JP2018522839A - 細菌感染症の処置のためのマンノース誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、炎症性腸疾患(IBD)を処置するために有用な化合物およびその医薬組成物、ならびにIBDの処置におけるこのような化合物および組成物を使用する方法に関する。
炎症性腸疾患(IBD)は、複雑な慢性の炎症性障害であり、2つのより一般の形態は、潰瘍性大腸炎(UC)およびクローン病(CD)である。IBDは、素因になる遺伝因子、環境的トリガー、胃腸の微生物叢の腸内毒素症、および不適当な炎症反応の組合せからもたらされる多因子疾患である(Manら、2011年、Nat Rev Gastroenterol Hepatol、Mar、8巻(3号):152〜68頁)。
本発明は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩;式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬製剤;細菌感染症、例えば、尿路感染症(UTI)および炎症性腸疾患(IBD)を、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩で処置または予防する方法;ならびに式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を作製するプロセスを提供する。
Rは、−H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、または−(C1〜4アルキル)−Phであり、ここで、Phは、JPhの1〜3個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、
Uは、−CH=CH−、
pは、0または1であり、
Wは、−H;ハロゲン;−CN;−C(=O)NR1R2;−C(=O)OR3;C1〜6アルキル;酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環;または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、前記C1〜6アルキルは、JW1の1〜4個の存在で任意選択で置換されており、前記単環式環および二環式環のそれぞれは、JW2の1〜4個の存在で独立に任意選択で置換されており、
R1、R3、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立に、−H;JAの1〜3個の存在で任意選択で置換されているC1〜6アルキル;JBの1〜3個の存在で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキル;または−(C1〜4アルキル)−Phであり、ここで、Phは、JPhの1〜3個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、
R2は、JAの1〜3個の存在で任意選択で置換されているC1〜6アルキル;JBの1〜3個の存在で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキル;または−(C1〜4アルキル)−Phであり、ここで、Phが、JPhの1〜3個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、あるいは
任意選択で、R1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、前記環の1個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜4アルキル)、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意選択で置き換えられており、あるいは
任意選択で、R4およびR5は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員の非芳香族単環式環を形成し、ここで、前記環の1個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜4アルキル)、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意選択で置き換えられており、そして
各JAは、独立に、ハロゲン、CN、−OH、−O(C1〜4アルキル)、または−O(C1〜4ハロアルキル)であり、
各JBは、独立に、ハロゲン、−CN、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルであり、
各JPhは、独立に、ハロゲン、−CN、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルであり、
JW1は、ハロゲン、−CN、−OR6、−NR4R5、−NR4COR5、−C(=O)NR4R5、−C(=O)OR6、−S(O)2NR4R5−、S(O)2R6−、またはPhであり、ここで、前記Phは、JPhの1〜3個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、
JW2は、オキソ、−NO2、ハロゲン、−CN、−OR6、−O(CH2)O−、−O(CH2)2O−、−NR4R5、−NR4COR5、−C(=O)NR4R5、−C(=O)OR6、−S(O)2NR4R5−、S(O)2R6−、−C1〜6アルキル、Ph、−(C1〜4アルキル)Ph、または−O(C1〜4アルキル)Phであり、前記−C1〜6アルキルは、JAの1〜3個の存在で任意選択で置換されており、前記Phは、JPhの1〜3個の存在で任意選択で置換されているフェニルである]
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
化合物(M3)と化合物(Y−4)との間でカップリングして、化合物(X−2)を生成すること、
化合物(X−2)の−OAc基を脱保護して、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を生成すること
を含む
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
化合物(M3)と化合物(Y−4)との間でカップリングして、化合物(X−2)を生成すること、および
「安定的な」という用語は、本明細書において使用する場合、本明細書において開示されている目的の1つまたは複数のための、化合物の生成、検出、回収、貯蔵、精製、および使用を可能とする条件に供されたとき、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定的な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学反応条件の非存在下で少なくとも1週間40℃以下の温度に維持されたとき、実質的に変化しないものである。
経口投与のための液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性な賦形剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。不活性な賦形剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および香料を含むことができる。
活性化合物はまた、上で述べたような1種または複数の添加剤と共にマイクロカプセル化した形態でよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤の技術分野において周知の他のコーティングと共に調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合し得る。このような剤形はまた、通常の慣行であるように、不活性な賦形剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。これらは乳白剤を任意選択で含有してもよく、また活性成分(複数可)のみ、または優先的に、腸管の特定のパートにおいて、任意選択で、遅延した様式で放出する組成物のものでよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
