実施形態において、バイオマーカーは、PLEKHO2である。一実施形態において、バイオマーカーは、HMBOX1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Serpinf1である。一実施形態において、バイオマーカーは、PAHである。一実施形態において、バイオマーカーは、Vcam1である。一実施形態において、バイオマーカーは、CPVLである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ptbp3である。一実施形態において、バイオマーカーは、A2mpである。一実施形態において、バイオマーカーは、ANPEPである。一実施形態において、バイオマーカーは、CASRである。一実施形態において、バイオマーカーは、Upp1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Atp5c1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Mrps22である。
他の実施形態において、バイオマーカーは、MARCH7、SEPT2、Abcc1、ABCG1、ABCG2、Adam10、AFF3、Akap9、AP1AR、APOL1、ATP11A、BANP、BLZF1、C10orf118、C4b、C6orf57、CAST、CCAR2、CCBL1、CCDC38、CCDC71L、CD33、CD40、CEACAM1、CHKB、CHURC1、CLK4、Col15a1、CPN1、CSRP2BP、CXorf67、DGAT1、DHRS2、DLG5、Eif2s1、ENTPD5、EPDR1、Eps8l2、Epx、FAM111A、FAM120B、FAM206A、FAM83H、Fasn、FASTKD3、FCGRT、FLII、FNBP1L、Gak、Gatad2a、Gm906、GPBP1L1、Gtpbp4、HABP4、HIRIP3、HK1、HMGXB3、HSP90AA4P、IGDCC4、IL36B、IMMT、INA、KCTD18、KIDINS220、KIF16B、KLC4、KLHL24、LAMTOR5、LARP1B、LGALS9、LMBRD1、Lta4h、LYRM1、MAT1A、MBIP、MBP、METTL21A、MLLT1、MPV17L2、MTIF3、MTRF1L、MYO5B、N4BP2、NABP2、NAP1L1、Ndufa10、Ndufa2、Ndufs2、NFRKB、NSMCE2、NTHL1、Nup37、OVOS1、PDCD2、Pgd、PLA2G4A、PLEC、PLXNA3、POLG、POLK、PORCN、PPAPDC2、Ppp2r4、RBPMS2、RNF4、SAMD1、SATB2、SELK、SERBP1、Serpina10、Serpinc1、Serpinf2、Serping1、SGCB、SIRT7、SLC50A1、SMCR8、SPAG1、SPECC1、SUV39H1、Sypl1、TAPBPL、Tars、Tarsl2、TCF3、TEC、TERF1、TEX9、TGFBRAP1、TMC6、TMEM120A、TMEM179B、TMEM50A、TOPORS、TOR4A、TRAPPC9、Tspan9、TSPYL1、TUBB4A、TXNDC11、UGCG、Vps37c、VPS54、VRK3、XRRA1、YPEL5、ZBTB1、ZBTB40、ZDHHC3、ZHX1、ZNF292及びZNF830またはこれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質である。
一実施形態において、バイオマーカーは、TGFBRAP1である。一実施形態において、バイオマーカーは、TMEM179Bである。一実施形態において、バイオマーカーは、CCAR2である。一実施形態において、バイオマーカーは、Epxである。一実施形態において、バイオマーカーは、KCTD18である。一実施形態において、バイオマーカーは、SEPT2である。一実施形態において、バイオマーカーは、SLC50A1である。一実施形態において、バイオマーカーは、MAT1Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、CSRP2BPである。一実施形態において、バイオマーカーは、BANPである。一実施形態において、バイオマーカーは、FLIIである。一実施形態において、バイオマーカーは、YPEL5である。一実施形態において、バイオマーカーは、Tarsである。一実施形態において、バイオマーカーは、Adam10である。一実施形態において、バイオマーカーは、PLA2G4Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、PPAPDC2である。一実施形態において、バイオマーカーは、TCF3である。一実施形態において、バイオマーカーは、SERBP1である。一実施形態において、バイオマーカーは、TXNDC11である。一実施形態において、バイオマーカーは、C6orf57である。一実施形態において、バイオマーカーは、Col15a1である。一実施形態において、バイオマーカーは、TRAPPC9である。一実施形態において、バイオマーカーは、Sypl1である。一実施形態において、バイオマーカーは、CCBL1である。一実施形態において、バイオマーカーは、PLXNA3である。一実施形態において、バイオマーカーは、Nup37である。一実施形態において、バイオマーカーは、LGALS9である。一実施形態において、バイオマーカーは、ATP11Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、NSMCE2である。一実施形態において、バイオマーカーは、SIRT7である。一実施形態において、バイオマーカーは、ABCG2である。一実施形態において、バイオマーカーは、METTL21Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、FNBP1Lである。一実施形態において、バイオマーカーは、Pgdである。一実施形態において、バイオマーカーは、CLK4である。一実施形態において、バイオマーカーは、Eps8l2である。一実施形態において、バイオマーカーは、APOL1である。一実施形態において、バイオマーカーは、CHURC1である。一実施形態において、バイオマーカーは、LMBRD1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Eif2s1である。一実施形態において、バイオマーカーは、NABP2である。一実施形態において、バイオマーカーは、OVOS1である。一実施形態において、バイオマーカーは、C10orf118である。一実施形態において、バイオマーカーは、Tarsl2である。一実施形態において、バイオマーカーは、SELKである。一実施形態において、バイオマーカーは、TMEM50Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、FAM206Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ndufs2である。一実施形態において、バイオマーカーは、Serpina10である。一実施形態において、バイオマーカーは、NTHL1である。一実施形態において、バイオマーカーは、HABP4である。一実施形態において、バイオマーカーは、POLKである。一実施形態において、バイオマーカーは、PLECである。一実施形態において、バイオマーカーは、TEX9である。一実施形態において、バイオマーカーは、Lta4hである。一実施形態において、バイオマーカーは、CPN1である。一実施形態において、バイオマーカーは、FASTKD3である。一実施形態において、バイオマーカーは、Serping1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Akap9である。一実施形態において、バイオマーカーは、ZNF292である。一実施形態において、バイオマーカーは、SUV39H1である。一実施形態において、バイオマーカーは、CCDC71Lである。一実施形態において、バイオマーカーは、VRK3である。一実施形態において、バイオマーカーは、LARP1Bである。一実施形態において、バイオマーカーは、LYRM1である。一実施形態において、バイオマーカーは、CD40である。一実施形態において、バイオマーカーは、SPECC1である。一実施形態において、バイオマーカーは、TOPORSである。一実施形態において、バイオマーカーは、PORCNである。一実施形態において、バイオマーカーは、CHKBである。一実施形態において、バイオマーカーは、IGDCC4である。一実施形態において、バイオマーカーは、FAM111Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、Vps37cである。一実施形態において、バイオマーカーは、DHRS2である。一実施形態において、バイオマーカーは、ZBTB40である。一実施形態において、バイオマーカーは、Serpinf2である。一実施形態において、バイオマーカーは、DGAT1である。一実施形態において、バイオマーカーは、INAである。一実施形態において、バイオマーカーは、NAP1L1である。一実施形態において、バイオマーカーは、ZNF830である。一実施形態において、バイオマーカーは、CASTである。一実施形態において、バイオマーカーは、ZBTB1である。一実施形態において、バイオマーカーは、POLGである。一実施形態において、バイオマーカーは、TAPBPLである。一実施形態において、バイオマーカーは、MYO5Bである。一実施形態において、バイオマーカーは、HK1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Gtpbp4である。一実施形態において、バイオマーカーは、LAMTOR5である。一実施形態において、バイオマーカーは、FAM83Hである。一実施形態において、バイオマーカーは、TERF1である。一実施形態において、バイオマーカーは、AFF3である。一実施形態において、バイオマーカーは、TECである。一実施形態において、バイオマーカーは、C4bである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ndufa2である。一実施形態において、バイオマーカーは、Abcc1である。一実施形態において、バイオマーカーは、SAMD1である。一実施形態において、バイオマーカーは、MPV17L2である。一実施形態において、バイオマーカーは、CEACAM1である。一実施形態において、バイオマーカーは、TMEM120Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、ENTPD5である。一実施形態において、バイオマーカーは、SPAG1である。一実施形態において、バイオマーカーは、SGCBである。一実施形態において、バイオマーカーは、Gatad2aである。一実施形態において、バイオマーカーは、CD33である。一実施形態において、バイオマーカーは、EPDR1である。一実施形態において、バイオマーカーは、RBPMS2である。一実施形態において、バイオマーカーは、GPBP1L1である。一実施形態において、バイオマーカーは、RNF4である。一実施形態において、バイオマーカーは、KIDINS220である。一実施形態において、バイオマーカーは、ABCG1である。一実施形態において、バイオマーカーは、KLC4である。一実施形態において、バイオマーカーは、BLZF1である。一実施形態において、バイオマーカーは、KIF16Bである。一実施形態において、バイオマーカーは、HMGXB3である。一実施形態において、バイオマーカーは、FAM120Bである。一実施形態において、バイオマーカーは、TMC6である。一実施形態において、バイオマーカーは、XRRA1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Tspan9である。一実施形態において、バイオマーカーは、DLG5である。一実施形態において、バイオマーカーは、Fasnである。一実施形態において、バイオマーカーは、TOR4Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、Serpinc1である。一実施形態において、バイオマーカーは、CCDC38である。一実施形態において、バイオマーカーは、ZHX1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Gakである。一実施形態において、バイオマーカーは、PDCD2である。一実施形態において、バイオマーカーは、MBIPである。一実施形態において、バイオマーカーは、VPS54である。一実施形態において、バイオマーカーは、AP1ARである。一実施形態において、バイオマーカーは、UGCGである。一実施形態において、バイオマーカーは、KLHL24である。一実施形態において、バイオマーカーは、Gm906である。一実施形態において、バイオマーカーは、MTIF3である。一実施形態において、バイオマーカーは、CXorf67である。一実施形態において、バイオマーカーは、TUBB4Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、HSP90AA4Pである。一実施形態において、バイオマーカーは、MBPである。一実施形態において、バイオマーカーは、Ndufa10である。一実施形態において、バイオマーカーは、Ppp2r4である。一実施形態において、バイオマーカーは、IMMTである。一実施形態において、バイオマーカーは、ZDHHC3である。一実施形態において、バイオマーカーは、MTRF1Lである。一実施形態において、バイオマーカーは、MARCH7である。一実施形態において、バイオマーカーは、FCGRTである。一実施形態において、バイオマーカーは、SMCR8である。一実施形態において、バイオマーカーは、HIRIP3である。一実施形態において、バイオマーカーは、N4BPである。一実施形態において、バイオマーカーは、NFRKBである。一実施形態において、バイオマーカーは、SATB2である。一実施形態において、バイオマーカーは、MLLT1である。一実施形態において、バイオマーカーは、IL36Bである。一実施形態において、バイオマーカーは、TSPYL1である。
更に他の実施形態において、バイオマーカーは、ABHD6、ACVR1、AGR2、AHNAK2、AKAP12、ANLN、AP5S1、ARL4C、ARL6IP1、ARPIN、ASH1L、AXL、C4orf3、CANX、CD44、CD46、CD59、CDC45、CENPK、CEP55、COL6A3、CPA4、CTNNAL1、CYP27A1、CYR61、DEGS1、DHX40、EHD2、EPHA2、EREG、ETHE1、FAM160A1、FAM172A、FOSL1、GHDC、GJA1、GLRX、GLS、GNG2、GNG5、GRB10、GRPEL2、Iap、Igf2r、IGFBP1、IGFBP3、IKBKE、JAG1、KIAA0100、KIAA1462、KIF20B、KIF22、KLC2、KRT9、LDLR、LPXN、MAFF、MELK、MET、MGAT4B、MGLL、MMP7、MST1R、MT2A、MVP、MYOF、MYOF、NDRG1、NNMT、NTN4、OTUB2、PALMD、PANK1、PARP4、PBK、PDE6D、PHC3、PHLDA1、PLA2G4A、PLCD4、PPIL4、PRC1、Prkca、PRKCDBP、PTGES2、PTGS1、RUNX2、SCD、SDSL、SEL1L3、SEMA3A、SERPINE1、SIRPA、SKA1、SLC14A1、SLC25A29、SLC2A1、SLC34A2、SLC34A2、SLC38A2、SLC4A7、SMAD3、SPANXA1、SQSTM1、TIMM8A、TK1、TMEM56、TMSB10、TNFRSF12A、TRIM44、TRIM65、TSC22D1、UBE2C、UBE2E2、UPK1B、VASP、VPS13B、WIZ、YBX3、ZFP91及びZMYM2またはこれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質である。
一実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。一実施形態において、バイオマーカーは、VPS13Bである。一実施形態において、バイオマーカーは、SDSLである。一実施形態において、バイオマーカーは、CD59である。一実施形態において、バイオマーカーは、SEMA3Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、MGAT4Bである。一実施形態において、バイオマーカーは、MST1Rである。一実施形態において、バイオマーカーは、Iapである。一実施形態において、バイオマーカーは、PANK1である。一実施形態において、バイオマーカーは、AGR2である。一実施形態において、バイオマーカーは、LDLRである。一実施形態において、バイオマーカーは、ACVR1である。一実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM2である。一実施形態において、バイオマーカーは、PLA2G4Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、MT2Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、AP5S1である。一実施形態において、バイオマーカーは、EHD2である。一実施形態において、バイオマーカーは、PHC3である。一実施形態において、バイオマーカーは、PDE6Dである。一実施形態において、バイオマーカーは、FAM172Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、LPXNである。一実施形態において、バイオマーカーは、NTN4である。一実施形態において、バイオマーカーは、SLC38A2である。一実施形態において、バイオマーカーは、PHLDA1である。一実施形態において、バイオマーカーは、ARPINである。一実施形態において、バイオマーカーは、NDRG1である。一実施形態において、バイオマーカーは、KIAA1462である。一実施形態において、バイオマーカーは、RUNX2である。一実施形態において、バイオマーカーは、CEP55である。一実施形態において、バイオマーカーは、ETHE1である。一実施形態において、バイオマーカーは、EREGである。一実施形態において、バイオマーカーは、SPANXA1である。一実施形態において、バイオマーカーは、GHDCである。一実施形態において、バイオマーカーは、GLSである。一実施形態において、バイオマーカーは、KIF20Bである。一実施形態において、バイオマーカーは、PRC1である。一実施形態において、バイオマーカーは、ABHD6である。一実施形態において、バイオマーカーは、TRIM65である。一実施形態において、バイオマーカーは、SLC25A29である。一実施形態において、バイオマーカーは、CDC45である。一実施形態において、バイオマーカーは、TMSB10である。一実施形態において、バイオマーカーは、SKA1である。一実施形態において、バイオマーカーは、MVPである。一実施形態において、バイオマーカーは、AXLである。一実施形態において、バイオマーカーは、ARL4Cである。一実施形態において、バイオマーカーは、KIF22である。一実施形態において、バイオマーカーは、EPHA2である。一実施形態において、バイオマーカーは、PRKCDBPである。一実施形態において、バイオマーカーは、CTNNAL1である。一実施形態において、バイオマーカーは、GNG5である。一実施形態において、バイオマーカーは、MMP7である。一実施形態において、バイオマーカーは、NNMTである。一実施形態において、バイオマーカーは、DHX40である。一実施形態において、バイオマーカーは、TIMM8Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、PLCD4である。一実施形態において、バイオマーカーは、ASH1Lである。一実施形態において、バイオマーカーは、TNFRSF12Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、Igf2rである。一実施形態において、バイオマーカーは、JAG1である。一実施形態において、バイオマーカーは、SLC34A2である。一実施形態において、バイオマーカーは、IGFBP1である。一実施形態において、バイオマーカーは、ARL6IP1である。一実施形態において、バイオマーカーは、SLC2A1である。一実施形態において、バイオマーカーは、MYOFである。一実施形態において、バイオマーカーは、UBE2E2である。一実施形態において、バイオマーカーは、TK1である。一実施形態において、バイオマーカーは、SERPINE1である。一実施形態において、バイオマーカーは、TRIM44である。一実施形態において、バイオマーカーは、OTUB2である。一実施形態において、バイオマーカーは、MYOFである。一実施形態において、バイオマーカーは、C4orf3である。一実施形態において、バイオマーカーは、CYR61である。一実施形態において、バイオマーカーは、KRT9である。一実施形態において、バイオマーカーは、TMEM56である。一実施形態において、バイオマーカーは、PBKである。一実施形態において、バイオマーカーは、SQSTM1である。一実施形態において、バイオマーカーは、MGLLである。一実施形態において、バイオマーカーは、GRPEL2である。一実施形態において、バイオマーカーは、AKAP12である。一実施形態において、バイオマーカーは、IGFBP3である。一実施形態において、バイオマーカーは、KLC2である。一実施形態において、バイオマーカーは、SLC14A1である。一実施形態において、バイオマーカーは、PALMDである。一実施形態において、バイオマーカーは、PTGES2である。一実施形態において、バイオマーカーは、UPK1Bである。一実施形態において、バイオマーカーは、WIZである。一実施形態において、バイオマーカーは、AHNAK2である。一実施形態において、バイオマーカーは、GLRXである。一実施形態において、バイオマーカーは、CD46である。一実施形態において、バイオマーカーは、SIRPAである。一実施形態において、バイオマーカーは、FOSL1である。一実施形態において、バイオマーカーは、YBX3である。一実施形態において、バイオマーカーは、UBE2Cである。一実施形態において、バイオマーカーは、SMAD3である。一実施形態において、バイオマーカーは、SLC4A7である。一実施形態において、バイオマーカーは、GRB10である。一実施形態において、バイオマーカーは、GJA1である。一実施形態において、バイオマーカーは、CD44である。一実施形態において、バイオマーカーは、SLC34A2である。一実施形態において、バイオマーカーは、KIAA0100である。一実施形態において、バイオマーカーは、ANLNである。一実施形態において、バイオマーカーは、CENPKである。一実施形態において、バイオマーカーは、PARP4である。一実施形態において、バイオマーカーは、Prkcaである。一実施形態において、バイオマーカーは、SCDである。一実施形態において、バイオマーカーは、GNG2である。一実施形態において、バイオマーカーは、METである。一実施形態において、バイオマーカーは、SEL1L3である。一実施形態において、バイオマーカーは、PPIL4である。一実施形態において、バイオマーカーは、COL6A3である。一実施形態において、バイオマーカーは、PTGS1である。一実施形態において、バイオマーカーは、MAFFである。一実施形態において、バイオマーカーは、TSC22D1である。一実施形態において、バイオマーカーは、DEGS1である。一実施形態において、バイオマーカーは、FAM160A1である。一実施形態において、バイオマーカーは、CANXである。一実施形態において、バイオマーカーは、CYP27A1である。一実施形態において、バイオマーカーは、CPA4である。一実施形態において、バイオマーカーは、VASPである。一実施形態において、バイオマーカーは、MELKである。一実施形態において、バイオマーカーは、IKBKEである。
更に他の実施形態において、バイオマーカーは、ACSL6、AHSG、ALB、ARPP19、ATP5EP2、ATP5I、ATP5J、AZGP1、BCKDK、BLOC1S3、BTF3、C2orf76、CABLES2、CAPN15、CCDC88C、CDH1、CETN2、CLTC、COG5、COX17、COX7B、Cpsf1、CSRP2、CXXC1、CYC1、DAP3、DNAJC19、DNM2、DPY30、EHMT2、FAM162A、FAM84B、FAM98A、FER、FKBP2、FUNDC2、GK5、GLRX、Gm14139、GOLT1B、GPATCH3、Hbb−b2、HIST1H1C、Hist1h1e、HIST1H1E、HIST1H2AH、HIST1H2BC、HMGB2、HMGN3、HSP90B1、HSPB11、IKBKE、JAGN1、Kxd1、LAMA1、LPXN、MAFG、MAGEA10、MED11、MED18、METTL5、MFSD1、MGAT4B、MGST1、MGST2、MRPL9、MRPS18C、MRPS21、Mt2、MT2A、MT−ATP8、MVP、MYO1F、NDUFB1、NME7、NMES1、NOMO2、NT5C2、Nt5dc2、NT5E、NUDT3、NUDT5、OASL、PARP4、Parp4、PCK1、PDE6D、PFN2、PGPEP1、PIGK、PLOD1、Prdx2、PTBP2、PTDSS1、RAB28、RAB4B、RAB8B、RNF166、ROBO1、RPL13A、Rpl18、RPL18A、RPL19、RPL22、RPL28、RPL35、RPL36AL、RPL37、Rpl7、RPL8、RPS13、RPS15、RPS17L、RPS19、RPS25、RPS29、RTN4IP1、S100A11、SDHAF2、SDSL、Sec13、SERF2、SIK2、SLC20A2、SLC25A3、SLC25A6、SLC52A2、SNRPF、SPANXA1、SPPL2B、STIM2、STK11、SYTL4、TAF15、TBC1D12、TFAP4、TMBIM6、TMCO1、TMED9、TMEM189、TMEM222、TPM1、TWSG1、UBE3B、VAPA、VHL、VNN1、ZDHHC20、ZEB1、ZFP91及びZMYM2またはこれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質である。
一実施形態において、バイオマーカーは、CLTCである。一実施形態において、バイオマーカーは、PDE6Dである。一実施形態において、バイオマーカーは、METTL5である。一実施形態において、バイオマーカーは、PARP4である。一実施形態において、バイオマーカーは、CSRP2である。一実施形態において、バイオマーカーは、RTN4IP1である。一実施形態において、バイオマーカーは、LAMA1である。一実施形態において、バイオマーカーは、SPPL2Bである。一実施形態において、バイオマーカーは、SYTL4である。一実施形態において、バイオマーカーは、HSPB11である。一実施形態において、バイオマーカーは、TPM1である。一実施形態において、バイオマーカーは、SDSLである。一実施形態において、バイオマーカーは、AZGP1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Hbb−b2である。一実施形態において、バイオマーカーは、HIST1H1Eである。一実施形態において、バイオマーカーは、ATP5Jである。一実施形態において、バイオマーカーは、TMEM189である。一実施形態において、バイオマーカーは、JAGN1である。一実施形態において、バイオマーカーは、MED11である。一実施形態において、バイオマーカーは、GOLT1Bである。一実施形態において、バイオマーカーは、VHLである。一実施形態において、バイオマーカーは、MGST1である。一実施形態において、バイオマーカーは、ROBO1である。一実施形態において、バイオマーカーは、COG5である。一実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。一実施形態において、バイオマーカーは、CXXC1である。一実施形態において、バイオマーカーは、CDH1である。一実施形態において、バイオマーカーは、RPL22である。一実施形態において、バイオマーカーは、ATP5EP2である。一実施形態において、バイオマーカーは、RPS25である。一実施形態において、バイオマーカーは、PCK1である。一実施形態において、バイオマーカーは、UBE3Bである。一実施形態において、バイオマーカーは、GPATCH3である。一実施形態において、バイオマーカーは、Sec13である。一実施形態において、バイオマーカーは、DNAJC19である。一実施形態において、バイオマーカーは、SLC52A2である。一実施形態において、バイオマーカーは、Prdx2である。一実施形態において、バイオマーカーは、NUDT5である。一実施形態において、バイオマーカーは、CETN2である。一実施形態において、バイオマーカーは、Cpsf1である。一実施形態において、バイオマーカーは、TWSG1である。一実施形態において、バイオマーカーは、NOMO2である。一実施形態において、バイオマーカーは、TFAP4である。一実施形態において、バイオマーカーは、DPY30である。一実施形態において、バイオマーカーは、Gm14139である。一実施形態において、バイオマーカーは、LPXNである。一実施形態において、バイオマーカーは、RAB8Bである。一実施形態において、バイオマーカーは、Mt2である。一実施形態において、バイオマーカーは、RAB28である。一実施形態において、バイオマーカーは、HIST1H1Cである。一実施形態において、バイオマーカーは、MGAT4Bである。一実施形態において、バイオマーカーは、STIM2である。一実施形態において、バイオマーカーは、TMED9である。一実施形態において、バイオマーカーは、RPL36ALである。一実施形態において、バイオマーカーは、SDHAF2である。一実施形態において、バイオマーカーは、C2orf76である。一実施形態において、バイオマーカーは、MRPS18Cである。一実施形態において、バイオマーカーは、VAPAである。一実施形態において、バイオマーカーは、MAFGである。一実施形態において、バイオマーカーは、VNN1である。一実施形態において、バイオマーカーは、SIK2である。一実施形態において、バイオマーカーは、HIST1H2AHである。一実施形態において、バイオマーカーは、CAPN15である。一実施形態において、バイオマーカーは、FERである。一実施形態において、バイオマーカーは、RPS19である。一実施形態において、バイオマーカーは、PLOD1である。一実施形態において、バイオマーカーは、CCDC88Cである。一実施形態において、バイオマーカーは、PTBP2である。一実施形態において、バイオマーカーは、RPL19である。一実施形態において、バイオマーカーは、ARPP19である。一実施形態において、バイオマーカーは、RPL37である。一実施形態において、バイオマーカーは、SLC25A6である。一実施形態において、バイオマーカーは、MRPS21である。一実施形態において、バイオマーカーは、STK11である。一実施形態において、バイオマーカーは、COX7Bである。一実施形態において、バイオマーカーは、NT5Eである。一実施形態において、バイオマーカーは、SERF2である。一実施形態において、バイオマーカーは、NT5C2である。一実施形態において、バイオマーカーは、Nt5dc2である。一実施形態において、バイオマーカーは、HIST1H2BCである。一実施形態において、バイオマーカーは、NUDT3である。一実施形態において、バイオマーカーは、Rpl7である。一実施形態において、バイオマーカーは、FAM98Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、S100A11である。一実施形態において、バイオマーカーは、MFSD1である。一実施形態において、バイオマーカーは、FKBP2である。一実施形態において、バイオマーカーは、TMBIM6である。一実施形態において、バイオマーカーは、PTDSS1である。一実施形態において、バイオマーカーは、NMES1である。一実施形態において、バイオマーカーは、Parp4である。一実施形態において、バイオマーカーは、Hist1h1eである。一実施形態において、バイオマーカーは、MAGEA10である。一実施形態において、バイオマーカーは、TAF15である。一実施形態において、バイオマーカーは、FUNDC2である。一実施形態において、バイオマーカーは、SPANXA1である。一実施形態において、バイオマーカーは、ACSL6である。一実施形態において、バイオマーカーは、HMGN3である。一実施形態において、バイオマーカーは、MVPである。一実施形態において、バイオマーカーは、BLOC1S3である。一実施形態において、バイオマーカーは、FAM84Bである。一実施形態において、バイオマーカーは、ALBである。一実施形態において、バイオマーカーは、RPS17Lである。一実施形態において、バイオマーカーは、SLC20A2である。一実施形態において、バイオマーカーは、SLC25A3である。一実施形態において、バイオマーカーは、HMGB2である。一実施形態において、バイオマーカーは、RPL8である。一実施形態において、バイオマーカーは、PIGKである。一実施形態において、バイオマーカーは、RPS13である。一実施形態において、バイオマーカーは、RAB4Bである。一実施形態において、バイオマーカーは、MT2Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、PFN2である。一実施形態において、バイオマーカーは、TMCO1である。一実施形態において、バイオマーカーは、MT−ATP8である。一実施形態において、バイオマーカーは、MYO1Fである。一実施形態において、バイオマーカーは、CABLES2である。一実施形態において、バイオマーカーは、RPL28である。一実施形態において、バイオマーカーは、GK5である。一実施形態において、バイオマーカーは、RPL18Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、RPS15である。一実施形態において、バイオマーカーは、RPL13Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、DNM2である。一実施形態において、バイオマーカーは、MGST2である。一実施形態において、バイオマーカーは、TMEM222である。一実施形態において、バイオマーカーは、AHSGである。一実施形態において、バイオマーカーは、BCKDKである。一実施形態において、バイオマーカーは、NME7である。一実施形態において、バイオマーカーは、HSP90B1である。一実施形態において、バイオマーカーは、ATP5Iである。一実施形態において、バイオマーカーは、BTF3である。一実施形態において、バイオマーカーは、SNRPFである。一実施形態において、バイオマーカーは、DAP3である。一実施形態において、バイオマーカーは、NDUFB1である。一実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM2である。一実施形態において、バイオマーカーは、COX17である。一実施形態において、バイオマーカーは、RPS29である。一実施形態において、バイオマーカーは、PGPEP1である。一実施形態において、バイオマーカーは、MED18である。一実施形態において、バイオマーカーは、MRPL9である。一実施形態において、バイオマーカーは、ZEB1である。一実施形態において、バイオマーカーは、ZDHHC20である。一実施形態において、バイオマーカーは、FAM162Aである。一実施形態において、バイオマーカーは、CYC1である。一実施形態において、バイオマーカーは、RPL35である。一実施形態において、バイオマーカーは、EHMT2である。一実施形態において、バイオマーカーは、RNF166である。一実施形態において、バイオマーカーは、Rpl18である。一実施形態において、バイオマーカーは、TBC1D12である。一実施形態において、バイオマーカーは、Kxd1である。一実施形態において、バイオマーカーは、GLRXである。一実施形態において、バイオマーカーは、OASLである。一実施形態において、バイオマーカーは、IKBKEである。
本開示はまた、部分的には、ZFP91が、固形腫瘍細胞株、例えば、HCCまたはGBMにおいて、本明細書中で提供される治療用化合物による治療に応答して下方制御されるという発見に基づく。したがって、具体的な一実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。ZFP91ジンクフィンガータンパク質(ZFP91)は、転写因子に特徴的な構造モチーフを有する63.4kDaの核タンパク質をコードし、様々な細胞種で偏在的に発現され、高度に保存されていることが知られている。Paschke et al.,Pathol Oncol Res.,2013,20:453−459.ZFP91は、非定型E3ユビキチンタンパク質リガーゼとして認識され、MAP3K14のK63結合ユビキチン化を媒介する。同上。また、ZFP91は、様々な癌と関係することが示されている。例えば、急性骨髄性白血病(AML)患者に由来する単核細胞及び多くの新生物性血管細胞株において、ZFP91発現が上方制御されることがわかっている。加えて、ZFP91の機能は、細胞アポトーシス率に関連することが示されている。同上。更に、ZFP91は、ARF腫瘍抑制因子(サイクリン依存性キナーゼ阻害因子2A、アイソフォーム4)、フォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子(pVHL)及び低酸素誘導因子1α(HIF−1α)と相互作用することが示されている。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91タンパク質のアイソフォームである。
本開示はまた、部分的には、セレブロン(CRBN)が、固形腫瘍細胞株、例えば、HCCまたはGBMにおいて、本明細書中で提供される治療用化合物による治療に応答して上方制御されるという発見に基づく。したがって、別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CRBNである。CRBNは、植物からヒトまで保存されている442アミノ酸のタンパク質である。ヒトにおいて、CRBN遺伝子は、常染色体劣性非症候群性精神遅滞(ARNSMR)の候補遺伝子として同定された。Higgins,J.J.et al.,Neurology,2004,63:1927−1931を参照されたい。CRBNは、当初、ラット脳内でカルシウム活性化カリウムチャネルタンパク質(SLO1)と相互作用する、RGSを含有する新しいタンパク質として特徴付けられ、後に、網膜内でAMPK7及びDDB1とともに電位依存性塩素チャネル(CIC−2)と相互作用することが示された。Jo,S.et al.,J.Neurochem,2005,94:1212−1224;Hohberger B.et al.,FEBS Lett,2009,583:633−637;Angers S.et al.,Nature,2006,443:590−593を参照されたい。DDB1は、元々、損傷DNA結合タンパク質2(DDB2)に会合するヌクレオチド除去修復タンパク質として同定された。その活性欠損は、色素性乾皮症の相補性E群(XPE)の患者において、修復欠損を引き起こす。DDB1はまた、標的タンパク質のユビキチン化と、それに続くプロテアソーム分解を媒介する、多数の異なるDCX(DDB1−CUL4−X−ボックス)E3ユビキチンタンパク質リガーゼ複合体の構成要素として機能すると考えられている。CRBNもまた、大脳皮質の疾患に対する治療剤の開発の標的として同定された。WO2010/137547A1を参照されたい。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBNのアイソフォームである。
特定の実施形態において、バイオマーカーは、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198またはこれらの組み合わせのmRNAである。特定の実施形態において、バイオマーカーは、ネスチン、KAT1/CCBL1及びWIBGのmRNAである。特定の実施形態において、バイオマーカーは、MVP、PARP4、ZFP91またはZNF198のmRNAである。
特定の実施形態において、バイオマーカーは、AHNAK、ALOX5、AMPD3、ANXA4、ANXA6、ARHGAP19、ASNS、ASPM、ATP2B4、B4GALT3、BANK1、BCDIN3D、BLZF1、BMF、BST2、C10orf76、C19orf66、CA2、CA8、CAMSAP3、CCDC69、CCNB1、CD36、CDC7、CDCA3、CENPF、CLN3、CNN3、CORO1B、CPNE2、CRBN、CSNK1A1、CSRP2、CTNND1、CTSH、DAPK2、DDX58、DHPS、DHX58、DLG2、DLGAP5、DOK3、DTX3L、ECT2、EFCAB4B、EHMT1、EHMT2、EIF2AK2、EPB41L1、EPCAM、ESRP1、ETV6、EXTL2、F13A1、FAM195A、FAM65B、FBRSL1、FCGR2B、FES、FHOD1、FIGNL1、FMNL3、GBP1、GMFG、GMPR、GPT2、GRAMD1A、GRAMD1B、GRPEL2、HIP1、HJURP、HLA−B、HLA−DMA、HMCES、HMMR、HOXC4、HPSE、ICAM2、ID3、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT3、IFIT5、IFITM2、IKZF1、IKZF3、IL4I1、IRF7、IRF9、IRS2、ISG15、ISG20、ITGB7、JAK3、KIF18B、KIF22、KIF2C、LAP3、LGALS1、LGALS3BP、LIMD1、LIPG、LPXN、MAN2A2、MARCKS、MFI2、MGARP、MINA、MIS18BP1、MOV10、MPP7、MUC1、MX1、MX2、MYO1G、NCF2、NEIL1、NFKBID、NME3、NMI、NPIPB5、NT5C3A、OAS1、OAS2、OAS3、OMA1、ORC6、PARP14、PARP9、PARVB、PBK、PBXIP1、PDE6D、PKMYT1、PLD4、PLEKHO1、PLK1、PLSCR1、PLXNB2、PODXL、PODXL2、POLE2、POMP、PPFIBP1、PRDM15、PRNP、PTAFR、PTMS、PTTG1、PYROXD1、QPRT、RAB13、RASA4B、RASSF6、RCN1、RGCC、RGS1、RGS2、RNF213、S100A13、SAMD9L、SAMHD1、SEC14L1、SERPINH1、SGOL1、SGOL2、SLCO3A1、SLCO4A1、SLFN11、SLFN13、SLFN5、SP110、SP140、SPN、SPR、STAP1、STAT1、STAT2、TACC3、TAP1、TAX1BP3、THEMIS2、THTPA、TIMM8B、TNFAIP8L2、TNFSF8、TOP2A、TP53I3、TPX2、TREX1、TRIB3、TRIM22、TTC39C、TXNIP、UBA7、UBE2L6、USP41、VCL、VNN2、WIZ、WSB1、WWC1、ZBTB38、ZFP91、ZMYM2、ZNF385B、ZNF581もしくはZNF644またはこれらの組み合わせのmRNAである。
他の実施形態において、バイオマーカーは、AHNAK、ALOX5、AMPD3、ANXA4、ANXA6、ATP2B4、BMF、BST2、C10orf76、C19orf66、CD36、CLN3、CNN3、CORO1B、CPNE2、CRBN、CSRP2、CTNND1、CTSH、DAPK2、DDX58、DHX58、DLG2、DTX3L、EIF2AK2,EPB41L1、ETV6、EXTL2、F13A1、FAM65B、FCGR2B、FES、FMNL3、GBP1、GMFG、GMPR、HIP1、HLA−B、HLA−DMA、HPSE、ID3、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT3、IFIT5、IFITM2、IL4I1、IRF7、IRF9、ISG15、ISG20、ITGB7、JAK3、LAP3、LGALS1、LGALS3BP、LIMD1、MAN2A2、MARCKS、MFI2、MGARP、MOV10、MPP7、MUC1、MX1、MX2、MYO1G、NCF2、NME3、NMI、NT5C3A、OAS1、OAS2、OAS3、PARP14、PARP9、PBXIP1、PLD4、PLEKHO1、PLSCR1、PLXNB2、POMP、PPFIBP1、PTMS、QPRT、RAB13、RCN1、RGCC、RNF213、S100A13、SAMD9L,SAMHD1、SERPINH1、SLFN11、SLFN13、SLFN5、SP110、SP140,SPN、SPR、STAP1、STAT1、STAT2、TAP1、TAX1BP3、THEMIS2、THTPA、TNFAIP8L2、TNFSF8、TP53I3、TREX1、TRIM22、TTC39C、TXNIP、UBA7、UBE2L6、USP41、VCL、VNN2及びZBTB38またはこれらの組み合わせのmRNAである。
更に他の実施形態において、バイオマーカーは、ARHGAP19、ASNS、ASPM、B4GALT3、BANK1、BCDIN3D、BLZF1、CA2、CA8、CAMSAP3、CCDC69、CCNB1、CDC7、CDCA3、CENPF、CSNK1A1DHPS、DLGAP5、DOK3、ECT2、EFCAB4B、EHMT1、EHMT2、EPCAM、ESRP1、FAM195A、FBRSL1、FHOD1、FIGNL1、GPT2、GRAMD1A、GRAMD1B、GRPEL2、HJURP、HMCES、HMMR、HOXC4、ICAM2、IKZF1、IKZF3、IRS2、KIF18B、KIF22、KIF2C、LIPG、LPXN、MINA、MIS18BP1、NEIL1、NFKBID、NPIPB5、OMA1、ORC6、PARVB、PBK、PDE6D、PKMYT1、PLK1、PODXL、PODXL2、POLE2、PRDM15、PRNP、PTAFR、PTTG1、PYROXD1、RASA4B、RASSF6、RGS1、RGS2、SEC14L1、SGOL1、SGOL2、SLCO3A1、SLCO4A1、TACC3、TIMM8B、TOP2A、TPX2、TRIB3、WIZ、WSB1、WWC1、ZFP91、ZMYM2、ZNF385B、ZNF581及びZNF644またはこれらの組み合わせのmRNAである。
更に他の実施形態において、バイオマーカーは、SEPT2、A2M、A2mp、ACSM2B、ADAM22、AFP、AGMAT、AGT、Ahsg、AHSG、ALB、Amacr、AMACR、ANPEP、Anxa5、ANXA9、APBB2、APCS、AQP1、ATHL1、Atp5c1、C11orf52、C3、C4A、CASR、CCBL1、CCDC28A、Cct3、CD74、CDH16、CEACAM1、CLN3、COX5A、CPVL、CRBN、CRYM、CTSL、CTU1、DAPK2、DLG5、DUSP23、ELF3、Eps15、ERBB3、FAM83H、Fkbp9、FLRT3、FUK、GC、GPD1、GPR39、HMBOX1、HYPK、ITFG2、Itgb1、ITIH1、ITIH4、KANSL3、KCTD14、KLC4、KPTN、Lamp2、LGALS2、LGALS9、LIG3、LMBRD1、LOC100996516、LPL、LYN、MAP2K7、MLLT6、Mogs、Mrps22、MYRF、NCOA3、NR2C1、PAH、PDZK1、Peg10、PLEKHO2、Postn、POSTN、PPP1R13L、Prdx3、PRODH2、Ptbp3、RBKS、RGS14、RHBDD2、RNF126、RNF7、Rpl9、Rplp1、Rplp2、RSBN1L、SAT2、SEPHS1、SERF2、Serpina10、Serpinf1、SLC25A51、SLC29A3、SPAG7、Suclg2、SULT1A1、SULT1A3、Tollip、Top2a、Trap1、TSPAN31、TTC13、Upp1、USP30、Vcam1、VIL1、Vim及びZNF770またはこれらの組み合わせのmRNAである。
更に他の実施形態において、バイオマーカーは、MARCH7、SEPT2、Abcc1、ABCG1、ABCG2、Adam10、AFF3、Akap9、AP1AR、APOL1、ATP11A、BANP、BLZF1、C10orf118、C4b、C6orf57、CAST、CCAR2、CCBL1、CCDC38、CCDC71L、CD33、CD40、CEACAM1、CHKB、CHURC1、CLK4、Col15a1、CPN1、CSRP2BP、CXorf67、DGAT1、DHRS2、DLG5、Eif2s1、ENTPD5、EPDR1、Eps8l2、Epx、FAM111A、FAM120B、FAM206A、FAM83H、Fasn、FASTKD3、FCGRT、FLII、FNBP1L、Gak、Gatad2a、Gm906、GPBP1L1、Gtpbp4、HABP4、HIRIP3、HK1、HMGXB3、HSP90AA4P、IGDCC4、IL36B、IMMT、INA、KCTD18、KIDINS220、KIF16B、KLC4、KLHL24、LAMTOR5、LARP1B、LGALS9、LMBRD1、Lta4h、LYRM1、MAT1A、MBIP、MBP、METTL21A、MLLT1、MPV17L2、MTIF3、MTRF1L、MYO5B、N4BP2、NABP2、NAP1L1、Ndufa10、Ndufa2、Ndufs2、NFRKB、NSMCE2、NTHL1、Nup37、OVOS1、PDCD2、Pgd、PLA2G4A、PLEC、PLXNA3、POLG、POLK、PORCN、PPAPDC2、Ppp2r4、RBPMS2、RNF4、SAMD1、SATB2、SELK、SERBP1、Serpina10、Serpinc1、Serpinf2、Serping1、SGCB、SIRT7、SLC50A1、SMCR8、SPAG1、SPECC1、SUV39H1、Sypl1、TAPBPL、Tars、Tarsl2、TCF3、TEC、TERF1、TEX9、TGFBRAP1、TMC6、TMEM120A、TMEM179B、TMEM50A、TOPORS、TOR4A、TRAPPC9、Tspan9、TSPYL1、TUBB4A、TXNDC11、UGCG、Vps37c、VPS54、VRK3、XRRA1、YPEL5、ZBTB1、ZBTB40、ZDHHC3、ZHX1、ZNF292及びZNF830またはこれらの組み合わせのmRNAである。
更に他の実施形態において、バイオマーカーは、ABHD6、ACVR1、AGR2、AHNAK2、AKAP12、ANLN、AP5S1、ARL4C、ARL6IP1、ARPIN、ASH1L、AXL、C4orf3、CANX、CD44、CD46、CD59、CDC45、CENPK、CEP55、COL6A3、CPA4、CTNNAL1、CYP27A1、CYR61、DEGS1、DHX40、EHD2、EPHA2、EREG、ETHE1、FAM160A1、FAM172A、FOSL1、GHDC、GJA1、GLRX、GLS、GNG2、GNG5、GRB10、GRPEL2、Iap、Igf2r、IGFBP1、IGFBP3、IKBKE、JAG1、KIAA0100、KIAA1462、KIF20B、KIF22、KLC2、KRT9、LDLR、LPXN、MAFF、MELK、MET、MGAT4B、MGLL、MMP7、MST1R、MT2A、MVP、MYOF、MYOF、NDRG1、NNMT、NTN4、OTUB2、PALMD、PANK1、PARP4、PBK、PDE6D、PHC3、PHLDA1、PLA2G4A、PLCD4、PPIL4、PRC1、Prkca、PRKCDBP、PTGES2、PTGS1、RUNX2、SCD、SDSL、SEL1L3、SEMA3A、SERPINE1、SIRPA、SKA1、SLC14A1、SLC25A29、SLC2A1、SLC34A2、SLC34A2、SLC38A2、SLC4A7、SMAD3、SPANXA1、SQSTM1、TIMM8A、TK1、TMEM56、TMSB10、TNFRSF12A、TRIM44、TRIM65、TSC22D1、UBE2C、UBE2E2、UPK1B、VASP、VPS13B、WIZ、YBX3、ZFP91及びZMYM2またはこれらの組み合わせのmRNAである。
更に他の実施形態において、バイオマーカーは、ACSL6、AHSG、ALB、ARPP19、ATP5EP2、ATP5I、ATP5J、AZGP1、BCKDK、BLOC1S3、BTF3、C2orf76、CABLES2、CAPN15、CCDC88C、CDH1、CETN2、CLTC、COG5、COX17、COX7B、Cpsf1、CSRP2、CXXC1、CYC1、DAP3、DNAJC19、DNM2、DPY30、EHMT2、FAM162A、FAM84B、FAM98A、FER、FKBP2、FUNDC2、GK5、GLRX、Gm14139、GOLT1B、GPATCH3、Hbb−b2、HIST1H1C、Hist1h1e、HIST1H1E、HIST1H2AH、HIST1H2BC、HMGB2、HMGN3、HSP90B1、HSPB11、IKBKE、JAGN1、Kxd1、LAMA1、LPXN、MAFG、MAGEA10、MED11、MED18、METTL5、MFSD1、MGAT4B、MGST1、MGST2、MRPL9、MRPS18C、MRPS21、Mt2、MT2A、MT−ATP8、MVP、MYO1F、NDUFB1、NME7、NMES1、NOMO2、NT5C2、Nt5dc2、NT5E、NUDT3、NUDT5、OASL、PARP4、Parp4、PCK1、PDE6D、PFN2、PGPEP1、PIGK、PLOD1、Prdx2、PTBP2、PTDSS1、RAB28、RAB4B、RAB8B、RNF166、ROBO1、RPL13A、Rpl18、RPL18A、RPL19、RPL22、RPL28、RPL35、RPL36AL、RPL37、Rpl7、RPL8、RPS13、RPS15、RPS17L、RPS19、RPS25、RPS29、RTN4IP1、S100A11、SDHAF2、SDSL、Sec13、SERF2、SIK2、SLC20A2、SLC25A3、SLC25A6、SLC52A2、SNRPF、SPANXA1、SPPL2B、STIM2、STK11、SYTL4、TAF15、TBC1D12、TFAP4、TMBIM6、TMCO1、TMED9、TMEM189、TMEM222、TPM1、TWSG1、UBE3B、VAPA、VHL、VNN1、ZDHHC20、ZEB1、ZFP91及びZMYM2またはこれらの組み合わせのmRNAである。
具体的な一実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91のmRNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CRBNのmRNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ネスチンのmRNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KAT1/CCBL1のmRNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、WIBGのmRNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MVPのmRNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PARP4のmRNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZNF198のmRNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MST1R(RON)のmRNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM198のmRNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、FAM83HのmRNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KLC4のmRNAである。別の実施形態において、バイオマーカーは、EHMT2のmRNAである。別の実施形態において、バイオマーカーは、GLRXのmRNAである。別の実施形態において、バイオマーカーは、SDSLのmRNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LIG3のmRNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、IKBKEのmRNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PDE6DのmRNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS2のmRNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS9のmRNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GSPT1のmRNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CK1−αのmRNAである。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、AHNAK、ALOX5、AMPD3、ANXA4、ANXA6、ARHGAP19、ASNS、ASPM、ATP2B4、B4GALT3、BANK1、BCDIN3D、BLZF1、BMF、BST2、C10orf76、C19orf66、CA2、CA8、CAMSAP3、CCDC69、CCNB1、CD36、CDC7、CDCA3、CENPF、CLN3、CNN3、CORO1B、CPNE2、CRBN、CSNK1A1、CSRP2、CTNND1、CTSH、DAPK2、DDX58、DHPS、DHX58、DLG2、DLGAP5、DOK3、DTX3L、ECT2、EFCAB4B、EHMT1、EHMT2、EIF2AK2、EPB41L1、EPCAM、ESRP1、ETV6、EXTL2、F13A1、FAM195A、FAM65B、FBRSL1、FCGR2B、FES、FHOD1、FIGNL1、FMNL3、GBP1、GMFG、GMPR、GPT2、GRAMD1A、GRAMD1B、GRPEL2、HIP1、HJURP、HLA−B、HLA−DMA、HMCES、HMMR、HOXC4、HPSE、ICAM2、ID3、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT3、IFIT5、IFITM2、IKZF1、IKZF3、IL4I1、IRF7、IRF9、IRS2、ISG15、ISG20、ITGB7、JAK3、KIF18B、KIF22、KIF2C、LAP3、LGALS1、LGALS3BP、LIMD1、LIPG、LPXN、MAN2A2、MARCKS、MFI2、MGARP、MINA、MIS18BP1、MOV10、MPP7、MUC1、MX1、MX2、MYO1G、NCF2、NEIL1、NFKBID、NME3、NMI、NPIPB5、NT5C3A、OAS1、OAS2、OAS3、OMA1、ORC6、PARP14、PARP9、PARVB、PBK、PBXIP1、PDE6D、PKMYT1、PLD4、PLEKHO1、PLK1、PLSCR1、PLXNB2、PODXL、PODXL2、POLE2、POMP、PPFIBP1、PRDM15、PRNP、PTAFR、PTMS、PTTG1、PYROXD1、QPRT、RAB13、RASA4B、RASSF6、RCN1、RGCC、RGS1、RGS2、RNF213、S100A13、SAMD9L、SAMHD1、SEC14L1、SERPINH1、SGOL1、SGOL2、SLCO3A1、SLCO4A1、SLFN11、SLFN13、SLFN5、SP110、SP140、SPN、SPR、STAP1、STAT1、STAT2、TACC3、TAP1、TAX1BP3、THEMIS2、THTPA、TIMM8B、TNFAIP8L2、TNFSF8、TOP2A、TP53I3、TPX2、TREX1、TRIB3、TRIM22、TTC39C、TXNIP、UBA7、UBE2L6、USP41、VCL、VNN2、WIZ、WSB1、WWC1、ZBTB38、ZFP91、ZMYM2、ZNF385B、ZNF581もしくはZNF644またはこれらの組み合わせのcDNAである。
他の実施形態において、バイオマーカーは、AHNAK、ALOX5、AMPD3、ANXA4、ANXA6、ATP2B4、BMF、BST2、C10orf76、C19orf66、CD36、CLN3、CNN3、CORO1B、CPNE2、CRBN、CSRP2、CTNND1、CTSH、DAPK2、DDX58、DHX58、DLG2、DTX3L、EIF2AK2,EPB41L1、ETV6、EXTL2、F13A1、FAM65B、FCGR2B、FES、FMNL3、GBP1、GMFG、GMPR、HIP1、HLA−B、HLA−DMA、HPSE、ID3、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT3、IFIT5、IFITM2、IL4I1、IRF7、IRF9、ISG15、ISG20、ITGB7、JAK3、LAP3、LGALS1、LGALS3BP、LIMD1、MAN2A2、MARCKS、MFI2、MGARP、MOV10、MPP7、MUC1、MX1、MX2、MYO1G、NCF2、NME3、NMI、NT5C3A、OAS1、OAS2、OAS3、PARP14、PARP9、PBXIP1、PLD4、PLEKHO1、PLSCR1、PLXNB2、POMP、PPFIBP1、PTMS、QPRT、RAB13、RCN1、RGCC、RNF213、S100A13、SAMD9L,SAMHD1、SERPINH1、SLFN11、SLFN13、SLFN5、SP110、SP140,SPN、SPR、STAP1、STAT1、STAT2、TAP1、TAX1BP3、THEMIS2、THTPA、TNFAIP8L2、TNFSF8、TP53I3、TREX1、TRIM22、TTC39C、TXNIP、UBA7、UBE2L6、USP41、VCL、VNN2及びZBTB38またはこれらの組み合わせのcDNAである。
更に他の実施形態において、バイオマーカーは、ARHGAP19、ASNS、ASPM、B4GALT3、BANK1、BCDIN3D、BLZF1、CA2、CA8、CAMSAP3、CCDC69、CCNB1、CDC7、CDCA3、CENPF、CSNK1A1DHPS、DLGAP5、DOK3、ECT2、EFCAB4B、EHMT1、EHMT2、EPCAM、ESRP1、FAM195A、FBRSL1、FHOD1、FIGNL1、GPT2、GRAMD1A、GRAMD1B、GRPEL2、HJURP、HMCES、HMMR、HOXC4、ICAM2、IKZF1、IKZF3、IRS2、KIF18B、KIF22、KIF2C、LIPG、LPXN、MINA、MIS18BP1、NEIL1、NFKBID、NPIPB5、OMA1、ORC6、PARVB、PBK、PDE6D、PKMYT1、PLK1、PODXL、PODXL2、POLE2、PRDM15、PRNP、PTAFR、PTTG1、PYROXD1、RASA4B、RASSF6、RGS1、RGS2、SEC14L1、SGOL1、SGOL2、SLCO3A1、SLCO4A1、TACC3、TIMM8B、TOP2A、TPX2、TRIB3、WIZ、WSB1、WWC1、ZFP91、ZMYM2、ZNF385B、ZNF581及びZNF644またはこれらの組み合わせのcDNAである。
更に他の実施形態において、バイオマーカーは、SEPT2、A2M、A2mp、ACSM2B、ADAM22、AFP、AGMAT、AGT、Ahsg、AHSG、ALB、Amacr、AMACR、ANPEP、Anxa5、ANXA9、APBB2、APCS、AQP1、ATHL1、Atp5c1、C11orf52、C3、C4A、CASR、CCBL1、CCDC28A、Cct3、CD74、CDH16、CEACAM1、CLN3、COX5A、CPVL、CRBN、CRYM、CTSL、CTU1、DAPK2、DLG5、DUSP23、ELF3、Eps15、ERBB3、FAM83H、Fkbp9、FLRT3、FUK、GC、GPD1、GPR39、HMBOX1、HYPK、ITFG2、Itgb1、ITIH1、ITIH4、KANSL3、KCTD14、KLC4、KPTN、Lamp2、LGALS2、LGALS9、LIG3、LMBRD1、LOC100996516、LPL、LYN、MAP2K7、MLLT6、Mogs、Mrps22、MYRF、NCOA3、NR2C1、PAH、PDZK1、Peg10、PLEKHO2、Postn、POSTN、PPP1R13L、Prdx3、PRODH2、Ptbp3、RBKS、RGS14、RHBDD2、RNF126、RNF7、Rpl9、Rplp1、Rplp2、RSBN1L、SAT2、SEPHS1、SERF2、Serpina10、Serpinf1、SLC25A51、SLC29A3、SPAG7、Suclg2、SULT1A1、SULT1A3、Tollip、Top2a、Trap1、TSPAN31、TTC13、Upp1、USP30、Vcam1、VIL1、Vim及びZNF770またはこれらの組み合わせのcDNAである。
