ES2903253T3 - Derivados de manosa para tratar infecciones bacterianas - Google Patents

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Michel Gallant
Jean-Francois Truchon
Thumkunta Reddy
Evelyne Dietrich
Louis Vaillancourt
Frederic Vallee
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Abstract

Compuesto representado por la fórmula estructural siguiente o sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** , en el que: X-Y-Z es -NR-N=CH-, =N-NR-CH-, -CH=N-NR-, -NH-CH=CH-, -NH-CH=N-, -NH-N=N-, -NH-CH2-CH2-, -O- CH=N-, -NH-C(=O)-CH2-, o -NH-C(=O)-NH-; R es -H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o -(alquil C1-4)-Ph, en el que Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1- 3 apariciones de JPh; U es -CH=CH-, -C≡C- o fenileno; p es 0 o 1; W es -H; halógeno; -CN; -C(=O)NR1R2; -C(=O)OR3; alquilo C1-6; un anillo monocíclico parcialmente insaturado o aromático de 3-8 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico parcialmente insaturado o aromático de 8-10 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW1, y en el que cada uno de dichos anillos monocíclico y bicíclico está independiente y opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW2; JW1 es halógeno, -CN, -OR6, -NR4R5, -NR4COR5, -C(=O)NR4R5, -C(=O)OR6, -S(O)2NR4R5-, S(O)2R6- o Ph, en el que dicho Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh; JW2 es oxo, -NO2, halógeno, -CN, -OR6, -O(CH2)O-, -O(CH2)2O-, -NR4R5, -NR4COR5, -C(=O)NR4R5, -C(=O)OR6, -S(O)2NR4R5-, S(O)2R6-, -alquilo C1-6, Ph, -(alquil C1-4)Ph u -O(alquil C1-4)Ph, en el que dicho -alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JA, y en el que dicho Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh; cada uno de R1, R3, R4, R5 y R6 es independientemente -H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JA; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JB; o -(alquil C1-4)-Ph en el que Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh; R2 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JA; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JB; o -(alquil C1-4)-Ph en el que Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh; u opcionalmente R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico, no aromático, de 4-6 miembros en el que hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2; u opcionalmente R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico, no aromático, de 4-6 miembros en el que hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2; y cada JA es independientemente halógeno, CN, -OH, -O(alquil C1-4) u -O(haloalquil C1-4); cada JB es independientemente halógeno, -CN, -OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4), alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; y cada JPh es independientemente halógeno, -CN, -OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4), alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de mañosa para tratar infecciones bacterianas
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a compuestos útiles para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) y composiciones farmacéuticas de los mismos y a métodos de utilización de tales compuestos y composiciones en el tratamiento de la IBD.
Antecedentes de la invención
La enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) es un trastorno inflamatorio crónico complejo, siendo las dos formas más comunes la colitis ulcerosa (UC) y la enfermedad de Crohn (CD). La IBD es una enfermedad multifactorial que resulta de una combinación de factores genéticos predisponentes, desencadenantes medioambientales, disbiosis de la microbiota gastrointestinal y una respuesta inflamatoria inapropiada (Man et al., 2011, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, Mar, 8(3): 152-68).