本発明の組成物の無菌注射用形態は、水性または油性の懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当技術分野で公知の技術によって製剤し得る。無菌注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の無菌注射用の溶液剤または懸濁剤、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液でよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として通常通り用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含めて任意の無刺激性の不揮発性油を用い得る。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油と同様に、特に、これらのポリオキシエチル化バージョンで、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液剤または懸濁剤はまた、乳剤および懸濁剤を含めた薬学的に許容される剤形の製剤において一般に使用される、長鎖アルコール賦形剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散化剤を含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤、例えば、Tweens、Spans、および薬学的に許容される固体剤形、液体剤形、または他の剤形の製造において一般に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー増強剤をまた、製剤の目的のために使用し得る。
本発明の医薬組成物はまた、特に、処置の標的が、目、皮膚、または下部腸管の疾患を含めた、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含むとき、局所的に投与し得る。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。
下部腸管のための局所適用は、直腸の坐剤製剤(上記を参照されたい)で、または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所的経皮パッチをまた使用し得る。
本発明の化合物を利用した投与量レジメンは、処置される障害、および障害の重症度;用いる特定の化合物の活性;用いる特定の組成物;患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別および食事;用いる特定の化合物の投与の時間、投与経路、および排せつ率;対象の腎機能および肝機能;ならびに用いる特定の化合物またはその塩、処置の持続期間;用いる特定の化合物と組み合わせて、または同時発生的に使用する薬物、ならびに医学の技術分野において周知の同様の要因を含めた種々の要因によって選択することができる。当業者は、疾患を処理し、例えば、予防し、阻害し(完全にもしくは部分的に)、または進行を抑止するのに必要とされる、本発明の化合物の有効量を容易に決定および処方することができる。
Ac アセチル
AcOH 酢酸
Ac2O 無水酢酸
BF3・OEt2 ジエチルオキソニオ−トリフルオロ−ボロン
Bn ベンジル
CH3CN アセトニトリル
CD3OD メタノール−D4
CDCl3 クロロホルム−D
CH2Cl2 塩化メチレンまたはジクロロメタン
conc 濃縮物
Cs2CO3 炭酸セシウム
CuI ヨウ化銅(I)
CuSO4 硫酸銅(II)
CV カラム容量
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DIPEA N−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
eq. 当量
EtOAc 酢酸エチル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル),N,N,N”,N”−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
h 時間
Hex ヘキサン
M モル濃度
MeOH メタノール
MeONa ナトリウムメトキシド
min 分
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
NaIO4 過ヨウ素酸ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NMO N−メチルモルホリン−N−オキシド
Pd(PPh3)4 パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
PdCl2(dppf)・DCM (1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体
Piv トリメチルアセチル
Py ピリジン
RT 室温
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメタンスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
合成の一般方法
スキーム1:式(II)の化合物の調製のための方法AおよびB
スキーム2:式(III)の化合物の調製のための方法C
スキーム3:式(IV)の化合物の調製のための方法D
スキーム4:式(V)の化合物の調製のための方法E
冷たい(氷浴)Ac2O(27.0mL、286mmol)に、4−ブチルアニリン(5.08g、34.0mmol)をゆっくりと添加した。氷浴を取り除き、このように得られた濃いスラリーを、RTで40分間撹拌し、氷浴で再度冷却する。HNO3(34mL、70%w/v、378mmol)を添加漏斗によってゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を、氷およびH2Oの200mL混合物中に注ぎ、EtOAc(200mL、100mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を、H2O(100mL)、飽和水性NaHCO3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空中で乾燥させ、7.38gの暗橙色の油状物を得て、これをジオキサン(20mL)に再溶解した。水性HCl(30.0mL、6M、180mmol)を添加し、反応フラスコに凝縮器を備え付け、80℃に3h加熱した。反応混合物をRTに戻し、EtOAc(150mL)で希釈し、1MのNaOH溶液(230mL)で中和した。層を分離した。水層をEtOAc(100mL)で逆抽出した。合わせた有機抽出物をH2O、ブライン(それぞれ150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Hex中のEtOAcの勾配(0〜30%)を溶離液として使用するBiotage(商標)snap 340gシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物(1.84g、28%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 2.61 - 2.44 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.34 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4−ブチル−2−ニトロ−アニリン(1.84g、9.47mmol)を、AcOH(15mL)に溶解した。Br2(540μL、10.5mmol)を、内部温度をモニターしながらゆっくりと添加した。30分間撹拌した後、反応混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性NaHCO3(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Hex中のEtOAcの勾配(0〜20%)を溶離液として使用するBiotage(商標)snap 100gシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物(2.19g、85%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.34 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
2−ブロモ−4−ブチル−6−ニトロ−アニリン(1.0g、3.66mmol)のMeOH(20mL)溶液に、飽和NH4Cl水溶液(6.7mL)を添加した。このように得られた懸濁液を0℃に冷却し、亜鉛末(1.21g、18.5mmol)を一度に添加した。反応混合物を0℃で30分間、次いで、RTで一晩撹拌した。反応混合物を、EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液(それぞれ50mL)で希釈した。激しく撹拌した後、Celite(商標)パッドで濾過し、これをEtOAcのポーション(3×10mL)ですすいだ。層を分離し、有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、Hex中のEtOAcの勾配(5〜40%)を溶離液として使用するBiotage(商標)snap 25gシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物(605mg、68%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.50 - 2.33 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.21 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