更に他の実施形態において、バイオマーカーは、MARCH7、SEPT2、Abcc1、ABCG1、ABCG2、Adam10、AFF3、Akap9、AP1AR、APOL1、ATP11A、BANP、BLZF1、C10orf118、C4b、C6orf57、CAST、CCAR2、CCBL1、CCDC38、CCDC71L、CD33、CD40、CEACAM1、CHKB、CHURC1、CLK4、Col15a1、CPN1、CSRP2BP、CXorf67、DGAT1、DHRS2、DLG5、Eif2s1、ENTPD5、EPDR1、Eps8l2、Epx、FAM111A、FAM120B、FAM206A、FAM83H、Fasn、FASTKD3、FCGRT、FLII、FNBP1L、Gak、Gatad2a、Gm906、GPBP1L1、Gtpbp4、HABP4、HIRIP3、HK1、HMGXB3、HSP90AA4P、IGDCC4、IL36B、IMMT、INA、KCTD18、KIDINS220、KIF16B、KLC4、KLHL24、LAMTOR5、LARP1B、LGALS9、LMBRD1、Lta4h、LYRM1、MAT1A、MBIP、MBP、METTL21A、MLLT1、MPV17L2、MTIF3、MTRF1L、MYO5B、N4BP2、NABP2、NAP1L1、Ndufa10、Ndufa2、Ndufs2、NFRKB、NSMCE2、NTHL1、Nup37、OVOS1、PDCD2、Pgd、PLA2G4A、PLEC、PLXNA3、POLG、POLK、PORCN、PPAPDC2、Ppp2r4、RBPMS2、RNF4、SAMD1、SATB2、SELK、SERBP1、Serpina10、Serpinc1、Serpinf2、Serping1、SGCB、SIRT7、SLC50A1、SMCR8、SPAG1、SPECC1、SUV39H1、Sypl1、TAPBPL、Tars、Tarsl2、TCF3、TEC、TERF1、TEX9、TGFBRAP1、TMC6、TMEM120A、TMEM179B、TMEM50A、TOPORS、TOR4A、TRAPPC9、Tspan9、TSPYL1、TUBB4A、TXNDC11、UGCG、Vps37c、VPS54、VRK3、XRRA1、YPEL5、ZBTB1、ZBTB40、ZDHHC3、ZHX1、ZNF292及びZNF830またはこれらの組み合わせのcDNAである。
更に他の実施形態において、バイオマーカーは、ABHD6、ACVR1、AGR2、AHNAK2、AKAP12、ANLN、AP5S1、ARL4C、ARL6IP1、ARPIN、ASH1L、AXL、C4orf3、CANX、CD44、CD46、CD59、CDC45、CENPK、CEP55、COL6A3、CPA4、CTNNAL1、CYP27A1、CYR61、DEGS1、DHX40、EHD2、EPHA2、EREG、ETHE1、FAM160A1、FAM172A、FOSL1、GHDC、GJA1、GLRX、GLS、GNG2、GNG5、GRB10、GRPEL2、Iap、Igf2r、IGFBP1、IGFBP3、JAG1、IKBKE、KIAA0100、KIAA1462、KIF20B、KIF22、KLC2、KRT9、LDLR、LPXN、MAFF、MELK、MET、MGAT4B、MGLL、MMP7、MST1R、MT2A、MVP、MYOF、MYOF、NDRG1、NNMT、NTN4、OTUB2、PALMD、PANK1、PARP4、PBK、PDE6D、PHC3、PHLDA1、PLA2G4A、PLCD4、PPIL4、PRC1、Prkca、PRKCDBP、PTGES2、PTGS1、RUNX2、SCD、SDSL、SEL1L3、SEMA3A、SERPINE1、SIRPA、SKA1、SLC14A1、SLC25A29、SLC2A1、SLC34A2、SLC34A2、SLC38A2、SLC4A7、SMAD3、SPANXA1、SQSTM1、TIMM8A、TK1、TMEM56、TMSB10、TNFRSF12A、TRIM44、TRIM65、TSC22D1、UBE2C、UBE2E2、UPK1B、VASP、VPS13B、WIZ、YBX3、ZFP91及びZMYM2またはこれらの組み合わせのcDNAである。
更に他の実施形態において、バイオマーカーは、ACSL6、AHSG、ALB、ARPP19、ATP5EP2、ATP5I、ATP5J、AZGP1、BCKDK、BLOC1S3、BTF3、C2orf76、CABLES2、CAPN15、CCDC88C、CDH1、CETN2、CLTC、COG5、COX17、COX7B、Cpsf1、CSRP2、CXXC1、CYC1、DAP3、DNAJC19、DNM2、DPY30、EHMT2、FAM162A、FAM84B、FAM98A、FER、FKBP2、FUNDC2、GK5、GLRX、Gm14139、GOLT1B、GPATCH3、Hbb−b2、HIST1H1C、Hist1h1e、HIST1H1E、HIST1H2AH、HIST1H2BC、HMGB2、HMGN3、HSP90B1、HSPB11、IKBKE、JAGN1、Kxd1、LAMA1、LPXN、MAFG、MAGEA10、MED11、MED18、METTL5、MFSD1、MGAT4B、MGST1、MGST2、MRPL9、MRPS18C、MRPS21、Mt2、MT2A、MT−ATP8、MVP、MYO1F、NDUFB1、NME7、NMES1、NOMO2、NT5C2、Nt5dc2、NT5E、NUDT3、NUDT5、OASL、PARP4、Parp4、PCK1、PDE6D、PFN2、PGPEP1、PIGK、PLOD1、Prdx2、PTBP2、PTDSS1、RAB28、RAB4B、RAB8B、RNF166、ROBO1、RPL13A、Rpl18、RPL18A、RPL19、RPL22、RPL28、RPL35、RPL36AL、RPL37、Rpl7、RPL8、RPS13、RPS15、RPS17L、RPS19、RPS25、RPS29、RTN4IP1、S100A11、SDHAF2、SDSL、Sec13、SERF2、SIK2、SLC20A2、SLC25A3、SLC25A6、SLC52A2、SNRPF、SPANXA1、SPPL2B、STIM2、STK11、SYTL4、TAF15、TBC1D12、TFAP4、TMBIM6、TMCO1、TMED9、TMEM189、TMEM222、TPM1、TWSG1、UBE3B、VAPA、VHL、VNN1、ZDHHC20、ZEB1、ZFP91及びZMYM2またはこれらの組み合わせのcDNAである。
具体的な一実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91のcDNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CRBNのcDNAである。特定の実施形態において、バイオマーカーは、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198またはこれらの組み合わせのcDNAである。特定の実施形態において、バイオマーカーは、ネスチン、KAT1/CCBL1、及びWIBGのcDNAである。特定の実施形態において、バイオマーカーは、MVP、PARP4、ZFP91及びZNF198のcDNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ネスチンのcDNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KAT1/CCBL1のcDNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、WIBGのcDNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MVPのcDNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PARP4のcDNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZNF198のcDNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MST1R(RON)のcDNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM198のcDNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、FAM83HのcDNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KLC4のcDNAである。別の実施形態において、バイオマーカーは、EHMT2のcDNAである。別の実施形態において、バイオマーカーは、GLRXのcDNAである。別の実施形態において、バイオマーカーは、SDSLのcDNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LIG3のcDNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、IKBKEのcDNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PDE6DのcDNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS2のcDNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS9のcDNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GSPT1のcDNAである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CK1−αのcDNAである。
いくつかの実施形態において、本明細書中で提供されるバイオマーカーのレベルは、治療(例えば、治療用化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療)に対する、疾患(例えば、HCCまたはGBM)の応答性と相関するか、それを示す。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、mRNAである。他の実施形態において、バイオマーカーは、cDNAである。バイオマーカーのレベルは、本明細書で提供される方法を使用して測定することができる。
他の実施形態において、バイオマーカーは、タンパク質である。バイオマーカーがポリペプチド、タンパク質またはペプチドである場合、バイオマーカーのレベルは、タンパク質レベル、mRNAレベルまたはバイオマーカーの酵素活性を測定することによって計測することができる。バイオマーカーのレベルは、本明細書中で提供される方法を使用して測定することができる。
参照レベルは、複数の方法によって測定することができる。いくつかの実施形態において、参照レベルは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象が、参照レベルを上回るバイオマーカーレベルを有するかどうかに基づいて、治療判断がなされるものである。参照レベルよりも高いバイオマーカーレベルを有する対象は、参照レベルよりも低いバイオマーカーレベルを有する対象とは、治療に対する応答性の確率が異なる。特定の実施形態において、参照レベルは、対象に由来する生体試料と一緒に同時に計測される。いくつかの実施形態において、参照レベルは、予め決められている。
いくつかの実施形態において、参照レベルは、固形腫瘍細胞を含有しない、同一対象に由来する試料から測定される。他の実施形態において、参照レベルは、固形腫瘍細胞を含有しない、対象群に由来する試料から測定される。更に他の実施形態において、参照レベルは、固形腫瘍を有しない対象群に由来する試料から測定される。バイオマーカーのレベル上昇またはレベル低下は、治療用化合物(例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体)による治療に対する、対象の応答性の向上と肯定的に相関する。
いくつかの実施形態において、対照試料は、同一対象に由来する、固形腫瘍細胞を含有しない試料である。他の実施形態において、対照試料は、同一対象に由来する、固形腫瘍細胞を含有しない肝細胞の試料である。他の実施形態において、対照試料は、対象群に由来する、固形腫瘍細胞を含有しない試料である。他の実施形態において、対照試料は、対象群に由来する、固形腫瘍細胞を含有しない肝細胞の試料である。更に他の実施形態において、対照試料は、固形腫瘍を有しない対象に由来する試料である。更に他の実施形態において、対照試料は、固形腫瘍を有しない対象に由来する肝細胞の試料である。更に他の実施形態において、対照試料は、固形腫瘍を有しない対照群に由来する試料である。更に他の実施形態において、対照試料は、固形腫瘍を有しない対象群に由来する肝細胞の試料である。対照試料のレベルと比較した1つ以上のバイオマーカーのレベル上昇またはレベル低下は、治療用化合物(例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体)による治療に対する、対象の応答性の向上と肯定的に相関する。
いくつかの実施形態において、参照は、化合物による治療を受けていない第2の腫瘍細胞を使用することによって調製される。他の実施形態において、参照は、患者に治療用化合物を投与する前に対象から得た第2の試料を使用することによって調製され、その第2の試料は、試料と同じ由来源である。更に他の実施形態において、参照は、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た第2の試料を使用することによって調製され、その第2の試料は、試料と同じ由来源である。
いくつかの実施形態において、本明細書中で提供されるバイオマーカーは、個別に測定される。他の実施形態において、本明細書中で提供されるバイオマーカーのうちの2つ以上が同時に測定される。例えば、図8に示すように、MST1R(RON)、PARP4、MVP、ZFP91、IKBKE、CK1−α、PDE6D、LGALS2、KAT1、CRBN及びGSPT1のレベルは、ウェスタンブロット分析において、化合物Aの処理に応答して変化する。したがって、いくつかの実施形態において、患者を選択し、応答性を予測し、または患者の応答をモニタリングするために、MST1R(RON)、PARP4、MVP、ZFP91、IKBKE、CK1−α、PDE6D、LGALS2、KAT1、CRBN及びGSPT1からなる群から独立して選択される2つ以上のバイオマーカーが測定される。
いくつかの実施形態において、本明細書中で提供されるバイオマーカーの核酸またはポリペプチドのレベルは、対象に由来する生体試料、例えば、HCCまたはGBM細胞を含有する対象由来試料で計測される。他の実施形態において、アフィニティー結合アッセイを使用してバイオマーカーポリペプチドのレベルを計測する。本明細書で提供される方法での使用に適用できるアフィニティー結合アッセイには、可溶相アッセイと固相アッセイの両方が含まれる。
可溶相アフィニティー結合アッセイの一例は、バイオマーカーに結合する物質、例えば、バイオマーカーポリペプチドに反応性である抗体を使用する免疫沈降である。固相アフィニティー結合アッセイの例には、免疫組織化学結合アッセイ及びイムノアフィニティー結合アッセイが挙げられる。イムノアフィニティー結合アッセイの例には、免疫組織化学法、イムノブロット法、ELISA及びラジオイムノアッセイ(RIA)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される方法に有用な抗体には、ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体が含まれる。本明細書で提供される方法に有用な抗体には、天然抗体だけでなく、非天然抗体、例えば、一本鎖抗体、キメラ抗体、二機能性抗体、ヒト化抗体及びその抗原結合断片も含まれる。
生体試料は、肝臓組織、または血液、血清もしくは尿などの体液であってよい。特定の実施形態において、対象に由来する細胞の試料は、生検によって得られる。バイオマーカーのレベルが測定されたら、この値を、その試料が得られた対象の臨床データ、例えば、所定の治療に対する対象の応答性と相関付けることができる。
いくつかの実施形態において、対象に由来する細胞の試料は、生検によって得られる。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーのうち、1つのレベルのみがモニタリングされる。他の実施形態において、バイオマーカーのうち、2つ以上のレベルが同時にモニタリングされる。
4.3.1 治療に適した対象を特定するためのバイオマーカーの使用
所定の治療(例えば、治療用化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療)に応答する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象において、特定のバイオマーカーの検出可能な上昇または低下が観察されるという知見に部分的に基づき、これらのバイオマーカーのレベルを使用して、本明細書中で提供される治療用化合物による治療に適した、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定することができる。
所定の治療(例えば、治療用化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療)に応答する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象において、特定のバイオマーカーの検出可能な上昇または低下が観察されるという知見に部分的に基づき、これらのバイオマーカーのレベルを使用して、本明細書中で提供される治療用化合物による治療に適した、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定することができる。
一態様において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍を有する対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍を有する対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、本明細書中で提供される治療用化合物(例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体)による治療と併用される。
したがって、別の態様において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を治療する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、MVP、PARP4、ZFP91及びZNF198からなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、及びWIBGからなる群から選択される。他の実施形態において、バイオマーカーは、MVP、PARP4、ZFP91及びZNF198からなる群から選択される。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、AHNAK、ALOX5、AMPD3、ANXA4、ANXA6、ARHGAP19、ASNS、ASPM、ATP2B4、B4GALT3、BANK1、BCDIN3D、BLZF1、BMF、BST2、C10orf76、C19orf66、CA2、CA8、CAMSAP3、CCDC69、CCNB1、CD36、CDC7、CDCA3、CENPF、CLN3、CNN3、CORO1B、CPNE2、CRBN、CSNK1A1、CSRP2、CTNND1、CTSH、DAPK2、DDX58、DHPS、DHX58、DLG2、DLGAP5、DOK3、DTX3L、ECT2、EFCAB4B、EHMT1、EHMT2、EIF2AK2、EPB41L1、EPCAM、ESRP1、ETV6、EXTL2、F13A1、FAM195A、FAM65B、FBRSL1、FCGR2B、FES、FHOD1、FIGNL1、FMNL3、GBP1、GMFG、GMPR、GPT2、GRAMD1A、GRAMD1B、GRPEL2、HIP1、HJURP、HLA−B、HLA−DMA、HMCES、HMMR、HOXC4、HPSE、ICAM2、ID3、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT3、IFIT5、IFITM2、IKZF1、IKZF3、IL4I1、IRF7、IRF9、IRS2、ISG15、ISG20、ITGB7、JAK3、KIF18B、KIF22、KIF2C、LAP3、LGALS1、LGALS3BP、LIMD1、LIPG、LPXN、MAN2A2、MARCKS、MFI2、MGARP、MINA、MIS18BP1、MOV10、MPP7、MUC1、MX1、MX2、MYO1G、NCF2、NEIL1、NFKBID、NME3、NMI、NPIPB5、NT5C3A、OAS1、OAS2、OAS3、OMA1、ORC6、PARP14、PARP9、PARVB、PBK、PBXIP1、PDE6D、PKMYT1、PLD4、PLEKHO1、PLK1、PLSCR1、PLXNB2、PODXL、PODXL2、POLE2、POMP、PPFIBP1、PRDM15、PRNP、PTAFR、PTMS、PTTG1、PYROXD1、QPRT、RAB13、RASA4B、RASSF6、RCN1、RGCC、RGS1、RGS2、RNF213、S100A13、SAMD9L、SAMHD1、SEC14L1、SERPINH1、SGOL1、SGOL2、SLCO3A1、SLCO4A1、SLFN11、SLFN13、SLFN5、SP110、SP140、SPN、SPR、STAP1、STAT1、STAT2、TACC3、TAP1、TAX1BP3、THEMIS2、THTPA、TIMM8B、TNFAIP8L2、TNFSF8、TOP2A、TP53I3、TPX2、TREX1、TRIB3、TRIM22、TTC39C、TXNIP、UBA7、UBE2L6、USP41、VCL、VNN2、WIZ、WSB1、WWC1、ZBTB38、ZFP91、ZMYM2、ZNF385B、ZNF581及びZNF644からなる群から選択される。
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、バイオマーカーは、AHNAK、ALOX5、AMPD3、ANXA4、ANXA6、ATP2B4、BMF、BST2、C10orf76、C19orf66、CD36、CLN3、CNN3、CORO1B、CPNE2、CRBN、CSRP2、CTNND1、CTSH、DAPK2、DDX58、DHX58、DLG2、DTX3L、EIF2AK2,EPB41L1、ETV6、EXTL2、F13A1、FAM65B、FCGR2B、FES、FMNL3、GBP1、GMFG、GMPR、HIP1、HLA−B、HLA−DMA、HPSE、ID3、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT3、IFIT5、IFITM2、IL4I1、IRF7、IRF9、ISG15、ISG20、ITGB7、JAK3、LAP3、LGALS1、LGALS3BP、LIMD1、MAN2A2、MARCKS、MFI2、MGARP、MOV10、MPP7、MUC1、MX1、MX2、MYO1G、NCF2、NME3、NMI、NT5C3A、OAS1、OAS2、OAS3、PARP14、PARP9、PBXIP1、PLD4、PLEKHO1、PLSCR1、PLXNB2、POMP、PPFIBP1、PTMS、QPRT、RAB13、RCN1、RGCC、RNF213、S100A13、SAMD9L、SAMHD1、SERPINH1、SLFN11、SLFN13、SLFN5、SP110、SP140,SPN、SPR、STAP1、STAT1、STAT2、TAP1、TAX1BP3、THEMIS2、THTPA、TNFAIP8L2、TNFSF8、TP53I3、TREX1、TRIM22、TTC39C、TXNIP、UBA7、UBE2L6、USP41、VCL、VNN2及びZBTB38からなる群から選択される。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ARHGAP19、ASNS、ASPM、B4GALT3、BANK1、BCDIN3D、BLZF1、CA2、CA8、CAMSAP3、CCDC69、CCNB1、CDC7、CDCA3、CENPF、CSNK1A1DHPS、DLGAP5、DOK3、ECT2、EFCAB4B、EHMT1、EHMT2、EPCAM、ESRP1、FAM195A、FBRSL1、FHOD1、FIGNL1、GPT2、GRAMD1A、GRAMD1B、GRPEL2、HJURP、HMCES、HMMR、HOXC4、ICAM2、IKZF1、IKZF3、IRS2、KIF18B、KIF22、KIF2C、LIPG、LPXN、MINA、MIS18BP1、NEIL1、NFKBID、NPIPB5、OMA1、ORC6、PARVB、PBK、PDE6D、PKMYT1、PLK1、PODXL、PODXL2、POLE2、PRDM15、PRNP、PTAFR、PTTG1、PYROXD1、RASA4B、RASSF6、RGS1、RGS2、SEC14L1、SGOL1、SGOL2、SLCO3A1、SLCO4A1、TACC3、TIMM8B、TOP2A、TPX2、TRIB3、WIZ、WSB1、WWC1、ZFP91、ZMYM2、ZNF385B、ZNF581及びZNF644からなる群から選択される。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、SEPT2、A2M、A2mp、ACSM2B、ADAM22、AFP、AGMAT、AGT、Ahsg、AHSG、ALB、Amacr、AMACR、ANPEP、Anxa5、ANXA9、APBB2、APCS、AQP1、ATHL1、Atp5c1、C11orf52、C3、C4A、CASR、CCBL1、CCDC28A、Cct3、CD74、CDH16、CEACAM1、CLN3、COX5A、CPVL、CRBN、CRYM、CTSL、CTU1、DAPK2、DLG5、DUSP23、ELF3、Eps15、ERBB3、FAM83H、Fkbp9、FLRT3、FUK、GC、GPD1、GPR39、HMBOX1、HYPK、ITFG2、Itgb1、ITIH1、ITIH4、KANSL3、KCTD14、KLC4、KPTN、Lamp2、LGALS2、LGALS9、LIG3、LMBRD1、LOC100996516、LPL、LYN、MAP2K7、MLLT6、Mogs、Mrps22、MYRF、NCOA3、NR2C1、PAH、PDZK1、Peg10、PLEKHO2、Postn、POSTN、PPP1R13L、Prdx3、PRODH2、Ptbp3、RBKS、RGS14、RHBDD2、RNF126、RNF7、Rpl9、Rplp1、Rplp2、RSBN1L、SAT2、SEPHS1、SERF2、Serpina10、Serpinf1、SLC25A51、SLC29A3、SPAG7、Suclg2、SULT1A1、SULT1A3、Tollip、Top2a、Trap1、TSPAN31、TTC13、Upp1、USP30、Vcam1、VIL1、Vim及びZNF770からなる群から選択される。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、MARCH7、SEPT2、Abcc1、ABCG1、ABCG2、Adam10、AFF3、Akap9、AP1AR、APOL1、ATP11A、BANP、BLZF1、C10orf118、C4b、C6orf57、CAST、CCAR2、CCBL1、CCDC38、CCDC71L、CD33、CD40、CEACAM1、CHKB、CHURC1、CLK4、Col15a1、CPN1、CSRP2BP、CXorf67、DGAT1、DHRS2、DLG5、Eif2s1、ENTPD5、EPDR1、Eps8l2、Epx、FAM111A、FAM120B、FAM206A、FAM83H、Fasn、FASTKD3、FCGRT、FLII、FNBP1L、Gak、Gatad2a、Gm906、GPBP1L1、Gtpbp4、HABP4、HIRIP3、HK1、HMGXB3、HSP90AA4P、IGDCC4、IL36B、IMMT、INA、KCTD18、KIDINS220、KIF16B、KLC4、KLHL24、LAMTOR5、LARP1B、LGALS9、LMBRD1、Lta4h、LYRM1、MAT1A、MBIP、MBP、METTL21A、MLLT1、MPV17L2、MTIF3、MTRF1L、MYO5B、N4BP2、NABP2、NAP1L1、Ndufa10、Ndufa2、Ndufs2、NFRKB、NSMCE2、NTHL1、Nup37、OVOS1、PDCD2、Pgd、PLA2G4A、PLEC、PLXNA3、POLG、POLK、PORCN、PPAPDC2、Ppp2r4、RBPMS2、RNF4、SAMD1、SATB2、SELK、SERBP1、Serpina10、Serpinc1、Serpinf2、Serping1、SGCB、SIRT7、SLC50A1、SMCR8、SPAG1、SPECC1、SUV39H1、Sypl1、TAPBPL、Tars、Tarsl2、TCF3、TEC、TERF1、TEX9、TGFBRAP1、TMC6、TMEM120A、TMEM179B、TMEM50A、TOPORS、TOR4A、TRAPPC9、Tspan9、TSPYL1、TUBB4A、TXNDC11、UGCG、Vps37c、VPS54、VRK3、XRRA1、YPEL5、ZBTB1、ZBTB40、ZDHHC3、ZHX1、ZNF292及びZNF830からなる群から選択される。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ABHD6、ACVR1、AGR2、AHNAK2、AKAP12、ANLN、AP5S1、ARL4C、ARL6IP1、ARPIN、ASH1L、AXL、C4orf3、CANX、CD44、CD46、CD59、CDC45、CENPK、CEP55、COL6A3、CPA4、CTNNAL1、CYP27A1、CYR61、DEGS1、DHX40、EHD2、EPHA2、EREG、ETHE1、FAM160A1、FAM172A、FOSL1、GHDC、GJA1、GLRX、GLS、GNG2、GNG5、GRB10、GRPEL2、Iap、Igf2r、IGFBP1、IGFBP3、IKBKE、JAG1、KIAA0100、KIAA1462、KIF20B、KIF22、KLC2、KRT9、LDLR、LPXN、MAFF、MELK、MET、MGAT4B、MGLL、MMP7、MST1R、MT2A、MVP、MYOF、MYOF、NDRG1、NNMT、NTN4、OTUB2、PALMD、PANK1、PARP4、PBK、PDE6D、PHC3、PHLDA1、PLA2G4A、PLCD4、PPIL4、PRC1、Prkca、PRKCDBP、PTGES2、PTGS1、RUNX2、SCD、SDSL、SEL1L3、SEMA3A、SERPINE1、SIRPA、SKA1、SLC14A1、SLC25A29、SLC2A1、SLC34A2、SLC34A2、SLC38A2、SLC4A7、SMAD3、SPANXA1、SQSTM1、TIMM8A、TK1、TMEM56、TMSB10、TNFRSF12A、TRIM44、TRIM65、TSC22D1、UBE2C、UBE2E2、UPK1B、VASP、VPS13B、WIZ、YBX3、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択される。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ACSL6、AHSG、ALB、ARPP19、ATP5EP2、ATP5I、ATP5J、AZGP1、BCKDK、BLOC1S3、BTF3、C2orf76、CABLES2、CAPN15、CCDC88C、CDH1、CETN2、CLTC、COG5、COX17、COX7B、Cpsf1、CSRP2、CXXC1、CYC1、DAP3、DNAJC19、DNM2、DPY30、EHMT2、FAM162A、FAM84B、FAM98A、FER、FKBP2、FUNDC2、GK5、GLRX、Gm14139、GOLT1B、GPATCH3、Hbb−b2、HIST1H1C、Hist1h1e、HIST1H1E、HIST1H2AH、HIST1H2BC、HMGB2、HMGN3、HSP90B1、HSPB11、IKBKE、JAGN1、Kxd1、LAMA1、LPXN、MAFG、MAGEA10、MED11、MED18、METTL5、MFSD1、MGAT4B、MGST1、MGST2、MRPL9、MRPS18C、MRPS21、Mt2、MT2A、MT−ATP8、MVP、MYO1F、NDUFB1、NME7、NMES1、NOMO2、NT5C2、Nt5dc2、NT5E、NUDT3、NUDT5、OASL、PARP4、Parp4、PCK1、PDE6D、PFN2、PGPEP1、PIGK、PLOD1、Prdx2、PTBP2、PTDSS1、RAB28、RAB4B、RAB8B、RNF166、ROBO1、RPL13A、Rpl18、RPL18A、RPL19、RPL22、RPL28、RPL35、RPL36AL、RPL37、Rpl7、RPL8、RPS13、RPS15、RPS17L、RPS19、RPS25、RPS29、RTN4IP1、S100A11、SDHAF2、SDSL、Sec13、SERF2、SIK2、SLC20A2、SLC25A3、SLC25A6、SLC52A2、SNRPF、SPANXA1、SPPL2B、STIM2、STK11、SYTL4、TAF15、TBC1D12、TFAP4、TMBIM6、TMCO1、TMED9、TMEM189、TMEM222、TPM1、TWSG1、UBE3B、VAPA、VHL、VNN1、ZDHHC20、ZEB1、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択される。
特定の実施形態において、上記のバイオマーカーのうちの2つ以上の任意の組み合わせも企図される。例えば、本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、MST1R(RON)、PARP4、MVP、ZFP91、IKBKE、CK1−α、PDE6D、LGALS2、KAT1、CRBN及びGSPT1からなる群から独立して選択される2つ以上のバイオマーカーが測定される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの具体的な実施形態において、ZFP91と、MST1R(RON)、PARP4、MVP、IKBKE、CK1−α、PDE6D、LGALS2、KAT1及びGSPT1からなる群から選択される1つ以上の更なるバイオマーカーとが測定される。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2及びLGALS9からなる群から選択され、バイオマーカーのレベルは、化合物の治療、例えば、化合物Aによる治療に応答して上昇する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択され、バイオマーカーのレベルは、化合物の治療、例えば、化合物Aによる治療に応答して低下する。具体的な一実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM198である。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、FAM83Hである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KLC4である。別の実施形態において、バイオマーカーは、EHMT2である。別の実施形態において、バイオマーカーは、GLRXである。別の実施形態において、バイオマーカーは、SDSLである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LIG3である。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、IKBKEである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PDE6Dである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS2である。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS9である。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーは、CRBNである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91とCRBNの両方である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ネスチンである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KAT1/CCBL1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、WIBGである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MVPである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PARP4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZNF198である。更に別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CK1−αである。更に別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GSPT1である。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、1つのみのバイオマーカーのレベルが測定される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、2、3、4、5個またはそれ以上のバイオマーカーのレベルが測定される。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、表1、表2、表3、表4、表5及び/または表6に定めるバイオマーカーの2つ以上が計測され、参照試料と比較される。いくつかの実施形態において、2つ以上のバイオマーカーは、表1、表3及び/または表4中に示されるものであり、バイオマーカーのレベルは、参照のバイオマーカーのレベルと比較して上昇している。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、2つ以上のバイオマーカーは、表2、表5及び/または表6中に示されるものであり、バイオマーカーのレベルは、参照のバイオマーカーと比較して低下している。本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、1つ以上のバイオマーカーは、表1、表3及び/または表4中に示されるものであり、1つ以上のバイオマーカーは、表2、表5及び/または表6中に示されるものであり、いくつかのバイオマーカーのレベルは、参照と比較して上昇しており、いくつかのバイオマーカーのレベルは、参照と比較して低下している。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、参照は、対象に治療用化合物を投与する前に対象から得た対照試料を使用することによって調製され、その対照試料は、試料と同じ由来源である。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、参照は、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料を使用することによって調製され、その対照試料は、試料と同じ由来源である。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーのうちの1つ以上のレベルは、バイオマーカーのmRNAレベルを測定することによって計測される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーのmRNAレベルは、逆転写酵素PCR(RT−PCR)によって測定される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーのmRNAレベルは、定量RT−PCR(qRT−PCR)によって測定される。
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、バイオマーカーのうちの1つ以上のレベルは、バイオマーカーのcDNAレベルを測定することによって計測される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーのcDNAレベルは、PCRによって測定される。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーのうちの1つ以上のレベルは、バイオマーカーのタンパク質レベルを測定することによって計測される。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、試料中のタンパク質を、バイオマーカータンパク質に免疫特異的に結合する第1の抗体と接触させることを更に含む。
一実施形態において、本明細書で提供される方法は、(i)第1の抗体に結合したタンパク質を、検出可能な標識を含む第2の抗体と接触させることであって、ここで、第2の抗体は、バイオマーカータンパク質に免疫特異的に結合し、かつ、第2の抗体は、バイオマーカータンパク質上のエピトープのうち、第1の抗体とは異なるエピトープに免疫特異的に結合する、接触させることと、(ii)バイオマーカータンパク質に結合した第2の抗体の存在を検出することと、(iii)第2の抗体の検出可能な標識の量に基づいてバイオマーカータンパク質の量を測定することとを更に含む。
別の実施形態において、本明細書で提供される方法は、(i)第1の抗体に結合したタンパク質を、検出可能な標識を含む第2の抗体と接触させることであって、ここで、第2の抗体は、第1の抗体に免疫特異的に結合する、接触させることと、(ii)第1の抗体に結合した第2の抗体の存在を検出することと、(iii)第2の抗体の検出可能な標識の量に基づいてバイオマーカータンパク質の量を測定することとを更に含む。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、化合物による臨床応答を予測し、臨床応答をモニタリングし、または投薬に対する患者のコンプライアンスをモニタリングする目的で、ZFP91のレベルまたは固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)内のZFP91の発現レベルに基づいて、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象群を選択することを含む。実施例に示すように、ZFP91タンパク質は、種々の化合物による治療に応答して、分解する。したがって、ZFP91のレベル低下を使用して、種々の化合物による治療に応答する可能性が高い対象を特定すること、及び/または化合物による更なる治療により対象から応答性が得られるかどうかを予測することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療に応答する可能性が高い患者を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)試料中のZFP91のレベルを測定することと、
(d)試料中のZFP91のレベルが、参照試料から得たZFP91のレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)試料中のZFP91のレベルを測定することと、
(d)試料中のZFP91のレベルが、参照試料から得たZFP91のレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)ZFP91のレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のZFP91のレベルが、ZFP91の参照レベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)ZFP91のレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のZFP91のレベルが、ZFP91の参照レベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの90%未満である。いくつかの実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの80%未満である。他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの70%未満である。他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの60%未満である。他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの50%未満である。他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの40%未満である。更に他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの30%未満である。更に他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの20%未満である。更に他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの10%未満である。
いくつかの実施形態において、ZFP91のタンパク質レベルが測定される。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、試料中のタンパク質を、ZFP91タンパク質に免疫特異的に結合する第1の抗体と接触させることを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、(i)第1の抗体に結合したタンパク質を、検出可能な標識を含む第2の抗体と接触させることであって、ここで、第2の抗体は、ZFP91に免疫特異的に結合し、かつ、第2の抗体は、ZFP91タンパク質のうち、第1の抗体とは異なるエピトープに免疫特異的に結合する、接触させることと、(ii)タンパク質に結合した第2の抗体の存在を検出することと、(iii)第2の抗体の検出可能な標識の量に基づいてZFP91タンパク質の量を測定することとを更に含む。他の実施形態において、本明細書で提供される方法は、(i)第1の抗体に結合したタンパク質を、検出可能な標識を含む第2の抗体と接触させることであって、ここで、第2の抗体は、第1の抗体に免疫特異的に結合する、接触させることと、(ii)タンパク質に結合した第2の抗体の存在を検出することと、(iii)第2の抗体の検出可能な標識の量に基づいてZFP91タンパク質の量を測定することとを更に含む。
いくつかの実施形態において、ZFP91のmRNAレベルが計測される。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、試料からmRNAを抽出することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、PCRを使用してZFP91のmRNAレベルを測定することを更に含む。いくつかの実施形態において、PCRは、RT−PCRである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、mRNAからcDNAを生成することを更に含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、PCRを実施して、ZFP91を示しているcDNAを定量することを更に含む。
いくつかの実施形態において、治療用化合物は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Aであり、固形腫瘍はHCCである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Bであり、固形腫瘍はHCCである。いくつかの実施形態において、治療用化合物はレナリドミドであり、固形腫瘍はHCCである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Aであり、固形腫瘍はGBMである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Bであり、固形腫瘍はGBMである。いくつかの実施形態において、治療用化合物はレナリドミドであり、固形腫瘍はGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CRBNである。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、化合物による臨床応答を予測し、臨床応答をモニタリングし、または投薬に対する患者のコンプライアンスをモニタリングする目的で、CRBNのレベルまたは固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)内のCRBNの発現レベルに基づいて、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象群を選択することを含む。実施例に示すように、CRBNタンパク質レベルは、HCCまたはGBM細胞株における種々の化合物による治療に応答して、上昇する。したがって、CRBNのレベル上昇を使用して、種々の化合物による治療に応答する可能性が高い対象を特定すること、及び/または化合物による更なる治療により対象から応答性が得られるかどうかを予測することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高い患者を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)試料中のCRBNのレベルを測定することと、
(d)試料中のCRBNのレベルが、参照試料から得たCRBNのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)試料中のCRBNのレベルを測定することと、
(d)試料中のCRBNのレベルが、参照試料から得たCRBNのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)CRBNのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のCRBNのレベルが、CRBNの参照レベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)CRBNのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のCRBNのレベルが、CRBNの参照レベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも10%大きい。いくつかの実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のCRBNのレベルよりも20%大きい。他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも30%大きい。他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも40%大きい。他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも50%大きい。他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも60%大きい。更に他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも70%大きい。更に他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルの80%である。更に他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも90%大きい。更に他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNレベルの2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍である。
いくつかの実施形態において、CRBNのタンパク質レベルが測定される。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、試料中のタンパク質を、CRBNタンパク質に免疫特異的に結合する第1の抗体と接触させることを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、(i)第1の抗体に結合したタンパク質を、検出可能な標識を含む第2の抗体と接触させることであって、ここで、第2の抗体は、CRBNに免疫特異的に結合し、かつ、第2の抗体は、CRBNタンパク質のうち、第1の抗体とは異なるエピトープに免疫特異的に結合する、接触させることと、(ii)タンパク質に結合した第2の抗体の存在を検出することと、(iii)第2の抗体の検出可能な標識の量に基づいてCRBNタンパク質の量を測定することとを更に含む。他の実施形態において、本明細書で提供される方法は、(i)第1の抗体に結合したタンパク質を、検出可能な標識を含む第2の抗体と接触させることであって、ここで、第2の抗体は、第1の抗体に免疫特異的に結合する、接触させることと、(ii)タンパク質に結合した第2の抗体の存在を検出することと、(iii)第2の抗体の検出可能な標識の量に基づいてCRBNタンパク質の量を測定することとを更に含む。
いくつかの実施形態において、CRBNのmRNAレベルが計測される。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、試料からmRNAを抽出することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、PCRを使用してCRBNのmRNAレベルを測定することを更に含む。いくつかの実施形態において、PCRは、RT−PCRである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、mRNAからcDNAを生成することを更に含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、PCRを実施して、CRBNを示しているcDNAを定量することを更に含む。
いくつかの実施形態において、治療用化合物は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Aであり、固形腫瘍はHCCである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Bであり、固形腫瘍はHCCである。いくつかの実施形態において、治療用化合物はレナリドミドであり、固形腫瘍はHCCである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Aであり、固形腫瘍はGBMである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Bであり、固形腫瘍はGBMである。いくつかの実施形態において、治療用化合物はレナリドミドであり、固形腫瘍はGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91及びCRBNである。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、化合物による臨床応答を予測し、臨床応答をモニタリングし、または投薬に対する患者のコンプライアンスをモニタリングする目的で、ZFP91及びCRBNのレベルまたは固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)内のZFP91及びCRBNの発現レベルに基づいて、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象群を選択することを含む。いくつかの実施形態において、CRBNのレベル上昇及びZFP91のレベル低下を使用して、種々の化合物による治療に応答する可能性が高い対象を特定すること、及び/または化合物による更なる治療により対象から応答性が得られるかどうかを予測することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療に応答する可能性が高い対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)試料中のZFP91とCRBNのレベルを測定することと、
(d)試料中のZFP91のレベルが、参照試料から得たZFP91のレベルよりも低く、試料中のCRBNのレベルが、参照試料から得たCRBNのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)試料中のZFP91とCRBNのレベルを測定することと、
(d)試料中のZFP91のレベルが、参照試料から得たZFP91のレベルよりも低く、試料中のCRBNのレベルが、参照試料から得たCRBNのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)試料中のZFP91とCRBNのレベルを測定することと、
(c)試料中のZFP91のレベルが、参照試料から得たZFP91のレベルよりも低く、試料中のCRBNのレベルが、参照試料から得たCRBNのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)試料中のZFP91とCRBNのレベルを測定することと、
(c)試料中のZFP91のレベルが、参照試料から得たZFP91のレベルよりも低く、試料中のCRBNのレベルが、参照試料から得たCRBNのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。
いくつかの実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの90%未満である。いくつかの実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの80%未満である。他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの70%未満である。他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの60%未満である。他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの50%未満である。他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの40%未満である。更に他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの30%未満である。更に他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの20%未満である。更に他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの10%未満である。
いくつかの実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも10%大きい。いくつかの実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のCRBNのレベルよりも20%大きい。他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも30%大きい。他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも40%大きい。他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも50%大きい。他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも60%大きい。更に他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも70%大きい。更に他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルの80%である。更に他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも90%大きい。更に他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNレベルの2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍である。
いくつかの実施形態において、治療用化合物は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Aであり、固形腫瘍はHCCである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Bであり、固形腫瘍はHCCである。いくつかの実施形態において、治療用化合物はレナリドミドであり、固形腫瘍はHCCである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Aであり、固形腫瘍はGBMである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Bであり、固形腫瘍はGBMである。いくつかの実施形態において、治療用化合物はレナリドミドであり、固形腫瘍はGBMである。
いくつかの実施形態において、治療用化合物は、サリドマイドもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。他の実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。更に他の実施形態において、治療用化合物は、ポマリドミドもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。更に他の実施形態において、治療用化合物は、化合物Aもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。更に他の実施形態において、治療用化合物は、化合物Bもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定するために使用される。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、サリドマイドによる治療に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定するために使用される。他の実施形態において、バイオマーカーは、レナリドミドによる治療に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定するために使用される。他の実施形態において、バイオマーカーは、ポマリドミドによる治療に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定するために使用される。他の実施形態において、バイオマーカーは、化合物Aによる治療に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定するために使用される。更に他の実施形態において、バイオマーカーは、化合物Bによる治療に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定するために使用される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、化合物Aによる固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療に応答する可能性が高い対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に化合物Aを投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、化合物Aに応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に化合物Aを投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、化合物Aに応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、化合物Aに応答する可能性が高いと診断することと、
(d)化合物Aに応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の化合物Aを投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、化合物Aに応答する可能性が高いと診断することと、