Varios estudios sobre comunidades bacterianas fecales y asociadas a la mucosa han mostrado que la microbiota de pacientes con enfermedad de Crohn (CD) difiere de la de controles sanos, así como de la de pacientes con colitis ulcerosa (UC). Aunque los cambios notificados no son siempre constantes, los números de Escherichia coli generalmente están aumentados, mientras que Firmicutes son más escasos en pacientes con CD (Peterson et al., 2008, Cell Host Microbe, 3: 17-27; Frank et al., 2007, Proc. Natl. Acad. Sci., 104:13780-13785). Si estos cambios son factores causantes o consecuencias de la inflamación sigue siendo una cuestión controvertida. Hasta la fecha, se han propuesto varios patógenos como agentes causantes. En particular, se ha notificado que E. co liadherenteinvasiva (AiEC) es más prevalente en pacientes con CD que en los controles en varios países (Reino Unido, Francia y los Ee .UU.) (Darfeuille-Michaud et al., 2004, Gastroenterology, 127:412-421; Martinez-Medina et al., 2009, Inflamm Bowel Dis., 15:872-882). Se han aislado cepas de AIEC de lesiones ileales en -35% de pacientes con CD en comparación con -5% de sujetos sanos. Una de las características de AIEC es su capacidad para adherirse e invadir células epiteliales. Es conocido, a partir de diversos modelos, que la unión de adhesinas expresadas sobre la superficie de células bacterianas a receptores glicosilados definidos en la superficie del tejido huésped se considera que es una etapa inicial y crítica de la patogenia, abriendo entonces una nueva vía para la terapia tal como bloqueando la interacción entre pilosidades de tipo 1 y CEACAM6, un receptor del huésped conocido para FimH (Bamich et al., 2007, J. Clin. Invest., 117:1566-1574; Carvalho et al., 2009, Je M, vol. 206, n.° 10, 2179-2189). Por tanto, la inhibición de la adhesión, y en consecuencia de la replicación intracelular de AIEC en células epiteliales, puede impedir el establecimiento de una infección submucosa que conduzca a inflamación de la mucosa y ruptura de la barrera epitelial.
Asimismo se ha demostrado recientemente que los antagonistas de FimH son potencialmente eficaces en el tratamiento de infecciones de las vías urinarias (J. Med. Chem. 2010, 53, 8627-8641).
El documento WO 2014/100158 da a conocer derivados de manosa, en particular derivados de bis-manósido, útiles en el tratamiento o la prevención de infecciones bacterianas, tales como infección de las vías urinarias y enfermedad inflamatoria intestinal.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; formulaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; dichos compuestos de fórmula (I) o composición que comprende los mismos para su utilización en el tratamiento o la prevención de infecciones bacterianas, tales como infección de las vías urinarias (UTI) y enfermedades inflamatorias intestinales (IBD); y procedimientos para producir los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000002_0001
en el que:
X-Y-Z es -NR-N=CH-, =N-NR-CH-, -CH=N-NR-, -NH-CH=CH-, -NH-CH=N-, -NH-N=N-, -NH-CH2-CH2-, -O-CH=N-, -NH-C(=O)-CH2- o -NH-C(=O)-NH-;
R es -H, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4 o -(alquil Ci-4)-Ph, en donde Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh;
U es -CH=CH-, -C=C- o fenileno;
p es 0 o 1;
W es -H; halógeno; -CN; -C(=O)NR1R2; -C(=O)OR3 ; alquilo Ci-a; un anillo monocíclico parcialmente insaturado o aromático de 3-8 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico parcialmente insaturado o aromático de 8-10 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que dicho alquilo C1-a está opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW 1, y en el que cada uno de dichos anillos monocíclico y bicíclico está independiente y opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW 2;
cada uno de R1, R3, R4, R5 y Ra es independientemente -H; alquilo C1-a opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JA; cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JB; o -(alquil C1-4)-Ph en el que Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh;
R2 es alquilo C1-a opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JA; cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JB ; o -(alquil C1-4)-Ph en el que Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh; u
opcionalmente R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 4-a miembros en el que hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1.4), S, C(O), S(O) o S(O)2; u
opcionalmente R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 4-a miembros en el que hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1.4), S, C(O), S(O) o S(O)2; y
cada JA es independientemente halógeno, CN, -OH, -O(alquil C1-4) u -O(haloalquil C1-4);
cada JB es independientemente halógeno, -CN, -OH, -O(alquil C1.4), -O(haloalquil C1.4), alquilo C1.4 o haloalquilo C1-4;
cada JPh es independientemente halógeno, -CN, -OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1.4), alquilo C1.4 o haloalquilo C1-4;
JW1 es halógeno, -CN, -ORa, -NR4R5, -NR4COR5, -C(=O)NR4R5 , -C(=O)ORa, -S(O)2NR4R5-, S(O)2Ra- o Ph, en el que dicho Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh; y