3−ブロモ−5−ブチル−ベンゼン−1,2−ジアミン(255mg、1.05mmol)をAcOH(1.8mL)に溶解し、NaNO2(76mg、1.10mmol)を添加した。反応混合物を1.5h撹拌し、次いで、DCM(5mL)およびH2O(2mL)で希釈した。層を分離し、水層をDCM(2×5mL)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、DCM、次いでDCM中2%のMeOHで溶出させる5gのbond−elutシリカカートリッジにおいて精製した。画分を合わせ、濃縮し、7−ブロモ−5−ブチル−1H−ベンゾトリアゾール(247mg、93%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 2H), 1.40 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
3−ブロモ−5−ブチル−ベンゼン−1,2−ジアミン(153mg、0.629mmol)のDMF(900μL)溶液に、トリメトキシメタン(1.7mL、15.5mmol)、それに続いて水性HCl(60μL、12M、0.720mmol)を添加した。反応混合物をRTで25分間撹拌し、H2O(3mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(3mL)でクエンチし、EtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、DCM、次いでDCM中5%のMeOHを溶離液として使用して5gのbond−elutシリカカートリッジにおいて精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物(153mg、96%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 2H), 1.40 - 1.18 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
圧力容器内の3−ブロモ−5−ブチル−ベンゼン−1,2−ジアミン(176mg、0.724mmol)のジオキサン(900μL)溶液に、カルボニルジイミダゾール(142mg、0.876mmol)を添加した。圧力容器を密封し、40℃に加熱した。30分間撹拌した後、反応混合物をRTに冷却し、Et2Oを添加し、沈殿物を濾過によって収集し、少量のEt2Oですすいだ。このように得られた物質を真空下で乾燥させ、表題化合物(128mg、66%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.33 - 1.18 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
撹拌した4−ブチル−2−メチル−アニリン(19.40g、119mmol)のDCM(230mL)溶液に、1−ピリジン−1−イウム−1−イルヨードアヌイジルピリジン−1−イウム(1-pyridin-1-ium-1-yliodanuidylpyridin-1-ium)(四フッ化ホウ素イオン)(48.62g、131mmol)を漏斗によって一度に添加し、DCM(20mL)ですすいだ。100分間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3(200mL)でクエンチし、DCM(100mL)で希釈した。層を分離した。水層をH2O(100mL)で希釈し、DCM(2×150mL)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を1MのNa2S2O3水溶液(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、ヘプタンと共に共蒸発させ(2×)、粗生成物を得て、これを、Hex、次いでHex中3%のEtOAcを溶離液として使用するシリカパッド(1000cc)によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、Hexからの再結晶によってさらに精製し、表題化合物(12.68g、37%収率)を得た。再結晶由来の母液を濃縮し、Hex中のEtOAcの勾配(0〜15%)を溶離液として使用するBiotage(商標)snap 340gシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物の第2の収集物(crop)を得た。画分を合わせ、濃縮した。混合画分を濃縮し、Hex中のDCMの勾配(0〜80%)を溶離液として使用するBiotage(商標)snap Ultra 100gシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって再度精製した。2つのカラムからの清浄な画分を合わせ、さらなる表題化合物(15.31g、45%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.93 (broad s, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.32 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
撹拌した4−ブチル−2−ヨード−6−メチル−アニリン(28.31g、97.9mmol)のAcOH(310mL)溶液に、2分間に亘りNaNO2(7.446g、107.9mmol)のH2O(20mL)溶液を添加し、H2O(8.5mL)ですすぎ、混合物に添加した。反応混合物を1h撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーター(rotavap)において、濃いペースト状物が得られるまで濃縮した。粗混合物を、DCM(300mL)を使用してエルレンマイヤーフラスコに移し、機械的撹拌の下で、飽和NaHCO3溶液を注意深く添加することによって中和した。層を分離し、水層をDCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、DCMで溶出させるシリカパッド(2000cc)によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮し、このように得られた物質を、一晩撹拌しながら、ヘプタン(約26mL)における再結晶によってさらに精製した。沈殿物を氷浴において冷却し、次いで、濾過し、冷たいヘプタンで洗浄し、表題化合物(9.81g、33%収率)を得た。母液を濃縮し、Hex中のEtOAcの勾配(0〜20%)を溶離液として使用するBiotage(商標)snap Ultra 100gシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、生成物の第2の収集物を得た。画分を合わせ、濃縮し、次いで、ヘプタン中で再結晶させ、さらなる表題化合物(1.21g、4%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (brs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4−アミノ−3−メチル−安息香酸メチル(12.17g、73.70mmol)のDCM(135mL)溶液に、1−ピリジン−1−イウム−1−イルヨードアヌイジルピリジン−1−イウム(四フッ化ホウ素イオン)(30.14g、81.00mmol)を添加した。反応混合物を1.5h撹拌し、次いで、1−ピリジン−1−イウム−1−イルヨードアヌイジルピリジン−1−イウム(四フッ化ホウ素イオン)(2.740g、7.367mmol)を添加し、混合物をさらに2h撹拌し、次いで、飽和水性NaHCO3(100mL)でクエンチした。層を分離した。水層をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1Mの水性Na2S2O3(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘプタンと共に共蒸発させ(2×)、Hex中のEtOAcの勾配(0〜25%)を溶離液として使用するBiotage(商標)snap 340gシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物(18.0g、84%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