(d)化合物Aに応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の化合物Aを投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2LGALS9、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2及びLGALS9からなる群から選択される。他の実施形態において、バイオマーカーは、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーは、CRBNである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91とCRBNの両方である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CK1−αである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GSPT1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MST1R(RON)である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ネスチンである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KAT1/CCBL1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、WIBGである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MVPである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PARP4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZNF198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、FAM83Hである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KLC4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、EHMT2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GLRXである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、SDSLである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LIG3である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、IKBKEである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PDE6Dである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS9である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、固形腫瘍はHCCである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、固形腫瘍はGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはSEPT2、A2M、A2mp、ACSM2B、ADAM22、AFP、AGMAT、AGT、Ahsg、AHSG、ALB、Amacr、AMACR、ANPEP、Anxa5、ANXA9、APBB2、APCS、AQP1、ATHL1、Atp5c1、C11orf52、C3、C4A、CASR、CCBL1、CCDC28A、Cct3、CD74、CDH16、CEACAM1、CLN3、COX5A、CPVL、CRBN、CRYM、CTSL、CTU1、DAPK2、DLG5、DUSP23、ELF3、Eps15、ERBB3、FAM83H、Fkbp9、FLRT3、FUK、GC、GPD1、GPR39、HMBOX1、HYPK、ITFG2、Itgb1、ITIH1、ITIH4、KANSL3、KCTD14、KLC4、KPTN、Lamp2、LGALS2、LGALS9、LIG3、LMBRD1、LOC100996516、LPL、LYN、MAP2K7、MLLT6、Mogs、Mrps22、MYRF、NCOA3、NR2C1、PAH、PDZK1、Peg10、PLEKHO2、Postn、POSTN、PPP1R13L、Prdx3、PRODH2、Ptbp3、RBKS、RGS14、RHBDD2、RNF126、RNF7、Rpl9、Rplp1、Rplp2、RSBN1L、SAT2、SEPHS1、SERF2、Serpina10、Serpinf1、SLC25A51、SLC29A3、SPAG7、Suclg2、SULT1A1、SULT1A3、Tollip、Top2a、Trap1、TSPAN31、TTC13、Upp1、USP30、Vcam1、VIL1、Vim及びZNF770からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはMARCH7、SEPT2、Abcc1、ABCG1、ABCG2、Adam10、AFF3、Akap9、AP1AR、APOL1、ATP11A、BANP、BLZF1、C10orf118、C4b、C6orf57、CAST、CCAR2、CCBL1、CCDC38、CCDC71L、CD33、CD40、CEACAM1、CHKB、CHURC1、CLK4、Col15a1、CPN1、CSRP2BP、CXorf67、DGAT1、DHRS2、DLG5、Eif2s1、ENTPD5、EPDR1、Eps8l2、Epx、FAM111A、FAM120B、FAM206A、FAM83H、Fasn、FASTKD3、FCGRT、FLII、FNBP1L、Gak、Gatad2a、Gm906、GPBP1L1、Gtpbp4、HABP4、HIRIP3、HK1、HMGXB3、HSP90AA4P、IGDCC4、IL36B、IMMT、INA、KCTD18、KIDINS220、KIF16B、KLC4、KLHL24、LAMTOR5、LARP1B、LGALS9、LMBRD1、Lta4h、LYRM1、MAT1A、MBIP、MBP、METTL21A、MLLT1、MPV17L2、MTIF3、MTRF1L、MYO5B、N4BP2、NABP2、NAP1L1、Ndufa10、Ndufa2、Ndufs2、NFRKB、NSMCE2、NTHL1、Nup37、OVOS1、PDCD2、Pgd、PLA2G4A、PLEC、PLXNA3、POLG、POLK、PORCN、PPAPDC2、Ppp2r4、RBPMS2、RNF4、SAMD1、SATB2、SELK、SERBP1、Serpina10、Serpinc1、Serpinf2、Serping1、SGCB、SIRT7、SLC50A1、SMCR8、SPAG1、SPECC1、SUV39H1、Sypl1、TAPBPL、Tars、Tarsl2、TCF3、TEC、TERF1、TEX9、TGFBRAP1、TMC6、TMEM120A、TMEM179B、TMEM50A、TOPORS、TOR4A、TRAPPC9、Tspan9、TSPYL1、TUBB4A、TXNDC11、UGCG、Vps37c、VPS54、VRK3、XRRA1、YPEL5、ZBTB1、ZBTB40、ZDHHC3、ZHX1、ZNF292及びZNF830からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはABHD6、ACVR1、AGR2、AHNAK2、AKAP12、ANLN、AP5S1、ARL4C、ARL6IP1、ARPIN、ASH1L、AXL、C4orf3、CANX、CD44、CD46、CD59、CDC45、CENPK、CEP55、COL6A3、CPA4、CTNNAL1、CYP27A1、CYR61、DEGS1、DHX40、EHD2、EPHA2、EREG、ETHE1、FAM160A1、FAM172A、FOSL1、GHDC、GJA1、GLRX、GLS、GNG2、GNG5、GRB10、GRPEL2、Iap、Igf2r、IGFBP1、IGFBP3、IKBKE、JAG1、KIAA0100、KIAA1462、KIF20B、KIF22、KLC2、KRT9、LDLR、LPXN、MAFF、MELK、MET、MGAT4B、MGLL、MMP7、MST1R、MT2A、MVP、MYOF、MYOF、NDRG1、NNMT、NTN4、OTUB2、PALMD、PANK1、PARP4、PBK、PDE6D、PHC3、PHLDA1、PLA2G4A、PLCD4、PPIL4、PRC1、Prkca、PRKCDBP、PTGES2、PTGS1、RUNX2、SCD、SDSL、SEL1L3、SEMA3A、SERPINE1、SIRPA、SKA1、SLC14A1、SLC25A29、SLC2A1、SLC34A2、SLC34A2、SLC38A2、SLC4A7、SMAD3、SPANXA1、SQSTM1、TIMM8A、TK1、TMEM56、TMSB10、TNFRSF12A、TRIM44、TRIM65、TSC22D1、UBE2C、UBE2E2、UPK1B、VASP、VPS13B、WIZ、YBX3、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはACSL6、AHSG、ALB、ARPP19、ATP5EP2、ATP5I、ATP5J、AZGP1、BCKDK、BLOC1S3、BTF3、C2orf76、CABLES2、CAPN15、CCDC88C、CDH1、CETN2、CLTC、COG5、COX17、COX7B、Cpsf1、CSRP2、CXXC1、CYC1、DAP3、DNAJC19、DNM2、DPY30、EHMT2、FAM162A、FAM84B、FAM98A、FER、FKBP2、FUNDC2、GK5、GLRX、Gm14139、GOLT1B、GPATCH3、Hbb−b2、HIST1H1C、Hist1h1e、HIST1H1E、HIST1H2AH、HIST1H2BC、HMGB2、HMGN3、HSP90B1、HSPB11、IKBKE、JAGN1、Kxd1、LAMA1、LPXN、MAFG、MAGEA10、MED11、MED18、METTL5、MFSD1、MGAT4B、MGST1、MGST2、MRPL9、MRPS18C、MRPS21、Mt2、MT2A、MT−ATP8、MVP、MYO1F、NDUFB1、NME7、NMES1、NOMO2、NT5C2、Nt5dc2、NT5E、NUDT3、NUDT5、OASL、PARP4、Parp4、PCK1、PDE6D、PFN2、PGPEP1、PIGK、PLOD1、Prdx2、PTBP2、PTDSS1、RAB28、RAB4B、RAB8B、RNF166、ROBO1、RPL13A、Rpl18、RPL18A、RPL19、RPL22、RPL28、RPL35、RPL36AL、RPL37、Rpl7、RPL8、RPS13、RPS15、RPS17L、RPS19、RPS25、RPS29、RTN4IP1、S100A11、SDHAF2、SDSL、Sec13、SERF2、SIK2、SLC20A2、SLC25A3、SLC25A6、SLC52A2、SNRPF、SPANXA1、SPPL2B、STIM2、STK11、SYTL4、TAF15、TBC1D12、TFAP4、TMBIM6、TMCO1、TMED9、TMEM189、TMEM222、TPM1、TWSG1、UBE3B、VAPA、VHL、VNN1、ZDHHC20、ZEB1、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、化合物Bによる固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療に応答する可能性が高い対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に化合物Bを投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、化合物Bに応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に化合物Bを投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、化合物Bに応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、化合物Bに応答する可能性が高いと診断することと、
(d)化合物Bに応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の化合物Bを投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、化合物Bに応答する可能性が高いと診断することと、
(d)化合物Bに応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の化合物Bを投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2LGALS9、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2及びLGALS9からなる群から選択される。他の実施形態において、バイオマーカーは、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーは、CRBNである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91とCRBNの両方である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CK1−αである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GSPT1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MST1R(RON)である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ネスチンである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KAT1/CCBL1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、WIBGである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MVPである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PARP4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZNF198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、FAM83Hである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KLC4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、EHMT2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GLRXである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、SDSLである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LIG3である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、IKBKEである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PDE6Dである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS9である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、固形腫瘍はHCCである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、固形腫瘍はGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはSEPT2、A2M、A2mp、ACSM2B、ADAM22、AFP、AGMAT、AGT、Ahsg、AHSG、ALB、Amacr、AMACR、ANPEP、Anxa5、ANXA9、APBB2、APCS、AQP1、ATHL1、Atp5c1、C11orf52、C3、C4A、CASR、CCBL1、CCDC28A、Cct3、CD74、CDH16、CEACAM1、CLN3、COX5A、CPVL、CRBN、CRYM、CTSL、CTU1、DAPK2、DLG5、DUSP23、ELF3、Eps15、ERBB3、FAM83H、Fkbp9、FLRT3、FUK、GC、GPD1、GPR39、HMBOX1、HYPK、ITFG2、Itgb1、ITIH1、ITIH4、KANSL3、KCTD14、KLC4、KPTN、Lamp2、LGALS2、LGALS9、LIG3、LMBRD1、LOC100996516、LPL、LYN、MAP2K7、MLLT6、Mogs、Mrps22、MYRF、NCOA3、NR2C1、PAH、PDZK1、Peg10、PLEKHO2、Postn、POSTN、PPP1R13L、Prdx3、PRODH2、Ptbp3、RBKS、RGS14、RHBDD2、RNF126、RNF7、Rpl9、Rplp1、Rplp2、RSBN1L、SAT2、SEPHS1、SERF2、Serpina10、Serpinf1、SLC25A51、SLC29A3、SPAG7、Suclg2、SULT1A1、SULT1A3、Tollip、Top2a、Trap1、TSPAN31、TTC13、Upp1、USP30、Vcam1、VIL1、Vim及びZNF770からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはMARCH7、SEPT2、Abcc1、ABCG1、ABCG2、Adam10、AFF3、Akap9、AP1AR、APOL1、ATP11A、BANP、BLZF1、C10orf118、C4b、C6orf57、CAST、CCAR2、CCBL1、CCDC38、CCDC71L、CD33、CD40、CEACAM1、CHKB、CHURC1、CLK4、Col15a1、CPN1、CSRP2BP、CXorf67、DGAT1、DHRS2、DLG5、Eif2s1、ENTPD5、EPDR1、Eps8l2、Epx、FAM111A、FAM120B、FAM206A、FAM83H、Fasn、FASTKD3、FCGRT、FLII、FNBP1L、Gak、Gatad2a、Gm906、GPBP1L1、Gtpbp4、HABP4、HIRIP3、HK1、HMGXB3、HSP90AA4P、IGDCC4、IL36B、IMMT、INA、KCTD18、KIDINS220、KIF16B、KLC4、KLHL24、LAMTOR5、LARP1B、LGALS9、LMBRD1、Lta4h、LYRM1、MAT1A、MBIP、MBP、METTL21A、MLLT1、MPV17L2、MTIF3、MTRF1L、MYO5B、N4BP2、NABP2、NAP1L1、Ndufa10、Ndufa2、Ndufs2、NFRKB、NSMCE2、NTHL1、Nup37、OVOS1、PDCD2、Pgd、PLA2G4A、PLEC、PLXNA3、POLG、POLK、PORCN、PPAPDC2、Ppp2r4、RBPMS2、RNF4、SAMD1、SATB2、SELK、SERBP1、Serpina10、Serpinc1、Serpinf2、Serping1、SGCB、SIRT7、SLC50A1、SMCR8、SPAG1、SPECC1、SUV39H1、Sypl1、TAPBPL、Tars、Tarsl2、TCF3、TEC、TERF1、TEX9、TGFBRAP1、TMC6、TMEM120A、TMEM179B、TMEM50A、TOPORS、TOR4A、TRAPPC9、Tspan9、TSPYL1、TUBB4A、TXNDC11、UGCG、Vps37c、VPS54、VRK3、XRRA1、YPEL5、ZBTB1、ZBTB40、ZDHHC3、ZHX1、ZNF292及びZNF830からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはABHD6、ACVR1、AGR2、AHNAK2、AKAP12、ANLN、AP5S1、ARL4C、ARL6IP1、ARPIN、ASH1L、AXL、C4orf3、CANX、CD44、CD46、CD59、CDC45、CENPK、CEP55、COL6A3、CPA4、CTNNAL1、CYP27A1、CYR61、DEGS1、DHX40、EHD2、EPHA2、EREG、ETHE1、FAM160A1、FAM172A、FOSL1、GHDC、GJA1、GLRX、GLS、GNG2、GNG5、GRB10、GRPEL2、Iap、Igf2r、IGFBP1、IGFBP3、IKBKE、JAG1、KIAA0100、KIAA1462、KIF20B、KIF22、KLC2、KRT9、LDLR、LPXN、MAFF、MELK、MET、MGAT4B、MGLL、MMP7、MST1R、MT2A、MVP、MYOF、MYOF、NDRG1、NNMT、NTN4、OTUB2、PALMD、PANK1、PARP4、PBK、PDE6D、PHC3、PHLDA1、PLA2G4A、PLCD4、PPIL4、PRC1、Prkca、PRKCDBP、PTGES2、PTGS1、RUNX2、SCD、SDSL、SEL1L3、SEMA3A、SERPINE1、SIRPA、SKA1、SLC14A1、SLC25A29、SLC2A1、SLC34A2、SLC34A2、SLC38A2、SLC4A7、SMAD3、SPANXA1、SQSTM1、TIMM8A、TK1、TMEM56、TMSB10、TNFRSF12A、TRIM44、TRIM65、TSC22D1、UBE2C、UBE2E2、UPK1B、VASP、VPS13B、WIZ、YBX3、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはACSL6、AHSG、ALB、ARPP19、ATP5EP2、ATP5I、ATP5J、AZGP1、BCKDK、BLOC1S3、BTF3、C2orf76、CABLES2、CAPN15、CCDC88C、CDH1、CETN2、CLTC、COG5、COX17、COX7B、Cpsf1、CSRP2、CXXC1、CYC1、DAP3、DNAJC19、DNM2、DPY30、EHMT2、FAM162A、FAM84B、FAM98A、FER、FKBP2、FUNDC2、GK5、GLRX、Gm14139、GOLT1B、GPATCH3、Hbb−b2、HIST1H1C、Hist1h1e、HIST1H1E、HIST1H2AH、HIST1H2BC、HMGB2、HMGN3、HSP90B1、HSPB11、IKBKE、JAGN1、Kxd1、LAMA1、LPXN、MAFG、MAGEA10、MED11、MED18、METTL5、MFSD1、MGAT4B、MGST1、MGST2、MRPL9、MRPS18C、MRPS21、Mt2、MT2A、MT−ATP8、MVP、MYO1F、NDUFB1、NME7、NMES1、NOMO2、NT5C2、Nt5dc2、NT5E、NUDT3、NUDT5、OASL、PARP4、Parp4、PCK1、PDE6D、PFN2、PGPEP1、PIGK、PLOD1、Prdx2、PTBP2、PTDSS1、RAB28、RAB4B、RAB8B、RNF166、ROBO1、RPL13A、Rpl18、RPL18A、RPL19、RPL22、RPL28、RPL35、RPL36AL、RPL37、Rpl7、RPL8、RPS13、RPS15、RPS17L、RPS19、RPS25、RPS29、RTN4IP1、S100A11、SDHAF2、SDSL、Sec13、SERF2、SIK2、SLC20A2、SLC25A3、SLC25A6、SLC52A2、SNRPF、SPANXA1、SPPL2B、STIM2、STK11、SYTL4、TAF15、TBC1D12、TFAP4、TMBIM6、TMCO1、TMED9、TMEM189、TMEM222、TPM1、TWSG1、UBE3B、VAPA、VHL、VNN1、ZDHHC20、ZEB1、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、レナリドミドによる固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療に応答する可能性が高い対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象にレナリドミドを投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、レナリドミドに応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象にレナリドミドを投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、レナリドミドに応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、レナリドミドに応答する可能性が高いと診断することと、
(d)レナリドミドに応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量のレナリドミドを投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、レナリドミドに応答する可能性が高いと診断することと、
(d)レナリドミドに応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量のレナリドミドを投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2LGALS9、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2及びLGALS9からなる群から選択される。他の実施形態において、バイオマーカーは、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーは、CRBNである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91とCRBNの両方である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CK1−αである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GSPT1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MST1R(RON)である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ネスチンである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KAT1/CCBL1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、WIBGである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MVPである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PARP4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZNF198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、FAM83Hである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KLC4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、EHMT2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GLRXである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、SDSLである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LIG3である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、IKBKEである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PDE6Dである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS9である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、固形腫瘍はHCCである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、固形腫瘍はGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはSEPT2、A2M、A2mp、ACSM2B、ADAM22、AFP、AGMAT、AGT、Ahsg、AHSG、ALB、Amacr、AMACR、ANPEP、Anxa5、ANXA9、APBB2、APCS、AQP1、ATHL1、Atp5c1、C11orf52、C3、C4A、CASR、CCBL1、CCDC28A、Cct3、CD74、CDH16、CEACAM1、CLN3、COX5A、CPVL、CRBN、CRYM、CTSL、CTU1、DAPK2、DLG5、DUSP23、ELF3、Eps15、ERBB3、FAM83H、Fkbp9、FLRT3、FUK、GC、GPD1、GPR39、HMBOX1、HYPK、ITFG2、Itgb1、ITIH1、ITIH4、KANSL3、KCTD14、KLC4、KPTN、Lamp2、LGALS2、LGALS9、LIG3、LMBRD1、LOC100996516、LPL、LYN、MAP2K7、MLLT6、Mogs、Mrps22、MYRF、NCOA3、NR2C1、PAH、PDZK1、Peg10、PLEKHO2、Postn、POSTN、PPP1R13L、Prdx3、PRODH2、Ptbp3、RBKS、RGS14、RHBDD2、RNF126、RNF7、Rpl9、Rplp1、Rplp2、RSBN1L、SAT2、SEPHS1、SERF2、Serpina10、Serpinf1、SLC25A51、SLC29A3、SPAG7、Suclg2、SULT1A1、SULT1A3、Tollip、Top2a、Trap1、TSPAN31、TTC13、Upp1、USP30、Vcam1、VIL1、Vim及びZNF770からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはMARCH7、SEPT2、Abcc1、ABCG1、ABCG2、Adam10、AFF3、Akap9、AP1AR、APOL1、ATP11A、BANP、BLZF1、C10orf118、C4b、C6orf57、CAST、CCAR2、CCBL1、CCDC38、CCDC71L、CD33、CD40、CEACAM1、CHKB、CHURC1、CLK4、Col15a1、CPN1、CSRP2BP、CXorf67、DGAT1、DHRS2、DLG5、Eif2s1、ENTPD5、EPDR1、Eps8l2、Epx、FAM111A、FAM120B、FAM206A、FAM83H、Fasn、FASTKD3、FCGRT、FLII、FNBP1L、Gak、Gatad2a、Gm906、GPBP1L1、Gtpbp4、HABP4、HIRIP3、HK1、HMGXB3、HSP90AA4P、IGDCC4、IL36B、IMMT、INA、KCTD18、KIDINS220、KIF16B、KLC4、KLHL24、LAMTOR5、LARP1B、LGALS9、LMBRD1、Lta4h、LYRM1、MAT1A、MBIP、MBP、METTL21A、MLLT1、MPV17L2、MTIF3、MTRF1L、MYO5B、N4BP2、NABP2、NAP1L1、Ndufa10、Ndufa2、Ndufs2、NFRKB、NSMCE2、NTHL1、Nup37、OVOS1、PDCD2、Pgd、PLA2G4A、PLEC、PLXNA3、POLG、POLK、PORCN、PPAPDC2、Ppp2r4、RBPMS2、RNF4、SAMD1、SATB2、SELK、SERBP1、Serpina10、Serpinc1、Serpinf2、Serping1、SGCB、SIRT7、SLC50A1、SMCR8、SPAG1、SPECC1、SUV39H1、Sypl1、TAPBPL、Tars、Tarsl2、TCF3、TEC、TERF1、TEX9、TGFBRAP1、TMC6、TMEM120A、TMEM179B、TMEM50A、TOPORS、TOR4A、TRAPPC9、Tspan9、TSPYL1、TUBB4A、TXNDC11、UGCG、Vps37c、VPS54、VRK3、XRRA1、YPEL5、ZBTB1、ZBTB40、ZDHHC3、ZHX1、ZNF292及びZNF830からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはABHD6、ACVR1、AGR2、AHNAK2、AKAP12、ANLN、AP5S1、ARL4C、ARL6IP1、ARPIN、ASH1L、AXL、C4orf3、CANX、CD44、CD46、CD59、CDC45、CENPK、CEP55、COL6A3、CPA4、CTNNAL1、CYP27A1、CYR61、DEGS1、DHX40、EHD2、EPHA2、EREG、ETHE1、FAM160A1、FAM172A、FOSL1、GHDC、GJA1、GLRX、GLS、GNG2、GNG5、GRB10、GRPEL2、Iap、Igf2r、IGFBP1、IGFBP3、IKBKE、JAG1、KIAA0100、KIAA1462、KIF20B、KIF22、KLC2、KRT9、LDLR、LPXN、MAFF、MELK、MET、MGAT4B、MGLL、MMP7、MST1R、MT2A、MVP、MYOF、MYOF、NDRG1、NNMT、NTN4、OTUB2、PALMD、PANK1、PARP4、PBK、PDE6D、PHC3、PHLDA1、PLA2G4A、PLCD4、PPIL4、PRC1、Prkca、PRKCDBP、PTGES2、PTGS1、RUNX2、SCD、SDSL、SEL1L3、SEMA3A、SERPINE1、SIRPA、SKA1、SLC14A1、SLC25A29、SLC2A1、SLC34A2、SLC34A2、SLC38A2、SLC4A7、SMAD3、SPANXA1、SQSTM1、TIMM8A、TK1、TMEM56、TMSB10、TNFRSF12A、TRIM44、TRIM65、TSC22D1、UBE2C、UBE2E2、UPK1B、VASP、VPS13B、WIZ、YBX3、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはACSL6、AHSG、ALB、ARPP19、ATP5EP2、ATP5I、ATP5J、AZGP1、BCKDK、BLOC1S3、BTF3、C2orf76、CABLES2、CAPN15、CCDC88C、CDH1、CETN2、CLTC、COG5、COX17、COX7B、Cpsf1、CSRP2、CXXC1、CYC1、DAP3、DNAJC19、DNM2、DPY30、EHMT2、FAM162A、FAM84B、FAM98A、FER、FKBP2、FUNDC2、GK5、GLRX、Gm14139、GOLT1B、GPATCH3、Hbb−b2、HIST1H1C、Hist1h1e、HIST1H1E、HIST1H2AH、HIST1H2BC、HMGB2、HMGN3、HSP90B1、HSPB11、IKBKE、JAGN1、Kxd1、LAMA1、LPXN、MAFG、MAGEA10、MED11、MED18、METTL5、MFSD1、MGAT4B、MGST1、MGST2、MRPL9、MRPS18C、MRPS21、Mt2、MT2A、MT−ATP8、MVP、MYO1F、NDUFB1、NME7、NMES1、NOMO2、NT5C2、Nt5dc2、NT5E、NUDT3、NUDT5、OASL、PARP4、Parp4、PCK1、PDE6D、PFN2、PGPEP1、PIGK、PLOD1、Prdx2、PTBP2、PTDSS1、RAB28、RAB4B、RAB8B、RNF166、ROBO1、RPL13A、Rpl18、RPL18A、RPL19、RPL22、RPL28、RPL35、RPL36AL、RPL37、Rpl7、RPL8、RPS13、RPS15、RPS17L、RPS19、RPS25、RPS29、RTN4IP1、S100A11、SDHAF2、SDSL、Sec13、SERF2、SIK2、SLC20A2、SLC25A3、SLC25A6、SLC52A2、SNRPF、SPANXA1、SPPL2B、STIM2、STK11、SYTL4、TAF15、TBC1D12、TFAP4、TMBIM6、TMCO1、TMED9、TMEM189、TMEM222、TPM1、TWSG1、UBE3B、VAPA、VHL、VNN1、ZDHHC20、ZEB1、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、肉腫、癌腫(上皮腫瘍)、黒色腫及び膠芽腫である。例示的な固形腫瘍には、胆道癌(例えば、胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例えば、乳腺癌、乳房の乳頭状癌、乳房癌、乳腺髄様癌)、脳癌(例えば、髄膜腫;神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫、膠芽腫(GBM);髄芽腫)、子宮頸癌(例えば、子宮頸部腺癌)、大腸癌(例えば、結腸癌、直腸癌、大腸腺癌)、胃癌(例えば、胃腺癌)、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌(例えば、口腔扁平上皮癌(OSCC))、腎臓癌(例えば、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)、悪性ヘパトーマ)、肺癌(例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、神経芽細胞腫、神経線維腫(例えば、神経線維腫(NF)1型または2型、神経鞘腫症)、神経内分泌的癌(例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、カルチノイド腫瘍)、骨肉腫、卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌)、膵臓癌(例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN))、前立腺癌(例えば、前立腺腺癌)、皮膚癌(例えば、扁平上皮癌(SCC)、角化棘細胞腫(A)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))及び軟部組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、骨肉腫)が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、肝臓癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。他の実施形態において、固形腫瘍は、脳癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に応答する可能性が高い、HCCを有する対象を特定する方法であって、
(a)HCCを有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。
(a)HCCを有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、HCCを治療する方法であって、
(a)HCCを有する対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。
(a)HCCを有する対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2LGALS9、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2及びLGALS9からなる群から選択される。他の実施形態において、バイオマーカーは、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーは、CRBNである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91とCRBNの両方である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CK1−αである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GSPT1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MST1R(RON)である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ネスチンである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KAT1/CCBL1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、WIBGである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MVPである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PARP4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZNF198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、FAM83Hである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KLC4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、EHMT2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GLRXである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、SDSLである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LIG3である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、IKBKEである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PDE6Dである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS9である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、治療用化合物は化合物Aである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、治療用化合物は化合物Bである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、治療用化合物はレナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはSEPT2、A2M、A2mp、ACSM2B、ADAM22、AFP、AGMAT、AGT、Ahsg、AHSG、ALB、Amacr、AMACR、ANPEP、Anxa5、ANXA9、APBB2、APCS、AQP1、ATHL1、Atp5c1、C11orf52、C3、C4A、CASR、CCBL1、CCDC28A、Cct3、CD74、CDH16、CEACAM1、CLN3、COX5A、CPVL、CRBN、CRYM、CTSL、CTU1、DAPK2、DLG5、DUSP23、ELF3、Eps15、ERBB3、FAM83H、Fkbp9、FLRT3、FUK、GC、GPD1、GPR39、HMBOX1、HYPK、ITFG2、Itgb1、ITIH1、ITIH4、KANSL3、KCTD14、KLC4、KPTN、Lamp2、LGALS2、LGALS9、LIG3、LMBRD1、LOC100996516、LPL、LYN、MAP2K7、MLLT6、Mogs、Mrps22、MYRF、NCOA3、NR2C1、PAH、PDZK1、Peg10、PLEKHO2、Postn、POSTN、PPP1R13L、Prdx3、PRODH2、Ptbp3、RBKS、RGS14、RHBDD2、RNF126、RNF7、Rpl9、Rplp1、Rplp2、RSBN1L、SAT2、SEPHS1、SERF2、Serpina10、Serpinf1、SLC25A51、SLC29A3、SPAG7、Suclg2、SULT1A1、SULT1A3、Tollip、Top2a、Trap1、TSPAN31、TTC13、Upp1、USP30、Vcam1、VIL1、Vim及びZNF770からなる群から選択され、治療用化合物はサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、MARCH7、SEPT2、Abcc1、ABCG1、ABCG2、Adam10、AFF3、Akap9、AP1AR、APOL1、ATP11A、BANP、BLZF1、C10orf118、C4b、C6orf57、CAST、CCAR2、CCBL1、CCDC38、CCDC71L、CD33、CD40、CEACAM1、CHKB、CHURC1、CLK4、Col15a1、CPN1、CSRP2BP、CXorf67、DGAT1、DHRS2、DLG5、Eif2s1、ENTPD5、EPDR1、Eps8l2、Epx、FAM111A、FAM120B、FAM206A、FAM83H、Fasn、FASTKD3、FCGRT、FLII、FNBP1L、Gak、Gatad2a、Gm906、GPBP1L1、Gtpbp4、HABP4、HIRIP3、HK1、HMGXB3、HSP90AA4P、IGDCC4、IL36B、IMMT、INA、KCTD18、KIDINS220、KIF16B、KLC4、KLHL24、LAMTOR5、LARP1B、LGALS9、LMBRD1、Lta4h、LYRM1、MAT1A、MBIP、MBP、METTL21A、MLLT1、MPV17L2、MTIF3、MTRF1L、MYO5B、N4BP2、NABP2、NAP1L1、Ndufa10、Ndufa2、Ndufs2、NFRKB、NSMCE2、NTHL1、Nup37、OVOS1、PDCD2、Pgd、PLA2G4A、PLEC、PLXNA3、POLG、POLK、PORCN、PPAPDC2、Ppp2r4、RBPMS2、RNF4、SAMD1、SATB2、SELK、SERBP1、Serpina10、Serpinc1、Serpinf2、Serping1、SGCB、SIRT7、SLC50A1、SMCR8、SPAG1、SPECC1、SUV39H1、Sypl1、TAPBPL、Tars、Tarsl2、TCF3、TEC、TERF1、TEX9、TGFBRAP1、TMC6、TMEM120A、TMEM179B、TMEM50A、TOPORS、TOR4A、TRAPPC9、Tspan9、TSPYL1、TUBB4A、TXNDC11、UGCG、Vps37c、VPS54、VRK3、XRRA1、YPEL5、ZBTB1、ZBTB40、ZDHHC3、ZHX1、ZNF292及びZNF830からなる群から選択され、治療用化合物はサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ABHD6、ACVR1、AGR2、AHNAK2、AKAP12、ANLN、AP5S1、ARL4C、ARL6IP1、ARPIN、ASH1L、AXL、C4orf3、CANX、CD44、CD46、CD59、CDC45、CENPK、CEP55、COL6A3、CPA4、CTNNAL1、CYP27A1、CYR61、DEGS1、DHX40、EHD2、EPHA2、EREG、ETHE1、FAM160A1、FAM172A、FOSL1、GHDC、GJA1、GLRX、GLS、GNG2、GNG5、GRB10、GRPEL2、Iap、Igf2r、IGFBP1、IGFBP3、IKBKE、JAG1、KIAA0100、KIAA1462、KIF20B、KIF22、KLC2、KRT9、LDLR、LPXN、MAFF、MELK、MET、MGAT4B、MGLL、MMP7、MST1R、MT2A、MVP、MYOF、MYOF、NDRG1、NNMT、NTN4、OTUB2、PALMD、PANK1、PARP4、PBK、PDE6D、PHC3、PHLDA1、PLA2G4A、PLCD4、PPIL4、PRC1、Prkca、PRKCDBP、PTGES2、PTGS1、RUNX2、SCD、SDSL、SEL1L3、SEMA3A、SERPINE1、SIRPA、SKA1、SLC14A1、SLC25A29、SLC2A1、SLC34A2、SLC34A2、SLC38A2、SLC4A7、SMAD3、SPANXA1、SQSTM1、TIMM8A、TK1、TMEM56、TMSB10、TNFRSF12A、TRIM44、TRIM65、TSC22D1、UBE2C、UBE2E2、UPK1B、VASP、VPS13B、WIZ、YBX3、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、治療用化合物はサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ACSL6、AHSG、ALB、ARPP19、ATP5EP2、ATP5I、ATP5J、AZGP1、BCKDK、BLOC1S3、BTF3、C2orf76、CABLES2、CAPN15、CCDC88C、CDH1、CETN2、CLTC、COG5、COX17、COX7B、Cpsf1、CSRP2、CXXC1、CYC1、DAP3、DNAJC19、DNM2、DPY30、EHMT2、FAM162A、FAM84B、FAM98A、FER、FKBP2、FUNDC2、GK5、GLRX、Gm14139、GOLT1B、GPATCH3、Hbb−b2、HIST1H1C、Hist1h1e、HIST1H1E、HIST1H2AH、HIST1H2BC、HMGB2、HMGN3、HSP90B1、HSPB11、IKBKE、JAGN1、Kxd1、LAMA1、LPXN、MAFG、MAGEA10、MED11、MED18、METTL5、MFSD1、MGAT4B、MGST1、MGST2、MRPL9、MRPS18C、MRPS21、Mt2、MT2A、MT−ATP8、MVP、MYO1F、NDUFB1、NME7、NMES1、NOMO2、NT5C2、Nt5dc2、NT5E、NUDT3、NUDT5、OASL、PARP4、Parp4、PCK1、PDE6D、PFN2、PGPEP1、PIGK、PLOD1、Prdx2、PTBP2、PTDSS1、RAB28、RAB4B、RAB8B、RNF166、ROBO1、RPL13A、Rpl18、RPL18A、RPL19、RPL22、RPL28、RPL35、RPL36AL、RPL37、Rpl7、RPL8、RPS13、RPS15、RPS17L、RPS19、RPS25、RPS29、RTN4IP1、S100A11、SDHAF2、SDSL、Sec13、SERF2、SIK2、SLC20A2、SLC25A3、SLC25A6、SLC52A2、SNRPF、SPANXA1、SPPL2B、STIM2、STK11、SYTL4、TAF15、TBC1D12、TFAP4、TMBIM6、TMCO1、TMED9、TMEM189、TMEM222、TPM1、TWSG1、UBE3B、VAPA、VHL、VNN1、ZDHHC20、ZEB1、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、治療用化合物はサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に応答する可能性が高い、GBMを有する対象を特定する方法であって、
(a)GBMを有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。
(a)GBMを有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、GBMを治療する方法であって、
(a)GBMを有する対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。
(a)GBMを有する対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2LGALS9、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2及びLGALS9からなる群から選択される。他の実施形態において、バイオマーカーは、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーは、CRBNである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91とCRBNの両方である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CK1−αである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GSPT1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MST1R(RON)である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ネスチンである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KAT1/CCBL1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、WIBGである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MVPである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PARP4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZNF198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、FAM83Hである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KLC4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、EHMT2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GLRXである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、SDSLである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LIG3である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、IKBKEである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PDE6Dである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS9である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、治療用化合物は化合物Aである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、治療用化合物は化合物Bである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、治療用化合物はレナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはSEPT2、A2M、A2mp、ACSM2B、ADAM22、AFP、AGMAT、AGT、Ahsg、AHSG、ALB、Amacr、AMACR、ANPEP、Anxa5、ANXA9、APBB2、APCS、AQP1、ATHL1、Atp5c1、C11orf52、C3、C4A、CASR、CCBL1、CCDC28A、Cct3、CD74、CDH16、CEACAM1、CLN3、COX5A、CPVL、CRBN、CRYM、CTSL、CTU1、DAPK2、DLG5、DUSP23、ELF3、Eps15、ERBB3、FAM83H、Fkbp9、FLRT3、FUK、GC、GPD1、GPR39、HMBOX1、HYPK、ITFG2、Itgb1、ITIH1、ITIH4、KANSL3、KCTD14、KLC4、KPTN、Lamp2、LGALS2、LGALS9、LIG3、LMBRD1、LOC100996516、LPL、LYN、MAP2K7、MLLT6、Mogs、Mrps22、MYRF、NCOA3、NR2C1、PAH、PDZK1、Peg10、PLEKHO2、Postn、POSTN、PPP1R13L、Prdx3、PRODH2、Ptbp3、RBKS、RGS14、RHBDD2、RNF126、RNF7、Rpl9、Rplp1、Rplp2、RSBN1L、SAT2、SEPHS1、SERF2、Serpina10、Serpinf1、SLC25A51、SLC29A3、SPAG7、Suclg2、SULT1A1、SULT1A3、Tollip、Top2a、Trap1、TSPAN31、TTC13、Upp1、USP30、Vcam1、VIL1、Vim及びZNF770からなる群から選択され、治療用化合物はサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、MARCH7、SEPT2、Abcc1、ABCG1、ABCG2、Adam10、AFF3、Akap9、AP1AR、APOL1、ATP11A、BANP、BLZF1、C10orf118、C4b、C6orf57、CAST、CCAR2、CCBL1、CCDC38、CCDC71L、CD33、CD40、CEACAM1、CHKB、CHURC1、CLK4、Col15a1、CPN1、CSRP2BP、CXorf67、DGAT1、DHRS2、DLG5、Eif2s1、ENTPD5、EPDR1、Eps8l2、Epx、FAM111A、FAM120B、FAM206A、FAM83H、Fasn、FASTKD3、FCGRT、FLII、FNBP1L、Gak、Gatad2a、Gm906、GPBP1L1、Gtpbp4、HABP4、HIRIP3、HK1、HMGXB3、HSP90AA4P、IGDCC4、IL36B、IMMT、INA、KCTD18、KIDINS220、KIF16B、KLC4、KLHL24、LAMTOR5、LARP1B、LGALS9、LMBRD1、Lta4h、LYRM1、MAT1A、MBIP、MBP、METTL21A、MLLT1、MPV17L2、MTIF3、MTRF1L、MYO5B、N4BP2、NABP2、NAP1L1、Ndufa10、Ndufa2、Ndufs2、NFRKB、NSMCE2、NTHL1、Nup37、OVOS1、PDCD2、Pgd、PLA2G4A、PLEC、PLXNA3、POLG、POLK、PORCN、PPAPDC2、Ppp2r4、RBPMS2、RNF4、SAMD1、SATB2、SELK、SERBP1、Serpina10、Serpinc1、Serpinf2、Serping1、SGCB、SIRT7、SLC50A1、SMCR8、SPAG1、SPECC1、SUV39H1、Sypl1、TAPBPL、Tars、Tarsl2、TCF3、TEC、TERF1、TEX9、TGFBRAP1、TMC6、TMEM120A、TMEM179B、TMEM50A、TOPORS、TOR4A、TRAPPC9、Tspan9、TSPYL1、TUBB4A、TXNDC11、UGCG、Vps37c、VPS54、VRK3、XRRA1、YPEL5、ZBTB1、ZBTB40、ZDHHC3、ZHX1、ZNF292及びZNF830からなる群から選択され、治療用化合物はサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ABHD6、ACVR1、AGR2、AHNAK2、AKAP12、ANLN、AP5S1、ARL4C、ARL6IP1、ARPIN、ASH1L、AXL、C4orf3、CANX、CD44、CD46、CD59、CDC45、CENPK、CEP55、COL6A3、CPA4、CTNNAL1、CYP27A1、CYR61、DEGS1、DHX40、EHD2、EPHA2、EREG、ETHE1、FAM160A1、FAM172A、FOSL1、GHDC、GJA1、GLRX、GLS、GNG2、GNG5、GRB10、GRPEL2、Iap、Igf2r、IGFBP1、IGFBP3、IKBKE、JAG1、KIAA0100、KIAA1462、KIF20B、KIF22、KLC2、KRT9、LDLR、LPXN、MAFF、MELK、MET、MGAT4B、MGLL、MMP7、MST1R、MT2A、MVP、MYOF、MYOF、NDRG1、NNMT、NTN4、OTUB2、PALMD、PANK1、PARP4、PBK、PDE6D、PHC3、PHLDA1、PLA2G4A、PLCD4、PPIL4、PRC1、Prkca、PRKCDBP、PTGES2、PTGS1、RUNX2、SCD、SDSL、SEL1L3、SEMA3A、SERPINE1、SIRPA、SKA1、SLC14A1、SLC25A29、SLC2A1、SLC34A2、SLC34A2、SLC38A2、SLC4A7、SMAD3、SPANXA1、SQSTM1、TIMM8A、TK1、TMEM56、TMSB10、TNFRSF12A、TRIM44、TRIM65、TSC22D1、UBE2C、UBE2E2、UPK1B、VASP、VPS13B、WIZ、YBX3、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、治療用化合物はサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ACSL6、AHSG、ALB、ARPP19、ATP5EP2、ATP5I、ATP5J、AZGP1、BCKDK、BLOC1S3、BTF3、C2orf76、CABLES2、CAPN15、CCDC88C、CDH1、CETN2、CLTC、COG5、COX17、COX7B、Cpsf1、CSRP2、CXXC1、CYC1、DAP3、DNAJC19、DNM2、DPY30、EHMT2、FAM162A、FAM84B、FAM98A、FER、FKBP2、FUNDC2、GK5、GLRX、Gm14139、GOLT1B、GPATCH3、Hbb−b2、HIST1H1C、Hist1h1e、HIST1H1E、HIST1H2AH、HIST1H2BC、HMGB2、HMGN3、HSP90B1、HSPB11、IKBKE、JAGN1、Kxd1、LAMA1、LPXN、MAFG、MAGEA10、MED11、MED18、METTL5、MFSD1、MGAT4B、MGST1、MGST2、MRPL9、MRPS18C、MRPS21、Mt2、MT2A、MT−ATP8、MVP、MYO1F、NDUFB1、NME7、NMES1、NOMO2、NT5C2、Nt5dc2、NT5E、NUDT3、NUDT5、OASL、PARP4、Parp4、PCK1、PDE6D、PFN2、PGPEP1、PIGK、PLOD1、Prdx2、PTBP2、PTDSS1、RAB28、RAB4B、RAB8B、RNF166、ROBO1、RPL13A、Rpl18、RPL18A、RPL19、RPL22、RPL28、RPL35、RPL36AL、RPL37、Rpl7、RPL8、RPS13、RPS15、RPS17L、RPS19、RPS25、RPS29、RTN4IP1、S100A11、SDHAF2、SDSL、Sec13、SERF2、SIK2、SLC20A2、SLC25A3、SLC25A6、SLC52A2、SNRPF、SPANXA1、SPPL2B、STIM2、STK11、SYTL4、TAF15、TBC1D12、TFAP4、TMBIM6、TMCO1、TMED9、TMEM189、TMEM222、TPM1、TWSG1、UBE3B、VAPA、VHL、VNN1、ZDHHC20、ZEB1、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、治療用化合物はサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、治療用化合物は、治療用化合物に応答する可能性が高い患者に投与される。特定の実施形態において、化合物は、約0.1mg/日〜約100mg/日の用量で患者に投与される。他の実施形態において、治療用化合物は、約0.5mg/日〜約100mg/日の用量で患者に投与される。他の実施形態において、治療用化合物は、約0.5mg/日〜約20mg/日の用量で患者に投与される。他の実施形態において、治療用化合物は、約5mg/日〜約25mg/日の用量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、約0.5mg/日〜約10mg/日の用量で患者に投与される。特定の実施形態において、治療用化合物は、約0.5mg/日〜約100mg/日の用量で患者に投与される。
他の実施形態において、治療用化合物は、約0.1mg、0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mgまたは100mg/日の用量で投与される。
いくつかの実施形態において、治療用化合物は、1日1回投与される。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、1日2回投与される。特定の実施形態において、治療用化合物は、患者に周期的に投与される。サイクル療法は、一定期間の活性薬剤の投与と、それに続く一定期間の休薬を伴い、この順次投与を繰り返すものである。したがって、いくつかの実施形態において、28日の反復サイクルの1〜12日目に、約0.5mg/日〜約100mg/日の治療用化合物が投与される。具体的な一実施形態において、28日の反復サイクルの1〜12日目に、25mgの治療用化合物が1日1回投与される。
任意の特定の対象について記載される治療用化合物の具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食生活、投与時間、排泄速度、治療用化合物の組み合わせ、ならびに治療すべき腫瘍の重症度、ならびに投与形態を含む、種々の要因に依存することが理解されよう。また、当業者であれば、これらの要因に基づいて、治療用化合物の適切な用量を容易に決定できることも理解されよう。治療用量は、一般に、安全性及び有効性を最適化するために調節され得る。