JW2 es oxo, -NO2, halógeno, -CN, -ORa, -O(CH2)O-, -O(CH2)2O-, -NR4R5 , -NR4COR5, -C(=O)NR4R5, -C(=O)ORa, -S(O)2NR4R5-, S(O)2Ra-, -alquilo C1-a, Ph, -(alquil C1-4)Ph u -O(alquil C1-4)Ph, en el que dicho -alquilo C1-a está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JA, y en el que dicho Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1­ 3 apariciones de JPh.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención asimismo proporciona un método de preparación de un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el método comprende hacer reaccionar el compuesto (A1) con el compuesto (M1) en presencia de un catalizador de Pd o Pd/Cu, en el que U, X, Y, Z y p del compuesto (A1) y la fórmula (I) son cada uno independientemente tal como se definen en la reivindicación 1; W del compuesto (A1) y la fórmula (I) son cada uno independientemente -H, halógeno, -CN, -C(=O)OR3 o alquilo C1-a, en el que R3 es tal como se define en la reivindicación 1; y L1 del compuesto (A1) es -Cl o -Br:
Figure imgf000004_0001
En otra forma de realización, el método comprende hacer reaccionar el compuesto (X-1) con el compuesto (Y-1) o (Y-2) en presencia de un catalizador de Pd, en el que X, Y y Z del compuesto (X-1) y la fórmula (I) son cada uno e independientemente tal como se definen en la presente memoria; p de la fórmula (I) es 0; W de la fórmula (I) es el anillo B; y el anillo B de los compuestos (Y-1) y (Y-2) son cada uno independientemente un anillo monocíclico parcialmente insaturado o aromático de 3-8 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico parcialmente insaturado o aromático de 8-10 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW1, y en el que cada uno de dichos anillos monocíclico y bicíclico está independiente y opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW2:
Figure imgf000004_0002
En aún otra forma de realización, el método comprende hacer reaccionar el compuesto (X-1) con el compuesto (Y-3) en presencia de catalizador de Pd o Pd/Cu, en el que p de la fórmula (I) es 1; y las otras variables de la fórmula (I) y las variables de los compuestos (X-1) y (Y-3) son cada una e independientemente tal como se definen en la presente memoria:
Figure imgf000004_0003
En aún otra forma de realización, el método comprende:
el acoplamiento entre el compuesto (M3) y el compuesto (Y-4) para generar el compuesto (X-2):
Figure imgf000004_0004
y
la desprotección de los grupos -OAc del compuesto (X-2) para generar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000005_0001
en el que las variables de los compuestos (M3), (Y-4) y (X-2), y la fórmula (I) son cada una independientemente tal como se definen en la presente memoria; y oAc del compuesto (X-2) es acetato.
La presente invención asimismo proporciona compuestos o una composición descritos en la presente memoria para su utilización en el tratamiento o la prevención de infecciones bacterianas.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento o la prevención de infecciones bacterianas, tales como infección de las vías urinarias (UTI) y enfermedades inflamatorias intestinales (IBD).
En un ejemplo, la descripción se refiere a compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000005_0002
en los que
en los que:
X-Y-Z es -NR-N=CH-, =N-NR-CH-, -CH=N-NR-, -NH-CH=CH-, -NH-CH=N-, -NH-N=N-, -NH-CH2-CH2-, -O-CH=N-, -NH-C(=O)-CH2- o -NH-C(=O)-NH-;
R es -H, alquilo C i -4, haloalquilo Ci -4 o -(alquil Ci -4)-Ph, en los que Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1­ 3 apariciones de JPh;
U es -CH=CH-, -C=C- o fenileno;
p es 0 o 1;
W es -H; halógeno; -CN; -C(=O)NR1R2; -C(=O)OR3; alquilo C1-6; un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-8 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 8-10 miembros que presenta 0­ 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en los que dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW 1, y en los que cada uno de dichos anillos monocíclico y bicíclico está independiente y opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW 2;
cada uno de R1, R3, R4 , R5 y R6 es independientemente -H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JA; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JB; o -(alquil C1-4)-Ph en los que Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh;
R2 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JA; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JB ; o -(alquil C1-4)-Ph en los que Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh; u
opcionalmente R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 4-6 miembros en los que hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2; u
opcionalmente R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 4-6 miembros en los que hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2; y
cada JA es independientemente halógeno, CN, -OH, -O(alquil C1-4) u -O(haloalquil C1-4);
cada JB es independientemente halógeno, -CN, -OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4), alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4;
cada JPh es independientemente halógeno, -CN, -OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4), alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4;
JW1 es halógeno, -CN, -OR6 , -NR4 R5 , -NR4COR5, -C(=O)NR4R5 , -C(=O)OR6 , -S(O)2NR4R5-, S(O)2R6- o Ph, en los que dicho Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh; y
JW2 es oxo, -NO2, halógeno, -CN, -OR6, -O(CH2)O-, -O(CH2)2O-, -NR4 R5, -NR4COR5, -C(=O)NR4R5 , -C(=O)OR6 , -S(O)2NR4 R5-, s (o )2R6-, -alquilo C1-6, Ph, -(alquil C1-4)Ph u -O(alquil C1-4)Ph, en los que dicho -alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JA, y en los que dicho Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh.