撹拌した4−アミノ−3−ヨード−5−メチル−安息香酸メチル(9.00g、30.9mmol)のAcOH(99mL)溶液に、NaNO2(2.347g、34.00mmol)のH2O(6.25mL)溶液を添加し、H2O(2.7mL)ですすぎ、反応物に添加した。反応混合物を2h撹拌し、次いで、H2O(150mL)でクエンチし、CHCl3−iPrOH混合物(4:1、150mL、2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、ヘプタンと共に共蒸発させた(2×)。粗残渣を、DCM中のEtOAcの勾配(0〜20%)を溶離液として使用するBiotage(商標)snap 340gシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物(5.37g、57%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.63 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−(1H−インダゾール−7−イル)エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
6−ブチル−4−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−[2−(5−ブロモ−1H−インダゾール−7−イル)エチニル]−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
中間体B8(2.33g、7.22mmol)、CuI(273mg、1.43mmol)、およびPd(dppf)Cl2・DCM(266mg、0.364mmol)を加え、キャップし、脱気(真空下に置き、N2でフラッシュ(3×))した圧力容器に、中間体M1(15mL、0.53M、7.95mmol)のDMF溶液、それに続いてDIPEA(12mL)を添加した。反応容器を再び脱気し、密封し、事前加熱した(50℃)油浴に移し、一晩撹拌した。RTに冷却した後、ピリジン(15mL、186mmol)、それに続いて無水酢酸(15mL、159mmol)を添加し、このように得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、シリカパッドに通過させ、200mLのEtOAcですすいだ。濾液を分液漏斗に移し、H2O(2×100mL)および飽和NH4Cl水溶液(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、ヘプタンと共に共蒸発させた(2×)。粗残渣を、Hex中のEtOAcの勾配(10〜60%)を溶離液として使用するBiotage(商標)snap 100gシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、(分離されていない位置異性体の混合物として)表題化合物(3.03g、71%収率)を得た。
撹拌した、ステップIからの位置異性体(3.00g、5.06mmol)のMeOH(20mL)懸濁液に、NaOMe(20.0mL、0.5M、10.1mmol)のMeOH溶液を添加した。30分間撹拌した後、反応混合物をMeOH(25mL)で希釈し、最小量の事前洗浄したDowex 50WX4−400樹脂で処理し(pHがわずかに酸性になるまで)、THF(20mL)で希釈し、濾過し、MeOH/THF(1:1、4×10mL)のポーションで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、表題化合物(1.85g、96%収率)を得た。
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−[2−[5−ブロモ−2−[(4−メトキシフェニル)メチル]インダゾール−7−イル]エチニル]−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−[2−[5−ブロモ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]インダゾール−7−イル]エチニル]−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−[2−(5−ブチル−1H−インダゾール−7−イル)エチニル]−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
中間体M1(7.68g、40.8mmol)、中間体B5(9.8g、32.7mmol)、CuI(1.24g、6.53mmol)、およびDMF(98.00mL)を(N2を2分間泡立てることによって)脱気し、次いで、DIPEA(23.0mL、131mmol)、それに続いてPd(dppf)Cl2・DCM(1.19g、1.63mmol)を添加した。反応混合物を再度脱気し、次いで、50℃(内部温度)で90分間撹拌した。次いで、反応混合物を一晩静置してRTに冷却し、ピリジン(68mL、839mmol)で処理し、それに続いて内部温度を30℃に維持しながら無水酢酸(69mL、719mmol)を滴下で添加した。このように得られた混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を、60gのシリカパッドに通過させ、3×100mLのEtOAcですすいだ。濾液をH2O(200mL)で希釈し、20〜30分間撹拌した。いくらかのブラインを添加し、層を分離した。有機層を、H2O(100mL)、飽和NH4Cl水溶液(2×100mL)、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で逐次的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタンと共に共蒸発させた(2×)。粗残渣を、Hex中のEtOAcの勾配(5〜50%)を溶離液として使用するBiotage(商標)snap 340gシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、インダゾール位置異性体、(2R,3R,4R,5R,6R)−2−(アセトキシメチル)−6−((1−アセチル−5−ブチル−1H−インダゾール−7−イル)エチニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート、(2R,3R,4R,5R,6R)−2−(アセトキシメチル)−6−((2−アセチル−5−ブチル−2H−インダゾール−7−イル)エチニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートの混合物としてペンタアセチル化混合物(9.8g、53%収率)を得た。(2R,3R,4R,5R,6R)−2−(アセトキシメチル)−6−((5−ブチル−1H−インダゾール−7−イル)エチニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテートもまた得られる(7.78g、45%収率)。
(2R,3R,4R,5R,6R)−2−(アセトキシメチル)−6−((5−ブチル−1H−インダゾール−7−イル)エチニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(7.70g、14.6mmol)のピリジン(31mL)溶液を、無水酢酸(3.1mL、32.8mmol)で処理し、内部温度を30℃よりも下に維持しながら滴下で添加した。反応混合物をRTで3h撹拌した。反応混合物をDCM(75mL)およびH2O(50mL)で希釈し、20〜30分間撹拌した。2NのHCl水溶液をpH4〜5が得られるまで添加し(約100mL)、層を分離し、水層をDCM(2×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、Hex中のEtOAcの勾配(10〜50%)を溶離液として使用するBiotage(商標)snap Ultra 100gシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物(6.05g、73%収率)(位置異性体の混合物)を得た。