治療用化合物は、当該技術分野において知られている任意の投与経路、例えば、経口投与、静脈内投与、皮下投与または粘膜内投与によって投与することができる。一実施形態において、レナリドミドもしくはその立体異性体;またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物;またはその多形体が患者に経口投与される。一実施形態において、化合物Aもしくはその立体異性体;またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物;またはその多形体が患者に経口投与される。一実施形態において、サリドマイドもしくはその立体異性体;またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物;またはその多形体が患者に経口投与される。一実施形態において、ポマリドミドもしくはその立体異性体;またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物;またはその多形体が患者に経口投与される。一実施形態において、化合物Bもしくはその立体異性体;またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物;またはその多形体が患者に経口投与される。経口製剤は、錠剤またはカプセル剤であってよい。いくつかの実施形態において、製剤は、錠剤である。いくつかの他の実施形態において、製剤は、カプセル剤である。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定される。例えば、本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、MST1R(RON)、PARP4、MVP、ZFP91、IKBKE、CK1−α、PDE6D、LGALS2、KAT1、CRBN及びGSPT1からなる群から独立して選択される2つ以上のバイオマーカーが測定される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはCRBNであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはZFP91であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの具体的な実施形態において、ZFP91と、MST1R(RON)、PARP4、MVP、IKBKE、CK1−α、PDE6D、LGALS2、KAT1及びGSPT1からなる群から選択される1つ以上の更なるバイオマーカーとが測定される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはCK1−αであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはGSPT1であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはKAT1であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはネスチンであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはWIBGであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはFAM83Hであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはKLC4であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはLIG3であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはIKBKEであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはLGALS2であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはLGALS9であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはMVPであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはPARP4であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはZNF198であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはMST1R(RON)であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはZMYM198であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはEHMT2であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはGLRXであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはSDSLであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはPDE6Dであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。
したがって、いくつかの具体的な実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍を有する対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)MST1R(RON)、PARP4、MVP、ZFP91、IKBKE、CK1−α、PDE6D、LGALS2、KAT1及びGSPT1からなる群から独立して選択される2つ以上のバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)MST1R(RON)、PARP4、MVP、ZFP91、IKBKE、CK1−α、PDE6D、LGALS2、KAT1及びGSPT1からなる群から独立して選択される2つ以上のバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。
いくつかの実施形態において、方法は、ZFP91のレベルと、MST1R(RON)、PARP4、MVP、IKBKE、CK1−α、PDE6D、LGALS2、KAT1及びGSPT1からなる群から選択される1つ以上のマーカーのレベルとを測定することを含む。
いくつかの実施形態において、方法は、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することを更に含む。
4.3.2 有効性を予測またはモニタリングするためのバイオマーカーの使用
所定の治療(例えば、治療用化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療)に応答する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象において、特定のバイオマーカーの検出可能な上昇または低下が観察されるという知見に部分的に基づき、これらのバイオマーカーのレベルを使用して、治療に対する対象の応答性を予測することができる。
所定の治療(例えば、治療用化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療)に応答する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象において、特定のバイオマーカーの検出可能な上昇または低下が観察されるという知見に部分的に基づき、これらのバイオマーカーのレベルを使用して、治療に対する対象の応答性を予測することができる。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法である。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の治応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
他の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
更に他の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
更に別の態様において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
他の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの上昇が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの上昇が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
更に他の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの低下が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの低下が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198及びMST1R(RON)からなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、及びWIBGからなる群から選択される。他の実施形態において、バイオマーカーは、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198及びMST1R(RON)からなる群から選択される。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、AHNAK、ALOX5、AMPD3、ANXA4、ANXA6、ARHGAP19、ASNS、ASPM、ATP2B4、B4GALT3、BANK1、BCDIN3D、BLZF1、BMF、BST2、C10orf76、C19orf66、CA2、CA8、CAMSAP3、CCDC69、CCNB1、CD36、CDC7、CDCA3、CENPF、CLN3、CNN3、CORO1B、CPNE2、CRBN、CSNK1A1、CSRP2、CTNND1、CTSH、DAPK2、DDX58、DHPS、DHX58、DLG2、DLGAP5、DOK3、DTX3L、ECT2、EFCAB4B、EHMT1、EHMT2、EIF2AK2、EPB41L1、EPCAM、ESRP1、ETV6、EXTL2、F13A1、FAM195A、FAM65B、FBRSL1、FCGR2B、FES、FHOD1、FIGNL1、FMNL3、GBP1、GMFG、GMPR、GPT2、GRAMD1A、GRAMD1B、GRPEL2、HIP1、HJURP、HLA−B、HLA−DMA、HMCES、HMMR、HOXC4、HPSE、ICAM2、ID3、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT3、IFIT5、IFITM2、IKZF1、IKZF3、IL4I1、IRF7、IRF9、IRS2、ISG15、ISG20、ITGB7、JAK3、KIF18B、KIF22、KIF2C、LAP3、LGALS1、LGALS3BP、LIMD1、LIPG、LPXN、MAN2A2、MARCKS、MFI2、MGARP、MINA、MIS18BP1、MOV10、MPP7、MUC1、MX1、MX2、MYO1G、NCF2、NEIL1、NFKBID、NME3、NMI、NPIPB5、NT5C3A、OAS1、OAS2、OAS3、OMA1、ORC6、PARP14、PARP9、PARVB、PBK、PBXIP1、PDE6D、PKMYT1、PLD4、PLEKHO1、PLK1、PLSCR1、PLXNB2、PODXL、PODXL2、POLE2、POMP、PPFIBP1、PRDM15、PRNP、PTAFR、PTMS、PTTG1、PYROXD1、QPRT、RAB13、RASA4B、RASSF6、RCN1、RGCC、RGS1、RGS2、RNF213、S100A13、SAMD9L、SAMHD1、SEC14L1、SERPINH1、SGOL1、SGOL2、SLCO3A1、SLCO4A1、SLFN11、SLFN13、SLFN5、SP110、SP140、SPN、SPR、STAP1、STAT1、STAT2、TACC3、TAP1、TAX1BP3、THEMIS2、THTPA、TIMM8B、TNFAIP8L2、TNFSF8、TOP2A、TP53I3、TPX2、TREX1、TRIB3、TRIM22、TTC39C、TXNIP、UBA7、UBE2L6、USP41、VCL、VNN2、WIZ、WSB1、WWC1、ZBTB38、ZFP91、ZMYM2、ZNF385B、ZNF581及びZNF644からなる群から選択される。
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、バイオマーカーは、AHNAK、ALOX5、AMPD3、ANXA4、ANXA6、ATP2B4、BMF、BST2、C10orf76、C19orf66、CD36、CLN3、CNN3、CORO1B、CPNE2、CRBN、CSRP2、CTNND1、CTSH、DAPK2、DDX58、DHX58、DLG2、DTX3L、EIF2AK2,EPB41L1、ETV6、EXTL2、F13A1、FAM65B、FCGR2B、FES、FMNL3、GBP1、GMFG、GMPR、HIP1、HLA−B、HLA−DMA、HPSE、ID3、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT3、IFIT5、IFITM2、IL4I1、IRF7、IRF9、ISG15、ISG20、ITGB7、JAK3、LAP3、LGALS1、LGALS3BP、LIMD1、MAN2A2、MARCKS、MFI2、MGARP、MOV10、MPP7、MUC1、MX1、MX2、MYO1G、NCF2、NME3、NMI、NT5C3A、OAS1、OAS2、OAS3、PARP14、PARP9、PBXIP1、PLD4、PLEKHO1、PLSCR1、PLXNB2、POMP、PPFIBP1、PTMS、QPRT、RAB13、RCN1、RGCC、RNF213、S100A13、SAMD9L、SAMHD1、SERPINH1、SLFN11、SLFN13、SLFN5、SP110、SP140,SPN、SPR、STAP1、STAT1、STAT2、TAP1、TAX1BP3、THEMIS2、THTPA、TNFAIP8L2、TNFSF8、TP53I3、TREX1、TRIM22、TTC39C、TXNIP、UBA7、UBE2L6、USP41、VCL、VNN2及びZBTB38からなる群から選択される。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ARHGAP19、ASNS、ASPM、B4GALT3、BANK1、BCDIN3D、BLZF1、CA2、CA8、CAMSAP3、CCDC69、CCNB1、CDC7、CDCA3、CENPF、CSNK1A1DHPS、DLGAP5、DOK3、ECT2、EFCAB4B、EHMT1、EHMT2、EPCAM、ESRP1、FAM195A、FBRSL1、FHOD1、FIGNL1、GPT2、GRAMD1A、GRAMD1B、GRPEL2、HJURP、HMCES、HMMR、HOXC4、ICAM2、IKZF1、IKZF3、IRS2、KIF18B、KIF22、KIF2C、LIPG、LPXN、MINA、MIS18BP1、NEIL1、NFKBID、NPIPB5、OMA1、ORC6、PARVB、PBK、PDE6D、PKMYT1、PLK1、PODXL、PODXL2、POLE2、PRDM15、PRNP、PTAFR、PTTG1、PYROXD1、RASA4B、RASSF6、RGS1、RGS2、SEC14L1、SGOL1、SGOL2、SLCO3A1、SLCO4A1、TACC3、TIMM8B、TOP2A、TPX2、TRIB3、WIZ、WSB1、WWC1、ZFP91、ZMYM2、ZNF385B、ZNF581及びZNF644からなる群から選択される。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、SEPT2、A2M、A2mp、ACSM2B、ADAM22、AFP、AGMAT、AGT、Ahsg、AHSG、ALB、Amacr、AMACR、ANPEP、Anxa5、ANXA9、APBB2、APCS、AQP1、ATHL1、Atp5c1、C11orf52、C3、C4A、CASR、CCBL1、CCDC28A、Cct3、CD74、CDH16、CEACAM1、CLN3、COX5A、CPVL、CRBN、CRYM、CTSL、CTU1、DAPK2、DLG5、DUSP23、ELF3、Eps15、ERBB3、FAM83H、Fkbp9、FLRT3、FUK、GC、GPD1、GPR39、HMBOX1、HYPK、ITFG2、Itgb1、ITIH1、ITIH4、KANSL3、KCTD14、KLC4、KPTN、Lamp2、LGALS2、LGALS9、LIG3、LMBRD1、LOC100996516、LPL、LYN、MAP2K7、MLLT6、Mogs、Mrps22、MYRF、NCOA3、NR2C1、PAH、PDZK1、Peg10、PLEKHO2、Postn、POSTN、PPP1R13L、Prdx3、PRODH2、Ptbp3、RBKS、RGS14、RHBDD2、RNF126、RNF7、Rpl9、Rplp1、Rplp2、RSBN1L、SAT2、SEPHS1、SERF2、Serpina10、Serpinf1、SLC25A51、SLC29A3、SPAG7、Suclg2、SULT1A1、SULT1A3、Tollip、Top2a、Trap1、TSPAN31、TTC13、Upp1、USP30、Vcam1、VIL1、Vim及びZNF770からなる群から選択される。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、MARCH7、SEPT2、Abcc1、ABCG1、ABCG2、Adam10、AFF3、Akap9、AP1AR、APOL1、ATP11A、BANP、BLZF1、C10orf118、C4b、C6orf57、CAST、CCAR2、CCBL1、CCDC38、CCDC71L、CD33、CD40、CEACAM1、CHKB、CHURC1、CLK4、Col15a1、CPN1、CSRP2BP、CXorf67、DGAT1、DHRS2、DLG5、Eif2s1、ENTPD5、EPDR1、Eps8l2、Epx、FAM111A、FAM120B、FAM206A、FAM83H、Fasn、FASTKD3、FCGRT、FLII、FNBP1L、Gak、Gatad2a、Gm906、GPBP1L1、Gtpbp4、HABP4、HIRIP3、HK1、HMGXB3、HSP90AA4P、IGDCC4、IL36B、IMMT、INA、KCTD18、KIDINS220、KIF16B、KLC4、KLHL24、LAMTOR5、LARP1B、LGALS9、LMBRD1、Lta4h、LYRM1、MAT1A、MBIP、MBP、METTL21A、MLLT1、MPV17L2、MTIF3、MTRF1L、MYO5B、N4BP2、NABP2、NAP1L1、Ndufa10、Ndufa2、Ndufs2、NFRKB、NSMCE2、NTHL1、Nup37、OVOS1、PDCD2、Pgd、PLA2G4A、PLEC、PLXNA3、POLG、POLK、PORCN、PPAPDC2、Ppp2r4、RBPMS2、RNF4、SAMD1、SATB2、SELK、SERBP1、Serpina10、Serpinc1、Serpinf2、Serping1、SGCB、SIRT7、SLC50A1、SMCR8、SPAG1、SPECC1、SUV39H1、Sypl1、TAPBPL、Tars、Tarsl2、TCF3、TEC、TERF1、TEX9、TGFBRAP1、TMC6、TMEM120A、TMEM179B、TMEM50A、TOPORS、TOR4A、TRAPPC9、Tspan9、TSPYL1、TUBB4A、TXNDC11、UGCG、Vps37c、VPS54、VRK3、XRRA1、YPEL5、ZBTB1、ZBTB40、ZDHHC3、ZHX1、ZNF292及びZNF830からなる群から選択される。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ABHD6、ACVR1、AGR2、AHNAK2、AKAP12、ANLN、AP5S1、ARL4C、ARL6IP1、ARPIN、ASH1L、AXL、C4orf3、CANX、CD44、CD46、CD59、CDC45、CENPK、CEP55、COL6A3、CPA4、CTNNAL1、CYP27A1、CYR61、DEGS1、DHX40、EHD2、EPHA2、EREG、ETHE1、FAM160A1、FAM172A、FOSL1、GHDC、GJA1、GLRX、GLS、GNG2、GNG5、GRB10、GRPEL2、Iap、Igf2r、IGFBP1、IGFBP3、IKBKE、JAG1、KIAA0100、KIAA1462、KIF20B、KIF22、KLC2、KRT9、LDLR、LPXN、MAFF、MELK、MET、MGAT4B、MGLL、MMP7、MST1R、MT2A、MVP、MYOF、MYOF、NDRG1、NNMT、NTN4、OTUB2、PALMD、PANK1、PARP4、PBK、PDE6D、PHC3、PHLDA1、PLA2G4A、PLCD4、PPIL4、PRC1、Prkca、PRKCDBP、PTGES2、PTGS1、RUNX2、SCD、SDSL、SEL1L3、SEMA3A、SERPINE1、SIRPA、SKA1、SLC14A1、SLC25A29、SLC2A1、SLC34A2、SLC34A2、SLC38A2、SLC4A7、SMAD3、SPANXA1、SQSTM1、TIMM8A、TK1、TMEM56、TMSB10、TNFRSF12A、TRIM44、TRIM65、TSC22D1、UBE2C、UBE2E2、UPK1B、VASP、VPS13B、WIZ、YBX3、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択される。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ACSL6、AHSG、ALB、ARPP19、ATP5EP2、ATP5I、ATP5J、AZGP1、BCKDK、BLOC1S3、BTF3、C2orf76、CABLES2、CAPN15、CCDC88C、CDH1、CETN2、CLTC、COG5、COX17、COX7B、Cpsf1、CSRP2、CXXC1、CYC1、DAP3、DNAJC19、DNM2、DPY30、EHMT2、FAM162A、FAM84B、FAM98A、FER、FKBP2、FUNDC2、GK5、GLRX、Gm14139、GOLT1B、GPATCH3、Hbb−b2、HIST1H1C、Hist1h1e、HIST1H1E、HIST1H2AH、HIST1H2BC、HMGB2、HMGN3、HSP90B1、HSPB11、IKBKE、JAGN1、Kxd1、LAMA1、LPXN、MAFG、MAGEA10、MED11、MED18、METTL5、MFSD1、MGAT4B、MGST1、MGST2、MRPL9、MRPS18C、MRPS21、Mt2、MT2A、MT−ATP8、MVP、MYO1F、NDUFB1、NME7、NMES1、NOMO2、NT5C2、Nt5dc2、NT5E、NUDT3、NUDT5、OASL、PARP4、Parp4、PCK1、PDE6D、PFN2、PGPEP1、PIGK、PLOD1、Prdx2、PTBP2、PTDSS1、RAB28、RAB4B、RAB8B、RNF166、ROBO1、RPL13A、Rpl18、RPL18A、RPL19、RPL22、RPL28、RPL35、RPL36AL、RPL37、Rpl7、RPL8、RPS13、RPS15、RPS17L、RPS19、RPS25、RPS29、RTN4IP1、S100A11、SDHAF2、SDSL、Sec13、SERF2、SIK2、SLC20A2、SLC25A3、SLC25A6、SLC52A2、SNRPF、SPANXA1、SPPL2B、STIM2、STK11、SYTL4、TAF15、TBC1D12、TFAP4、TMBIM6、TMCO1、TMED9、TMEM189、TMEM222、TPM1、TWSG1、UBE3B、VAPA、VHL、VNN1、ZDHHC20、ZEB1、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択される。
特定の実施形態において、上記のバイオマーカーのうちの2つ以上の任意の組み合わせも企図される。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2及びLGALS9からなる群から選択され、バイオマーカーのレベルは、化合物の治療、例えば、化合物Aによる治療に応答して上昇する。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択され、バイオマーカーのレベルは、化合物の治療、例えば、化合物Aによる治療に応答して低下する。具体的な一実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM198である。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、FAM83Hである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KLC4である。別の実施形態において、バイオマーカーは、EHMT2である。別の実施形態において、バイオマーカーは、GLRXである。別の実施形態において、バイオマーカーは、SDSLである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LIG3である。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、IKBKEである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PDE6Dである。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS2である。別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS9である。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーは、CRBNである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91とCRBNの両方である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ネスチンである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KAT1/CCBL1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、WIBGである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MVPである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PARP4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZNF198である。更に別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CK1−αである。更に別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GSPT1である。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、1つのみのバイオマーカーのレベルが測定される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、2、3、4、5個またはそれ以上のバイオマーカーのレベルが測定される。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、表1、表2、表3、表4、表5及び/または表6に定めるバイオマーカーの2つ以上が計測され、参照試料と比較される。いくつかの実施形態において、2つ以上のバイオマーカーは、表1、表3及び表4中に示されるものであり、バイオマーカーのレベルは、参照のバイオマーカーのレベルと比較して上昇している。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、2つ以上のバイオマーカーは、表2、表5及び表6中に示されるものであり、バイオマーカーのレベルは、参照のバイオマーカーと比較して低下している。本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、1つ以上のバイオマーカーは、表1、表3及び/または表4中に示されるものであり、1つ以上のバイオマーカーは、表2、表5及び/または表6中に示されるものであり、いくつかのバイオマーカーのレベルは、参照と比較して上昇しており、いくつかのバイオマーカーのレベルは、参照と比較して低下している。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、参照は、対象に治療用化合物を投与する前に対象から得た対照試料を使用することによって調製され、その対照試料は、試料と同じ由来源である。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、参照は、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料を使用することによって調製され、その対照試料は、試料と同じ由来源である。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーのうちの1つ以上のレベルは、バイオマーカーのmRNAレベルを測定することによって計測される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーのmRNAレベルは、逆転写酵素PCR(RT−PCR)によって測定される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーのmRNAレベルは、定量RT−PCR(qRT−PCR)によって測定される。
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、バイオマーカーのうちの1つ以上のレベルは、バイオマーカーのcDNAレベルを測定することによって計測される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーのcDNAレベルは、PCRによって測定される。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーのうちの1つ以上のレベルは、バイオマーカーのタンパク質レベルを測定することによって計測される。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、試料中のタンパク質を、バイオマーカータンパク質に免疫特異的に結合する第1の抗体と接触させることを更に含む。
一実施形態において、本明細書で提供される方法は、(i)第1の抗体に結合したタンパク質を、検出可能な標識を含む第2の抗体と接触させることであって、ここで、第2の抗体は、バイオマーカータンパク質に免疫特異的に結合し、かつ、第2の抗体は、バイオマーカータンパク質上のエピトープのうち、第1の抗体とは異なるエピトープに免疫特異的に結合する、接触させることと、(ii)バイオマーカータンパク質に結合した第2の抗体の存在を検出することと、(iii)第2の抗体の検出可能な標識の量に基づいてバイオマーカータンパク質の量を測定することとを更に含む。
別の実施形態において、本明細書で提供される方法は、(i)第1の抗体に結合したタンパク質を、検出可能な標識を含む第2の抗体と接触させることであって、ここで、第2の抗体は、第1の抗体に免疫特異的に結合する、接触させることと、(ii)第1の抗体に結合した第2の抗体の存在を検出することと、(iii)第2の抗体の検出可能な標識の量に基づいてバイオマーカータンパク質の量を測定することとを更に含む。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のZFP91のレベルを測定することと、
(d)試料中のZFP91のレベルが、参照試料から得たZFP91のレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のZFP91のレベルを測定することと、
(d)試料中のZFP91のレベルが、参照試料から得たZFP91のレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のZFP91のレベルを測定することと、
(d)試料中のZFP91のレベルを、参照試料から得たZFP91のレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの低下が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のZFP91のレベルを測定することと、
(d)試料中のZFP91のレベルを、参照試料から得たZFP91のレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの低下が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの90%未満である。いくつかの実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの80%未満である。他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの70%未満である。他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの60%未満である。他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの50%未満である。他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの40%未満である。更に他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの30%未満である。更に他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの20%未満である。更に他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの10%未満である。
いくつかの実施形態において、ZFP91のタンパク質レベルが計測される。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、試料中のタンパク質を、ZFP91タンパク質に免疫特異的に結合する第1の抗体と接触させることを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、(i)第1の抗体に結合したタンパク質を、検出可能な標識を含む第2の抗体と接触させることであって、ここで、第2の抗体は、ZFP91に免疫特異的に結合し、かつ、第2の抗体は、ZFP91タンパク質のうち、第1の抗体とは異なるエピトープに免疫特異的に結合する、接触させることと、(ii)タンパク質に結合した第2の抗体の存在を検出することと、(iii)第2の抗体の検出可能な標識の量に基づいてZFP91タンパク質の量を測定することとを更に含む。他の実施形態において、本明細書で提供される方法は、(i)第1の抗体に結合したタンパク質を、検出可能な標識を含む第2の抗体と接触させることであって、ここで、第2の抗体は、第1の抗体に免疫特異的に結合する、接触させることと、(ii)タンパク質に結合した第2の抗体の存在を検出することと、(iii)第2の抗体の検出可能な標識の量に基づいてZFP91タンパク質の量を測定することとを更に含む。
いくつかの実施形態において、ZFP91のmRNAレベルが計測される。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、試料からmRNAを抽出することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、PCRを使用してZFP91のmRNAレベルを測定することを更に含む。いくつかの実施形態において、PCRは、RT−PCRである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、mRNAからcDNAを生成することを更に含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、PCRを実施して、ZFP91を示しているcDNAを定量することを更に含む。
いくつかの実施形態において、治療用化合物は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Aであり、固形腫瘍はHCCである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Bであり、固形腫瘍はHCCである。いくつかの実施形態において、治療用化合物はレナリドミドであり、固形腫瘍はHCCである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Aであり、固形腫瘍はGBMである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Bであり、固形腫瘍はGBMである。いくつかの実施形態において、治療用化合物はレナリドミドであり、固形腫瘍はGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CRBNである。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のCRBNのレベルを測定することと、
(d)試料中のCRBNのレベルが、参照試料から得たCRBNのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のCRBNのレベルを測定することと、
(d)試料中のCRBNのレベルが、参照試料から得たCRBNのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のCRBNのレベルを測定することと、
(d)試料中のCRBNのレベルを、参照試料から得たCRBNのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの上昇が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のCRBNのレベルを測定することと、
(d)試料中のCRBNのレベルを、参照試料から得たCRBNのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの上昇が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも10%大きい。いくつかの実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のCRBNのレベルよりも20%大きい。他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも30%大きい。他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも40%大きい。他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも50%大きい。他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも60%大きい。更に他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも70%大きい。更に他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルの80%である。更に他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも90%大きい。更に他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNレベルの2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍である。
いくつかの実施形態において、CRBNのタンパク質レベルが計測される。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、試料中のタンパク質を、CRBNタンパク質に免疫特異的に結合する第1の抗体と接触させることを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、(i)第1の抗体に結合したタンパク質を、検出可能な標識を含む第2の抗体と接触させることであって、ここで、第2の抗体は、CRBNに免疫特異的に結合し、かつ、第2の抗体は、CRBNタンパク質のうち、第1の抗体とは異なるエピトープに免疫特異的に結合する、接触させることと、(ii)タンパク質に結合した第2の抗体の存在を検出することと、(iii)第2の抗体の検出可能な標識の量に基づいてCRBNタンパク質の量を測定することとを更に含む。他の実施形態において、本明細書で提供される方法は、(i)第1の抗体に結合したタンパク質を、検出可能な標識を含む第2の抗体と接触させることであって、ここで、第2の抗体は、第1の抗体に免疫特異的に結合する、接触させることと、(ii)タンパク質に結合した第2の抗体の存在を検出することと、(iii)第2の抗体の検出可能な標識の量に基づいてCRBNタンパク質の量を測定することとを更に含む。
いくつかの実施形態において、CRBNのmRNAレベルが計測される。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、試料からmRNAを抽出することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、PCRを使用してCRBNのmRNAレベルを測定することを更に含む。いくつかの実施形態において、PCRは、RT−PCRである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、mRNAからcDNAを生成することを更に含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、PCRを実施して、CRBNを示しているcDNAを定量することを更に含む。
いくつかの実施形態において、治療用化合物は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Aであり、固形腫瘍はHCCである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Bであり、固形腫瘍はHCCである。いくつかの実施形態において、治療用化合物はレナリドミドであり、固形腫瘍はHCCである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Aであり、固形腫瘍はGBMである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Bであり、固形腫瘍はGBMである。いくつかの実施形態において、治療用化合物はレナリドミドであり、固形腫瘍はGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91及びCRBNである。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のZFP91とCRBNのレベルを測定することと、
(d)試料中のZFP91のレベルが、参照試料から得たZFP91のレベルよりも低く、試料中のCRBNのレベルが、参照試料から得たCRBNのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のZFP91とCRBNのレベルを測定することと、
(d)試料中のZFP91のレベルが、参照試料から得たZFP91のレベルよりも低く、試料中のCRBNのレベルが、参照試料から得たCRBNのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のZFP91とCRBNのレベルを測定することと、
(d)試料中のZFP91とCRBNのレベルを、参照試料から得たZFP91とCRBNのレベルと比較することであって、参照と比較したときのZFP91のレベルの低下及び参照と比較したときのCRBNのレベルの上昇が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のZFP91とCRBNのレベルを測定することと、
(d)試料中のZFP91とCRBNのレベルを、参照試料から得たZFP91とCRBNのレベルと比較することであって、参照と比較したときのZFP91のレベルの低下及び参照と比較したときのCRBNのレベルの上昇が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。
いくつかの実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの90%未満である。いくつかの実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの80%未満である。他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの70%未満である。他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの60%未満である。他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの50%未満である。他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの40%未満である。更に他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの30%未満である。更に他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの20%未満である。更に他の実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のZFP91のレベルの10%未満である。
いくつかの実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも10%大きい。いくつかの実施形態において、試料中のZFP91のレベルは、参照のCRBNのレベルよりも20%大きい。他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも30%大きい。他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも40%大きい。他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも50%大きい。他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも60%大きい。更に他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも70%大きい。更に他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルの80%である。更に他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNのレベルよりも90%大きい。更に他の実施形態において、試料中のCRBNのレベルは、参照のCRBNレベルの2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍である。
いくつかの実施形態において、治療用化合物は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Aであり、固形腫瘍はHCCである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Bであり、固形腫瘍はHCCである。いくつかの実施形態において、治療用化合物はレナリドミドであり、固形腫瘍はHCCである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Aであり、固形腫瘍はGBMである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は化合物Bであり、固形腫瘍はGBMである。いくつかの実施形態において、治療用化合物はレナリドミドであり、固形腫瘍はGBMである。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、治療用化合物は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、サリドマイドもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。他の実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。更に他の実施形態において、治療用化合物は、ポマリドミドもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。更に他の実施形態において、治療用化合物は、化合物Aもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。更に他の実施形態において、治療用化合物は、化合物Bもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療の有効性を予測及び/またはモニタリングするために使用される。
一実施形態において、バイオマーカーは、サリドマイドもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療の有効性を予測及び/またはモニタリングするために使用される。一実施形態において、バイオマーカーは、レナリドミドもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療の有効性を予測及び/またはモニタリングするために使用される。別の実施形態において、バイオマーカーは、ポマリドミドもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療の有効性を予測及び/またはモニタリングするために使用される。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、化合物Aもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療の有効性を予測及び/またはモニタリングするために使用される。更に別の実施形態において、バイオマーカーは、化合物Bもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療の有効性を予測及び/またはモニタリングするために使用される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、化合物Aに対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に化合物Aを投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、化合物Aによる固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に化合物Aを投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、化合物Aによる固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、化合物Aによる対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に化合物Aを投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療することにおける化合物Aの有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に化合物Aを投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療することにおける化合物Aの有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2LGALS9、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2及びLGALS9からなる群から選択される。他の実施形態において、バイオマーカーは、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーは、CRBNである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91とCRBNの両方である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CK1−αである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GSPT1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MST1R(RON)である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ネスチンである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KAT1/CCBL1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、WIBGである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MVPである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PARP4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZNF198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、FAM83Hである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KLC4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、EHMT2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GLRXである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、SDSLである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LIG3である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、IKBKEである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PDE6Dである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS9である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、固形腫瘍はHCCである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、固形腫瘍はGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはSEPT2、A2M、A2mp、ACSM2B、ADAM22、AFP、AGMAT、AGT、Ahsg、AHSG、ALB、Amacr、AMACR、ANPEP、Anxa5、ANXA9、APBB2、APCS、AQP1、ATHL1、Atp5c1、C11orf52、C3、C4A、CASR、CCBL1、CCDC28A、Cct3、CD74、CDH16、CEACAM1、CLN3、COX5A、CPVL、CRBN、CRYM、CTSL、CTU1、DAPK2、DLG5、DUSP23、ELF3、Eps15、ERBB3、FAM83H、Fkbp9、FLRT3、FUK、GC、GPD1、GPR39、HMBOX1、HYPK、ITFG2、Itgb1、ITIH1、ITIH4、KANSL3、KCTD14、KLC4、KPTN、Lamp2、LGALS2、LGALS9、LIG3、LMBRD1、LOC100996516、LPL、LYN、MAP2K7、MLLT6、Mogs、Mrps22、MYRF、NCOA3、NR2C1、PAH、PDZK1、Peg10、PLEKHO2、Postn、POSTN、PPP1R13L、Prdx3、PRODH2、Ptbp3、RBKS、RGS14、RHBDD2、RNF126、RNF7、Rpl9、Rplp1、Rplp2、RSBN1L、SAT2、SEPHS1、SERF2、Serpina10、Serpinf1、SLC25A51、SLC29A3、SPAG7、Suclg2、SULT1A1、SULT1A3、Tollip、Top2a、Trap1、TSPAN31、TTC13、Upp1、USP30、Vcam1、VIL1、Vim及びZNF770からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはMARCH7、SEPT2、Abcc1、ABCG1、ABCG2、Adam10、AFF3、Akap9、AP1AR、APOL1、ATP11A、BANP、BLZF1、C10orf118、C4b、C6orf57、CAST、CCAR2、CCBL1、CCDC38、CCDC71L、CD33、CD40、CEACAM1、CHKB、CHURC1、CLK4、Col15a1、CPN1、CSRP2BP、CXorf67、DGAT1、DHRS2、DLG5、Eif2s1、ENTPD5、EPDR1、Eps8l2、Epx、FAM111A、FAM120B、FAM206A、FAM83H、Fasn、FASTKD3、FCGRT、FLII、FNBP1L、Gak、Gatad2a、Gm906、GPBP1L1、Gtpbp4、HABP4、HIRIP3、HK1、HMGXB3、HSP90AA4P、IGDCC4、IL36B、IMMT、INA、KCTD18、KIDINS220、KIF16B、KLC4、KLHL24、LAMTOR5、LARP1B、LGALS9、LMBRD1、Lta4h、LYRM1、MAT1A、MBIP、MBP、METTL21A、MLLT1、MPV17L2、MTIF3、MTRF1L、MYO5B、N4BP2、NABP2、NAP1L1、Ndufa10、Ndufa2、Ndufs2、NFRKB、NSMCE2、NTHL1、Nup37、OVOS1、PDCD2、Pgd、PLA2G4A、PLEC、PLXNA3、POLG、POLK、PORCN、PPAPDC2、Ppp2r4、RBPMS2、RNF4、SAMD1、SATB2、SELK、SERBP1、Serpina10、Serpinc1、Serpinf2、Serping1、SGCB、SIRT7、SLC50A1、SMCR8、SPAG1、SPECC1、SUV39H1、Sypl1、TAPBPL、Tars、Tarsl2、TCF3、TEC、TERF1、TEX9、TGFBRAP1、TMC6、TMEM120A、TMEM179B、TMEM50A、TOPORS、TOR4A、TRAPPC9、Tspan9、TSPYL1、TUBB4A、TXNDC11、UGCG、Vps37c、VPS54、VRK3、XRRA1、YPEL5、ZBTB1、ZBTB40、ZDHHC3、ZHX1、ZNF292及びZNF830からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはABHD6、ACVR1、AGR2、AHNAK2、AKAP12、ANLN、AP5S1、ARL4C、ARL6IP1、ARPIN、ASH1L、AXL、C4orf3、CANX、CD44、CD46、CD59、CDC45、CENPK、CEP55、COL6A3、CPA4、CTNNAL1、CYP27A1、CYR61、DEGS1、DHX40、EHD2、EPHA2、EREG、ETHE1、FAM160A1、FAM172A、FOSL1、GHDC、GJA1、GLRX、GLS、GNG2、GNG5、GRB10、GRPEL2、Iap、Igf2r、IGFBP1、IGFBP3、IKBKE、JAG1、KIAA0100、KIAA1462、KIF20B、KIF22、KLC2、KRT9、LDLR、LPXN、MAFF、MELK、MET、MGAT4B、MGLL、MMP7、MST1R、MT2A、MVP、MYOF、MYOF、NDRG1、NNMT、NTN4、OTUB2、PALMD、PANK1、PARP4、PBK、PDE6D、PHC3、PHLDA1、PLA2G4A、PLCD4、PPIL4、PRC1、Prkca、PRKCDBP、PTGES2、PTGS1、RUNX2、SCD、SDSL、SEL1L3、SEMA3A、SERPINE1、SIRPA、SKA1、SLC14A1、SLC25A29、SLC2A1、SLC34A2、SLC34A2、SLC38A2、SLC4A7、SMAD3、SPANXA1、SQSTM1、TIMM8A、TK1、TMEM56、TMSB10、TNFRSF12A、TRIM44、TRIM65、TSC22D1、UBE2C、UBE2E2、UPK1B、VASP、VPS13B、WIZ、YBX3、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはACSL6、AHSG、ALB、ARPP19、ATP5EP2、ATP5I、ATP5J、AZGP1、BCKDK、BLOC1S3、BTF3、C2orf76、CABLES2、CAPN15、CCDC88C、CDH1、CETN2、CLTC、COG5、COX17、COX7B、Cpsf1、CSRP2、CXXC1、CYC1、DAP3、DNAJC19、DNM2、DPY30、EHMT2、FAM162A、FAM84B、FAM98A、FER、FKBP2、FUNDC2、GK5、GLRX、Gm14139、GOLT1B、GPATCH3、Hbb−b2、HIST1H1C、Hist1h1e、HIST1H1E、HIST1H2AH、HIST1H2BC、HMGB2、HMGN3、HSP90B1、HSPB11、IKBKE、JAGN1、Kxd1、LAMA1、LPXN、MAFG、MAGEA10、MED11、MED18、METTL5、MFSD1、MGAT4B、MGST1、MGST2、MRPL9、MRPS18C、MRPS21、Mt2、MT2A、MT−ATP8、MVP、MYO1F、NDUFB1、NME7、NMES1、NOMO2、NT5C2、Nt5dc2、NT5E、NUDT3、NUDT5、OASL、PARP4、Parp4、PCK1、PDE6D、PFN2、PGPEP1、PIGK、PLOD1、Prdx2、PTBP2、PTDSS1、RAB28、RAB4B、RAB8B、RNF166、ROBO1、RPL13A、Rpl18、RPL18A、RPL19、RPL22、RPL28、RPL35、RPL36AL、RPL37、Rpl7、RPL8、RPS13、RPS15、RPS17L、RPS19、RPS25、RPS29、RTN4IP1、S100A11、SDHAF2、SDSL、Sec13、SERF2、SIK2、SLC20A2、SLC25A3、SLC25A6、SLC52A2、SNRPF、SPANXA1、SPPL2B、STIM2、STK11、SYTL4、TAF15、TBC1D12、TFAP4、TMBIM6、TMCO1、TMED9、TMEM189、TMEM222、TPM1、TWSG1、UBE3B、VAPA、VHL、VNN1、ZDHHC20、ZEB1、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、化合物Bに対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に化合物Bを投与することと、
(b)対象から試料を得ることと
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定ことと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、化合物Bによる固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に化合物Bを投与することと、
(b)対象から試料を得ることと
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定ことと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、化合物Bによる固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、化合物Bによる対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に化合物Bを投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療することにおける化合物Bの有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に化合物Bを投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療することにおける化合物Bの有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2LGALS9、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2及びLGALS9からなる群から選択される。他の実施形態において、バイオマーカーは、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーは、CRBNである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91とCRBNの両方である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CK1−αである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GSPT1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MST1R(RON)である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ネスチンである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KAT1/CCBL1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、WIBGである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MVPである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PARP4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZNF198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、FAM83Hである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KLC4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、EHMT2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GLRXである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、SDSLである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LIG3である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、IKBKEである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PDE6Dである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS9である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、固形腫瘍はHCCである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、固形腫瘍はGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはSEPT2、A2M、A2mp、ACSM2B、ADAM22、AFP、AGMAT、AGT、Ahsg、AHSG、ALB、Amacr、AMACR、ANPEP、Anxa5、ANXA9、APBB2、APCS、AQP1、ATHL1、Atp5c1、C11orf52、C3、C4A、CASR、CCBL1、CCDC28A、Cct3、CD74、CDH16、CEACAM1、CLN3、COX5A、CPVL、CRBN、CRYM、CTSL、CTU1、DAPK2、DLG5、DUSP23、ELF3、Eps15、ERBB3、FAM83H、Fkbp9、FLRT3、FUK、GC、GPD1、GPR39、HMBOX1、HYPK、ITFG2、Itgb1、ITIH1、ITIH4、KANSL3、KCTD14、KLC4、KPTN、Lamp2、LGALS2、LGALS9、LIG3、LMBRD1、LOC100996516、LPL、LYN、MAP2K7、MLLT6、Mogs、Mrps22、MYRF、NCOA3、NR2C1、PAH、PDZK1、Peg10、PLEKHO2、Postn、POSTN、PPP1R13L、Prdx3、PRODH2、Ptbp3、RBKS、RGS14、RHBDD2、RNF126、RNF7、Rpl9、Rplp1、Rplp2、RSBN1L、SAT2、SEPHS1、SERF2、Serpina10、Serpinf1、SLC25A51、SLC29A3、SPAG7、Suclg2、SULT1A1、SULT1A3、Tollip、Top2a、Trap1、TSPAN31、TTC13、Upp1、USP30、Vcam1、VIL1、Vim及びZNF770からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはMARCH7、SEPT2、Abcc1、ABCG1、ABCG2、Adam10、AFF3、Akap9、AP1AR、APOL1、ATP11A、BANP、BLZF1、C10orf118、C4b、C6orf57、CAST、CCAR2、CCBL1、CCDC38、CCDC71L、CD33、CD40、CEACAM1、CHKB、CHURC1、CLK4、Col15a1、CPN1、CSRP2BP、CXorf67、DGAT1、DHRS2、DLG5、Eif2s1、ENTPD5、EPDR1、Eps8l2、Epx、FAM111A、FAM120B、FAM206A、FAM83H、Fasn、FASTKD3、FCGRT、FLII、FNBP1L、Gak、Gatad2a、Gm906、GPBP1L1、Gtpbp4、HABP4、HIRIP3、HK1、HMGXB3、HSP90AA4P、IGDCC4、IL36B、IMMT、INA、KCTD18、KIDINS220、KIF16B、KLC4、KLHL24、LAMTOR5、LARP1B、LGALS9、LMBRD1、Lta4h、LYRM1、MAT1A、MBIP、MBP、METTL21A、MLLT1、MPV17L2、MTIF3、MTRF1L、MYO5B、N4BP2、NABP2、NAP1L1、Ndufa10、Ndufa2、Ndufs2、NFRKB、NSMCE2、NTHL1、Nup37、OVOS1、PDCD2、Pgd、PLA2G4A、PLEC、PLXNA3、POLG、POLK、PORCN、PPAPDC2、Ppp2r4、RBPMS2、RNF4、SAMD1、SATB2、SELK、SERBP1、Serpina10、Serpinc1、Serpinf2、Serping1、SGCB、SIRT7、SLC50A1、SMCR8、SPAG1、SPECC1、SUV39H1、Sypl1、TAPBPL、Tars、Tarsl2、TCF3、TEC、TERF1、TEX9、TGFBRAP1、TMC6、TMEM120A、TMEM179B、TMEM50A、TOPORS、TOR4A、TRAPPC9、Tspan9、TSPYL1、TUBB4A、TXNDC11、UGCG、Vps37c、VPS54、VRK3、XRRA1、YPEL5、ZBTB1、ZBTB40、ZDHHC3、ZHX1、ZNF292及びZNF830からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはABHD6、ACVR1、AGR2、AHNAK2、AKAP12、ANLN、AP5S1、ARL4C、ARL6IP1、ARPIN、ASH1L、AXL、C4orf3、CANX、CD44、CD46、CD59、CDC45、CENPK、CEP55、COL6A3、CPA4、CTNNAL1、CYP27A1、CYR61、DEGS1、DHX40、EHD2、EPHA2、EREG、ETHE1、FAM160A1、FAM172A、FOSL1、GHDC、GJA1、GLRX、GLS、GNG2、GNG5、GRB10、GRPEL2、Iap、Igf2r、IGFBP1、IGFBP3、IKBKE、JAG1、KIAA0100、KIAA1462、KIF20B、KIF22、KLC2、KRT9、LDLR、LPXN、MAFF、MELK、MET、MGAT4B、MGLL、MMP7、MST1R、MT2A、MVP、MYOF、MYOF、NDRG1、NNMT、NTN4、OTUB2、PALMD、PANK1、PARP4、PBK、PDE6D、PHC3、PHLDA1、PLA2G4A、PLCD4、PPIL4、PRC1、Prkca、PRKCDBP、PTGES2、PTGS1、RUNX2、SCD、SDSL、SEL1L3、SEMA3A、SERPINE1、SIRPA、SKA1、SLC14A1、SLC25A29、SLC2A1、SLC34A2、SLC34A2、SLC38A2、SLC4A7、SMAD3、SPANXA1、SQSTM1、TIMM8A、TK1、TMEM56、TMSB10、TNFRSF12A、TRIM44、TRIM65、TSC22D1、UBE2C、UBE2E2、UPK1B、VASP、VPS13B、WIZ、YBX3、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはACSL6、AHSG、ALB、ARPP19、ATP5EP2、ATP5I、ATP5J、AZGP1、BCKDK、BLOC1S3、BTF3、C2orf76、CABLES2、CAPN15、CCDC88C、CDH1、CETN2、CLTC、COG5、COX17、COX7B、Cpsf1、CSRP2、CXXC1、CYC1、DAP3、DNAJC19、DNM2、DPY30、EHMT2、FAM162A、FAM84B、FAM98A、FER、FKBP2、FUNDC2、GK5、GLRX、Gm14139、GOLT1B、GPATCH3、Hbb−b2、HIST1H1C、Hist1h1e、HIST1H1E、HIST1H2AH、HIST1H2BC、HMGB2、HMGN3、HSP90B1、HSPB11、IKBKE、JAGN1、Kxd1、LAMA1、LPXN、MAFG、MAGEA10、MED11、MED18、METTL5、MFSD1、MGAT4B、MGST1、MGST2、MRPL9、MRPS18C、MRPS21、Mt2、MT2A、MT−ATP8、MVP、MYO1F、NDUFB1、NME7、NMES1、NOMO2、NT5C2、Nt5dc2、NT5E、NUDT3、NUDT5、OASL、PARP4、Parp4、PCK1、PDE6D、PFN2、PGPEP1、PIGK、PLOD1、Prdx2、PTBP2、PTDSS1、RAB28、RAB4B、RAB8B、RNF166、ROBO1、RPL13A、Rpl18、RPL18A、RPL19、RPL22、RPL28、RPL35、RPL36AL、RPL37、Rpl7、RPL8、RPS13、RPS15、RPS17L、RPS19、RPS25、RPS29、RTN4IP1、S100A11、SDHAF2、SDSL、Sec13、SERF2、SIK2、SLC20A2、SLC25A3、SLC25A6、SLC52A2、SNRPF、SPANXA1、SPPL2B、STIM2、STK11、SYTL4、TAF15、TBC1D12、TFAP4、TMBIM6、TMCO1、TMED9、TMEM189、TMEM222、TPM1、TWSG1、UBE3B、VAPA、VHL、VNN1、ZDHHC20、ZEB1、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、レナリドミドに対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象にレナリドミドを投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、レナリドミドによる固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象にレナリドミドを投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、レナリドミドによる固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、レナリドミドによる対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象にレナリドミドを投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療することにおけるレナリドミドの有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象にレナリドミドを投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療することにおけるレナリドミドの有効性を示す、比較することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2LGALS9、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2及びLGALS9からなる群から選択される。他の実施形態において、バイオマーカーは、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーは、CRBNである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91とCRBNの両方である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CK1−αである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GSPT1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MST1R(RON)である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ネスチンである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KAT1/CCBL1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、WIBGである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MVPである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PARP4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZNF198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、FAM83Hである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KLC4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、EHMT2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GLRXである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、SDSLである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LIG3である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、IKBKEである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PDE6Dである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS9である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、固形腫瘍はHCCである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、固形腫瘍はHCCである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、固形腫瘍はGBMである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、固形腫瘍はGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはSEPT2、A2M、A2mp、ACSM2B、ADAM22、AFP、AGMAT、AGT、Ahsg、AHSG、ALB、Amacr、AMACR、ANPEP、Anxa5、ANXA9、APBB2、APCS、AQP1、ATHL1、Atp5c1、C11orf52、C3、C4A、CASR、CCBL1、CCDC28A、Cct3、CD74、CDH16、CEACAM1、CLN3、COX5A、CPVL、CRBN、CRYM、CTSL、CTU1、DAPK2、DLG5、DUSP23、ELF3、Eps15、ERBB3、FAM83H、Fkbp9、FLRT3、FUK、GC、GPD1、GPR39、HMBOX1、HYPK、ITFG2、Itgb1、ITIH1、ITIH4、KANSL3、KCTD14、KLC4、KPTN、Lamp2、LGALS2、LGALS9、LIG3、LMBRD1、LOC100996516、LPL、LYN、MAP2K7、MLLT6、Mogs、Mrps22、MYRF、NCOA3、NR2C1、PAH、PDZK1、Peg10、PLEKHO2、Postn、POSTN、PPP1R13L、Prdx3、PRODH2、Ptbp3、RBKS、RGS14、RHBDD2、RNF126、RNF7、Rpl9、Rplp1、Rplp2、RSBN1L、SAT2、SEPHS1、SERF2、Serpina10、Serpinf1、SLC25A51、SLC29A3、SPAG7、Suclg2、SULT1A1、SULT1A3、Tollip、Top2a、Trap1、TSPAN31、TTC13、Upp1、USP30、Vcam1、VIL1、Vim及びZNF770からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはMARCH7、SEPT2、Abcc1、ABCG1、ABCG2、Adam10、AFF3、Akap9、AP1AR、APOL1、ATP11A、BANP、BLZF1、C10orf118、C4b、C6orf57、CAST、CCAR2、CCBL1、CCDC38、CCDC71L、CD33、CD40、CEACAM1、CHKB、CHURC1、CLK4、Col15a1、CPN1、CSRP2BP、CXorf67、DGAT1、DHRS2、DLG5、Eif2s1、ENTPD5、EPDR1、Eps8l2、Epx、FAM111A、FAM120B、FAM206A、FAM83H、Fasn、FASTKD3、FCGRT、FLII、FNBP1L、Gak、Gatad2a、Gm906、GPBP1L1、Gtpbp4、HABP4、HIRIP3、HK1、HMGXB3、HSP90AA4P、IGDCC4、IL36B、IMMT、INA、KCTD18、KIDINS220、KIF16B、KLC4、KLHL24、LAMTOR5、LARP1B、LGALS9、LMBRD1、Lta4h、LYRM1、MAT1A、MBIP、MBP、METTL21A、MLLT1、MPV17L2、MTIF3、MTRF1L、MYO5B、N4BP2、NABP2、NAP1L1、Ndufa10、Ndufa2、Ndufs2、NFRKB、NSMCE2、NTHL1、Nup37、OVOS1、PDCD2、Pgd、PLA2G4A、PLEC、PLXNA3、POLG、POLK、PORCN、PPAPDC2、Ppp2r4、RBPMS2、RNF4、SAMD1、SATB2、SELK、SERBP1、Serpina10、Serpinc1、Serpinf2、Serping1、SGCB、SIRT7、SLC50A1、SMCR8、SPAG1、SPECC1、SUV39H1、Sypl1、TAPBPL、Tars、Tarsl2、TCF3、TEC、TERF1、TEX9、TGFBRAP1、TMC6、TMEM120A、TMEM179B、TMEM50A、TOPORS、TOR4A、TRAPPC9、Tspan9、TSPYL1、TUBB4A、TXNDC11、UGCG、Vps37c、VPS54、VRK3、XRRA1、YPEL5、ZBTB1、ZBTB40、ZDHHC3、ZHX1、ZNF292及びZNF830からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはABHD6、ACVR1、AGR2、AHNAK2、AKAP12、ANLN、AP5S1、ARL4C、ARL6IP1、ARPIN、ASH1L、AXL、C4orf3、CANX、CD44、CD46、CD59、CDC45、CENPK、CEP55、COL6A3、CPA4、CTNNAL1、CYP27A1、CYR61、DEGS1、DHX40、EHD2、EPHA2、EREG、ETHE1、FAM160A1、FAM172A、FOSL1、GHDC、GJA1、GLRX、GLS、GNG2、GNG5、GRB10、GRPEL2、Iap、Igf2r、IGFBP1、IGFBP3、IKBKE、JAG1、KIAA0100、KIAA1462、KIF20B、KIF22、KLC2、KRT9、LDLR、LPXN、MAFF、MELK、MET、MGAT4B、MGLL、MMP7、MST1R、MT2A、MVP、MYOF、MYOF、NDRG1、NNMT、NTN4、OTUB2、PALMD、PANK1、PARP4、PBK、PDE6D、PHC3、PHLDA1、PLA2G4A、PLCD4、PPIL4、PRC1、Prkca、PRKCDBP、PTGES2、PTGS1、RUNX2、SCD、SDSL、SEL1L3、SEMA3A、SERPINE1、SIRPA、SKA1、SLC14A1、SLC25A29、SLC2A1、SLC34A2、SLC34A2、SLC38A2、SLC4A7、SMAD3、SPANXA1、SQSTM1、TIMM8A、TK1、TMEM56、TMSB10、TNFRSF12A、TRIM44、TRIM65、TSC22D1、UBE2C、UBE2E2、UPK1B、VASP、VPS13B、WIZ、YBX3、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはACSL6、AHSG、ALB、ARPP19、ATP5EP2、ATP5I、ATP5J、AZGP1、BCKDK、BLOC1S3、BTF3、C2orf76、CABLES2、CAPN15、CCDC88C、CDH1、CETN2、CLTC、COG5、COX17、COX7B、Cpsf1、CSRP2、CXXC1、CYC1、DAP3、DNAJC19、DNM2、DPY30、EHMT2、FAM162A、FAM84B、FAM98A、FER、FKBP2、FUNDC2、GK5、GLRX、Gm14139、GOLT1B、GPATCH3、Hbb−b2、HIST1H1C、Hist1h1e、HIST1H1E、HIST1H2AH、HIST1H2BC、HMGB2、HMGN3、HSP90B1、HSPB11、IKBKE、JAGN1、Kxd1、LAMA1、LPXN、MAFG、MAGEA10、MED11、MED18、METTL5、MFSD1、MGAT4B、MGST1、MGST2、MRPL9、MRPS18C、MRPS21、Mt2、MT2A、MT−ATP8、MVP、MYO1F、NDUFB1、NME7、NMES1、NOMO2、NT5C2、Nt5dc2、NT5E、NUDT3、NUDT5、OASL、PARP4、Parp4、PCK1、PDE6D、PFN2、PGPEP1、PIGK、PLOD1、Prdx2、PTBP2、PTDSS1、RAB28、RAB4B、RAB8B、RNF166、ROBO1、RPL13A、Rpl18、RPL18A、RPL19、RPL22、RPL28、RPL35、RPL36AL、RPL37、Rpl7、RPL8、RPS13、RPS15、RPS17L、RPS19、RPS25、RPS29、RTN4IP1、S100A11、SDHAF2、SDSL、Sec13、SERF2、SIK2、SLC20A2、SLC25A3、SLC25A6、SLC52A2、SNRPF、SPANXA1、SPPL2B、STIM2、STK11、SYTL4、TAF15、TBC1D12、TFAP4、TMBIM6、TMCO1、TMED9、TMEM189、TMEM222、TPM1、TWSG1、UBE3B、VAPA、VHL、VNN1、ZDHHC20、ZEB1、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、固形腫瘍はHCCまたはGBMである。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーのレベルは、固形腫瘍の治療(例えば、本明細書で提供される治療用化合物による治療)に対する対象の応答性を予測するために、in vitroアッセイで計測され、これは、対象から細胞の試料を得ることと、治療用化合物の存在下または非存在下で細胞を培養することと、バイオマーカーのレベルについて細胞を試験することとを含み、治療用化合物の存在下でのバイオマーカーのレベル上昇またはレベル低下が、治療用化合物に対する対象の応答性の可能性を示す。
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、肉腫、癌腫(上皮腫瘍)、黒色腫及び膠芽腫である。例示的な固形腫瘍には、胆道癌(例えば、胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例えば、乳腺癌、乳房の乳頭状癌、乳房癌、乳腺髄様癌)、脳癌(例えば、髄膜腫;神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫、膠芽腫(GBM);髄芽腫)、子宮頸癌(例えば、子宮頸部腺癌)、大腸癌(例えば、結腸癌、直腸癌、大腸腺癌)、胃癌(例えば、胃腺癌)、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌(例えば、口腔扁平上皮癌(OSCC))、腎臓癌(例えば、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)、悪性ヘパトーマ)、肺癌(例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、神経芽細胞腫、神経線維腫(例えば、神経線維腫(NF)1型または2型、神経鞘腫症)、神経内分泌的癌(例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、カルチノイド腫瘍)、骨肉腫、卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌)、膵臓癌(例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN))、前立腺癌(例えば、前立腺腺癌)、皮膚癌(例えば、扁平上皮癌(SCC)、角化棘細胞腫(A)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))及び軟部組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、骨肉腫)が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、肝臓癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。他の実施形態において、固形腫瘍は、脳癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、HCCを有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)HCCを有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物によるHCCの治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。
(a)HCCを有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物によるHCCの治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象のHCCの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)HCCを有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの変化が、対象のHCCを治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。
(a)HCCを有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの変化が、対象のHCCを治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2LGALS9、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2及びLGALS9からなる群から選択される。他の実施形態において、バイオマーカーは、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーは、CRBNである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91とCRBNの両方である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CK1−αである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GSPT1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MST1R(RON)である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ネスチンである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KAT1/CCBL1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、WIBGである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MVPである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PARP4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZNF198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、FAM83Hである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KLC4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、EHMT2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GLRXである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、SDSLである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LIG3である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、IKBKEである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PDE6Dである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS9である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、治療用化合物は化合物Aである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、治療用化合物は化合物Bである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、治療用化合物はレナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはSEPT2、A2M、A2mp、ACSM2B、ADAM22、AFP、AGMAT、AGT、Ahsg、AHSG、ALB、Amacr、AMACR、ANPEP、Anxa5、ANXA9、APBB2、APCS、AQP1、ATHL1、Atp5c1、C11orf52、C3、C4A、CASR、CCBL1、CCDC28A、Cct3、CD74、CDH16、CEACAM1、CLN3、COX5A、CPVL、CRBN、CRYM、CTSL、CTU1、DAPK2、DLG5、DUSP23、ELF3、Eps15、ERBB3、FAM83H、Fkbp9、FLRT3、FUK、GC、GPD1、GPR39、HMBOX1、HYPK、ITFG2、Itgb1、ITIH1、ITIH4、KANSL3、KCTD14、KLC4、KPTN、Lamp2、LGALS2、LGALS9、LIG3、LMBRD1、LOC100996516、LPL、LYN、MAP2K7、MLLT6、Mogs、Mrps22、MYRF、NCOA3、NR2C1、PAH、PDZK1、Peg10、PLEKHO2、Postn、POSTN、PPP1R13L、Prdx3、PRODH2、Ptbp3、RBKS、RGS14、RHBDD2、RNF126、RNF7、Rpl9、Rplp1、Rplp2、RSBN1L、SAT2、SEPHS1、SERF2、Serpina10、Serpinf1、SLC25A51、SLC29A3、SPAG7、Suclg2、SULT1A1、SULT1A3、Tollip、Top2a、Trap1、TSPAN31、TTC13、Upp1、USP30、Vcam1、VIL1、Vim及びZNF770からなる群から選択され、治療用化合物はサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、MARCH7、SEPT2、Abcc1、ABCG1、ABCG2、Adam10、AFF3、Akap9、AP1AR、APOL1、ATP11A、BANP、BLZF1、C10orf118、C4b、C6orf57、CAST、CCAR2、CCBL1、CCDC38、CCDC71L、CD33、CD40、CEACAM1、CHKB、CHURC1、CLK4、Col15a1、CPN1、CSRP2BP、CXorf67、DGAT1、DHRS2、DLG5、Eif2s1、ENTPD5、EPDR1、Eps8l2、Epx、FAM111A、FAM120B、FAM206A、FAM83H、Fasn、FASTKD3、FCGRT、FLII、FNBP1L、Gak、Gatad2a、Gm906、GPBP1L1、Gtpbp4、HABP4、HIRIP3、HK1、HMGXB3、HSP90AA4P、IGDCC4、IL36B、IMMT、INA、KCTD18、KIDINS220、KIF16B、KLC4、KLHL24、LAMTOR5、LARP1B、LGALS9、LMBRD1、Lta4h、LYRM1、MAT1A、MBIP、MBP、METTL21A、MLLT1、MPV17L2、MTIF3、MTRF1L、MYO5B、N4BP2、NABP2、NAP1L1、Ndufa10、Ndufa2、Ndufs2、NFRKB、NSMCE2、NTHL1、Nup37、OVOS1、PDCD2、Pgd、PLA2G4A、PLEC、PLXNA3、POLG、POLK、PORCN、PPAPDC2、Ppp2r4、RBPMS2、RNF4、SAMD1、SATB2、SELK、SERBP1、Serpina10、Serpinc1、Serpinf2、Serping1、SGCB、SIRT7、SLC50A1、SMCR8、SPAG1、SPECC1、SUV39H1、Sypl1、TAPBPL、Tars、Tarsl2、TCF3、TEC、TERF1、TEX9、TGFBRAP1、TMC6、TMEM120A、TMEM179B、TMEM50A、TOPORS、TOR4A、TRAPPC9、Tspan9、TSPYL1、TUBB4A、TXNDC11、UGCG、Vps37c、VPS54、VRK3、XRRA1、YPEL5、ZBTB1、ZBTB40、ZDHHC3、ZHX1、ZNF292及びZNF830からなる群から選択され、治療用化合物はサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ABHD6、ACVR1、AGR2、AHNAK2、AKAP12、ANLN、AP5S1、ARL4C、ARL6IP1、ARPIN、ASH1L、AXL、C4orf3、CANX、CD44、CD46、CD59、CDC45、CENPK、CEP55、COL6A3、CPA4、CTNNAL1、CYP27A1、CYR61、DEGS1、DHX40、EHD2、EPHA2、EREG、ETHE1、FAM160A1、FAM172A、FOSL1、GHDC、GJA1、GLRX、GLS、GNG2、GNG5、GRB10、GRPEL2、Iap、Igf2r、IGFBP1、IGFBP3、IKBKE、JAG1、KIAA0100、KIAA1462、KIF20B、KIF22、KLC2、KRT9、LDLR、LPXN、MAFF、MELK、MET、MGAT4B、MGLL、MMP7、MST1R、MT2A、MVP、MYOF、MYOF、NDRG1、NNMT、NTN4、OTUB2、PALMD、PANK1、PARP4、PBK、PDE6D、PHC3、PHLDA1、PLA2G4A、PLCD4、PPIL4、PRC1、Prkca、PRKCDBP、PTGES2、PTGS1、RUNX2、SCD、SDSL、SEL1L3、SEMA3A、SERPINE1、SIRPA、SKA1、SLC14A1、SLC25A29、SLC2A1、SLC34A2、SLC34A2、SLC38A2、SLC4A7、SMAD3、SPANXA1、SQSTM1、TIMM8A、TK1、TMEM56、TMSB10、TNFRSF12A、TRIM44、TRIM65、TSC22D1、UBE2C、UBE2E2、UPK1B、VASP、VPS13B、WIZ、YBX3、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、治療用化合物はサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ACSL6、AHSG、ALB、ARPP19、ATP5EP2、ATP5I、ATP5J、AZGP1、BCKDK、BLOC1S3、BTF3、C2orf76、CABLES2、CAPN15、CCDC88C、CDH1、CETN2、CLTC、COG5、COX17、COX7B、Cpsf1、CSRP2、CXXC1、CYC1、DAP3、DNAJC19、DNM2、DPY30、EHMT2、FAM162A、FAM84B、FAM98A、FER、FKBP2、FUNDC2、GK5、GLRX、Gm14139、GOLT1B、GPATCH3、Hbb−b2、HIST1H1C、Hist1h1e、HIST1H1E、HIST1H2AH、HIST1H2BC、HMGB2、HMGN3、HSP90B1、HSPB11、IKBKE、JAGN1、Kxd1、LAMA1、LPXN、MAFG、MAGEA10、MED11、MED18、METTL5、MFSD1、MGAT4B、MGST1、MGST2、MRPL9、MRPS18C、MRPS21、Mt2、MT2A、MT−ATP8、MVP、MYO1F、NDUFB1、NME7、NMES1、NOMO2、NT5C2、Nt5dc2、NT5E、NUDT3、NUDT5、OASL、PARP4、Parp4、PCK1、PDE6D、PFN2、PGPEP1、PIGK、PLOD1、Prdx2、PTBP2、PTDSS1、RAB28、RAB4B、RAB8B、RNF166、ROBO1、RPL13A、Rpl18、RPL18A、RPL19、RPL22、RPL28、RPL35、RPL36AL、RPL37、Rpl7、RPL8、RPS13、RPS15、RPS17L、RPS19、RPS25、RPS29、RTN4IP1、S100A11、SDHAF2、SDSL、Sec13、SERF2、SIK2、SLC20A2、SLC25A3、SLC25A6、SLC52A2、SNRPF、SPANXA1、SPPL2B、STIM2、STK11、SYTL4、TAF15、TBC1D12、TFAP4、TMBIM6、TMCO1、TMED9、TMEM189、TMEM222、TPM1、TWSG1、UBE3B、VAPA、VHL、VNN1、ZDHHC20、ZEB1、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、治療用化合物はサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、GBMを有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)GBMを有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物によるGBMの治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。
(a)GBMを有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物によるGBMの治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象のGBMの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)GBMを有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの変化が、対象のGBMを治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。
(a)GBMを有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、そのバイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの変化が、対象のGBMを治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2LGALS9、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2及びLGALS9からなる群から選択される。他の実施形態において、バイオマーカーは、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択される。本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91である。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーは、CRBNである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91とCRBNの両方である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CK1−αである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GSPT1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MST1R(RON)である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ネスチンである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KAT1/CCBL1である。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、WIBGである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MVPである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PARP4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZNF198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM198である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、FAM83Hである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KLC4である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、EHMT2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GLRXである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、SDSLである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LIG3である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、IKBKEである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PDE6Dである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS2である。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS9である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、治療用化合物は化合物Aである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、治療用化合物は化合物Aである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、治療用化合物は化合物Bである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、治療用化合物は化合物Bである。
本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZFP91であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーはCRBNであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーはZFP91とCRBNの両方であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはCK1−αであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGSPT1であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMST1R(RON)であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはネスチンであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKAT1/CCBL1であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはWIBGであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはMVPであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPARP4であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZNF198であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはZMYM198であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはFAM83Hであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはKLC4であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはEHMT2であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはGLRXであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはSDSLであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLIG3であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはIKBKEであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはPDE6Dであり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS2であり、治療用化合物はレナリドミドである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーはLGALS9であり、治療用化合物はレナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーはSEPT2、A2M、A2mp、ACSM2B、ADAM22、AFP、AGMAT、AGT、Ahsg、AHSG、ALB、Amacr、AMACR、ANPEP、Anxa5、ANXA9、APBB2、APCS、AQP1、ATHL1、Atp5c1、C11orf52、C3、C4A、CASR、CCBL1、CCDC28A、Cct3、CD74、CDH16、CEACAM1、CLN3、COX5A、CPVL、CRBN、CRYM、CTSL、CTU1、DAPK2、DLG5、DUSP23、ELF3、Eps15、ERBB3、FAM83H、Fkbp9、FLRT3、FUK、GC、GPD1、GPR39、HMBOX1、HYPK、ITFG2、Itgb1、ITIH1、ITIH4、KANSL3、KCTD14、KLC4、KPTN、Lamp2、LGALS2、LGALS9、LIG3、LMBRD1、LOC100996516、LPL、LYN、MAP2K7、MLLT6、Mogs、Mrps22、MYRF、NCOA3、NR2C1、PAH、PDZK1、Peg10、PLEKHO2、Postn、POSTN、PPP1R13L、Prdx3、PRODH2、Ptbp3、RBKS、RGS14、RHBDD2、RNF126、RNF7、Rpl9、Rplp1、Rplp2、RSBN1L、SAT2、SEPHS1、SERF2、Serpina10、Serpinf1、SLC25A51、SLC29A3、SPAG7、Suclg2、SULT1A1、SULT1A3、Tollip、Top2a、Trap1、TSPAN31、TTC13、Upp1、USP30、Vcam1、VIL1、Vim及びZNF770からなる群から選択され、治療用化合物はサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、MARCH7、SEPT2、Abcc1、ABCG1、ABCG2、Adam10、AFF3、Akap9、AP1AR、APOL1、ATP11A、BANP、BLZF1、C10orf118、C4b、C6orf57、CAST、CCAR2、CCBL1、CCDC38、CCDC71L、CD33、CD40、CEACAM1、CHKB、CHURC1、CLK4、Col15a1、CPN1、CSRP2BP、CXorf67、DGAT1、DHRS2、DLG5、Eif2s1、ENTPD5、EPDR1、Eps8l2、Epx、FAM111A、FAM120B、FAM206A、FAM83H、Fasn、FASTKD3、FCGRT、FLII、FNBP1L、Gak、Gatad2a、Gm906、GPBP1L1、Gtpbp4、HABP4、HIRIP3、HK1、HMGXB3、HSP90AA4P、IGDCC4、IL36B、IMMT、INA、KCTD18、KIDINS220、KIF16B、KLC4、KLHL24、LAMTOR5、LARP1B、LGALS9、LMBRD1、Lta4h、LYRM1、MAT1A、MBIP、MBP、METTL21A、MLLT1、MPV17L2、MTIF3、MTRF1L、MYO5B、N4BP2、NABP2、NAP1L1、Ndufa10、Ndufa2、Ndufs2、NFRKB、NSMCE2、NTHL1、Nup37、OVOS1、PDCD2、Pgd、PLA2G4A、PLEC、PLXNA3、POLG、POLK、PORCN、PPAPDC2、Ppp2r4、RBPMS2、RNF4、SAMD1、SATB2、SELK、SERBP1、Serpina10、Serpinc1、Serpinf2、Serping1、SGCB、SIRT7、SLC50A1、SMCR8、SPAG1、SPECC1、SUV39H1、Sypl1、TAPBPL、Tars、Tarsl2、TCF3、TEC、TERF1、TEX9、TGFBRAP1、TMC6、TMEM120A、TMEM179B、TMEM50A、TOPORS、TOR4A、TRAPPC9、Tspan9、TSPYL1、TUBB4A、TXNDC11、UGCG、Vps37c、VPS54、VRK3、XRRA1、YPEL5、ZBTB1、ZBTB40、ZDHHC3、ZHX1、ZNF292及びZNF830からなる群から選択され、治療用化合物はサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ABHD6、ACVR1、AGR2、AHNAK2、AKAP12、ANLN、AP5S1、ARL4C、ARL6IP1、ARPIN、ASH1L、AXL、C4orf3、CANX、CD44、CD46、CD59、CDC45、CENPK、CEP55、COL6A3、CPA4、CTNNAL1、CYP27A1、CYR61、DEGS1、DHX40、EHD2、EPHA2、EREG、ETHE1、FAM160A1、FAM172A、FOSL1、GHDC、GJA1、GLRX、GLS、GNG2、GNG5、GRB10、GRPEL2、Iap、Igf2r、IGFBP1、IGFBP3、IKBKE、JAG1、KIAA0100、KIAA1462、KIF20B、KIF22、KLC2、KRT9、LDLR、LPXN、MAFF、MELK、MET、MGAT4B、MGLL、MMP7、MST1R、MT2A、MVP、MYOF、MYOF、NDRG1、NNMT、NTN4、OTUB2、PALMD、PANK1、PARP4、PBK、PDE6D、PHC3、PHLDA1、PLA2G4A、PLCD4、PPIL4、PRC1、Prkca、PRKCDBP、PTGES2、PTGS1、RUNX2、SCD、SDSL、SEL1L3、SEMA3A、SERPINE1、SIRPA、SKA1、SLC14A1、SLC25A29、SLC2A1、SLC34A2、SLC34A2、SLC38A2、SLC4A7、SMAD3、SPANXA1、SQSTM1、TIMM8A、TK1、TMEM56、TMSB10、TNFRSF12A、TRIM44、TRIM65、TSC22D1、UBE2C、UBE2E2、UPK1B、VASP、VPS13B、WIZ、YBX3、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、治療用化合物はサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ACSL6、AHSG、ALB、ARPP19、ATP5EP2、ATP5I、ATP5J、AZGP1、BCKDK、BLOC1S3、BTF3、C2orf76、CABLES2、CAPN15、CCDC88C、CDH1、CETN2、CLTC、COG5、COX17、COX7B、Cpsf1、CSRP2、CXXC1、CYC1、DAP3、DNAJC19、DNM2、DPY30、EHMT2、FAM162A、FAM84B、FAM98A、FER、FKBP2、FUNDC2、GK5、GLRX、Gm14139、GOLT1B、GPATCH3、Hbb−b2、HIST1H1C、Hist1h1e、HIST1H1E、HIST1H2AH、HIST1H2BC、HMGB2、HMGN3、HSP90B1、HSPB11、IKBKE、JAGN1、Kxd1、LAMA1、LPXN、MAFG、MAGEA10、MED11、MED18、METTL5、MFSD1、MGAT4B、MGST1、MGST2、MRPL9、MRPS18C、MRPS21、Mt2、MT2A、MT−ATP8、MVP、MYO1F、NDUFB1、NME7、NMES1、NOMO2、NT5C2、Nt5dc2、NT5E、NUDT3、NUDT5、OASL、PARP4、Parp4、PCK1、PDE6D、PFN2、PGPEP1、PIGK、PLOD1、Prdx2、PTBP2、PTDSS1、RAB28、RAB4B、RAB8B、RNF166、ROBO1、RPL13A、Rpl18、RPL18A、RPL19、RPL22、RPL28、RPL35、RPL36AL、RPL37、Rpl7、RPL8、RPS13、RPS15、RPS17L、RPS19、RPS25、RPS29、RTN4IP1、S100A11、SDHAF2、SDSL、Sec13、SERF2、SIK2、SLC20A2、SLC25A3、SLC25A6、SLC52A2、SNRPF、SPANXA1、SPPL2B、STIM2、STK11、SYTL4、TAF15、TBC1D12、TFAP4、TMBIM6、TMCO1、TMED9、TMEM189、TMEM222、TPM1、TWSG1、UBE3B、VAPA、VHL、VNN1、ZDHHC20、ZEB1、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択され、治療用化合物はサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Aである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、化合物Bである。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、レナリドミドである。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、治療用化合物は、治療用化合物に応答する可能性が高い患者に投与される。特定の実施形態において、化合物は、約0.1mg/日〜約100mg/日の用量で患者に投与される。他の実施形態において、治療用化合物は、約0.5mg/日〜約100mg/日の用量で患者に投与される。他の実施形態において、治療用化合物は、約0.5mg/日〜約20mg/日の用量で患者に投与される。他の実施形態において、治療用化合物は、約5mg/日〜約25mg/日の用量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、約0.5mg/日〜約10mg/日の用量で患者に投与される。特定の実施形態において、治療用化合物は、約0.5mg/日〜約100mg/日の用量で患者に投与される。
他の実施形態において、治療用化合物は、約0.1mg、0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mgまたは100mg/日の用量で投与される。
いくつかの実施形態において、治療用化合物は、1日1回投与される。いくつかの実施形態において、治療用化合物は、1日2回投与される。特定の実施形態において、治療用化合物は、患者に周期的に投与される。サイクル療法は、一定期間の活性薬剤の投与と、それに続く一定期間の休薬を伴い、この順次投与を繰り返すものである。したがって、いくつかの実施形態において、28日の反復サイクルの1〜12日目に、約0.5mg/日〜約100mg/日の治療用化合物が投与される。具体的な一実施形態において、28日の反復サイクルの1〜12日目に、25mgの治療用化合物が1日1回投与される。
任意の特定の対象について記載される治療用化合物の具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食生活、投与時間、排泄速度、治療用化合物の組み合わせ、ならびに治療すべき腫瘍の重症度、ならびに投与形態を含む、種々の要因に依存することが理解されよう。また、当業者であれば、これらの要因に基づいて、治療用化合物の適切な用量を容易に決定できることも理解されよう。治療用量は、一般に、安全性及び有効性を最適化するために調節され得る。
治療用化合物は、当該技術分野において知られている任意の投与経路、例えば、経口投与、静脈内投与、皮下投与または粘膜内投与によって投与することができる。一実施形態において、レナリドミドもしくはその立体異性体;またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物;またはその多形体が患者に経口投与される。一実施形態において、化合物Aもしくはその立体異性体;またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物;またはその多形体が患者に経口投与される。一実施形態において、サリドマイドもしくはその立体異性体;またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物;またはその多形体が患者に経口投与される。一実施形態において、ポマリドミドもしくはその立体異性体;またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物;またはその多形体が患者に経口投与される。一実施形態において、化合物Bもしくはその立体異性体;またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物;またはその多形体が患者に経口投与される。経口製剤は、錠剤またはカプセル剤であってよい。いくつかの実施形態において、製剤は、錠剤である。いくつかの他の実施形態において、製剤は、カプセル剤である。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定される。例えば、本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、MST1R(RON)、PARP4、MVP、ZFP91、IKBKE、CK1−α、PDE6D、LGALS2、KAT1、CRBN及びGSPT1からなる群から独立して選択される2つ以上のバイオマーカーが測定される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはCRBNであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはZFP91であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの具体的な実施形態において、ZFP91と、MST1R(RON)、PARP4、MVP、IKBKE、CK1−α、PDE6D、LGALS2、KAT1及びGSPT1からなる群から選択される1つ以上の更なるバイオマーカーとが測定される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはCK1−αであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはGSPT1であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはKAT1であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはネスチンであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはWIBGであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはFAM83Hであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはKLC4であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはLIG3であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはIKBKEであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはLGALS2であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはLGALS9であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはMVPであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはPARP4であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはZNF198であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはMST1R(RON)であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはZMYM198であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはEHMT2であり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはGLRXであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはSDSLであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、少なくとも2つのバイオマーカーのレベルが測定され、バイオマーカーの1つはPDE6Dであり、少なくとも他のバイオマーカーは表1〜6から選択される。
したがって、いくつかの具体的な実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)MST1R(RON)、PARP4、MVP、ZFP91、IKBKE、CK1−α、PDE6D、LGALS2、KAT1及びGSPT1からなる群から独立して選択される2つ以上のバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)MST1R(RON)、PARP4、MVP、ZFP91、IKBKE、CK1−α、PDE6D、LGALS2、KAT1及びGSPT1からなる群から独立して選択される2つ以上のバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。
他の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)MST1R(RON)、PARP4、MVP、ZFP91、IKBKE、CK1−α、PDE6D、LGALS2、KAT1及びGSPT1からなる群から独立して選択される2つ以上のバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)MST1R(RON)、PARP4、MVP、ZFP91、IKBKE、CK1−α、PDE6D、LGALS2、KAT1及びGSPT1からなる群から独立して選択される2つ以上のバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較することであって、参照と比較したときのレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、方法である。
いくつかの実施形態において、方法は、ZFP91のレベルと、MST1R(RON)、PARP4、MVP、IKBKE、CK1−α、PDE6D、LGALS2、KAT1及びGSPT1からなる群から選択される1つ以上のマーカーのレベルとを測定することを含む。
いくつかの実施形態において、方法は、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することを更に含む。
4.3.3 治療に適した対象を特定するためのバイオマーカーとしてのmRNAの使用
所定の治療(例えば、治療用化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療)に応答する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象において、特定のmRNAの検出可能な上昇または低下が観察されるという知見に部分的に基づき、mRNAバイオマーカーのレベルを使用して、本明細書で提供される治療用化合物による治療に適した、固形腫瘍を有する対象を特定することができる。