EtOAc(230mL)中の(2R,3R,4R,5R,6R)−2−(アセトキシメチル)−6−((1−アセチル−5−ブチル−1H−インダゾール−7−イル)エチニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート、(2R,3R,4R,5R,6R)−2−(アセトキシメチル)−6−((2−アセチル−5−ブチル−2H−インダゾール−7−イル)エチニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイルトリアセテート(23.15g、40.6mmol)の混合物を、活性炭(12g)で処理し、N2雰囲気下にて4h撹拌した。懸濁液をCelite(商標)パッドで濾過し、EtOAcのポーション(6×115mL)で洗浄した。濾液をSiliaMetS−チオール(1.32mmol/g、3〜6g、4.75mmol)で処理し、N2雰囲気下にて一晩(18h)撹拌し、次いで、Celite(商標)パッドで濾過し、EtOAcのポーションですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、MeOHと共に共蒸発させ(2×)、次いで、真空下で乾燥させた。このように得られた物質(21.8g)をMeOH(436mL)中で撹拌し、MeONaのMeOH(9.10mL、25%w/v、42.0mmol)溶液で処理し、2h撹拌した。反応混合物をAcOH(2.5mL、43.9mmol)で中和し、15分間撹拌し、次いで、H2O(760ml)を添加漏斗によって60分に亘り滴下で添加し、混合物を一晩撹拌した。このように得られた物質を濾過によって集め、H2O(4×50mL)で洗浄し、空気乾燥させ、表題化合物(12.75g、92%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.31 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 4.4, 3.2, 2.1 Hz, 1H), 3.78 (ddd, J = 9.3, 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 11.6, 5.8, 2.1 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J = 9.3, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 3.50 (dt, J = 11.9, 6.2 Hz, 1H), 3.42 (td, J = 9.4, 6.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.30 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ESI−MS m/z、計算値、360.16852、実測値、361.36(M+1)+。
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−(5−フェニル−1H−インダゾール−7−イル)エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[5−(1H−インドール−6−イル)−1H−インダゾール−7−イル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−[2−[5−(2−シクロプロピルエチニル)−1H−インダゾール−7−イル]エチニル]−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−[2−[5−(6−エトキシ−4−メチル−3−ピリジル)−1H−インダゾール−7−イル]エチニル]−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−[2−[5−(6−ベンジルオキシ−4−メチル−3−ピリジル)−1H−インダゾール−7−イル]エチニル]−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
水素化ナトリウム(370mg、9.25mmol、60%w/w)のTHF(20mL)懸濁液に、ベンジルアルコール(957μL、9.25mmol)を添加し、反応混合物をRTで15分間撹拌し、その後、5−ブロモ−2−クロロ−4−メチル−ピリジン(1.91g、9.25mmol)を添加し、反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を20%のNH4Cl水溶液およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで逆抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Hex中のEtOAcの勾配(5〜60%)を溶離液として使用するBiotage(商標)snap 100gシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物(1.65g、64%収率)を得た。これは、いくらかの出発物質を含有していたが、直接的に次のステップにおいて使用した。
窒素下で脱気した、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(2.67g、10.5mmol)、2−ベンジルオキシ−5−ブロモ−4−メチル−ピリジン(1.17g、4.21mmol)、およびPd(dppf)Cl2・DCM(344mg、0.420mmol)のDMF(12mL)溶液に、KOAc(1.24g、12.6mmol)を添加した。混合物を密封したチューブ中で窒素雰囲気下にて95℃にて一晩撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、Celite(商標)で濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、Hex中のEtOAcの勾配を溶離液として使用するBiotage(商標)snapシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物(932mg、68%収率)を得た。
脱気した、化合物16(80.0mg、0.209mmol)、Pd(dppf)Cl2・DCM(24.0mg、0.0297mmol)、およびステップIIからの2−ベンジルオキシ−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(80.0mg、0.246mmol)のDMF(1.45mL)溶液に、Na2CO3水溶液(1.030mL、1M、1.03mmol)を添加した。反応バイアルを密封した。そして、このように得られた懸濁液を80℃に一晩加熱する。反応混合物をCelite(商標)で濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相HPLCによって精製した。画分を合わせ、フリーズドライし、表題化合物(10.5mg、10%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, J = 12.2, 4.2 Hz, 3H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 11.8, 6.5 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H).ESI−MS m/z、計算値、501.18997、実測値、502.42(M+1)+。
あるいは、反応をスケールアップすると、H2O中のMeCNの勾配を溶離液として使用するBiotage(商標)snap C18カートリッジによる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後に、より多量の表題化合物(203mg、78%収率)が得られた。
4−メチル−5−[7−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]−1H−インダゾール−5−イル]−1H−ピリジン−2−オン
7−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]−1H−インダゾール−5−カルボン酸メチル
中間体M2(3.10g、8.70mmol)、中間体B11(2.63g、8.70mmol)、Pd(dppf)Cl2・DCM(710.5mg、0.8700mmol)、およびCuI(331mg、1.74mmol)をDMF(25mL)に溶解した。反応混合物を脱気し、次いで、DIPEA(7.58mL、43.5mmol)を添加し、混合物を50℃に加熱し、一晩撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(3×25mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、Hex中のEtOAcの勾配(10〜100%)を溶離液として使用するBiotage(商標)snap 100gシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物(1.65g、36%収率)を得た。