所定の治療(例えば、治療用化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療)に応答する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象において、特定のmRNAの検出可能な上昇または低下が観察されるという知見に部分的に基づき、mRNAバイオマーカーのレベルを使用して、本明細書で提供される治療用化合物による治療に適した、固形腫瘍を有する対象を特定することができる。
一実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、mRNAバイオマーカーの参照レベルと比較することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルがmRNAバイオマーカーの参照レベルよりも高い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、mRNAバイオマーカーの参照レベルと比較することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルがmRNAバイオマーカーの参照レベルよりも高い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、mRNAバイオマーカーの参照レベルと比較することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルがmRNAバイオマーカーの参照レベルよりも低い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、mRNAバイオマーカーの参照レベルと比較することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルがmRNAバイオマーカーの参照レベルよりも低い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
更に別の実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、mRNAバイオマーカーの参照レベルと比較することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルがmRNAバイオマーカーの参照レベルよりも高い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、mRNAバイオマーカーの参照レベルと比較することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルがmRNAバイオマーカーの参照レベルよりも高い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
更に別の実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、mRNAバイオマーカーの参照レベルと比較することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルがmRNAバイオマーカーの参照レベルよりも低い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、mRNAバイオマーカーの参照レベルと比較することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルがmRNAバイオマーカーの参照レベルよりも低い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
特定の実施形態において、参照レベルは、同一対象に由来する、固形腫瘍細胞を含有しない試料から測定される。特定の実施形態において、参照レベルは、対象群に由来する、固形腫瘍細胞を含有しない試料から測定される。
一実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
一実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
更に別の実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
更に別の実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
特定の実施形態において、対照試料は、同一対象に由来する、固形腫瘍細胞を含有しない試料である。特定の実施形態において、対照試料は、対象群に由来する、固形腫瘍細胞を含有しない試料である。
したがって、一実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)対象に由来する対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)対象に由来する対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)対象に由来する対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)対象に由来する対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
更に別の実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象に由来する対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象に由来する対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
更に別の実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象に由来する対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象に由来する対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することとを含み、対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象は治療に応答する可能性が高い、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
特定の実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
一実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルがmRNAバイオマーカーの参照レベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルがmRNAバイオマーカーの参照レベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルがmRNAバイオマーカーの参照レベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルがmRNAバイオマーカーの参照レベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
特定の実施形態において、参照は、対象に治療用化合物を投与する前に対象から得た対照試料を使用することによって調製され、その対照試料は、試料と同じ由来源である。
したがって、いくつかの実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
一実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
特定の実施形態において、参照は、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有しない健康な対象から得た対照試料を使用することによって調製され、その対照試料は、試料と同じ由来源である。
したがって、いくつかの実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
一実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の実施形態において、治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される治療用化合物(例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体)による治療と併用される。
したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、mRNAバイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、mRNAバイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、mRNAバイオマーカーの参照レベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断すること、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、mRNAバイオマーカーの参照レベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断すること、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、mRNAバイオマーカーの参照レベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、mRNAバイオマーカーの参照レベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
特定の実施形態において、参照は、対象に治療用化合物を投与する前に対象から得た対照試料を使用することによって調製され、その対照試料は、試料と同じ由来源である。
したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
特定の実施形態において、参照は、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料を使用することによって調製され、その対照試料は、試料と同じ由来源である。
したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から試料を得ることと、
(b)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象の試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された対象に、治療上有効な量の治療用化合物を投与することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
特定の実施形態において、参照レベルは、試料と一緒に同時に測定される。特定の実施形態において、参照レベルは、試料とは独立して測定される。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2LGALS9、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2及びLGALS9からなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。他の実施形態において、バイオマーカーは、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーは、CRBNのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91とCRBNの両方のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CK1−αのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GSPT1のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MST1R(RON)のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ネスチンのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KAT1/CCBL1のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、WIBGのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MVPのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PARP4のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZNF198のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM198のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、FAM83HのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KLC4のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、EHMT2のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GLRXのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、SDSLのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LIG3のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、IKBKEのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PDE6DのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS2のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS9のmRNAである。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、AHNAK、ALOX5、AMPD3、ANXA4、ANXA6、ARHGAP19、ASNS、ASPM、ATP2B4、B4GALT3、BANK1、BCDIN3D、BLZF1、BMF、BST2、C10orf76、C19orf66、CA2、CA8、CAMSAP3、CCDC69、CCNB1、CD36、CDC7、CDCA3、CENPF、CLN3、CNN3、CORO1B、CPNE2、CRBN、CSNK1A1、CSRP2、CTNND1、CTSH、DAPK2、DDX58、DHPS、DHX58、DLG2、DLGAP5、DOK3、DTX3L、ECT2、EFCAB4B、EHMT1、EHMT2、EIF2AK2、EPB41L1、EPCAM、ESRP1、ETV6、EXTL2、F13A1、FAM195A、FAM65B、FBRSL1、FCGR2B、FES、FHOD1、FIGNL1、FMNL3、GBP1、GMFG、GMPR、GPT2、GRAMD1A、GRAMD1B、GRPEL2、HIP1、HJURP、HLA−B、HLA−DMA、HMCES、HMMR、HOXC4、HPSE、ICAM2、ID3、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT3、IFIT5、IFITM2、IKZF1、IKZF3、IL4I1、IRF7、IRF9、IRS2、ISG15、ISG20、ITGB7、JAK3、KIF18B、KIF22、KIF2C、LAP3、LGALS1、LGALS3BP、LIMD1、LIPG、LPXN、MAN2A2、MARCKS、MFI2、MGARP、MINA、MIS18BP1、MOV10、MPP7、MUC1、MX1、MX2、MYO1G、NCF2、NEIL1、NFKBID、NME3、NMI、NPIPB5、NT5C3A、OAS1、OAS2、OAS3、OMA1、ORC6、PARP14、PARP9、PARVB、PBK、PBXIP1、PDE6D、PKMYT1、PLD4、PLEKHO1、PLK1、PLSCR1、PLXNB2、PODXL、PODXL2、POLE2、POMP、PPFIBP1、PRDM15、PRNP、PTAFR、PTMS、PTTG1、PYROXD1、QPRT、RAB13、RASA4B、RASSF6、RCN1、RGCC、RGS1、RGS2、RNF213、S100A13、SAMD9L、SAMHD1、SEC14L1、SERPINH1、SGOL1、SGOL2、SLCO3A1、SLCO4A1、SLFN11、SLFN13、SLFN5、SP110、SP140、SPN、SPR、STAP1、STAT1、STAT2、TACC3、TAP1、TAX1BP3、THEMIS2、THTPA、TIMM8B、TNFAIP8L2、TNFSF8、TOP2A、TP53I3、TPX2、TREX1、TRIB3、TRIM22、TTC39C、TXNIP、UBA7、UBE2L6、USP41、VCL、VNN2、WIZ、WSB1、WWC1、ZBTB38、ZFP91、ZMYM2、ZNF385B、ZNF581及びZNF644からなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、バイオマーカーは、AHNAK、ALOX5、AMPD3、ANXA4、ANXA6、ATP2B4、BMF、BST2、C10orf76、C19orf66、CD36、CLN3、CNN3、CORO1B、CPNE2、CRBN、CSRP2、CTNND1、CTSH、DAPK2、DDX58、DHX58、DLG2、DTX3L、EIF2AK2,EPB41L1、ETV6、EXTL2、F13A1、FAM65B、FCGR2B、FES、FMNL3、GBP1、GMFG、GMPR、HIP1、HLA−B、HLA−DMA、HPSE、ID3、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT3、IFIT5、IFITM2、IL4I1、IRF7、IRF9、ISG15、ISG20、ITGB7、JAK3、LAP3、LGALS1、LGALS3BP、LIMD1、MAN2A2、MARCKS、MFI2、MGARP、MOV10、MPP7、MUC1、MX1、MX2、MYO1G、NCF2、NME3、NMI、NT5C3A、OAS1、OAS2、OAS3、PARP14、PARP9、PBXIP1、PLD4、PLEKHO1、PLSCR1、PLXNB2、POMP、PPFIBP1、PTMS、QPRT、RAB13、RCN1、RGCC、RNF213、S100A13、SAMD9L,SAMHD1、SERPINH1、SLFN11、SLFN13、SLFN5、SP110、SP140,SPN、SPR、STAP1、STAT1、STAT2、TAP1、TAX1BP3、THEMIS2、THTPA、TNFAIP8L2、TNFSF8、TP53I3、TREX1、TRIM22、TTC39C、TXNIP、UBA7、UBE2L6、USP41、VCL、VNN2及びZBTB38からなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ARHGAP19、ASNS、ASPM、B4GALT3、BANK1、BCDIN3D、BLZF1、CA2、CA8、CAMSAP3、CCDC69、CCNB1、CDC7、CDCA3、CENPF、CSNK1A1DHPS、DLGAP5、DOK3、ECT2、EFCAB4B、EHMT1、EHMT2、EPCAM、ESRP1、FAM195A、FBRSL1、FHOD1、FIGNL1、GPT2、GRAMD1A、GRAMD1B、GRPEL2、HJURP、HMCES、HMMR、HOXC4、ICAM2、IKZF1、IKZF3、IRS2、KIF18B、KIF22、KIF2C、LIPG、LPXN、MINA、MIS18BP1、NEIL1、NFKBID、NPIPB5、OMA1、ORC6、PARVB、PBK、PDE6D、PKMYT1、PLK1、PODXL、PODXL2、POLE2、PRDM15、PRNP、PTAFR、PTTG1、PYROXD1、RASA4B、RASSF6、RGS1、RGS2、SEC14L1、SGOL1、SGOL2、SLCO3A1、SLCO4A1、TACC3、TIMM8B、TOP2A、TPX2、TRIB3、WIZ、WSB1、WWC1、ZFP91、ZMYM2、ZNF385B、ZNF581及びZNF644からなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、SEPT2、A2M、A2mp、ACSM2B、ADAM22、AFP、AGMAT、AGT、Ahsg、AHSG、ALB、Amacr、AMACR、ANPEP、Anxa5、ANXA9、APBB2、APCS、AQP1、ATHL1、Atp5c1、C11orf52、C3、C4A、CASR、CCBL1、CCDC28A、Cct3、CD74、CDH16、CEACAM1、CLN3、COX5A、CPVL、CRBN、CRYM、CTSL、CTU1、DAPK2、DLG5、DUSP23、ELF3、Eps15、ERBB3、FAM83H、Fkbp9、FLRT3、FUK、GC、GPD1、GPR39、HMBOX1、HYPK、ITFG2、Itgb1、ITIH1、ITIH4、KANSL3、KCTD14、KLC4、KPTN、Lamp2、LGALS2、LGALS9、LIG3、LMBRD1、LOC100996516、LPL、LYN、MAP2K7、MLLT6、Mogs、Mrps22、MYRF、NCOA3、NR2C1、PAH、PDZK1、Peg10、PLEKHO2、Postn、POSTN、PPP1R13L、Prdx3、PRODH2、Ptbp3、RBKS、RGS14、RHBDD2、RNF126、RNF7、Rpl9、Rplp1、Rplp2、RSBN1L、SAT2、SEPHS1、SERF2、Serpina10、Serpinf1、SLC25A51、SLC29A3、SPAG7、Suclg2、SULT1A1、SULT1A3、Tollip、Top2a、Trap1、TSPAN31、TTC13、Upp1、USP30、Vcam1、VIL1、Vim及びZNF770からなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、MARCH7、SEPT2、Abcc1、ABCG1、ABCG2、Adam10、AFF3、Akap9、AP1AR、APOL1、ATP11A、BANP、BLZF1、C10orf118、C4b、C6orf57、CAST、CCAR2、CCBL1、CCDC38、CCDC71L、CD33、CD40、CEACAM1、CHKB、CHURC1、CLK4、Col15a1、CPN1、CSRP2BP、CXorf67、DGAT1、DHRS2、DLG5、Eif2s1、ENTPD5、EPDR1、Eps8l2、Epx、FAM111A、FAM120B、FAM206A、FAM83H、Fasn、FASTKD3、FCGRT、FLII、FNBP1L、Gak、Gatad2a、Gm906、GPBP1L1、Gtpbp4、HABP4、HIRIP3、HK1、HMGXB3、HSP90AA4P、IGDCC4、IL36B、IMMT、INA、KCTD18、KIDINS220、KIF16B、KLC4、KLHL24、LAMTOR5、LARP1B、LGALS9、LMBRD1、Lta4h、LYRM1、MAT1A、MBIP、MBP、METTL21A、MLLT1、MPV17L2、MTIF3、MTRF1L、MYO5B、N4BP2、NABP2、NAP1L1、Ndufa10、Ndufa2、Ndufs2、NFRKB、NSMCE2、NTHL1、Nup37、OVOS1、PDCD2、Pgd、PLA2G4A、PLEC、PLXNA3、POLG、POLK、PORCN、PPAPDC2、Ppp2r4、RBPMS2、RNF4、SAMD1、SATB2、SELK、SERBP1、Serpina10、Serpinc1、Serpinf2、Serping1、SGCB、SIRT7、SLC50A1、SMCR8、SPAG1、SPECC1、SUV39H1、Sypl1、TAPBPL、Tars、Tarsl2、TCF3、TEC、TERF1、TEX9、TGFBRAP1、TMC6、TMEM120A、TMEM179B、TMEM50A、TOPORS、TOR4A、TRAPPC9、Tspan9、TSPYL1、TUBB4A、TXNDC11、UGCG、Vps37c、VPS54、VRK3、XRRA1、YPEL5、ZBTB1、ZBTB40、ZDHHC3、ZHX1、ZNF292及びZNF830からなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ABHD6、ACVR1、AGR2、AHNAK2、AKAP12、ANLN、AP5S1、ARL4C、ARL6IP1、ARPIN、ASH1L、AXL、C4orf3、CANX、CD44、CD46、CD59、CDC45、CENPK、CEP55、COL6A3、CPA4、CTNNAL1、CYP27A1、CYR61、DEGS1、DHX40、EHD2、EPHA2、EREG、ETHE1、FAM160A1、FAM172A、FOSL1、GHDC、GJA1、GLRX、GLS、GNG2、GNG5、GRB10、GRPEL2、Iap、Igf2r、IGFBP1、IGFBP3、IKBKE、JAG1、KIAA0100、KIAA1462、KIF20B、KIF22、KLC2、KRT9、LDLR、LPXN、MAFF、MELK、MET、MGAT4B、MGLL、MMP7、MST1R、MT2A、MVP、MYOF、MYOF、NDRG1、NNMT、NTN4、OTUB2、PALMD、PANK1、PARP4、PBK、PDE6D、PHC3、PHLDA1、PLA2G4A、PLCD4、PPIL4、PRC1、Prkca、PRKCDBP、PTGES2、PTGS1、RUNX2、SCD、SDSL、SEL1L3、SEMA3A、SERPINE1、SIRPA、SKA1、SLC14A1、SLC25A29、SLC2A1、SLC34A2、SLC34A2、SLC38A2、SLC4A7、SMAD3、SPANXA1、SQSTM1、TIMM8A、TK1、TMEM56、TMSB10、TNFRSF12A、TRIM44、TRIM65、TSC22D1、UBE2C、UBE2E2、UPK1B、VASP、VPS13B、WIZ、YBX3、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ACSL6、AHSG、ALB、ARPP19、ATP5EP2、ATP5I、ATP5J、AZGP1、BCKDK、BLOC1S3、BTF3、C2orf76、CABLES2、CAPN15、CCDC88C、CDH1、CETN2、CLTC、COG5、COX17、COX7B、Cpsf1、CSRP2、CXXC1、CYC1、DAP3、DNAJC19、DNM2、DPY30、EHMT2、FAM162A、FAM84B、FAM98A、FER、FKBP2、FUNDC2、GK5、GLRX、Gm14139、GOLT1B、GPATCH3、Hbb−b2、HIST1H1C、Hist1h1e、HIST1H1E、HIST1H2AH、HIST1H2BC、HMGB2、HMGN3、HSP90B1、HSPB11、IKBKE、JAGN1、Kxd1、LAMA1、LPXN、MAFG、MAGEA10、MED11、MED18、METTL5、MFSD1、MGAT4B、MGST1、MGST2、MRPL9、MRPS18C、MRPS21、Mt2、MT2A、MT−ATP8、MVP、MYO1F、NDUFB1、NME7、NMES1、NOMO2、NT5C2、Nt5dc2、NT5E、NUDT3、NUDT5、OASL、PARP4、Parp4、PCK1、PDE6D、PFN2、PGPEP1、PIGK、PLOD1、Prdx2、PTBP2、PTDSS1、RAB28、RAB4B、RAB8B、RNF166、ROBO1、RPL13A、Rpl18、RPL18A、RPL19、RPL22、RPL28、RPL35、RPL36AL、RPL37、Rpl7、RPL8、RPS13、RPS15、RPS17L、RPS19、RPS25、RPS29、RTN4IP1、S100A11、SDHAF2、SDSL、Sec13、SERF2、SIK2、SLC20A2、SLC25A3、SLC25A6、SLC52A2、SNRPF、SPANXA1、SPPL2B、STIM2、STK11、SYTL4、TAF15、TBC1D12、TFAP4、TMBIM6、TMCO1、TMED9、TMEM189、TMEM222、TPM1、TWSG1、UBE3B、VAPA、VHL、VNN1、ZDHHC20、ZEB1、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。
特定の実施形態において、mRNAバイオマーカーは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定するために使用される。
一実施形態において、mRNAバイオマーカーは、サリドマイドによる治療に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定するために使用される。別の実施形態において、mRNAバイオマーカーは、レナリドミドによる治療に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定するために使用される。更に別の実施形態において、mRNAバイオマーカーは、ポマリドミドによる治療に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定するために使用される。更に別の実施形態において、mRNAバイオマーカーは、化合物Aによる治療に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定するために使用される。更に別の実施形態において、mRNAバイオマーカーは、化合物Bによる治療に応答する可能性が高い、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象を特定するために使用される。
特定の実施形態において、mRNAバイオマーカーのレベルは、対象から得た生体試料において測定される。
特定の実施形態において、mRNAバイオマーカーのレベルは、固形腫瘍(HCCまたはGBM)の治療に対する対象の応答性を予測するために、in vitroアッセイで計測され、これは、対象から細胞の試料を得ることと、治療用化合物の存在下または非存在下で細胞を培養することと、バイオマーカーのレベルについて細胞を試験することとを含み、治療用化合物の存在下でのバイオマーカーのレベル低下が、治療用化合物に対する対象の応答性の可能性を示す。
特定の実施形態において、mRNAバイオマーカーのうち、1つのレベルのみがモニタリングされる。特定の実施形態において、mRNAバイオマーカーのうち、2つ以上のレベルが同時にモニタリングされる。
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、肉腫、癌腫(上皮腫瘍)、黒色腫及び膠芽腫である。例示的な固形腫瘍には、胆道癌(例えば、胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例えば、乳腺癌、乳房の乳頭状癌、乳房癌、乳腺髄様癌)、脳癌(例えば、髄膜腫;神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫、膠芽腫(GBM);髄芽腫)、子宮頸癌(例えば、子宮頸部腺癌)、大腸癌(例えば、結腸癌、直腸癌、大腸腺癌)、胃癌(例えば、胃腺癌)、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌(例えば、口腔扁平上皮癌(OSCC))、腎臓癌(例えば、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)、悪性ヘパトーマ)、肺癌(例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、神経芽細胞腫、神経線維腫(例えば、神経線維腫(NF)1型または2型、神経鞘腫症)、神経内分泌的癌(例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、カルチノイド腫瘍)、骨肉腫、卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌)、膵臓癌(例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN))、前立腺癌(例えば、前立腺腺癌)、皮膚癌(例えば、扁平上皮癌(SCC)、角化棘細胞腫(A)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))及び軟部組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、骨肉腫)が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、肝臓癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。他の実施形態において、固形腫瘍は、脳癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
4.3.4 有効性を予測するためのバイオマーカーとしてのmRNAの使用
所定の治療(例えば、本明細書中で提供される治療用化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療)に応答する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象において、特定のmRNAバイオマーカーの検出可能な上昇または低下が観察されるという知見に部分的に基づき、これらのmRNAバイオマーカーのレベルを使用して、治療に対する対象の応答性を予測することができる。
所定の治療(例えば、本明細書中で提供される治療用化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療)に応答する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象において、特定のmRNAバイオマーカーの検出可能な上昇または低下が観察されるという知見に部分的に基づき、これらのmRNAバイオマーカーのレベルを使用して、治療に対する対象の応答性を予測することができる。
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、mRNAバイオマーカーの参照レベルと比較することとを含み、試料中のmRNAバイオマーカーのレベル上昇が、化合物の治療に対する対象の応答性の向上と相関する、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、mRNAバイオマーカーの参照レベルと比較することとを含み、試料中のmRNAバイオマーカーのレベル上昇が、化合物の治療に対する対象の応答性の向上と相関する、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、mRNAバイオマーカーの参照レベルと比較することとを含み、試料中のmRNAバイオマーカーのレベル低下が、化合物の治療に対する対象の応答性の向上と相関する、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、mRNAバイオマーカーの参照レベルと比較することとを含み、試料中のmRNAバイオマーカーのレベル低下が、化合物の治療に対する対象の応答性の向上と相関する、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
更に別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、mRNAバイオマーカーの参照レベルと比較することとを含み、試料中のmRNAバイオマーカーのレベル上昇が、化合物の治療に対する対象の応答性の向上と相関する、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、mRNAバイオマーカーの参照レベルと比較することとを含み、試料中のmRNAバイオマーカーのレベル上昇が、化合物の治療に対する対象の応答性の向上と相関する、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
更に別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、mRNAバイオマーカーの参照レベルと比較することとを含み、試料中のmRNAバイオマーカーのレベル低下が、化合物の治療に対する対象の応答性の向上と相関する、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、mRNAバイオマーカーの参照レベルと比較することとを含み、試料中のmRNAバイオマーカーのレベル低下が、化合物の治療に対する対象の応答性の向上と相関する、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、試料中のmRNAバイオマーカーのレベル上昇が、化合物の治療に対する対象の応答性の向上と相関する、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、試料中のmRNAバイオマーカーのレベル上昇が、化合物の治療に対する対象の応答性の向上と相関する、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、試料中のmRNAバイオマーカーのレベル低下が、化合物の治療に対する対象の応答性の向上と相関する、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象に由来する固形腫瘍細胞を含有する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(b)対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、試料中のmRNAバイオマーカーのレベル低下が、化合物の治療に対する対象の応答性の向上と相関する、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
更に別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、試料中のmRNAバイオマーカーのレベル上昇が、化合物の治療に対する対象の応答性の向上と相関する、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、試料中のmRNAバイオマーカーのレベル上昇が、化合物の治療に対する対象の応答性の向上と相関する、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
更に別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、試料中のmRNAバイオマーカーのレベル低下が、化合物の治療に対する対象の応答性の向上と相関する、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)対象から生体試料を得ることと、
(b)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(c)対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、試料中のmRNAバイオマーカーのレベル低下が、化合物の治療に対する対象の応答性の向上と相関する、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
特定の実施形態において、参照は、対象に治療用化合物を投与する前に対象から得た対照試料を使用することによって調製され、その対照試料は、試料と同じ由来源である。
したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも高い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルよりも低い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
特定の実施形態において、参照は、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料を使用することによって調製され、その対照試料は、試料と同じ由来源である。
したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーよりも高い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーよりも高い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーよりも低い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーよりも低い場合、その対象を、治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対照試料は、同一対象に由来する、固形腫瘍細胞を含有しない試料である。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対照試料は、対象群に由来する、固形腫瘍細胞を含有しない試料である。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルは、試料と一緒に同時に測定される。本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルは、試料とは独立して測定される。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、参照レベルと比較したときの試料中のmRNAバイオマーカーのレベル上昇は、本明細書中で提供される治療用化合物(例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体)に対する、対象の応答性の向上と肯定的に相関する。
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、参照レベルと比較したときの試料中のmRNAバイオマーカーのレベル低下は、本明細書中で提供される治療用化合物(例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体)に対する、対象の応答性の向上と肯定的に相関する。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法である。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、参照と比較したときのレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、参照と比較したときのレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、参照と比較したときのレベルの上昇が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、参照と比較したときのレベルの上昇が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、参照と比較したときのレベルの低下が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、参照試料から得たmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、参照と比較したときのレベルの低下が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
特定の実施形態において、参照は、対象に治療用化合物を投与する前に対象から得た対照試料を使用することによって調製され、その対照試料は、試料と同じ由来源である。
したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、対照と比較したときのレベル変化が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、対照と比較したときのレベル変化が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、対照と比較したときのレベル上昇が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、対照と比較したときのレベル上昇が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、対照と比較したときのレベル低下が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、治療用化合物の投与前に対象から得た対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、対照と比較したときのレベル低下が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
特定の実施形態において、参照は、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料を使用することによって調製され、その対照試料は、試料と同じ由来源である。
したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、対照と比較したときのレベル変化が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、対照と比較したときのレベル変化が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、対照と比較したときのレベル上昇が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、対照と比較したときのレベル上昇が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療用化合物による対象の固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、対照と比較したときのレベル低下が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
(a)固形腫瘍を有する対象に治療用化合物を投与することと、
(b)対象から試料を得ることと、
(c)対象に由来する試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを測定することと、
(d)試料中のmRNAバイオマーカーのレベルを、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のmRNAバイオマーカーのレベルと比較することとを含み、対照と比較したときのレベル低下が、対象の固形腫瘍を治療することにおける治療用化合物の有効性を示す、方法である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。別の実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2LGALS9、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、CRBN、CK1−α、GSPT1、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、FAM83H、KLC4、LIG3、IKBKE、LGALS2及びLGALS9からなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。他の実施形態において、バイオマーカーは、MVP、PARP4、ZFP91、ZNF198、MST1R(RON)、ZMYM198、EHMT2、GLRX、SDSL及びPDE6Dからなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の別の実施形態において、バイオマーカーは、CRBNのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の実施形態において、バイオマーカーは、ZFP91とCRBNの両方のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、CK1−αのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GSPT1のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MST1R(RON)のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ネスチンのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KAT1/CCBL1のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、WIBGのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、MVPのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PARP4のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZNF198のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、ZMYM198のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、FAM83HのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、KLC4のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、EHMT2のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、GLRXのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、SDSLのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LIG3のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、IKBKEのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、PDE6DのmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS2のmRNAである。本明細書で提供される様々な方法の更なる別の具体的な実施形態において、バイオマーカーは、LGALS9のmRNAである。
本明細書で提供される様々な方法のいくつかの実施形態において、バイオマーカーは、AHNAK、ALOX5、AMPD3、ANXA4、ANXA6、ARHGAP19、ASNS、ASPM、ATP2B4、B4GALT3、BANK1、BCDIN3D、BLZF1、BMF、BST2、C10orf76、C19orf66、CA2、CA8、CAMSAP3、CCDC69、CCNB1、CD36、CDC7、CDCA3、CENPF、CLN3、CNN3、CORO1B、CPNE2、CRBN、CSNK1A1、CSRP2、CTNND1、CTSH、DAPK2、DDX58、DHPS、DHX58、DLG2、DLGAP5、DOK3、DTX3L、ECT2、EFCAB4B、EHMT1、EHMT2、EIF2AK2、EPB41L1、EPCAM、ESRP1、ETV6、EXTL2、F13A1、FAM195A、FAM65B、FBRSL1、FCGR2B、FES、FHOD1、FIGNL1、FMNL3、GBP1、GMFG、GMPR、GPT2、GRAMD1A、GRAMD1B、GRPEL2、HIP1、HJURP、HLA−B、HLA−DMA、HMCES、HMMR、HOXC4、HPSE、ICAM2、ID3、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT3、IFIT5、IFITM2、IKZF1、IKZF3、IL4I1、IRF7、IRF9、IRS2、ISG15、ISG20、ITGB7、JAK3、KIF18B、KIF22、KIF2C、LAP3、LGALS1、LGALS3BP、LIMD1、LIPG、LPXN、MAN2A2、MARCKS、MFI2、MGARP、MINA、MIS18BP1、MOV10、MPP7、MUC1、MX1、MX2、MYO1G、NCF2、NEIL1、NFKBID、NME3、NMI、NPIPB5、NT5C3A、OAS1、OAS2、OAS3、OMA1、ORC6、PARP14、PARP9、PARVB、PBK、PBXIP1、PDE6D、PKMYT1、PLD4、PLEKHO1、PLK1、PLSCR1、PLXNB2、PODXL、PODXL2、POLE2、POMP、PPFIBP1、PRDM15、PRNP、PTAFR、PTMS、PTTG1、PYROXD1、QPRT、RAB13、RASA4B、RASSF6、RCN1、RGCC、RGS1、RGS2、RNF213、S100A13、SAMD9L、SAMHD1、SEC14L1、SERPINH1、SGOL1、SGOL2、SLCO3A1、SLCO4A1、SLFN11、SLFN13、SLFN5、SP110、SP140、SPN、SPR、STAP1、STAT1、STAT2、TACC3、TAP1、TAX1BP3、THEMIS2、THTPA、TIMM8B、TNFAIP8L2、TNFSF8、TOP2A、TP53I3、TPX2、TREX1、TRIB3、TRIM22、TTC39C、TXNIP、UBA7、UBE2L6、USP41、VCL、VNN2、WIZ、WSB1、WWC1、ZBTB38、ZFP91、ZMYM2、ZNF385B、ZNF581及びZNF644からなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。
本明細書で提供される様々な方法の他の実施形態において、バイオマーカーは、AHNAK、ALOX5、AMPD3、ANXA4、ANXA6、ATP2B4、BMF、BST2、C10orf76、C19orf66、CD36、CLN3、CNN3、CORO1B、CPNE2、CRBN、CSRP2、CTNND1、CTSH、DAPK2、DDX58、DHX58、DLG2、DTX3L、EIF2AK2,EPB41L1、ETV6、EXTL2、F13A1、FAM65B、FCGR2B、FES、FMNL3、GBP1、GMFG、GMPR、HIP1、HLA−B、HLA−DMA、HPSE、ID3、IFI35、IFIH1、IFIT1、IFIT3、IFIT5、IFITM2、IL4I1、IRF7、IRF9、ISG15、ISG20、ITGB7、JAK3、LAP3、LGALS1、LGALS3BP、LIMD1、MAN2A2、MARCKS、MFI2、MGARP、MOV10、MPP7、MUC1、MX1、MX2、MYO1G、NCF2、NME3、NMI、NT5C3A、OAS1、OAS2、OAS3、PARP14、PARP9、PBXIP1、PLD4、PLEKHO1、PLSCR1、PLXNB2、POMP、PPFIBP1、PTMS、QPRT、RAB13、RCN1、RGCC、RNF213、S100A13、SAMD9L,SAMHD1、SERPINH1、SLFN11、SLFN13、SLFN5、SP110、SP140,SPN、SPR、STAP1、STAT1、STAT2、TAP1、TAX1BP3、THEMIS2、THTPA、TNFAIP8L2、TNFSF8、TP53I3、TREX1、TRIM22、TTC39C、TXNIP、UBA7、UBE2L6、USP41、VCL、VNN2及びZBTB38からなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ARHGAP19、ASNS、ASPM、B4GALT3、BANK1、BCDIN3D、BLZF1、CA2、CA8、CAMSAP3、CCDC69、CCNB1、CDC7、CDCA3、CENPF、CSNK1A1DHPS、DLGAP5、DOK3、ECT2、EFCAB4B、EHMT1、EHMT2、EPCAM、ESRP1、FAM195A、FBRSL1、FHOD1、FIGNL1、GPT2、GRAMD1A、GRAMD1B、GRPEL2、HJURP、HMCES、HMMR、HOXC4、ICAM2、IKZF1、IKZF3、IRS2、KIF18B、KIF22、KIF2C、LIPG、LPXN、MINA、MIS18BP1、NEIL1、NFKBID、NPIPB5、OMA1、ORC6、PARVB、PBK、PDE6D、PKMYT1、PLK1、PODXL、PODXL2、POLE2、PRDM15、PRNP、PTAFR、PTTG1、PYROXD1、RASA4B、RASSF6、RGS1、RGS2、SEC14L1、SGOL1、SGOL2、SLCO3A1、SLCO4A1、TACC3、TIMM8B、TOP2A、TPX2、TRIB3、WIZ、WSB1、WWC1、ZFP91、ZMYM2、ZNF385B、ZNF581及びZNF644からなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、SEPT2、A2M、A2mp、ACSM2B、ADAM22、AFP、AGMAT、AGT、Ahsg、AHSG、ALB、Amacr、AMACR、ANPEP、Anxa5、ANXA9、APBB2、APCS、AQP1、ATHL1、Atp5c1、C11orf52、C3、C4A、CASR、CCBL1、CCDC28A、Cct3、CD74、CDH16、CEACAM1、CLN3、COX5A、CPVL、CRBN、CRYM、CTSL、CTU1、DAPK2、DLG5、DUSP23、ELF3、Eps15、ERBB3、FAM83H、Fkbp9、FLRT3、FUK、GC、GPD1、GPR39、HMBOX1、HYPK、ITFG2、Itgb1、ITIH1、ITIH4、KANSL3、KCTD14、KLC4、KPTN、Lamp2、LGALS2、LGALS9、LIG3、LMBRD1、LOC100996516、LPL、LYN、MAP2K7、MLLT6、Mogs、Mrps22、MYRF、NCOA3、NR2C1、PAH、PDZK1、Peg10、PLEKHO2、Postn、POSTN、PPP1R13L、Prdx3、PRODH2、Ptbp3、RBKS、RGS14、RHBDD2、RNF126、RNF7、Rpl9、Rplp1、Rplp2、RSBN1L、SAT2、SEPHS1、SERF2、Serpina10、Serpinf1、SLC25A51、SLC29A3、SPAG7、Suclg2、SULT1A1、SULT1A3、Tollip、Top2a、Trap1、TSPAN31、TTC13、Upp1、USP30、Vcam1、VIL1、Vim及びZNF770からなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、MARCH7、SEPT2、Abcc1、ABCG1、ABCG2、Adam10、AFF3、Akap9、AP1AR、APOL1、ATP11A、BANP、BLZF1、C10orf118、C4b、C6orf57、CAST、CCAR2、CCBL1、CCDC38、CCDC71L、CD33、CD40、CEACAM1、CHKB、CHURC1、CLK4、Col15a1、CPN1、CSRP2BP、CXorf67、DGAT1、DHRS2、DLG5、Eif2s1、ENTPD5、EPDR1、Eps8l2、Epx、FAM111A、FAM120B、FAM206A、FAM83H、Fasn、FASTKD3、FCGRT、FLII、FNBP1L、Gak、Gatad2a、Gm906、GPBP1L1、Gtpbp4、HABP4、HIRIP3、HK1、HMGXB3、HSP90AA4P、IGDCC4、IL36B、IMMT、INA、KCTD18、KIDINS220、KIF16B、KLC4、KLHL24、LAMTOR5、LARP1B、LGALS9、LMBRD1、Lta4h、LYRM1、MAT1A、MBIP、MBP、METTL21A、MLLT1、MPV17L2、MTIF3、MTRF1L、MYO5B、N4BP2、NABP2、NAP1L1、Ndufa10、Ndufa2、Ndufs2、NFRKB、NSMCE2、NTHL1、Nup37、OVOS1、PDCD2、Pgd、PLA2G4A、PLEC、PLXNA3、POLG、POLK、PORCN、PPAPDC2、Ppp2r4、RBPMS2、RNF4、SAMD1、SATB2、SELK、SERBP1、Serpina10、Serpinc1、Serpinf2、Serping1、SGCB、SIRT7、SLC50A1、SMCR8、SPAG1、SPECC1、SUV39H1、Sypl1、TAPBPL、Tars、Tarsl2、TCF3、TEC、TERF1、TEX9、TGFBRAP1、TMC6、TMEM120A、TMEM179B、TMEM50A、TOPORS、TOR4A、TRAPPC9、Tspan9、TSPYL1、TUBB4A、TXNDC11、UGCG、Vps37c、VPS54、VRK3、XRRA1、YPEL5、ZBTB1、ZBTB40、ZDHHC3、ZHX1、ZNF292及びZNF830からなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ABHD6、ACVR1、AGR2、AHNAK2、AKAP12、ANLN、AP5S1、ARL4C、ARL6IP1、ARPIN、ASH1L、AXL、C4orf3、CANX、CD44、CD46、CD59、CDC45、CENPK、CEP55、COL6A3、CPA4、CTNNAL1、CYP27A1、CYR61、DEGS1、DHX40、EHD2、EPHA2、EREG、ETHE1、FAM160A1、FAM172A、FOSL1、GHDC、GJA1、GLRX、GLS、GNG2、GNG5、GRB10、GRPEL2、Iap、Igf2r、IGFBP1、IGFBP3、IKBKE、JAG1、KIAA0100、KIAA1462、KIF20B、KIF22、KLC2、KRT9、LDLR、LPXN、MAFF、MELK、MET、MGAT4B、MGLL、MMP7、MST1R、MT2A、MVP、MYOF、MYOF、NDRG1、NNMT、NTN4、OTUB2、PALMD、PANK1、PARP4、PBK、PDE6D、PHC3、PHLDA1、PLA2G4A、PLCD4、PPIL4、PRC1、Prkca、PRKCDBP、PTGES2、PTGS1、RUNX2、SCD、SDSL、SEL1L3、SEMA3A、SERPINE1、SIRPA、SKA1、SLC14A1、SLC25A29、SLC2A1、SLC34A2、SLC34A2、SLC38A2、SLC4A7、SMAD3、SPANXA1、SQSTM1、TIMM8A、TK1、TMEM56、TMSB10、TNFRSF12A、TRIM44、TRIM65、TSC22D1、UBE2C、UBE2E2、UPK1B、VASP、VPS13B、WIZ、YBX3、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。
本明細書で提供される様々な方法の更なる他の実施形態において、バイオマーカーは、ACSL6、AHSG、ALB、ARPP19、ATP5EP2、ATP5I、ATP5J、AZGP1、BCKDK、BLOC1S3、BTF3、C2orf76、CABLES2、CAPN15、CCDC88C、CDH1、CETN2、CLTC、COG5、COX17、COX7B、Cpsf1、CSRP2、CXXC1、CYC1、DAP3、DNAJC19、DNM2、DPY30、EHMT2、FAM162A、FAM84B、FAM98A、FER、FKBP2、FUNDC2、GK5、GLRX、Gm14139、GOLT1B、GPATCH3、Hbb−b2、HIST1H1C、Hist1h1e、HIST1H1E、HIST1H2AH、HIST1H2BC、HMGB2、HMGN3、HSP90B1、HSPB11、IKBKE、JAGN1、Kxd1、LAMA1、LPXN、MAFG、MAGEA10、MED11、MED18、METTL5、MFSD1、MGAT4B、MGST1、MGST2、MRPL9、MRPS18C、MRPS21、Mt2、MT2A、MT−ATP8、MVP、MYO1F、NDUFB1、NME7、NMES1、NOMO2、NT5C2、Nt5dc2、NT5E、NUDT3、NUDT5、OASL、PARP4、Parp4、PCK1、PDE6D、PFN2、PGPEP1、PIGK、PLOD1、Prdx2、PTBP2、PTDSS1、RAB28、RAB4B、RAB8B、RNF166、ROBO1、RPL13A、Rpl18、RPL18A、RPL19、RPL22、RPL28、RPL35、RPL36AL、RPL37、Rpl7、RPL8、RPS13、RPS15、RPS17L、RPS19、RPS25、RPS29、RTN4IP1、S100A11、SDHAF2、SDSL、Sec13、SERF2、SIK2、SLC20A2、SLC25A3、SLC25A6、SLC52A2、SNRPF、SPANXA1、SPPL2B、STIM2、STK11、SYTL4、TAF15、TBC1D12、TFAP4、TMBIM6、TMCO1、TMED9、TMEM189、TMEM222、TPM1、TWSG1、UBE3B、VAPA、VHL、VNN1、ZDHHC20、ZEB1、ZFP91及びZMYM2からなる群から選択されるタンパク質のmRNAである。
特定の実施形態において、mRNAバイオマーカーは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による治療に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測するために使用される。