ステップIからの7−[2−[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(アセトキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]−1H−インダゾール−5−カルボン酸メチル(156mg、0.293mmol)をMeOH(1.6mL)に溶解した。H2O(467μL)、それに続いてNaOH水溶液(293μL、2M、0.586mmol)を添加し、反応混合物をRTで5h撹拌した。次いで、反応混合物を、AcOH(33μL、0.586mmol)を添加することによってクエンチし、濃縮乾燥した。粗残渣の半分を逆相HPLCによって精製した。合わせた画分をフリーズドライし、表題化合物(9.3mg)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 3.3, 2.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.63 (t, J = 9.5 Hz, 1H).ESI−MS m/z、計算値、362.1114、実測値、363.4(M+1)+。
7−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]−1H−インダゾール−5−カルボン酸
N,N−ジメチル−7−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]−1H−インダゾール−5−カルボキサミド
N−シクロヘキシル−N−メチル−7−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]−1H−インダゾール−5−カルボキサミド
モルホリノ−[7−[2−[(2R,3S,4R,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]エチニル]−1H−インダゾール−5−イル]メタノン
中間体M3(97.8mg、0.189mmol)のDMF(1.5mL)溶液に、DIPEA(49μL、0.284mmol)、モルホリン(50μL、0.568mmol)、およびHATU(79mg、0.208mmol)を添加し、このように得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物をH2O(4mL)で希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(3×2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、濃縮乾燥した。得られた粗残渣(139mg)を、直接的に次のステップのために使用した。
[(2R,3R,4R,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インダゾール−7−イル]エチニル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(139mg、0.2374mmol)をMeOH(2mL)に溶解し、MeONaのMeOH溶液(475μL、0.5M、0.237mmol)で処理し、混合物をRTで一晩撹拌し、次いで、AcOH(13.5μL、0.2374mmol)を添加することによって中和し、濃縮乾燥し、次いで、逆相HPLCによって精製した。画分を合わせ、フリーズドライし、表題化合物(44.5mg、44%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.55 (m, 10H).ESI−MS m/z、計算値、417.1536、実測値、418.42(M+1)+。
(2R,3S,4R,5S,6R)−2−(ヒドロキシメチル)−6−[2−[5−(4−フェニルトリアゾール−1−イル)−1H−インダゾール−7−イル]エチニル]テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
5−ブロモ−4−メチル−ピリジン−2−オール(1.00g、5.32mmol)のアセトン(35.0mL)懸濁液に、K2CO3(3.47g、25.1mmol)、次いで、MeI(1.50mL、24.1mmol)を添加する。このように得られた混合物を6h撹拌し、濾過し、このように得られた沈殿物を、アセトンで三回洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を、CH2Cl2中のMeOHの勾配(0〜20%)を溶離液として使用するBiotage(商標)snap 50gシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物(950mg、88%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).ESI−MS m/z 204.04(M+1)+。
酢酸カリウム(666mg、6.79mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.47g、5.79mmol)、ステップIからの5−ブロモ−1,4−ジメチル−ピリジン−2−オン(454mg、2.25mmol)、およびPdCl2(dppf)・DCM(177mg、0.217mmol)を圧力容器に加えた。脱気した(ハウス真空(house vacuum)、次いで、N2、3×)。DMF(5.5mL)を添加し、このように得られた混合物を再び脱気し、キャップし、事前加熱した(90℃)油浴に移し、一晩撹拌した。このように得られた反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(10mL)で希釈し、セライトパッドで濾過し、EtOAc(15mL)ですすいだ。有機相を飽和NH4Cl(2×25mL)、H2O(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、EtOAcを溶離液として使用するBiotage(商標)snap 25gにおいて精製した。画分を合わせ、濃縮し、610mg(72%収率)の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.31 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.30 (s, 12H).ESI−MS m/z 249.29(M+1)+。
細菌結合アッセイ(BBA)の目的は、糖タンパク質BSA−(マンノース)3への菌種LF82結合に対する選択的FimHアンタゴニストの阻害活性を決定することである。
1.LBブロス:供給業者:Gibco、#10855
2.D−PBS:供給業者:Wisent、#311−425−CL
3.LB寒天プレート
4.96ウェルブラックプレート(高結合):供給業者:Costar、#3925
5.TopSealTM−A接着性密封フィルム;供給業者PerkinElmer、#6005185
6.炭酸−重炭酸緩衝液、pH9.6、錠剤、供給業者:Medicago、#09−8922−24
7.水、供給業者:Gibco、#15230−162
8.ウシ血清アルブミン(BSA):供給業者:Sigma、#A−7888
9.(Man)3−BSA(α1〜3、α1〜6、マンノトリオース−BSA、1mg)、V−Labs、#NGP1336、ロット#HGDX37−169−1
10.Tween20:供給業者:Sigma、#P9416
11.Bright−Gloルシフェラーゼアッセイシステム:供給業者:Promega、#E2610
12.LF82/ルシフェラーゼ菌株:Invasive ability of an Escherichia coli strain isolated from the ileal mucosa of a patient with Crohn's disease.Boudeau J、Glasser AL、Masseret E、Joly B、Darfeuille-Michaud A、Infect Immun.、1999年、67巻(9号)、4499〜509頁
1.0.04Mの炭酸−重炭酸緩衝液(コーティング緩衝液)
2.40μg/mLのBSA−(Man)3:1mgの(Man)3−BSAを25mLの水に溶解する。
3.4000μg/mLのBSA
4.40μg/mLのBSA
5.1μg/mLのBSA−(Man)3:150μL、40μg/mLのBSA−(Man)3+5.85mL、40μg/mLのBSA
6.0.02Mの炭酸−重炭酸緩衝液中の0.5μg/mLのBSA−(Man)3
7.0.02Mの炭酸−重炭酸緩衝液中の20μg/mLのBSA
8.ブロッキング緩衝液(2%BSA/DPBS):50mLのD−PBS中の1gのBSA
9.2×結合緩衝液(0.2%BSA/D−PBS):5mLのブロッキング緩衝液+45mLのD−PBS。
10.洗浄緩衝液(D−PBS/0.01%Tween20):100mLのD−PBS中の10μLのTween20。
11.1×Bright−Gloルシフェラーゼ基質:Bright−Gloルシフェラーゼアッセイ系をD−PBSで1:1希釈
トランスジェニックヒト化−CEACAM6マウスモデルを使用して、本発明の化合物を試験し得る(Carvalho FAら、(2009年)、J Exp Med.、9月28日;206巻(10号):2179〜89頁)。トランスジェニックヒト化−CEACAM6マウス5匹を、Carvalhoらにおいて記載されているように感染させる。次いで、感染したマウスを、本発明の化合物で処置することができる。
化合物56を、特にクローン病(CD)における試験化合物の治療的可能性を評価するために、細菌AIEC LF82菌種のT84腸管細胞に対する接着を阻害する能力について評定した。下記のインキュベーション後の試験を使用した(Brumentら、J. Med.Chem.、2013年、56巻、5395〜5406頁にも記載されている)が、ここで、試験化合物は、細菌を細胞と接触させた後で添加される。このように、この試験は、AIECに関連する病理、特にクローン病の治癒的処置(curative treatment)における化合物の使用を模したものである。
CD患者の回腸生検から単離したE.coli菌株LF82を、AIEC参照菌株として使用した。細菌は、ルリア・ベルターニ(LB)ブロスにおいて一晩増殖させ、接着アッセイのために、細菌懸濁液を、DMEM/F12/SVF dec 10%培地において6×106個の細菌/mLの濃度で調製した。American Type Culture Collectionから購入したヒト腸管細胞株T84(ATCC、CCL−248)は、ATCCによって推奨されている、培養培地において5%のCO2を含む雰囲気で維持した。T84細胞を、1.5×105個の細胞/ウェルの密度で48ウェル組織培養プレートに播種し、37℃で48hインキュベートした。
細胞をPBSで2回洗浄し、ウェル当たり250μLの細胞懸濁液を添加することによって感染させ、次いで、37℃で3hインキュベートすると、AIEC参照菌株LF82は、細胞当たり10個の細菌(1.5×106個の細菌/ウェル)という感染多重度(MOI)であった。
細胞をPBSで5回洗浄し、次いで、250μL/ウェルのHM(ヘプチルマンノース)または化合物56と共に、DMEM/F12/SVF dec 10%培地において、1nM、10nM、100nM、1μM、および10μMの最終濃度で、37℃で3hインキュベートした。化合物56の処置効果をHMと比較した。単分子層をPBSで5回洗浄し、室温において、脱イオン水中1%のTriton X−100(Sigma)で溶解した(250μL/ウェル、インキュベーション5分間)。試料を希釈し、LB寒天プレート上にプレーティングし、37℃で一晩インキュベートした後、コロニー形成単位(CFU)の数を決定した。
結果は図1に示しており、百分率で表された残留接着率(細胞において測定したAIECのコロニー形成/脱コロニー形成)が示されている。化合物56は、100nMの濃度から、LF82接着性かつ侵襲性E.coli(AIEC細菌)のT84細胞からの脱コロニー形成に関して、強力な活性を示している。10nMでは、化合物56は、接着性細菌の約50%の脱コロニー形成を可能にする。
Claims (38)
- 下記の構造式:
[式中、X−Y−Zは、−NR−N=CH−、=N−NR−CH−、−CH=N−NR−、−NH−CH=CH−、−NH−CH=N−、−NH−N=N−、−NH−CH2−CH2−、−O−CH=N−、−NH−C(=O)−CH2−、または−NH−C(=O)−NH−であり、
Rは、−H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、または−(C1〜4アルキル)−Phであり、ここで、Phは、JPhの1〜3個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、
Uは、−CH=CH−、
pは、0または1であり、
Wは、−H;ハロゲン;−CN;−C(=O)NR1R2;−C(=O)OR3;C1〜6アルキル;酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環;または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、前記C1〜6アルキルは、JW1の1〜4個の存在で任意選択で置換されており、前記単環式環および二環式環のそれぞれは、JW2の1〜4個の存在で独立に任意選択で置換されており、
JW1は、ハロゲン、−CN、−OR6、−NR4R5、−NR4COR5、−C(=O)NR4R5、−C(=O)OR6、−S(O)2NR4R5−、S(O)2R6−、またはPhであり、ここで、前記Phは、JPhの1〜3個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、
JW2は、オキソ、−NO2、ハロゲン、−CN、−OR6、−O(CH2)O−、−O(CH2)2O−、−NR4R5、−NR4COR5、−C(=O)NR4R5、−C(=O)OR6、−S(O)2NR4R5−、S(O)2R6−、−C1〜6アルキル、Ph、−(C1〜4アルキル)Ph、または−O(C1〜4アルキル)Phであり、前記−C1〜6アルキルは、JAの1〜3個の存在で任意選択で置換されており、ここで、前記Phは、JPhの1〜3個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、
R1、R3、R4、R5、およびR6のそれぞれは、独立に、−H;JAの1〜3個の存在で任意選択で置換されているC1〜6アルキル;JBの1〜3個の存在で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキル;または−(C1〜4アルキル)−Phであり、ここで、Phは、JPhの1〜3個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、
R2は、JAの1〜3個の存在で任意選択で置換されているC1〜6アルキル;JBの1〜3個の存在で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキル;または−(C1〜4アルキル)−Phであり、ここで、Phは、JPhの1〜3個の存在で任意選択で置換されているフェニルであり、あるいは
任意選択で、R1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員の非芳香族単環式環を形成し、前記環の1個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜4アルキル)、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意選択で置き換えられており、あるいは
任意選択で、R4およびR5は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員の非芳香族単環式環を形成し、前記環の1個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜4アルキル)、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意選択で置き換えられており、そして
各JAは、独立に、ハロゲン、CN、−OH、−O(C1〜4アルキル)、または−O(C1〜4ハロアルキル)であり、
各JBは、独立に、ハロゲン、−CN、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルであり、
各JPhは、独立に、ハロゲン、−CN、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルである]。 - Rが、H、C1〜4アルキル、または−(C1〜4アルキル)−Phであり、ここで、Rの−(C1〜4アルキル)−PhのPhは、ハロゲン、CN、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルの1〜2個の存在で任意選択で置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Rが、−HまたはC1〜4アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- X−Y−Zが、−NR−N=CH−、−NH−C(=O)−NH−、−NH−CH=N−、−NH−N=N−、−CH=N−NR−、または=N−NR−CH−である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R5、およびR6のそれぞれが、独立に、−H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、
R2が、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、あるいは