いくつかの実施形態において、mRNAバイオマーカーは、サリドマイドによる治療に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測するために使用される。いくつかの実施形態において、mRNAバイオマーカーは、レナリドミドによる治療に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測するために使用される。他の実施形態において、mRNAバイオマーカーは、ポマリドミドによる治療に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測するために使用される。他の実施形態において、mRNAバイオマーカーは、化合物Aによる治療に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測するために使用される。更に他の実施形態において、mRNAバイオマーカーは、化合物Bによる治療に対する、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測するために使用される。
特定の実施形態において、mRNAバイオマーカーは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体による、固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングするために使用される。
いくつかの実施形態において、mRNAバイオマーカーは、サリドマイドによる固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングするために使用される。いくつかの実施形態において、mRNAバイオマーカーは、レナリドミドによる固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングするために使用される。他の実施形態において、mRNAバイオマーカーは、ポマリドミドによる固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングするために使用される。他の実施形態において、mRNAバイオマーカーは、化合物Aによる固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングするために使用される。更に他の実施形態において、mRNAバイオマーカーは、化合物Bによる固形腫瘍(例えば、HCCまたはGBM)の治療の有効性をモニタリングするために使用される。
特定の実施形態において、mRNAバイオマーカーのレベルは、in vitroアッセイで計測され、これは、対象から細胞の試料を得ることと、治療用化合物の存在下または非存在下で細胞を培養することと、mRNAバイオマーカーのレベルについて細胞を試験することとを含み、治療用化合物の存在下でのmRNAバイオマーカーのレベル上昇が、治療用化合物に対する対象の応答性の可能性を示す。
特定の実施形態において、mRNAバイオマーカーのレベルは、in vitroアッセイで計測され、これは、対象から細胞の試料を得ることと、治療用化合物の存在下または非存在下で細胞を培養することと、mRNAバイオマーカーのレベルについて細胞を試験することとを含み、治療用化合物の存在下でのmRNAバイオマーカーのレベル低下が、治療用化合物に対する対象の応答性の可能性を示す。
特定の実施形態において、mRNAバイオマーカーのレベルは、対象から得た生体試料において計測される。特定の実施形態において、mRNAバイオマーカーのうち、1つのレベルのみがモニタリングされる。特定の実施形態において、mRNAバイオマーカーのうち、2つ以上のレベルが同時にモニタリングされる。
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、肉腫、癌腫(上皮腫瘍)、黒色腫及び膠芽腫である。例示的な固形腫瘍には、胆道癌(例えば、胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例えば、乳腺癌、乳房の乳頭状癌、乳房癌、乳腺髄様癌)、脳癌(例えば、髄膜腫;神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫、膠芽腫(GBM);髄芽腫)、子宮頸癌(例えば、子宮頸部腺癌)、大腸癌(例えば、結腸癌、直腸癌、大腸腺癌)、胃癌(例えば、胃腺癌)、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌(例えば、口腔扁平上皮癌(OSCC))、腎臓癌(例えば、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)、悪性ヘパトーマ)、肺癌(例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、神経芽細胞腫、神経線維腫(例えば、神経線維腫(NF)1型または2型、神経鞘腫症)、神経内分泌的癌(例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、カルチノイド腫瘍)、骨肉腫、卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌)、膵臓癌(例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN))、前立腺癌(例えば、前立腺腺癌)、皮膚癌(例えば、扁平上皮癌(SCC)、角化棘細胞腫(A)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))及び軟部組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、骨肉腫)が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、肝臓癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、HCCである。他の実施形態において、固形腫瘍は、脳癌である。一実施形態において、固形腫瘍は、GBMである。
4.4 治療用化合物
いくつかの実施形態において、治療用化合物は、免疫調節化合物である。一実施形態において、治療用化合物は、Celgene CorporationのIMiDS(登録商標)として知られる免疫調節化合物を包含する。
いくつかの実施形態において、治療用化合物は、免疫調節化合物である。一実施形態において、治療用化合物は、Celgene CorporationのIMiDS(登録商標)として知られる免疫調節化合物を包含する。
本明細書で使用する場合、また特に指定のない限り、「免疫調節化合物」という用語は、LPS誘導による単球のTNF−α、IL−1β、IL−12、IL−6、MIP−1α、MCP−1、GM−CSF、G−CSF及びCOX−2産生を阻害する特定の有機小分子を包含する。具体的な免疫調節化合物は、本明細書中で提供される。
TNF−αは、急性炎症の際に、マクロファージと単球によって産生される炎症性サイトカインである。TNF−αは、細胞内の広範なシグナル伝達現象に関与する。特定の理論に限定されるものではないが、本明細書中で提供される免疫調節化合物によって発揮される生体作用の1つは、骨髄細胞TNF−α産生の減少である。特定の実施形態において、本明細書中で提供される免疫調節化合物は、TNF−α mRNAの分解を促進する。
本明細書中で提供される免疫調節化合物の例には、置換スチレンのシアノ誘導体及びカルボキシ誘導体、例えば、米国特許第5,929,117号に開示されているもの;1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−イソインドリン及び1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−イソインドリン、例えば、米国特許第5,874,448号及び同第5,955,476号に記載されているもの;テトラ置換2−(2,6−ジオキソピペルジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン、例えば、米国特許第5,798,368号に記載されているもの;1−オキソ−及び1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−イソインドリン(例えば、サリドマイドの4−メチル誘導体)、置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)フタルイミド、及び置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドール、例えば、限定するものではないが、米国特許第5,635,517号、同第6,281,230号、同第6,316,471号、同第6,403,613号、同第6,476,052号及び同第6,555,554号に開示されているもの;米国特許第6,380,239号に記載されているインドリン環の4位または5位が置換された1−オキソ−及び1,3−ジオキソイソインドリン(例えば、4−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−カルバモイルブタン酸);米国特許第6,458,810号に記載されている2位が2,6−ジオキソ−3−ヒドロキシピペリジン−5−イルで置換されたイソインドリン−1−オン及びイソインドリン−1,3−ジオン(例えば、2−(2,6−ジオキソ−3−ヒドロキシ−5−フルオロピペリジン−5−イル)−4−アミノイソインドリン−1−オン);米国特許第5,698,579号及び同第5,877,200号に開示されている非ポリペプチド環式アミドのクラス;ならびにイソインドール−イミド化合物、例えば、米国特許出願公開第2003/0045552号及び同第2003/0096841号、及び国際公開第WO02/059106号に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に示される特許及び特許出願公開のそれぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書中で提供される様々な免疫調節化合物は、1つ以上のキラル中心を含み、エナンチオマーの混合物(例えばラセミ混合物)またはジアステレオマーの混合物として存在できる。本明細書で提供される方法は、このような化合物の立体異性体的に純粋な形態と、これらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、特定の免疫調節化合物のエナンチオマーを等量または不等量含む混合物を、本明細書で提供される方法にて使用することができる。これらの異性体は、不斉合成することもできるし、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準的な技術を使用して分割することもできる。Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(WileyInterscience,New York,1981);Wilen et al.,Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGrawHill,NY,1962)及びWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)を参照されたい。
特定の実施形態において、免疫調節化合物は、ベンゾ環がアミノで置換された1−オキソ−または1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−イソインドリンであり、米国特許第5,635,517号(その開示内容全体を参照により本明細書に援用する)に記載されているものを含む。
特定の実施形態において、免疫調節化合物は、下記の式Iの構造を有する。
式中、X及びYの一方は、C=Oであり、X及びYの他方は、C=OまたはCH2であり、R2は、水素または低級アルキルであり、一実施形態ではメチルである。
特定の実施形態において、免疫調節化合物は、
1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリン(レナリドミド);
1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリン(ポマリドミド);もしくは
1,3−ジオキソ−2−(3−メチル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドールまたはこれらの光学的に純粋な異性体である。免疫調節化合物は、標準的な合成方法によって得ることができる。米国特許第5,635,517号(その開示内容全体を参照により本明細書に援用する)を参照されたい。免疫調節化合物は、Celgene Corporation(Warren,NJ)からも入手可能である。
特定の実施形態において、免疫調節化合物は、レナリドミドである。特定の実施形態において、免疫調節化合物は、ポマリドミドである。
特定の実施形態において、免疫調節化合物は、置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−フタルイミドまたは置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドールであり、米国特許第6,281,230号、同第6,316,471号、同第6,335,349号及び同第6,476,052号、ならびに国際公開第WO98/03502号(これらの開示内容全体を参照により本明細書に援用する)に記載のものを含む。
特定の実施形態において、免疫調節化合物は、次式のものである。
式中、
X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=OまたはCH2であり、
(i)R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、互いに独立して、ハロ、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシであるか、あるいは(ii)R1、R2、R3及びR4のうちの1つは−NHR5であり、R1、R2、R3及びR4のうちの残りは水素であり、
R5は、水素またはC1〜8アルキルであり、
R6は、水素、C1〜8アルキル、ベンジルまたはハロであり、
ただし、X及びYがC=Oであり、また(i)R1、R2、R3及びR4のそれぞれがフルオロであるか、あるいは(ii)R1、R2、R3またはR4のうちの1つがアミノである場合、R6は水素以外である。
X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=OまたはCH2であり、
(i)R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、互いに独立して、ハロ、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシであるか、あるいは(ii)R1、R2、R3及びR4のうちの1つは−NHR5であり、R1、R2、R3及びR4のうちの残りは水素であり、
R5は、水素またはC1〜8アルキルであり、
R6は、水素、C1〜8アルキル、ベンジルまたはハロであり、
ただし、X及びYがC=Oであり、また(i)R1、R2、R3及びR4のそれぞれがフルオロであるか、あるいは(ii)R1、R2、R3またはR4のうちの1つがアミノである場合、R6は水素以外である。
特定の実施形態において、本明細書で提供される方法にて使用される免疫調節化合物は、エナンチオマー的に純粋である(例えば、光学的に純粋な(R)−または(S)−エナンチオマーである)。
別の実施形態において、治療用化合物は、サリドマイド、すなわち、2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンである。
他の実施形態において、治療用化合物は、5−置換キナゾリノンであり、米国特許第7,635,700号(その開示内容全体を参照により本明細書に援用する)に記載されているものを含む。
特定の実施形態において、治療用化合物は、式IVの構造を有する化合物
またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であり、式中、
R1は、
水素;
ハロ;
−(CH2)nOH;
1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキル;
1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルコキシ;または
−(CH2)nNHRa(式中、Raは、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキル;
−(CH2)n−(6〜10員アリール);
−C(O)−(CH2)n−(6〜10員アリール)または−C(O)−(CH2)n−(5〜10員ヘテロアリール)(ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−SCF3、1つ以上のハロでそれ自体が任意に置換されたC1〜6アルキル、または1つ以上のハロでそれ自体が任意に置換されたC1〜6アルコキシのうちの1つ以上で任意に置換される);
−C(O)−C1〜8アルキル(ここで、アルキルは、1つ以上のハロで任意に置換される);
−C(O)−(CH2)n−(C3〜C10−シクロアルキル);
−C(O)−(CH2)n−NRbRc(式中、Rb及びRcは、それぞれ独立して、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキル;
1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルコキシ;または
ハロ、1つ以上のハロでそれ自体が任意に置換されたC1〜6アルキルもしくは1つ以上のハロでそれ自体が任意に置換されたC1〜6アルコキシのうちの1つ以上で任意に置換された6〜10員アリールである);
−C(O)−(CH2)n−O−C1〜6アルキル;または
−C(O)−(CH2)n−O−(CH2)n−(6〜10員アリール)であり、
R2は、水素;−(CH2)nOH;フェニル;−O−C1〜6アルキル;または1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキルであり、
R3は、水素;または1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキルであり、
nは、0、1または2である。
R1は、
水素;
ハロ;
−(CH2)nOH;
1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキル;
1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルコキシ;または
−(CH2)nNHRa(式中、Raは、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキル;
−(CH2)n−(6〜10員アリール);
−C(O)−(CH2)n−(6〜10員アリール)または−C(O)−(CH2)n−(5〜10員ヘテロアリール)(ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−SCF3、1つ以上のハロでそれ自体が任意に置換されたC1〜6アルキル、または1つ以上のハロでそれ自体が任意に置換されたC1〜6アルコキシのうちの1つ以上で任意に置換される);
−C(O)−C1〜8アルキル(ここで、アルキルは、1つ以上のハロで任意に置換される);
−C(O)−(CH2)n−(C3〜C10−シクロアルキル);
−C(O)−(CH2)n−NRbRc(式中、Rb及びRcは、それぞれ独立して、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキル;
1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルコキシ;または
ハロ、1つ以上のハロでそれ自体が任意に置換されたC1〜6アルキルもしくは1つ以上のハロでそれ自体が任意に置換されたC1〜6アルコキシのうちの1つ以上で任意に置換された6〜10員アリールである);
−C(O)−(CH2)n−O−C1〜6アルキル;または
−C(O)−(CH2)n−O−(CH2)n−(6〜10員アリール)であり、
R2は、水素;−(CH2)nOH;フェニル;−O−C1〜6アルキル;または1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキルであり、
R3は、水素;または1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキルであり、
nは、0、1または2である。
特定の実施形態において、治療用化合物は、式Vの構造を有する化合物、
またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であり、式中、
R4は、水素;ハロ;−(CH2)nOH;1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキル;または1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルコキシであり、
R5は、水素;−(CH2)nOH;フェニル;−O−C1〜6アルキル;または1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキルであり、
R6は、水素;または1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキルであり、
nは、0、1または2である。
R4は、水素;ハロ;−(CH2)nOH;1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキル;または1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルコキシであり、
R5は、水素;−(CH2)nOH;フェニル;−O−C1〜6アルキル;または1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキルであり、
R6は、水素;または1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキルであり、
nは、0、1または2である。
特定の実施形態において、治療用化合物は、式VIの化合物、
またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であり、式中、
Rdは、水素;
1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキル;
−C(O)−C1〜8アルキル(ここで、アルキルは、1つ以上のハロで任意に置換される);
−C(O)−(CH2)n−C3〜10シクロアルキル;
−C(O)−(CH2)n−NReRf(式中、Re及びRfは、それぞれ独立して、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキル;または
1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルコキシ;または
−C(O)−(CH2)n−O−C1〜6アルキルである)である。
R7は、水素;−(CH2)nOH;フェニル;−O−C1〜6アルキル;または1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキルであり、
R8は、水素;または1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキルであり、
nは、0、1または2である。
Rdは、水素;
1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキル;
−C(O)−C1〜8アルキル(ここで、アルキルは、1つ以上のハロで任意に置換される);
−C(O)−(CH2)n−C3〜10シクロアルキル;
−C(O)−(CH2)n−NReRf(式中、Re及びRfは、それぞれ独立して、
水素;
1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキル;または
1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルコキシ;または
−C(O)−(CH2)n−O−C1〜6アルキルである)である。
R7は、水素;−(CH2)nOH;フェニル;−O−C1〜6アルキル;または1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキルであり、
R8は、水素;または1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキルであり、
nは、0、1または2である。
特定の実施形態において、治療用化合物は、3−(5−アミノ−2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。
特定の実施形態において、治療用化合物は、式VIIの化合物、
またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であり、式中、
Rgは、−(CH2)n−(6〜10員アリール);
−C(O)−(CH2)n−(6〜10員アリール)または−C(O)−(CH2)n−(5〜10員ヘテロアリール)(ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−SCF3、1つ以上のハロでそれ自体が任意に置換された(C1〜6)アルキル、または1つ以上のハロでそれ自体が任意に置換されたC1〜6アルコキシのうちの1つ以上で任意に置換される);
−C(O)−(CH2)n−NHRh(式中、Rhは、ハロ、1つ以上のハロでそれ自体が任意に置換されたC1〜6アルキルもしくは1つ以上のハロでそれ自体が任意に置換されたC1〜6アルコキシのうちの1つ以上で任意に置換された6〜10員アリールである);
−C(O)−(CH2)n−O−(CH2)n−(6〜10員アリール)であり、
R9は、水素;−(CH2)nOH;フェニル;−O−C1〜6アルキル;または1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキルであり、
R10は、水素;または1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキルであり、
nは、0、1または2である。
Rgは、−(CH2)n−(6〜10員アリール);
−C(O)−(CH2)n−(6〜10員アリール)または−C(O)−(CH2)n−(5〜10員ヘテロアリール)(ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−SCF3、1つ以上のハロでそれ自体が任意に置換された(C1〜6)アルキル、または1つ以上のハロでそれ自体が任意に置換されたC1〜6アルコキシのうちの1つ以上で任意に置換される);
−C(O)−(CH2)n−NHRh(式中、Rhは、ハロ、1つ以上のハロでそれ自体が任意に置換されたC1〜6アルキルもしくは1つ以上のハロでそれ自体が任意に置換されたC1〜6アルコキシのうちの1つ以上で任意に置換された6〜10員アリールである);
−C(O)−(CH2)n−O−(CH2)n−(6〜10員アリール)であり、
R9は、水素;−(CH2)nOH;フェニル;−O−C1〜6アルキル;または1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキルであり、
R10は、水素;または1つ以上のハロで任意に置換されたC1〜6アルキルであり、
nは、0、1または2である。
特定の実施形態において、治療用化合物は、以下の構造を有する3−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−ピペリジン−2,6−ジオン(化合物B)
もしくはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である。
本明細書に記載されている化合物はいずれも、市販購入することができ、または本明細書に開示される特許もしくは特許公開に記載されている方法に従って調製することができる。更に、光学的に純粋な化合物は、不斉合成することができ、または既知の分割剤もしくはキラルカラム及び他の標準的な有機合成化学技術を使用して分割することができる。
本明細書中で提供される化合物は、分子量が約1,000g/モル未満の有機小分子であってよく、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖または他の巨大分子ではない。
図示された構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、図示された構造のほうに重きが置かれることに留意されたい。更に、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太線または破線で示されていない場合、その構造または構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈されるものとする。
4.5 バイオマーカーレベルを検出する方法
4.5.1 試料中のmRNAレベルを検出する方法
mRNAレベルの検出または定量する方法のいくつかは、当該技術分野において知られており、本明細書で提供される方法において、バイオマーカーのレベルを計測するために使用するのに好適である。例示的な方法には、ノーザンブロット、リボヌクレアーゼプロテクションアッセイ及びPCRベースの方法が挙げられるが、これらに限定されない。バイオマーカーがmRNA分子である場合、mRNA配列またはその断片を使用して、少なくとも部分的に相補的であるプローブを調製することができる。次いで、このプローブを用いて、任意の好適なアッセイ(PCRベースの方法、ノーザンブロッティングまたはディップスティックアッセイなど)の使用により、試料中のmRNA配列を検出することができる。
4.5.1 試料中のmRNAレベルを検出する方法
mRNAレベルの検出または定量する方法のいくつかは、当該技術分野において知られており、本明細書で提供される方法において、バイオマーカーのレベルを計測するために使用するのに好適である。例示的な方法には、ノーザンブロット、リボヌクレアーゼプロテクションアッセイ及びPCRベースの方法が挙げられるが、これらに限定されない。バイオマーカーがmRNA分子である場合、mRNA配列またはその断片を使用して、少なくとも部分的に相補的であるプローブを調製することができる。次いで、このプローブを用いて、任意の好適なアッセイ(PCRベースの方法、ノーザンブロッティングまたはディップスティックアッセイなど)の使用により、試料中のmRNA配列を検出することができる。
アッセイ方法は、所望のmRNAの情報タイプに応じて変化し得る。例示的な方法には、ノーザンブロット及びPCRベースの方法(例えばqRT−PCR)が挙げられるが、これらに限定されない。qRT−PCRなどの方法は、試料中のmRNAの量を正確に定量することもできる。
任意の好適なアッセイプラットフォームを使用して、試料中のmRNAの存在を測定することができる。例えば、アッセイは、ディップスティック、膜、チップ、ディスク、テストストリップ、フィルター、マイクロスフィア、スライド、マルチウェルプレートまたは光ファイバーの形態であってよい。アッセイシステムは、mRNAに対応する核酸が結合した固体支持体を有してもよい。この固体支持体は、例えば、プラスチック、シリコン、金属、樹脂、ガラス、膜、粒子、沈殿物、ゲル、ポリマー、シート、球体、多糖、キャピラリー、フィルム、プレートまたはスライドを含み得る。アッセイ構成成分は、mRNAを検出するためのキットとして、一緒に調製及びパッケージ化することができる。
所望の場合、核酸を標識して、標識化mRNAの集団を作製できる。一般に、試料は、当該技術分野においてよく知られている方法を使用して標識できる(例えば、DNAリガーゼ、ターミナルトランスフェラーゼを使用して、またはRNA骨格を標識することなどによって標識できる;例えば、Ausubel,et al.,Short Protocols in Molecular Biology,3rd ed.,Wiley&Sons 1995 and Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Third Edition,2001 Cold Spring Harbor,N.Y.を参照されたい)。特定の実施形態において、試料は、蛍光標識で標識する。例示的な蛍光色素には、キサンテン色素、フルオレセイン色素、ローダミン色素、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)、6−カルボキシフルオレセイン(FAM)、6−カルボキシ−2’,4’,7’,4,7−ヘキサクロロフルオレセイン(HEX)、6−カルボキシ−4’,5’−ジクロロ−2’,7’−ジメトキシフルオレセイン(JOEまたはJ)、N,N,N’,N’−テトラメチル−6−カルボキシローダミン(TAMRAまたはT)、6−カルボキシ−X−ローダミン(ROXまたはR)、5−カルボキシローダミン6G(R6G5またはG5)、6−カルボキシローダミン6G(R6G6またはG6)、及びローダミン110;シアニン色素、例えば、Cy3、Cy5及びCy7色素;Alexa色素、例えば、Alexa−fluor−555;クマリン、ジエチルアミノクマリン、ウンベリフェロン;ベンズイミド色素、例えば、Hoechst 33258;フェナントリジン色素、例えば、テキサスレッド;エチジウム色素;アクリジン色素;カルバゾール色素;フェノキサジン色素;ポルフィリン色素;ポリメチン色素、BODIPY色素、キノリン色素、ピレン、フルオレセインクロロトリアジニル、R110、エオシン、JOE、R6G、テトラメチルローダミン、リサミン、ROXならびにナフトフルオレセインが含まれるが、これらに限定されない。
核酸は、固体支持体上の特定のアドレス指定可能な位置に存在し得、それぞれ、バイオマーカーのmRNA配列の少なくとも一部に対応する。
特定の実施形態において、mRNAアッセイは、1)1つ以上のバイオマーカーに対する表面結合プローブを得る工程と、2)特異的な結合をもたらすのに十分な条件で、mRNAの集団をその表面結合プローブにハイブリダイズさせる工程と、(3)ハイブリダイゼーション工程における未結合の核酸を除去する工程と、(4)ハイブリダイズしたmRNAを検出する工程とを含む。
ハイブリダイゼーションは、好適なハイブリダイゼーション条件下で行うことができ、この条件は、所望されるストリンジェンシーの点で異なり得る。典型的な条件は、相補的な結合要素間、すなわち、表面結合プローブと試料中の相補的なmRNAとの間のプローブ/標的複合体を固体表面上に生成させるのに十分な条件である。
特定の実施形態において、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が使用される。標準的なハイブリダイゼーション技術(例えば、試料中の標的mRNAのプローブへの特異的結合をもたらすのに十分な条件下におけるもの)は、Kallioniemi et al.,Science 258:818−821(1992)及びWO93/18186に記載されており、各開示の全体を参照により本明細書に援用する。一般的な技術のいくつかの指針は、例えば、Tijssen,Hybridization with Nucleic Acid Probes,Parts I and II(Elsevier,Amsterdam 1993)から入手可能である。in situハイブリダイゼーションに適した技術に関する説明については、Gall et al.Meth.Enzymol.,21:470−480(1981)及びAngerer et al.in Genetic Engineering:Principles and Methods(Setlow and Hollaender,Eds.)Vol 7,pages 43−65(Plenum Press,New York 1985)を参照されたい。温度、塩濃度、ポリヌクレオチド濃度、ハイブリダイゼーション時間及び洗浄条件のストリンジェンシーを含む適切な条件の選択は、試料の供給源、捕捉物質の性質、予測される相補性の度合いなどを含む実験設計によって異なり、当業者には、日常的な実験の要素として決定することができる。
mRNAハイブリダイゼーション手順の後、未結合の核酸を除去するために、表面に結合したポリヌクレオチドを洗浄する。洗浄は、任意の簡便な洗浄プロトコルを使用して行うことができる。特定の実施形態において、洗浄条件は、ストリンジェントである。次いで、標準的な技術を用いて、標的mRNAのプローブへのハイブリダイゼーションを検出する。
4.5.2 試料中のmRNAレベルを検出するためのPCRベースの方法
特定の実施形態において、PCRベースの方法を用いて、バイオマーカーのmRNAレベルが測定される。PCRアッセイの例は、米国特許第6,927,024号に認めることができ、その開示内容全体を参照により本明細書に援用する。RT−PCR法の例は、米国特許第7,122,799号に認めることができ、その開示内容全体を参照により本明細書に援用する。蛍光in situ PCR法の例は、米国特許第7,186,507号に認めることができ、その開示内容全体を参照により本明細書に援用する。
特定の実施形態において、PCRベースの方法を用いて、バイオマーカーのmRNAレベルが測定される。PCRアッセイの例は、米国特許第6,927,024号に認めることができ、その開示内容全体を参照により本明細書に援用する。RT−PCR法の例は、米国特許第7,122,799号に認めることができ、その開示内容全体を参照により本明細書に援用する。蛍光in situ PCR法の例は、米国特許第7,186,507号に認めることができ、その開示内容全体を参照により本明細書に援用する。
特定の実施形態において、mRNAの検出と定量の両方に、リアルタイム逆転写PCR(qRT−PCR)が使用される(Bustin,et al.,Clin.Sci.,2005,109,365−379)。qRT−PCRによって得られる定量結果は、一般に、定性的データよりも情報量が多い。qRT−PCRベースの方法の例は、米国特許第7,101,663号に認めることができ、その開示内容全体を参照により本明細書に援用する。
通常の逆転写酵素PCRとアガロースゲルによる解析とは対照的に、リアルタイムPCRからは、定量結果が得られる。リアルタイムPCRの更なる利点は、使用が比較的容易なことと、簡便であることである。リアルタイムPCR用の機器(Applied Biosystems7500など)は、市販されている。リアルタイムPCR用の試薬(配列検出用物質のTaqManなど)も市販されている。
特定のアンプリコンの蓄積に伴う蛍光シグナルが閾値と交差するサイクル数(CTという)を測定するためには、例えば、比較CT相対定量算出法を用いた7500 Real−Time PCR System Sequence Detectionソフトウェアv1.3というソフトウェアを使用して、データを解析することができる。この方法を使用する場合、出力は、発現レベルの倍率変化として表される。いくつかの実施形態において、閾値レベルは、ソフトウェアによって自動的に測定されるように選択することができる。いくつかの実施形態において、閾値レベルは、ベースラインを上回るが、増幅曲線の指数関数的増加領域内に入るように十分低く設定される。
当業者に知られている技術を使用して、RNA転写物(複数可)の量を計測してもよい。いくつかの実施形態において、ディープシーケンシング(ILLUMINA(登録商標)RNASeq、ILLUMINA(登録商標)次世代シーケンシング(NGS)、ION TORRENT(商標)RNA次世代シーケンシング、454(商標)パイロシーケンシングまたはSequencing by Oligo Ligation Detection(SOLID(商標))など)を使用して、1個、2個、3個、4個、5個またはそれ以上のRNA転写物の量が計測される。他の実施形態において、マイクロアレイ及び/または遺伝子チップを使用して、複数のRNA転写物の量が計測される。特定の実施形態において、1個、2個、3個またはそれ以上のRNA転写物の量がRT−PCRによって測定される。他の実施形態において、1個、2個、3個またはそれ以上のRNA転写物の量がRT−qPCRによって測定される。これらのアッセイを実施するための技術は、当業者に知られている。
いくつかの実施形態において、RNA転写物またはタンパク質を計測するために利用したアッセイから得たデータに対して、統計解析または他の解析が実施される。特定の具体的な実施形態において、示差的に発現されるこれらのRNA転写物またはタンパク質のp値は、0.1、0.5、0.4、0.3、0.2、0.01、0.05、0.001、0.005または0.0001である。具体的な実施形態において、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%またはそれを下回る偽発見率(FDR)が選択される。
4.5.3 ポリペプチドまたはタンパク質バイオマーカーを検出する方法
バイオマーカーが、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドである場合、これらのバイオマーカーのレベルを計測するには、いくつかのタンパク質検出及び定量方法を使用することができる。任意の好適なタンパク質定量方法を本明細書で提供される方法で使用することができる。特定の実施形態において、抗体ベースの方法が使用される。使用できる例示的な方法には、イムノブロッティング(ウェスタンブロット)、酵素結合免疫吸着法(ELISA)、免疫組織化学法、フローサイトメトリー、サイトメトリックビーズアレイ及び質量分析法が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、バイオマーカータンパク質は、質量分析法を使用して検出される。直接ELISA、間接ELISA及びサンドイッチELISAを含む、いくつかのタイプのELISAが一般に使用される。
バイオマーカーが、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドである場合、これらのバイオマーカーのレベルを計測するには、いくつかのタンパク質検出及び定量方法を使用することができる。任意の好適なタンパク質定量方法を本明細書で提供される方法で使用することができる。特定の実施形態において、抗体ベースの方法が使用される。使用できる例示的な方法には、イムノブロッティング(ウェスタンブロット)、酵素結合免疫吸着法(ELISA)、免疫組織化学法、フローサイトメトリー、サイトメトリックビーズアレイ及び質量分析法が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、バイオマーカータンパク質は、質量分析法を使用して検出される。直接ELISA、間接ELISA及びサンドイッチELISAを含む、いくつかのタイプのELISAが一般に使用される。
4.6 バイオマーカーレベルを検出するためのキット
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、1つ以上のバイオマーカーのmRNAレベルを検出するためのキットである。特定の実施形態において、キットは、1つ以上のバイオマーカーのmRNAに特異的に結合する1つ以上のプローブを含む。特定の実施形態において、キットは、洗浄液を更に含む。特定の実施形態において、キットは、ハイブリダイゼーションアッセイを実施するための試薬、mRNAの単離または精製手段、検出手段ならびに陽性対照及び陰性対照を更に含む。特定の実施形態において、キットは、当該キットを使用するための説明書を更に含む。キットは、家庭用途、臨床用途または研究用途に合わせて作ることができる。
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、1つ以上のバイオマーカーのmRNAレベルを検出するためのキットである。特定の実施形態において、キットは、1つ以上のバイオマーカーのmRNAに特異的に結合する1つ以上のプローブを含む。特定の実施形態において、キットは、洗浄液を更に含む。特定の実施形態において、キットは、ハイブリダイゼーションアッセイを実施するための試薬、mRNAの単離または精製手段、検出手段ならびに陽性対照及び陰性対照を更に含む。特定の実施形態において、キットは、当該キットを使用するための説明書を更に含む。キットは、家庭用途、臨床用途または研究用途に合わせて作ることができる。
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、1つ以上のバイオマーカーのタンパク質レベルを検出するためのキットである。特定の実施形態において、キットは、タンパク質バイオマーカーを認識する抗体でコーティングしたディップスティック、洗浄液、アッセイを実施するための試薬、タンパク質の単離または精製手段、検出手段ならびに陽性対照及び陰性対照を含む。特定の実施形態において、キットは、当該キットを使用するための説明書を更に含む。キットは、家庭用途、臨床用途または研究用途に合わせて作ることができる。
このようなキットは、例えば、ディップスティック、膜、チップ、ディスク、テストストリップ、フィルター、マイクロスフィア、スライド、マルチウェルプレートまたは光ファイバーを用いることができる。キットの固体支持体は、例えば、プラスチック、シリコン、金属、樹脂、ガラス、膜、粒子、沈殿物、ゲル、ポリマー、シート、球体、多糖、キャピラリー、フィルム、プレートまたはスライドであってよい。生体試料は、例えば、細胞培養液、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、細胞小器官、生体液、血液試料、尿試料または皮膚試料であってよい。
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、1つ以上のバイオマーカーのmRNAレベルを検出するためのキットである。特定の実施形態において、キットは、1つ以上のバイオマーカーのmRNAに特異的に結合する1つ以上のプローブを含む。特定の実施形態において、キットは、洗浄液を更に含む。特定の実施形態において、キットは、ハイブリダイゼーションアッセイを実施するための試薬、mRNAの単離または精製手段、検出手段ならびに陽性対照及び陰性対照を更に含む。特定の実施形態において、キットは、当該キットを使用するための説明書を更に含む。キットは、家庭用途、臨床用途または研究用途に合わせて作ることができる。
特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、1つ以上のバイオマーカーのタンパク質レベルを検出するためのキットである。特定の実施形態において、キットは、タンパク質バイオマーカーを認識する抗体でコーティングしたディップスティック、洗浄液、アッセイを実施するための試薬、タンパク質の単離または精製手段、検出手段ならびに陽性対照及び陰性対照を含む。特定の実施形態において、キットは、当該キットを使用するための説明書を更に含む。キットは、家庭用途、臨床用途または研究用途に合わせて作ることができる。
このようなキットでは、例えば、ディップスティック、膜、チップ、ディスク、テストストリップ、フィルター、マイクロスフィア、スライド、マルチウェルプレートまたは光ファイバーを用いてよい。キットの固体支持体は、例えば、プラスチック、シリコン、金属、樹脂、ガラス、膜、粒子、沈殿物、ゲル、ポリマー、シート、球体、多糖、キャピラリー、フィルム、プレートまたはスライドであってよい。生体試料は、例えば、細胞培養液、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、細胞小器官、生体液、血液試料、尿試料または皮膚試料であってよい。生体試料は、例えば、リンパ節生検、骨髄生検または末梢血腫瘍細胞の試料であってよい。
別の実施形態において、キットは、固体支持体、当該固体支持体に接触している核酸(当該核酸は、mRNAの少なくとも20個、50個、100個、200個、350個またはそれ以上の塩基と相補的である)。及び生体試料中のmRNAの発現を検出するための手段を含む。
具体的な一実施形態において、医薬品キットまたはアッセイキットは、1つの容器中に化合物またはその医薬組成物を含み、1つ以上の容器中にRNAを単離するための成分を更に含む。別の具体的な実施形態において、医薬品キットまたはアッセイキットは、1つの容器中に化合物または医薬組成物を含み、1つ以上の容器中にRT−PCR、RT−qPCR、ディープシーケンシングまたはマイクロアレイを実施するための成分を更に含む。いくつかの実施形態において、キットは、固体支持体、当該固体支持体に接触している核酸(当該核酸は、mRNAの少なくとも20個、50個、100個、200個、350個またはそれ以上の塩基と相補的である)、及び生体試料中のmRNAの発現を検出するための手段を含む。
特定の実施形態において、本明細書で提供されるキットは、定量リアルタイムPCR(QRT−PCR)、マイクロアレイ、フローサイトメトリーまたは免疫蛍光によって、バイオマーカーの発現を検出するための手段を用いる。他の実施形態において、バイオマーカーの発現は、ELISAベースの手法または当該技術分野において知られている他の類似の方法によって計測される。
別の具体的な実施形態において、医薬品キットまたはアッセイキットは、1つの容器中に化合物またはその医薬組成物を含み、1つ以上の容器中にタンパク質を単離するための成分を更に含む。別の具体的な実施形態において、医薬品キットまたはアッセイキットは、1つの容器中に化合物または医薬組成物を含み、1つ以上の容器中にフローサイトメトリーまたはELISAを実施するための成分を更に含む。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書中で提供されるバイオマーカーの遺伝子または遺伝子のサブセット(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたはそれ以上の遺伝子)の遺伝子産物のうちの1つ以上の存在量を計測するのに必要な物質を備える、バイオマーカーを計測するためのキットである。このようなキットは、RNAまたはタンパク質を計測するのに必要な物質及び試薬を含み得る。いくつかの実施形態において、このようなキットは、マイクロアレイを含み、このマイクロアレイは、本明細書中で提供されるバイオマーカーの遺伝子または遺伝子のサブセットのうちの1つ以上の産物の1つ以上にハイブリダイズする、オリゴヌクレオチド及び/もしくはDNA及び/もしくはRNA断片またはこれらの任意の組み合わせで構成される。いくつかの実施形態において、このようなキットは、遺伝子または遺伝子サブセットのいずれかのRNA産物もしくはRNA産物のcDNAコピーまたはその両方のPCRのためのプライマーを含んでよい。いくつかの実施形態において、このようなキットは、PCR用プライマー及び定量PCR用プローブを含んでよい。いくつかの実施形態において、このようなキットは、複数のプライマー及び複数のプローブを含んでよく、当該プローブのいくつかは、ある遺伝子産物の複数の産物または複数の遺伝子産物の多重化を可能にするように、異なるフルオロフォアを有する。いくつかの実施形態において、このようなキットは、RNAからcDNAを作製するための物質及び試薬を更に含んでよい。いくつかの実施形態において、このようなキットは、本明細書中で提供されるバイオマーカーの遺伝子または遺伝子のサブセットのタンパク質産物に対して特異的な抗体を含んでよい。このようなキットは、生体試料からRNA及び/またはタンパク質を単離するための物質及び試薬を含んでよい。加えて、このようなキットは、生体試料から単離したRNAからcDNAを合成するための物質及び試薬を含んでよい。いくつかの実施形態において、このようなキットは、患者が化合物に対して臨床的に感受性であるかどうかを予測するための、コンピューター可読媒体に組み込まれたコンピュータープログラム製品を含んでよい。いくつかの実施形態において、キットは、コンピューター可読媒体に組み込まれたコンピュータープログラム製品を説明書とともに含んでよい。
いくつかの実施形態において、本明細書中で提供されるバイオマーカーの遺伝子または遺伝子のサブセットの1つ以上の核酸配列の発現を計測するためのキットである。具体的な一実施形態において、このようなキットは、本明細書中で提供されるバイオマーカーの遺伝子または遺伝子のサブセットと関連する1つ以上の核酸配列の発現を計測する。この実施形態によれば、キットは、本明細書中で提供されるバイオマーカーの遺伝子または遺伝子のサブセットの特定の核酸配列産物の発現を計測するのに必要な物質及び試薬を含んでよい。例えば、特定の条件に合わせて、マイクロアレイまたはRT−PCRのキットを作製してよく、このキットは、本明細書中で提供されるバイオマーカーの遺伝子または遺伝子のサブセットの特定のRNA転写産物のレベルを測定し、患者の血液癌が化合物に対して臨床的に感受性であるかどうかを予測するために必要な試薬及び物質のみを含んでもよい。あるいは、いくつかの実施形態において、キットは、本明細書中で提供されるバイオマーカーの任意の特定の遺伝子の特定の核酸配列の発現を計測するのに必要な物質及び試薬に限定されない物質及び試薬を含むことができる。例えば、特定の実施形態において、キットは、本明細書中で提供されるバイオマーカーの遺伝子以外の少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、少なくとも50個またはそれ以上の遺伝子の発現のレベルを計測するのに必要な試薬及び物質に加えて、本明細書中で提供されるバイオマーカーの1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個またはそれ以上の遺伝子の発現のレベルを計測するのに必要な物質及び試薬を含む。他の実施形態において、キットは、本明細書中で提供されるバイオマーカーの少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、少なくとも50個もしくはそれ以上の遺伝子と、本明細書中で提供されるバイオマーカーのものではない1個、2個、3個、4個、5個、10個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、55個、60個、65個、70個、75個、80個、85個、90個、95個、100個、125個、150個、175個、200個、225個、250個、300個、350個、400個、450個もしくはそれ以上の遺伝子または本明細書中で提供されるバイオマーカーのものではない1〜10個、1〜100個、1〜150個、1〜200個、1〜300個、1〜400個、1〜500個、1〜1000個、25〜100個、25〜200個、25〜300個、25〜400個、25〜500個、25〜1000個、100〜150個、100〜200個、100〜300個、100〜400個、100〜500個、100〜1000個もしくは500〜1000個の遺伝子との発現のレベルを計測するのに必要な試薬及び物質を含有する。
核酸マイクロアレイキットの場合、キットは、概して、固体支持体表面に結合しているプローブを含む。このような実施形態の1つにおいて、プローブは、オリゴヌクレオチドまたは更に長いプローブ(150ヌクレオチド長〜800ヌクレオチド長の範囲のプローブを含む)のいずれかであってよい。プローブは、検出可能な標識で標識されていてもよい。具体的な一実施形態において、プローブは、本明細書中で提供されるバイオマーカーの遺伝子産物の1つ以上に対して特異的である。マイクロアレイキットは、アッセイと、そのアッセイの実施から得られるデータの解釈及び解析の方法とを行うための説明書を含んでよい。具体的な一実施形態において、キットは、患者の血液癌が化合物に対して臨床的に感受性であるかどうかを予測するための説明書を含む。キットはまた、ハイブリダイゼーション試薬を含んでもよいし、かつ/またはプローブが標的核酸配列にハイブリダイズしたときに生成されるシグナルを検出するために必要な試薬を含んでよい。概して、マイクロアレイキット用の物質及び試薬は、1つ以上の容器中に入っている。キットの各成分は、概して、それぞれ好適な容器中に入っている。
特定の実施形態において、核酸マイクロアレイキットは、本明細書中で提供されるバイオマーカーの遺伝子以外の少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、少なくとも50個またはそれ以上の遺伝子の発現のレベルを計測するのに必要な試薬及び物質に加えて、本明細書中で提供されるバイオマーカーまたはその組み合わせの1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個またはそれ以上の同定済み遺伝子の発現のレベルを計測するのに必要な物質及び試薬を含む。他の実施形態において、核酸マイクロアレイキットは、本明細書中で提供されるバイオマーカーもしくはその任意の組み合わせの少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、少なくとも50個もしくはそれ以上の遺伝子と、本明細書中で提供されるバイオマーカーのものではない1個、2個、3個、4個、5個、10個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、55個、60個、65個、70個、75個、80個、85個、90個、95個、100個、125個、150個、175個、200個、225個、250個、300個、350個、400個、450個もしくはそれ以上の遺伝子または本明細書中で提供されるバイオマーカーのものではない1〜10個、1〜100個、1〜150個、1〜200個、1〜300個、1〜400個、1〜500個、1〜1000個、25〜100個、25〜200個、25〜300個、25〜400個、25〜500個、25〜1000個、100〜150個、100〜200個、100〜300個、100〜400個、100〜500個、100〜1000個もしくは500〜1000個の遺伝子との発現のレベルを計測するのに必要な試薬及び物質を含有する。
定量PCRの場合、キットは、概して、特定の核酸配列に対して特異的である、事前に選択したプライマーを含む。定量PCRキットはまた、核酸を増幅するのに好適な酵素(例えば、Taqなどのポリメラーゼ)、デオキシヌクレオチド及び増幅用反応混合物に必要なバッファーを含み得る。定量PCRキットはまた、ある病態に関連するか、ある病態の指標となる核酸配列に対して特異的なプローブを含んでよい。プローブは、フルオロフォアで標識されていてもいなくてもよい。プローブは、クエンチャー分子で標識されていてもいなくてもよい。いくつかの実施形態において、定量PCRキットは、また、デオキシヌクレオチド及び逆転写反応に必要な緩衝液とともに、酵素(例えば、AMV、MMLVなどの逆転写酵素)を含むRNAを逆転写するのに好適な成分及び逆転写用プライマーを含む。定量PCRキットの各成分は、概して、それぞれ好適な容器中に入っている。したがって、これらのキットは、概して、それぞれ個々の試薬、酵素、プライマー及びプローブに好適な別々の容器を含む。更に、定量PCRキットは、アッセイと、そのアッセイの実施から得られるデータの解釈及び解析の方法を行うための説明書を含んでよい。具体的な一実施形態において、キットは、患者の血液癌が化合物に対して臨床的に感受性であるかどうかを予測するための説明書を含有する。
抗体ベースのキットの場合、キットは、例えば、(1)目的のペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質に結合する第1の抗体(固体支持体に結合していてもしていなくてもよい)と、任意に、(2)ペプチド、ポリペプチドもしくはタンパク質または第1の抗体のいずれかに結合するとともに、検出可能な標識(例えば、蛍光標識、放射性同位体または酵素)にコンジュゲートされている第2の別の抗体を含むことができる。具体的な一実施形態において、目的のペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質は、ある病態(例えば疾患)に関連するか、その指標となる。抗体ベースのキットはまた、免疫沈降を実施するためのビーズを含んでよい。抗体ベースのキットの各成分は、概して、それぞれ好適な容器中に入っている。したがって、これらのキットは、概して、各抗体に好適な別々の容器を含む。更に、抗体ベースのキットは、アッセイと、そのアッセイの実施から得られるデータの解釈及び解析の方法とを行うための説明書を含んでよい。具体的な一実施形態において、キットは、患者の血液癌が化合物に対して臨床的に感受性であるかどうかを予測するための説明書を含有する。
一実施形態において、本明細書で提供されるキットは、本明細書中に記載される化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。キットは、限定するものではないが、本明細書中に開示されるものを含む、追加の活性成分を更に含み得る。
本明細書で提供されるキットは、活性成分を投与するために使用される器具を更に含んでよい。このような器具の例には、シリンジ、点滴袋、パッチ及び吸入具が挙げられるが、これらに限定されない。
キットは、移植用の細胞または血液と、1つ以上の活性成分を投与するために使用することができる製薬学的に許容可能なビヒクルとを更に含んでよい。例えば、活性成分が非経口投与用に再構成する必要のある固体形態で提供される場合、キットは、活性成分を溶解し、これにより非経口投与に適した粒子を含まない滅菌溶液を形成することができる好適なビヒクルが入った密封容器を含むことができる。製薬学的に許容可能なビヒクルの例には、USP注射用水、水性ビヒクル(限定するものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液及び加乳酸リンゲル注射液など)、水混和性ビヒクル(限定するものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなど)及び非水性ビヒクル(限定するものではないが、コーン油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなど)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される方法及びキットの特定の実施形態において、タンパク質の精製、試料の標識または固相アッセイの実施のために、固体相支持体が使用される。本明細書に開示される方法を実施するのに好適な固相の例には、ビーズ、粒子、コロイド、単一表面、チューブ、マルチウェルプレート、マイクロタイタープレート、スライド、膜、ゲル及び電極が挙げられる。固相が粒子材(例えばビーズ)である場合、一実施形態において、それをマルチウェルプレートのウェル中に分散させると、固相支持体の並行処理が可能になる。
提供される様々な方法及び/またはキットのいずれかなどに関しても、また、本明細書で提供される様々な方法及び/またはキットのいずれに関しても、例えば、1つ以上の試薬(限定するものではないが、核酸プライマー、固体支持体など)に関して上で列挙した実施形態のあらゆる組み合わせが想定されることに留意されたい。
本発明の特定の実施形態は、以下の非限定的な実施例によって例示される。
下記の実施例は、別段に詳細に説明されている場合を除き、当業者に周知かつ日常的である標準的な技術を用いて実施される。実施例は、単なる例示であることが意図される。
5.1 3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン(レナリドミド)の調製
2−ブロモメチル−3−ニトロ安息香酸メチル
2cm離して設置した100Wの電球をフラスコ上で照らしながら、四塩化炭素(200mL)中の2−メチル−3−ニトロ安息香酸メチル(14.0g、71.7mmol)とN−ブロモスクシンイミド(15.3g、86.1mmol)との攪拌混合物を穏やかな還流下で、15時間加熱した。この混合物をろ過し、その固体を塩化メチレン(50mL)で洗浄した。このろ液を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、8/2)によって精製して、生成物19g(96%)を黄色固体として得た。融点70.0〜71.5℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.12−8.09(dd, J=1.3及び7.8 Hz, 1H), 7.97−7.94(dd, J=1.3及び8.2 Hz, 1H), 7.54(t, J=8.0 Hz, 1H).5.15(s, 2H), 4.00(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 165.85, 150.58, 134.68, 132.38, 129.08, 127.80, 53.06, 22.69;HPLC Water Nove−Pak/C18、3.9×150mm、4マイクロメートル、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4(水溶液)7.27分(98.92%);C9H8NO4Brに対する分析計算値:C, 39.44; H, 2.94; N, 5.1 1 ; Br, 29.15.実測値:C, 39.46; H, 3.00; N, 5.00; Br, 29.1 1.
2cm離して設置した100Wの電球をフラスコ上で照らしながら、四塩化炭素(200mL)中の2−メチル−3−ニトロ安息香酸メチル(14.0g、71.7mmol)とN−ブロモスクシンイミド(15.3g、86.1mmol)との攪拌混合物を穏やかな還流下で、15時間加熱した。この混合物をろ過し、その固体を塩化メチレン(50mL)で洗浄した。このろ液を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、8/2)によって精製して、生成物19g(96%)を黄色固体として得た。融点70.0〜71.5℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.12−8.09(dd, J=1.3及び7.8 Hz, 1H), 7.97−7.94(dd, J=1.3及び8.2 Hz, 1H), 7.54(t, J=8.0 Hz, 1H).5.15(s, 2H), 4.00(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 165.85, 150.58, 134.68, 132.38, 129.08, 127.80, 53.06, 22.69;HPLC Water Nove−Pak/C18、3.9×150mm、4マイクロメートル、1mL/分、240nm、40/60 CH3CN/0.1%H3PO4(水溶液)7.27分(98.92%);C9H8NO4Brに対する分析計算値:C, 39.44; H, 2.94; N, 5.1 1 ; Br, 29.15.実測値:C, 39.46; H, 3.00; N, 5.00; Br, 29.1 1.