任意選択で、R1およびR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員の非芳香族単環式環を形成し、前記環の1個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜4アルキル)、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意選択で置き換えられており、あるいは
任意選択で、R4およびR5が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員の非芳香族単環式環を形成し、前記環の1個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜4アルキル)、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意選択で置き換えられている、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。 - pが、0である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記の構造式
のいずれか1つによって表される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 下記の構造式
によって表される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - Rが、−Hである、請求項8に記載の化合物。
- Wが、−C(=O)NR1R2;JW1の1〜4個の存在で任意選択で置換されているC1〜6アルキル;酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族単環式環;または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環であり、前記単環式環および二環式環のそれぞれは、JW2の1〜4個の存在で独立に任意選択で置換されている、請求項8または9に記載の化合物。
- JW1が、ハロゲン、CN、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、−O(C1〜4アルキル)−Ph、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、および−N(C1〜4アルキル)2からなる群から選択され、
JW2が、ハロゲン、CN、オキソ、NO2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−NH2、−NH(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1〜4アルキル)、−OH、−O(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4ハロアルキル)、−O(C1〜4アルキル)−Ph、−O(CH2)O−、−O(CH2)2O−、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)N(C1〜4アルキル)2、−SO2(C1〜4アルキル)、−NHCO(C1〜4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜4アルキル)、および−SO2N(C1〜4アルキル)2からなる群から選択される、請求項8から10のいずれか一項に記載の化合物。 - Wが、3,6−ジヒドロ−2H−1λ2−ピリジン、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン、C5〜6シクロアルケニル、ベンゼン、ピリジン、インドール、ピリジン−2−オン、イミダゾ[1,2−a]ピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、1,3,4−オキサジアゾール、ピロール、またはトリアゾールであり、これらのそれぞれは、独立に任意選択で置換されている、請求項8から11のいずれか一項に記載の化合物。
- Wが、
- Wが、任意選択で置換されているC1〜6アルキルである、請求項8から11のいずれか一項に記載の化合物。
- Wが、5〜6員の任意選択で置換されている芳香族単環式環、または8〜10員の任意選択で置換されている芳香族二環式環である、請求項8から11のいずれか一項に記載の化合物。
- Wが、ベンゼン、ピリジン、ピリジン−2−オン、イミダゾ[1,2−a]ピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、インドール、1,3,4−オキサジアゾール、ピロール、またはトリアゾールであり、これらのそれぞれは、独立に任意選択で置換されている、請求項15に記載の化合物。
- 下記の構造式
のいずれか1つによって表される、請求項16に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 環A〜Qのそれぞれが、−F、−Cl、−CN、NO2、C1〜2アルキル、C1〜2ハロアルキル、−NH2、−NH(C1〜2アルキル)、−N(C1〜2アルキル)2、−C(=O)O(C1〜2アルキル)、−OH、−O(C1〜2アルキル)、−O(C1〜2ハロアルキル)、−O(C1〜2アルキル)−Ph、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(C1〜2アルキル)、−C(=O)N(C1〜2アルキル)2、−SO2(C1〜2アルキル)、−NHCO(C1〜2アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜2アルキル)、または−SO2N(C1〜2アルキル)2から選択される、JW2の1〜3個の存在で独立に任意選択で置換されている、請求項17に記載の化合物。
- 環A〜Qのそれぞれが、−F、−Cl、−CN、NO2、−CH3、−C2H5、NH(CH3)、−N(CH3)2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CH3)、−C(=O)O(C2H5)、−OH、−O(CH3)、−O(C2H5)、−OCH2Ph、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(CH3)、−C(=O)N(CH3)2、−SO2(CH3)、−NHCO(CH3)、−SO2NH2、−SO2NH(CH3)、−SO2N(CH3)2、または−SO2N(C2H5)2から選択される、JW2の1〜3個の存在で独立に任意選択で置換されている、請求項18に記載の化合物。
- 下記の構造式
によって表される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - Rが、−Hである、請求項20に記載の化合物。
- R1およびR2のそれぞれが、独立に、任意選択で置換されているC1〜4アルキルまたはC3〜6シクロアルキル基であり、あるいは任意選択で、R1およびR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜6員の非芳香族単環式環を形成し、前記環の1個までのメチレン単位は、O、NH、N(C1〜4アルキル)、S、C(O)、S(O)、またはS(O)2で任意選択で置き換えられている、請求項21に記載の化合物。
- R1およびR2のそれぞれが、独立に、C1〜4アルキル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、あるいはR1およびR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成している、請求項22に記載の化合物。
- 下記の構造式
- 下記の構造式
- 下記の構造式
- 下記の構造式
- 下記の構造式
- 下記の構造式
- 下記の構造式
- 下記の構造式
- 請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物。
- 対象において細菌感染症を処置または予防する方法であって、前記対象に有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
- 前記細菌感染症が、尿路感染症または炎症性腸疾患である、請求項33に記載の方法。
- 式(I)によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
- 式(I)によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
- 式(I)によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
- 式(I)によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
化合物(X−2)の−OAc基を脱保護して、式(I)の化合物を生成すること
を含む、方法
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