N−(1−オキソ−4−ニトロイソインドリン−2−イル)−L−グルタミン酸t−ブチル
テトラヒドロフラン(90mL)中の2−ブロモメチル−3−ニトロ安息香酸メチル(3.5g、13.0mmol)とL−グルタミン t−ブチルエステル塩酸塩(3.1g、13.0mmol)との攪拌混合物に、トリエチルアミン(2.9g、28.6mmol)を滴加した。この混合物を24時間、加熱還流した。冷却したこの混合物に塩化メチレン(150mL)を加え、この混合物を水(2×40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中3%CH3OH)によって精製して、粗生成物2.84g(60%)を得、これを次の反応に直接使用した。1H NMR (CDCl3) δ 8.40(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.15(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.71(t, J=7.8 Hz, 1H), 5.83(s, 1H), 5.61(s, 1H), 5.12(d, J=19.4 Hz, 1H), 5.04−4.98(m, 1H), 4.92(d, J=19.4 Hz, 1H), 2.49−2.22(m, 4H).1.46(s, 9H);HPLC Waters Nova−Pak C18、3.9×150mm、4マイクロメートル、1mL/分、240nm、25/75 CH3CN/0.1%H3PO4(水溶液)6.75分(99.94%)。
N−(1−オキソ−4−ニトロイソインドリン−2−イル)−L−グルタミン
塩化メチレン(60mL)中のN−(1−オキソ−4−ニトロ−イソインドリン−2−イル)−L−グルタミン酸t−ブチル(3.6g、9.9mmol)の5℃の攪拌溶液に、塩化水素ガスを1時間通気した。続いて、更に1時間、この混合物を室温で攪拌した。エーテル(40mL)を加え、得られた混合物を30分間攪拌した。このスラリーをろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、生成物3.3gを得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 8.45(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.15(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.83(t, J=7.9 Hz.1H), 7.24(s, 1H), 6.76(s, 1H), 4.93(s, 2H), 4.84−4.78(dd, J=4.8amd 10.4 Hz, 1H), 2.34−2.10(m, 4H); 13C NMR (DMSO−d6) δ 173.03, 171.88, 165.96, 143.35, 137.49, 134.77, 130.10, 129.61, 126.95, 53.65, 48.13, 31.50, 24.69;C13H13N3O6に対する分析計算値:C, 50.82; H, 4.26; N, 13.68.実測値:C, 50.53; H. 4.37; N, 13.22。
(S)−3−(1−オキソ−4−ニトロイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン
無水塩化メチレン(150mL)中のN−(1−オキソ−4−ニトロイソインドリン−2−イル)−L−グルタミン(3.2g、10.5mmol)の攪拌懸濁混合物をイソプロパノール/ドライアイス浴で、−40℃まで冷却した。冷却したこの混合物に、塩化チオニル(0.82mL、11.3mmol)、続いてピリジン(0.9g、11.3mmol)を滴加した。30分後、トリエチルアミン(1.2g、11.5mmol)を加え、この混合物を−30〜−40℃で3時間攪拌した。この混合物を氷水(200mL)に注ぎ入れ、水層を塩化メチレン(40mL)で抽出した。この塩化メチレン溶液を水(2×60mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を真空下で除去し、固体の残渣を酢酸エチル(20mL)でスラリー化して、生成物2.2g(75%)を白色固体として得た。融点285℃;1H NMR (DMSO−d6) δ :1.04(s, 1H), 8.49−8.45(dd, J=0.8及び8.2 Hz, 1H), 8.21−8.17(dd, J=7.3 Hz, 1H), 7.84(t, J=7.6 Hz, 1H), 5.23−5.15(dd, J=4.9及び13.0 Hz, 1H), 4.96(dd, J=19.3及び32.4 Hz, 2H), 3.00−2.85(m, 1H), 2.64−2.49(m, 2H), 2.08−1.98(m, 1H); 13C NMR (DMSO− d6) δ 172.79, 170.69, 165.93, 143.33, 137.40, 134.68, 130.15, 129.60, 127.02, 51.82, 48.43, 31.16.22.23;HPLC Waters Nove−Pak/C18、3.9×150mm、4マイクロメートル、1mL/分、240nm、20/80 CH3CN/0.1%H3PO4(水溶液)3.67分(100%);C13HnN3O5に対する分析計算値:C, 53.98; H, 3.83; N, 14.53.実測値:C, 53.92; H, 3.70; N, 14.10。
3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン
メタノール(600mL)中の(S)−3−(1−オキソ−4−ニトロイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(1.0g、3.5mmol)と10%Pd/C(0.3g)との混合物をParr−Shaker装置中、50psiの水素で、5時間、水素化した。この混合物をセライトでろ過し、そのろ液を真空下で濃縮した。その固体を温酢酸エチル中で30分間スラリー化し、ろ過し、乾燥して、生成物0.46g(51%)を白色固体として得た。融点235.5〜239℃; 1H NMR (DMSO−d6) δ 11.01 (s, 1H).7.19(t, J=7.6 Hz, 1H).6.90(d. J=7.3 Hz, 1H), 6.78(d, J=7.8 Hz, 1H), 5.42(s, 2H).5.12(dd.J=5.1及び13.1 Hz, 1H), 4.17(dd, J=17.0及び28.8 Hz, 2H), 2.92−2.85(m, 1H).2.64−2.49(m, 1H).2.34−2.27(m, 1H), 2.06−1.99(m, 1H); 13C NMR (DMSO−d6) δ 172.85, 171.19, 168.84, 143.58, 132.22.128.79, 125.56, 1 16.37, 1 10.39, 51.48, 45.49, 31.20, 22.74;HPLC Waters Nova−Pak/C18、3.9×150mm、4マイクロメートル、1mL/分、240nm、10/90 CH3CN/0.1%H3PO4(水溶液)0.96分(100%);キラル分析 Daicel Chiral Pak AD、40/60ヘキサン/IPA、6.60分(99.42%);C13H13N3O3に対する分析計算値:C, 60.23; H, 5.05; N, 16.21.実測値:C, 59.96; H. 4.98; N, 15.84。
3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンは、当該技術分野において知られている方法によっても調製することができ、例えば、Treatment compounds of the Future,2003,28(5):425−431に記載されており、この全体を参照により本明細書に援用する。
5.2 3−(5−アミノ−2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン(化合物A)の調製
水(500mL)中の水酸化カリウム(16.1g、286mmol)の溶液に3−ニトロフタルイミド(25.0g、130mmol)を0℃で何回かに分けて加えた。この懸濁液を0℃で3時間攪拌した後、30℃まで3時間加熱した。この用液にHCl(100mL、6N)を加えた。得られた懸濁液を0℃まで1時間冷却した。この懸濁液をろ過し、冷水(2×10mL)で洗浄して、3−ニトロ−フタルアミド酸を白色固体として得た(24.6g、収率90%)。1H NMR (DMSO−d6) δ 7.69 (brs, 1H, NHH), 7.74 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.92 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8.13 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8.15 (brs, 1H, NHH), 13.59 (s, 1H, OH);13C NMR (DMSO−d6) δ 125.33, 129.15, 130.25, 132.54, 136.72, 147.03, 165.90, 167.31。
水(500mL)中の水酸化カリウム(16.1g、286mmol)の溶液に3−ニトロフタルイミド(25.0g、130mmol)を0℃で何回かに分けて加えた。この懸濁液を0℃で3時間攪拌した後、30℃まで3時間加熱した。この用液にHCl(100mL、6N)を加えた。得られた懸濁液を0℃まで1時間冷却した。この懸濁液をろ過し、冷水(2×10mL)で洗浄して、3−ニトロ−フタルアミド酸を白色固体として得た(24.6g、収率90%)。1H NMR (DMSO−d6) δ 7.69 (brs, 1H, NHH), 7.74 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.92 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8.13 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8.15 (brs, 1H, NHH), 13.59 (s, 1H, OH);13C NMR (DMSO−d6) δ 125.33, 129.15, 130.25, 132.54, 136.72, 147.03, 165.90, 167.31。
水(118mL)中の3−ニトロ−フタルアミド酸(24.6g、117mmol)と水酸化カリウム(6.56g、117mmol)の混合物に、水(240mL)中の臭素(6mL)と水酸化カリウム(13.2g、234mmol)の混合物を0℃で加えてから、水(350mL)中の水酸化カリウム(19.8g、351mmol)の溶液を加えた。0℃で5分後、この混合物を100℃の油浴中で1時間加熱した。この反応溶液を室温まで冷却してから、氷水浴中で30分間冷却した。この混合物に、HCl(240mL、2N)の溶液を0℃で滴加し、得られた混合物を1時間静置した。この懸濁液をろ過し、水(5mL)で洗浄して、2−アミノ−6−ニトロ−安息香酸を黄色固体として得た(15.6g、収率73%)。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、CH3CN/0.1%H3PO4、5%から95%へのグラジエントで5分、5.83分(85%);1H NMR (DMSO−d6) δ 6.90 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 7.01 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H, Ar), 7.31 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.5−9.5 (brs, 3H, OH, NH2); 13C NMR (DMSO−d6) δ 105.58, 110.14, 120.07, 131.74, 149.80, 151.36, 166.30; LCMS:MH = 183。
無水酢酸(15mL)中の2−アミノ−6−ニトロ−安息香酸(1.5g、8.2mmol)の混合物を、200℃で30分間、電子レンジで加熱した。この混合物をろ過し、酢酸エチル(20mL)で洗浄した。そのろ液を真空下で濃縮した。その固体をエーテル(20mL)中で2時間攪拌した。この懸濁液をろ過し、エーテル(20mL)で洗浄して、2−メチル−5−ニトロ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オンを淡褐色固体として得た(1.4g、収率85%)。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、CH3CN/0.1%H3PO4、5%から95%へのグラジエントで5分、5.36分(92%);1H NMR (DMSO−d6) δ 2.42 (s, 3H, CH3), 7.79 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 7.93 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8.06 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar); 13C NMR (DMSO−d6) δ 20.87, 107.79, 121.54, 128.87, 137.19, 147.12, 148.46, 155.18, 161.78; LCMS:MH = 207。
5−ニトロ−2−メチル−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン(0.60g、2.91mmol)と3−アミノ−ピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(0.48g、2.91mmol)とのピリジン(15mL)中懸濁液がそれぞれ入った2個のバイアルを170℃で10分間、電子レンジで加熱した。この懸濁液をろ過し、ピリジン(5mL)で洗浄した。そのろ液を真空下で濃縮した。得られた混合物をHCl(30mL、1N)、酢酸エチル(15mL)及びエーテル(15mL)中で2時間攪拌した。この懸濁液をろ過し、水(30mL)と酢酸エチル(30mL)で洗浄し、濃褐色固体を得、この固体をメタノール(50mL)とともに、室温で一晩攪拌した。この懸濁液をろ過し、メタノールで洗浄して、3−(2−メチル−5−ニトロ−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンを黒色固体として得た(490mg、収率27%)。この固体を、更に精製することなく次のステップで使用した。
DMF(40mL)中の3−(2−メチル−5−ニトロ−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン(250mg)とPd(OH)2炭素(110mg)との混合物を水素雰囲気下(50psi)で12時間振盪した。この懸濁液をセライトパッドに通してろ過し、DMF(10mL)で洗浄した。このろ液を真空下で濃縮し、得られた油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/塩化メチレン)によって精製して、3−(5−アミノ−2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンを白色固体として得た(156mg、収率69%)。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、10/90 CH3CN/0.1%H3PO4、3.52分(99.9%);融点:293〜295℃; 1H NMR (DMSO−d6) δ 2.10−2.17 (m, 1H, CHH), 2.53 (s, 3H, CH3), 2.59−2.69 (m, 2H, CH2), 2.76−2.89 (m, 1H, CHH), 5.14 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 6.56 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 6.59 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.02 (s, 2H, NH2), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO−d6) δ 20.98, 23.14, 30.52, 55.92, 104.15, 110.48, 111.37, 134.92, 148.17, 150.55, 153.62, 162.59, 169.65, 172.57; LCMS:MH = 287;C14H14N4O3+0.3H2Oに対する分析計算値:C, 57.65; H, 5.05; N, 19.21.実測値:C, 57.50; H, 4.73; N, 19.00。
5.3 3−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−ピペリジン−2,6−ジオン(化合物B)の調製
手順1:
手順1:
ステップ1:3−(4−ヒドロキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン(2.5g、8.56mmol)のTHF(60mL)中溶液にトリフェニルホスフィン(ポリマー担持型1.6mmol/g、12g、18.8mmol)を加えた。この混合物を室温で15分間撹拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.96mL、18.8mmol)を0℃で加え、この混合物を0℃で30分間撹拌した。(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−メタノール(2.62g,12.4mmol)を0℃で加え、この混合物を室温に温め、室温で一晩攪拌した。この反応混合物をろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で塩化メチレン及びメタノール(グラジエント、6%メタノールで得られた生成物)で溶出して精製し、4−カルバモイル−4−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酪酸メチルエステルを得た(2.2g、収率54%)。この生成物を、更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップ2:4−カルバモイル−4−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酪酸メチルエステル(2.2g、4.57mmol)のTHF溶液(50mL)にカリウムtert−ブトキシド(0.51g、4.57mmol)を0℃で加えた。この混合物を0℃で10分間攪拌し、1N HCl(5mL、5mmol)に続いて、飽和NaHCO3(25mL)でクエンチした。この混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた固体に、攪拌しながら、EtOAc(10mL)、続いてヘキサン(10mL)を加えた。この懸濁液をろ過して、3−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−ピペリジン−2,6−ジオンを白色固体として得た(1.5g、収率73%)。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、グラジエント 95/5 アセトニトリル/0.1%H3PO4で5分:tR=4.78分(98.5%);融点:210〜212℃; 1H NMR (DMSO−d6)判読不可m, 1H, CHH), 2.29 − 2.38 (m, 4H, CH2,CH2), 2.44 (dd, J = 4.3, 13.0 Hz, 1H, CHH), 2.53 − 2.64 (m, 1H, CHH), 2.82 − 2.99 (m, 1H, CHH), 3.46 (s, 2H, CH2), 3.52 − 3.61 (m, 4H, CH2,CH2), 4.18 − 4.51 (m, 2H, CH2), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H, NCH), 5.22 (s, 2H, CH2), 7.27 − 7.38 (m, 5H, Ar), 7.40 − 7.53 (m, 3H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH) 13C NMR (DMSO−d6)データの欠如と思われます22.36, 31.2 127.64, 128.99, 129.81, 129.95, 133.31, 135.29, 137.68, 153.50, 168.01, 170.98, 172.83; LCMS:465;C25H27N3O5+0.86H2Oに対する分析計算値:C, 64.58; H, 6.23; N, 9.04;実測値:C, 64.77; H, 6.24; N, 8.88。
手順2:
ステップ1:2Lの丸底フラスコに、5−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−1−オキソイソインドリン−2−イル)−5−オキソペンタン酸メチル(30g、103mmol)、1,4−ビス(ブロモメチル)ベンゼン(81g、308mmol)及び炭酸カリウム(14.19g、103mmol)及びアセトニトリル(1.2L)を入れた。この混合物を室温で10分間撹拌し、50℃まで12時間加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却した。この混合物をろ過し、そのろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた固体をCH2Cl2中に溶解し、2つのシリカゲルカラム(各330g)に充填し、CH2Cl2/MeOHを用いて溶出して、4−[4−(4−ブロモメチル−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−4−カルバモイル−酪酸メチルエステルを白色固体として得た(40g、収率82%)。1H NMR (DMSO−d6)判読不可m, 1H, CHH), 2.14 − 2.23 (m, 1H, CHH), 2.23 − 2.32 (m, 2H, CHH, CHH), 3.50 (s, 3H, CH3), 4.34 − 4.63 (m, 2H, CH2), 4.67 − 4.80 (m, 3H, CH2, NCH), 5.25 (s, 4H, CH2), 7.19 (s, 1H, NHH), 7.24 − 7.34 (m, 2H, Ar), 7.41 − 7.54 (m, 5H, Ar), 7.58 (br. s., 1H, NHH)。
ステップ2:5−アミノ−4−(4−(4−(ブロモメチル)ベンジルオキシ)−1−オキソイソインドリン−2−イル)−5−オキソペンタン酸メチル(36.5g、77mmol)のCH2Cl2溶液にモルホリン(14.72ml、169mmol)を室温で加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、そのろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた油状物を350mLのEtOAc中に溶解し、水(50mL×3)で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮して、4−カルバモイル−4−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−酪酸メチルエステルを泡状固体として得た(39g、収率100%)。1H NMR (DMSO−d6)判読不可m, 1H, CHH), 2.14 − 2.22 (m, 1H, CHH), 2.22 − 2.29 (m, 2H, CHH,CHH), 2.30 − 2.39 (m, 4H, CH2,CH2), 3.46 (s, 2H, CH2), 3.50 (s, 3H, CH3), 3.53 − 3.63 (m, 4H, CH2,CH2), 4.28 − 4.59 (m, 2H, CH2), 4.73 (dd, J = 4.7, 10.2 Hz, 1H, NCH), 5.22 (s, 2H, CH2), 7.14 − 7.23 (m, 1H, NHH), 7.26 − 7.39 (m, 4H, Ar), 7.41 − 7.51 (m, 3H, Ar), 7.58 (s, 1H, NHH)。
ステップ3:5−アミノ−4−(4−(4−(モルホリノメチル)ベンジルオキシ)−1−オキソイソインドリン−2−イル)−5−オキソペンタン酸メチル(40g、83mmol)のTHF溶液に、カリウム2−メチルプロパン−2−オラート(9.80g、87mmol)を0℃で何回かに分けて加えた。この混合物をこの温度で30分間攪拌した。この反応混合物に45mLの1N HCl溶液、続けて200mLの飽和NaHCO3溶液を加えた。この混合物を500mLのEtOAcにより0℃で希釈し、5分間攪拌し、分離した。有機層を水(50mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、白色固体を得た。この固体をジエチルエーテル(300mL)中で攪拌して懸濁液を得た。この懸濁液をろ過して、3−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンジルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−ピペリジン−2,6−ジオンを白色固体として得た(28.5g、収率72%)。HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、グラジエント 95/5 アセトニトリル/0.1%H3PO4で5分:tR=4.78分(98.5%);融点:209〜211℃; 1H NMR (DMSO−d6) δ 1.86 − 2.09 (m, 1H, CHH), 2.29 − 2.38 (m, 4H, CH2,CH2), 2.44 (dd, J = 4.3, 13.0 Hz, 1H, CHH), 2.53 − 2.64 (m, 1H, CHH), 2.82 − 2.99 (m, 1H, CHH), 3.46 (s, 2H, CH2), 3.52 − 3.61 (m, 4H, CH2,CH2), 4.18 − 4.51 (m, 2H, CH2), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H, NCH), 5.22 (s, 2H, CH2), 7.27 − 7.38 (m, 5H, Ar), 7.40 − 7.53 (m, 3H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO−d6) δ 22.36, 31.21, 45.09, 51.58, 53.14, 62.10, 66.17, 69.41, 114.97, 115.23, 127.64, 128.99, 129.81, 129.95, 133.31, 135.29, 137.68, 153.50, 168.01, 170.98, 172.83; LCMS:465;C25H27N3O5+0.86H2Oに対する分析計算値:C, 64.63; H, 6.22; N, 9.04;実測値:C, 64.39; H, 6.11; N, 8.89; H2O, 3.24。
5.4 Focus細胞及びJHH4細胞において化合物Aの処理に応答して上方制御または下方制御されるタンパク質のプロテオミクススクリーニング
HCC異種移植片(HAK−1AJ及びFocusの切除した異種移植腫瘍片)をDMSOまたは化合物Aのいずれかにより1回(単回)または複数回のいずれかで処理した。細胞を24時間または72時間の時点で回収し、タンパク質を塩基性pH逆勾配法を使用して分画した。分画した試料を、タンデム質量タグ(TMT)法を使用して標識した。相対存在量を算出した。
HCC異種移植片(HAK−1AJ及びFocusの切除した異種移植腫瘍片)をDMSOまたは化合物Aのいずれかにより1回(単回)または複数回のいずれかで処理した。細胞を24時間または72時間の時点で回収し、タンパク質を塩基性pH逆勾配法を使用して分画した。分画した試料を、タンデム質量タグ(TMT)法を使用して標識した。相対存在量を算出した。
プロテオミクススクリーニング試験の結果を図1A〜Cに示す。図1Aは、Focus細胞における、DMSO処理と比較した化合物A処理後の示差的に多く存在するタンパク質の相対存在量を示す。図1Bは、HAK−1AJ細胞における、DMSO処理と比較した化合物A処理後の示差的に多く存在するタンパク質の相対存在量を示す。図1Cは、Focus及びHAK−1AJの両細胞において、化合物Aによる処理から24時間後に共通して示差的に多く存在するタンパク質、例えば、WIBG、KAT1、ネスチン、PARP4及びMVPを示す。
このプロテオミクススクリーニング試験に基づくと、化合物Aの処理に応答して上方制御される特定のタンパク質には、ネスチン、KAT1/CCBL1及びWIBGが含まれ、化合物Aの処理に応答して下方制御される特定のタンパク質には、MVP、PARP4、ZFP91及びZNF198が含まれる。
化合物Aの処理に応答して上方制御または下方制御されるタンパク質のプロテオミクススクリーニングを、Focus細胞株及びJHH4細胞株を使用することによっても実施した。化合物Aの処理に応答して上方制御された代表的なタンパク質を表3及び表4に示す。表3は、基底膜細胞外マトリックスを使用した3次元(3D)培養条件下で成長させたJHH4細胞株中で化合物Aによって上方制御されたタンパク質を表す。表4は、3D条件下におけるFOCUS細胞株中で化合物Aによって上方制御されたタンパク質を示す。化合物Aの処理に応答して下方制御された代表的なタンパク質を表5及び表6に示す。表5は、3D条件下におけるJHH4細胞株中で化合物Aによって下方制御されたタンパク質を示す。表6は、3D条件下におけるFOCUS細胞株中で化合物Aによって下方制御されたタンパク質を示す。
したがって、表3〜6中のこれらのタンパク質は、本明細書で提供される様々な方法におけるバイオマーカーとして使用することができる。
プロテオミクス試験で特定された代表的なタンパク質については、図8に示すものなどのウェスタンブロット解析で確認した。示されるように、MST1R(RON)、RARP4、MVP、ZFP91、IKBKE、PDE6Dのタンパク質レベルは、化合物Aの処理に応答して低下し、CK1α、LGALS2、KAT1、GSPT1及びCRBNのタンパク質レベルは、化合物Aの処理に応答して上昇した。
表3 化合物Aの処理に応答して上方制御されたタンパク質(セット1)
表4 化合物Aの処理に応答して上方制御されたタンパク質(セット2)
表5 化合物Aの処理に応答して下方制御されたタンパク質(セット1)
表6 化合物Aの処理に応答して下方制御されたタンパク質(セット2)
表3 化合物Aの処理に応答して上方制御されたタンパク質(セット1)
5.5 プロテオミクススクリーニングは、化合物AがFocus細胞株及びJHH4細胞株においてZFP91タンパク質のレベルを低下させることを示す。
3D設定のFocusとJHH4の両方のHCC細胞を、DMSOまたは化合物Aのいずれかで処理して15日間連続して培養するか、まず約7日間培養してからDMSOまたは化合物Aのいずれかにより24時間または72時間処理した。細胞を回収し、プロテオミクス解析のために細胞からタンパク質を調製した。コントロールプレート上での細胞成長についても解析した。具体的には、DMSOまたは化合物Aのいずれかを含有する培地中に細胞を播種した。この細胞を一定期間培養し、次いで、フィルタープレート上に回収した。プレートを乾燥した後、プレートにシンチレーション流体を加え、Top計数リーダーで読み取った。
3D設定のFocusとJHH4の両方のHCC細胞を、DMSOまたは化合物Aのいずれかで処理して15日間連続して培養するか、まず約7日間培養してからDMSOまたは化合物Aのいずれかにより24時間または72時間処理した。細胞を回収し、プロテオミクス解析のために細胞からタンパク質を調製した。コントロールプレート上での細胞成長についても解析した。具体的には、DMSOまたは化合物Aのいずれかを含有する培地中に細胞を播種した。この細胞を一定期間培養し、次いで、フィルタープレート上に回収した。プレートを乾燥した後、プレートにシンチレーション流体を加え、Top計数リーダーで読み取った。
図2Aは、様々な期間にわたって化合物Aで処理した3D Focus細胞における、コントロールプレート及びプロテオミクス調製物(樹立)でのCRBN及びZFP91のレベルを示す。図2Bは、コントロールプレートのコロニー数及びコロニー総面積を示す。図3Aは、様々な期間にわたって化合物Aで処理した3D JHH4細胞における、コントロールプレート及びプロテオミクス調製物(樹立)でのCRBN及びZFP91のレベルを示す。図3Bは、コントロールプレートのコロニー数及びコロニー総面積を示す。示されるように、化合物Aの処理は、両細胞株において、コロニー数及びコロニー総面積を減少させた。コントロールプレート及びプロテオミクス調製物中のCRBN及びZFP91のレベルは、β−アクチンを対照として使用して解析した。示されるように、Focus及びJHH4の両HCC細胞株において、化合物Aによる処理は、CRBNタンパク質のレベルを上昇させ、ZFP91タンパク質のレベルを低下させた。
5.6 ウェスタン解析は、ZFP91のレベルが、Focus細胞株及びJHH4細胞株において、化合物Aまたは化合物Bの処理に応答して低下することを示す。
Focus細胞を、DMSO、化合物Aまたは化合物Bを含有する培地中で18日間連続して培養するか、7日間培養してからDMSO、化合物Aまたは化合物Bで11日間処理するかのいずれかで、18日間培養した。次いで、細胞を回収し、200μlの冷細胞溶解緩衝液(Cell Signalingの1%Triton X−100にRocheのプロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を添加したもの)中で処理して、細胞溶解物を生成した。細胞溶解物から4〜12%Nupageゲル(Invitrogen)によってタンパク質を分離し、ニトロセルロース膜に転写した。次いで、イムノブロットを、CRBN、ZFP91(LSBio)及びβ−アクチン(Li−Cor)を認識する抗体でプローブした。Li−Cor Odyssey Imagerによりシグナルを検出した。ウェスタンブロットの結果を図4Aに示した。示されるように、ZFP91のレベルは、化合物Aまたは化合物Bによる処理に応答して低下した。
Focus細胞を、DMSO、化合物Aまたは化合物Bを含有する培地中で18日間連続して培養するか、7日間培養してからDMSO、化合物Aまたは化合物Bで11日間処理するかのいずれかで、18日間培養した。次いで、細胞を回収し、200μlの冷細胞溶解緩衝液(Cell Signalingの1%Triton X−100にRocheのプロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を添加したもの)中で処理して、細胞溶解物を生成した。細胞溶解物から4〜12%Nupageゲル(Invitrogen)によってタンパク質を分離し、ニトロセルロース膜に転写した。次いで、イムノブロットを、CRBN、ZFP91(LSBio)及びβ−アクチン(Li−Cor)を認識する抗体でプローブした。Li−Cor Odyssey Imagerによりシグナルを検出した。ウェスタンブロットの結果を図4Aに示した。示されるように、ZFP91のレベルは、化合物Aまたは化合物Bによる処理に応答して低下した。
また、化合物Aで6時間、24時間及び72時間処理した2D設定のFocus及びJHH4の両細胞株のHCC細胞と、15日間化合物Aで処理した3D設定のJHH4細胞についてもウェスタンブロットにより解析した。細胞を回収し、200μlの冷細胞溶解緩衝液(Cell Signalingの1%Triton X−100にRocheのプロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を添加したもの)中で処理して、細胞溶解物を生成した。細胞溶解物から4〜12%Nupageゲル(Invitrogen)によってタンパク質を分離し、ニトロセルロース膜に転写した。次いで、イムノブロットを、CRBN、ZFP91(LSBio)、P−TBK1及びβ−アクチン(Li−Cor)を認識する抗体でプローブした。Li−Cor Odyssey Imagerによりシグナルを検出した。結果を図4Bに示した。示されるように、ZFP91のレベルは、2D設定の両細胞株において、化合物Aによる6時間、24時間または72時間の処理に応答して低下した。ZFP91のレベルはまた、3D設定のJHH4においても、化合物Aによる15日間の処理に応答して低下した。CRBNのレベルは、2D設定の両細胞株において、化合物Aによる6時間、24時間または72時間の処理に応答して上昇した。CRBNのレベルはまた、3D設定のJHH4においても、化合物Aによる15日間の処理に応答して上昇した。化合物Aで処理すると、3D設定でP−TBK1も上方制御されることが示された。また、図4Cに示されるように、Focus細胞とJHH4細胞の両方において、様々な期間にわたって様々な用量の化合物Aによって誘導されるZFP91の分解について試験した。化合物Aの処理に対するZFP91の分解は、図4Dに示されるように、ZFP91に対して標的化したsiRNAを使用することでも確認される。
5.7 Focus細胞及びJHH4細胞のCRBN依存性経路において、ZFP91は、治療用化合物に応答して下方制御される。
図5Aに示されるように、ウェスタン解析は、MG132及びMLN4924が、HCC細胞株において、化合物Aの処理に対するZFP91のレベル低下を遮断することを示している。2D設定のFocus及びJHH4の両細胞株のHCC細胞を、まず、10μM MG132またはMLN4924で1時間処理し、次いで、5μM DMSOまたは5μM 化合物Aで6時間処理した。細胞を回収し、細胞溶解緩衝液中で処理して、細胞溶解物を生成した。細胞溶解物からゲル電気泳動によってタンパク質を分離し、ニトロセルロース膜に転写した。次いで、イムノブロットを、CRBN、ZFP91(LSBio)及びβ−アクチン(Li−Cor)を認識する抗体でプローブした。結果を図5Aに示した。示されるように、10μM MG132またはMLN4924の両方がZFP91の分解を阻害した。MG132は、アポトーシスを開始するc−JunN末端キナーゼ(JNK1)を活性化する。MG132はまた、3μMのIC50でNF−κBの活性化を阻害し、βセクレターゼ切断を防ぐ。MLN4924は、CRL4CRBNなどのクリンリング型リガーゼ(CRL)の活性を遮断するNAE1阻害物質である。MG132とMLN4924の両方がCRBN活性を阻害することから、これらの結果は、CRBN依存性経路において、ZFP91が治療用化合物に応答して下方制御されることを示している。
図5Aに示されるように、ウェスタン解析は、MG132及びMLN4924が、HCC細胞株において、化合物Aの処理に対するZFP91のレベル低下を遮断することを示している。2D設定のFocus及びJHH4の両細胞株のHCC細胞を、まず、10μM MG132またはMLN4924で1時間処理し、次いで、5μM DMSOまたは5μM 化合物Aで6時間処理した。細胞を回収し、細胞溶解緩衝液中で処理して、細胞溶解物を生成した。細胞溶解物からゲル電気泳動によってタンパク質を分離し、ニトロセルロース膜に転写した。次いで、イムノブロットを、CRBN、ZFP91(LSBio)及びβ−アクチン(Li−Cor)を認識する抗体でプローブした。結果を図5Aに示した。示されるように、10μM MG132またはMLN4924の両方がZFP91の分解を阻害した。MG132は、アポトーシスを開始するc−JunN末端キナーゼ(JNK1)を活性化する。MG132はまた、3μMのIC50でNF−κBの活性化を阻害し、βセクレターゼ切断を防ぐ。MLN4924は、CRL4CRBNなどのクリンリング型リガーゼ(CRL)の活性を遮断するNAE1阻害物質である。MG132とMLN4924の両方がCRBN活性を阻害することから、これらの結果は、CRBN依存性経路において、ZFP91が治療用化合物に応答して下方制御されることを示している。
図5Bに示されるように、ZFP91のレベルは、タンパク質合成剤(シクロヘキシミド(CHX)100ug/ml)で処理したFocus細胞及びJHH4細胞において、化合物Aの処理に応答して低下した。この結果は、化合物Aがプロテアソーム媒介性分解を介してZFP91の代謝回転を加速することを示している。
図5Cに示されるように、Focus細胞及びJHH4細胞でCRBNをノックダウンすると、ZFP91分解に対する化合物Aの作用は逆転した。同様に、図5Dに示されるように、CRBNをノックダウンすると、ZFP91タンパク質レベルに対する化合物Bの作用も逆転した。繰り返しになるが、これらの結果は、CRBN依存性経路において、ZFP91が治療用化合物に応答して下方制御されることを示している。
5.7 Hep3B細胞株のCRBN依存性経路において、ZFP91は、治療用化合物に応答して下方制御される。
化合物Aまたは化合物Bの処理に対するZFP91レベルの変化をヒトヘパトーマHep3B細胞株でも評価した。Hep3B細胞を化合物Aまたは化合物Bで処理して、細胞を回収し、溶解緩衝液中で処理し、細胞溶解物を生成した。細胞溶解物からゲル電気泳動によってタンパク質を分離し、ニトロセルロース膜に転写した。次いで、イムノブロットを、CRBN、ZFP91及びβ−アクチンを認識する抗体でプローブした。Li−Cor Odyssey Imagerによりシグナルを検出した。結果を図6Aの上パネルに示した。示されるように、ZFP91は、化合物Aまたは化合物Bによる処理に応答して下方制御される。Focus細胞及びJHH4細胞と同様に、MG132及びMLN4924は、図6Aの下パネルに示されるように、化合物Aまたは化合物Bの処理に対するZFP91のレベル低下を遮断した。図6Bに示されるように、Hep3B細胞は、化合物Bに対して感受性であったが、化合物Aに対して感受性ではなかったことが示された。したがって、ZFP91は、治療用化合物に対する細胞の成長応答に関係なく、治療用化合物に応答して分解され得る。
化合物Aまたは化合物Bの処理に対するZFP91レベルの変化をヒトヘパトーマHep3B細胞株でも評価した。Hep3B細胞を化合物Aまたは化合物Bで処理して、細胞を回収し、溶解緩衝液中で処理し、細胞溶解物を生成した。細胞溶解物からゲル電気泳動によってタンパク質を分離し、ニトロセルロース膜に転写した。次いで、イムノブロットを、CRBN、ZFP91及びβ−アクチンを認識する抗体でプローブした。Li−Cor Odyssey Imagerによりシグナルを検出した。結果を図6Aの上パネルに示した。示されるように、ZFP91は、化合物Aまたは化合物Bによる処理に応答して下方制御される。Focus細胞及びJHH4細胞と同様に、MG132及びMLN4924は、図6Aの下パネルに示されるように、化合物Aまたは化合物Bの処理に対するZFP91のレベル低下を遮断した。図6Bに示されるように、Hep3B細胞は、化合物Bに対して感受性であったが、化合物Aに対して感受性ではなかったことが示された。したがって、ZFP91は、治療用化合物に対する細胞の成長応答に関係なく、治療用化合物に応答して分解され得る。
5.8 膠芽腫細胞株のCRBN依存性経路において、ZFP91は、治療用化合物に応答して下方制御される。
治療用化合物に対するZFP91レベルの変化を他の固形腫瘍細胞株、例えば、膠芽腫(GBM)細胞株で評価した。U87ヒト初代膠芽腫細胞及びSNB19神経膠腫細胞を化合物Aまたはレナリドミドで処理し、細胞を回収し、溶解緩衝液中で処理して、細胞溶解物を生成した。細胞溶解物からゲル電気泳動によってタンパク質を分離し、ニトロセルロース膜に転写した。次いで、イムノブロットを、ZFP91及びβ−アクチンを認識する抗体でプローブした。Li−Cor Odyssey Imagerによりシグナルを検出した。結果を図7Aに示した。示されるように、ZFP91は、化合物Aまたはレナリドミドによる処理に応答して下方制御される。図7Bの左パネルに示されるように、化合物Aは、1日1回の3mg/kg及び30mg/kgでU87腫瘍成長を有意に阻害する。図7Bの右パネルに示されるように、免疫染色アッセイは、化合物AがU87異種移植組織でZFP91を分解することを示した。HCC細胞と同様に、MG132及びMLN4924は、図7Aに示されるように、U87細胞及びSNB19細胞での治療用化合物に対するZFP91のレベル低下を遮断した。これは、治療用化合物が、CRBN依存性経路において、ZFP91のレベルを低下させることを示している。
治療用化合物に対するZFP91レベルの変化を他の固形腫瘍細胞株、例えば、膠芽腫(GBM)細胞株で評価した。U87ヒト初代膠芽腫細胞及びSNB19神経膠腫細胞を化合物Aまたはレナリドミドで処理し、細胞を回収し、溶解緩衝液中で処理して、細胞溶解物を生成した。細胞溶解物からゲル電気泳動によってタンパク質を分離し、ニトロセルロース膜に転写した。次いで、イムノブロットを、ZFP91及びβ−アクチンを認識する抗体でプローブした。Li−Cor Odyssey Imagerによりシグナルを検出した。結果を図7Aに示した。示されるように、ZFP91は、化合物Aまたはレナリドミドによる処理に応答して下方制御される。図7Bの左パネルに示されるように、化合物Aは、1日1回の3mg/kg及び30mg/kgでU87腫瘍成長を有意に阻害する。図7Bの右パネルに示されるように、免疫染色アッセイは、化合物AがU87異種移植組織でZFP91を分解することを示した。HCC細胞と同様に、MG132及びMLN4924は、図7Aに示されるように、U87細胞及びSNB19細胞での治療用化合物に対するZFP91のレベル低下を遮断した。これは、治療用化合物が、CRBN依存性経路において、ZFP91のレベルを低下させることを示している。
前述から、具体的な実施形態を例示の目的で本明細書に記載してきたが、本明細書で提供されるものの趣旨及び範囲を逸脱することなく、種々の変更がなされ得ることを理解されたい。上で参照された参考文献の全ては、参照により本明細書に援用される。
Claims (44)
- 治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍を有する対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に前記治療用化合物を投与することと、
(b)前記対象から試料を得ることと、
(c)前記対象に由来する前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)前記対象の前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、前記対象を、前記治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、前記方法。 - 治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍を有する対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に前記治療用化合物を投与することと、
(b)前記対象から試料を得ることと、
(c)前記対象に由来する前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)前記対象の前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが前記バイオマーカーの参照レベルよりも高い場合、前記対象を、前記治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、前記方法。 - 治療用化合物に応答する可能性が高い、固形腫瘍を有する対象を特定する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に前記治療用化合物を投与することと、
(b)前記対象から試料を得ることと、
(c)前記対象に由来する前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)前記対象の前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが前記バイオマーカーの参照レベルよりも低い場合、前記対象を、前記治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することとを含む、前記方法。 - 固形腫瘍を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)前記対象に由来する前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)前記対象の前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの参照レベルと比較して変化している場合、前記対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)前記治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された前記対象に、治療上有効な量の前記治療用化合物を投与することとを含む、前記方法。 - 固形腫瘍を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)前記対象に由来する前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)前記対象の前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが前記バイオマーカーの参照レベルよりも高い場合、前記対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)前記治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された前記対象に、治療上有効な量の前記治療用化合物を投与することとを含む、前記方法。 - 固形腫瘍を治療する方法であって、
(a)対象から試料を得ることと、
(b)前記対象に由来する前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(c)前記対象の前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが前記バイオマーカーの参照レベルよりも低い場合、前記対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
(d)前記治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された前記対象に、治療上有効な量の前記治療用化合物を投与することとを含む、前記方法。 - 治療用化合物に対する、固形腫瘍を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に前記治療用化合物を投与することと、
(b)前記対象から試料を得ることと、
(c)前記対象に由来する前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、参照試料から得た前記バイオマーカーのレベルと比較して変化している場合、前記対象を、前記治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、前記方法。 - 治療用化合物に対する、固形腫瘍を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に前記治療用化合物を投与することと、
(b)前記対象から試料を得ることと、
(c)前記対象に由来する前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、参照試料から得た前記バイオマーカーのレベルよりも高い場合、前記対象を、前記治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、前記方法。 - 治療用化合物に対する、固形腫瘍を有する対象またはその疑いのある対象の応答性を予測する方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に前記治療用化合物を投与することと、
(b)前記対象から試料を得ることと、
(c)前記対象に由来する前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、参照試料から得た前記バイオマーカーのレベルよりも低い場合、前記対象を、前記治療用化合物による固形腫瘍の治療に応答する可能性が高いと診断することとを含む、前記方法。 - 治療用化合物による対象の固形腫瘍の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に前記治療用化合物を投与することと、
(b)前記対象から試料を得ることと、
(c)前記対象に由来する前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表1〜6に定めるバイオマーカー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)前記試料中の前記バイオマーカーのレベルを、参照試料から得た前記バイオマーカーのレベルと比較することであって、前記参照と比較したときの前記レベルの変化が、前記対象の前記固形腫瘍を治療することにおける前記治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、前記方法。 - 治療用化合物による対象の固形腫瘍の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に前記治療用化合物を投与することと、
(b)前記対象から試料を得ることと、
(c)前記対象に由来する前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表1、表3及び表4に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)前記試料中の前記バイオマーカーのレベルを、参照試料から得た前記バイオマーカーのレベルと比較することであって、前記参照と比較したときの前記レベルの上昇が、前記対象の前記固形腫瘍を治療することにおける前記治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、前記方法。 - 治療用化合物による対象の固形腫瘍の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
(a)固形腫瘍を有する対象に前記治療用化合物を投与することと、
(b)前記対象から試料を得ることと、
(c)前記対象に由来する前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表2、表5及び表6に定めるバイオマーカーならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、測定することと、
(d)前記試料中の前記バイオマーカーのレベルを、参照試料から得た前記バイオマーカーのレベルと比較することであって、前記参照と比較したときの前記レベルの低下が、前記対象の前記固形腫瘍を治療することにおける前記治療用化合物の有効性を示す、比較することとを含む、前記方法。 - 前記バイオマーカーが、ネスチン、KAT1/CCBL1、WIBG、MVP、PARP4、ZFP91及びZNF198からなる群から選択される、請求項1、4、7及び10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、ネスチン、KAT1/CCBL1及びWIBGからなる群から選択される、請求項2、5、8及び11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがネスチンである、請求項15に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがKAT1/CCBL1である、請求項15に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがWIBGである、請求項15に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがCRBNである、請求項2、5、8及び11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがMVP、PARP4、ZFP91及びZNF198からなる群から選択される、請求項3、6、9及び12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがZFP91である、請求項20に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがMVPである、請求項20に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがPARP4である、請求項20に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがZNF198である、請求項20に記載の方法。
- 1つのみのバイオマーカーのレベルが測定される、請求項1〜15及び20のいずれか一項に記載の方法。
- 2、3、4、5個またはそれ以上のバイオマーカーのレベルが測定される、請求項1〜15及び20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照が、前記対象に前記治療用化合物を投与する前に前記対象から得た対照試料を使用することによって調製され、前記対照試料は、前記試料と同じ由来源である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照が、前記固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料を使用することによって調製され、前記対照試料は、前記試料と同じ由来源である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのうちの1つ以上のレベルが、前記バイオマーカーのmRNAレベルを測定することによって計測される、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのうちの1つ以上のレベルが、前記バイオマーカーのcDNAレベルを測定することによって計測される、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのうちの1つ以上のレベルが、前記バイオマーカーのタンパク質レベルを測定することによって計測される、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料中のタンパク質を、前記バイオマーカータンパク質に免疫特異的に結合する第1の抗体と接触させることを含む、請求項31に記載の方法。
- (i)前記第1の抗体に結合した前記バイオマーカータンパク質を、検出可能な標識を含む第2の抗体と接触させることであって、前記第2の抗体は、前記バイオマーカータンパク質に免疫特異的に結合し、かつ、前記第2の抗体は、前記バイオマーカータンパク質上のエピトープのうち、前記第1の抗体とは異なるエピトープに免疫特異的に結合する、接触させることと、
(ii)前記タンパク質に結合した第2の抗体の存在を検出することと、
(iii)前記第2の抗体の検出可能な標識の量に基づいて前記バイオマーカータンパク質の量を測定することとを更に含む、請求項32に記載の方法。 - (i)前記第1の抗体に結合した前記バイオマーカータンパク質を、検出可能な標識を含む第2の抗体と接触させることであって、前記第2の抗体は、前記第1の抗体に免疫特異的に結合する、接触させることと、
(ii)前記タンパク質に結合した第2の抗体の存在を検出することと、
(iii)前記第2の抗体の検出可能な標識の量に基づいて前記バイオマーカータンパク質の量を測定することとを更に含む、請求項32に記載の方法。 - 前記治療用化合物が、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Aもしくは化合物B、もしくはこれらの立体異性体、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療用化合物が、サリドマイドもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である、請求項35に記載の方法。
- 前記治療用化合物が、レナリドミドもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である、請求項35に記載の方法。
- 前記治療用化合物が、ポマリドミドもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である、請求項35に記載の方法。
- 前記治療用化合物が、化合物Aもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である、請求項35に記載の方法。
- 前記治療用化合物が、化合物Bもしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形体である、請求項35に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、肉腫、癌腫(上皮腫瘍)、黒色腫及び膠芽腫からなる群から選択される、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が脳癌である、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が膠芽腫(GBM)である、請求項42に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が肝臓癌である、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が肝細胞癌(HCC)である、請求項44に記載の方法。
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