En el primer conjunto de variables de la fórmula (I), X-Y-Z es -NR-N=CH-, =N-NR-CH-, -CH=N-NR-, -NH-CH=CH-, -NH-CH=N-, -NH-N=N-, -NH-CH2-CH2-, -O-CH=N-, -NH-C(=O)-CH2- o -NH-C(=O)-NH-. En una forma de realización específica, X-Y-Z es -NR-N=CH-, -NH-C(=O)-NH-; -NH-CH=N-, =NH-N=N-, -CH=N-NR- o -N-NR-CH-. En otra forma de realización específica, X-Y-Z es -NR-N=CH-.
R es -H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o -(alquil C1-4)-Ph, en los que Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh. En una forma de realización específica, R es H, alquilo C1-4 o -(alquil C1-4)-Ph, en los que Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 apariciones de halógeno, c N, - OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4), alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4. En otra forma de realización específica, R es -H o alquilo C1-4. En otra forma de realización específica, R es -H o -CH3. En aún otra forma de realización específica, R es -H.
U es -CH=CH-, -C=C- o fenileno. En una forma de realización específica, U es -C=C-.
p es 0 o 1. En una forma de realización específica, p es 0.
W es -H; halógeno; -CN; -C(=O)NR1R2; -C(=O)OR3; alquilo C1-6; un anillo monocíclico parcialmente insaturado o aromático de 3-8 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico parcialmente insaturado o aromático de 8-10 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en los que dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW1, y en los que cada uno de dichos anillos monocíclico y bicíclico está independiente y opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW2. En una forma de realización específica, W es -C(=O)NR1R2; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW1; un anillo monocíclico parcialmente insaturado o aromático de 3-8 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico parcialmente insaturado o aromático de 8-10 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en los que cada uno de los anillos monocíclico y bicíclico está independiente y opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW2. En otra forma de realización específica, W es 3,6-dihidro-2H-1A2-piridina, 3,6-dihidro-2H-pirano, cicloalquenilo C5-6, benceno, piridina, indol, piridin-2-ona, imidazo[1,2-a]piridina, benzoimidazol, benzo[d][1,3]dioxol, 1,3,4-oxadiazol, pirrol o triazol, cada uno de los cuales está independiente y opcionalmente sustituido. En aún otra forma de realización, W es
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
en donde cada W está independiente y opcionalmente sustituido, y cada R' es independientemente -H o -alquilo
C1-4. En aún otra forma de realización específica, W es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En aún otra forma de realización específica, W es alquilo C1-6. En aún otra forma de realización específica, W es un anillo monocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5-6 miembros; o un anillo bicíclico aromático opcionalmente sustituido de
8-10 miembros. Los ejemplos específicos de los anillos aromáticos de W incluyen un benceno, piridina, piridin-2-ona, imidazo[1,2-a]piridina, benzoimidazol, benzo[d][1,3]dioxol, indol, 1,3,4-oxadiazol, pirrol o triazol, cada uno de
los cuales está independiente y opcionalmente sustituido.
JW1 es halógeno, -CN, -OR6 , -NR4 R5, -NR4COR5 , -C(=O)NR4R5 , -C(=O)OR6, -S(O)2NR4R5-, S(O)2R6- o Ph, en
donde dicho Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh. En una forma de realización específica, en donde JW1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, CN, -OH, -O(alquil Ci -4), -O(haloalquil
C i -4), -O(alquil C1-4)-Ph, -NH2, -NH(alquil C1-4) y -N(alquil C1-4)2. En una forma de realización específica, JW1 es halógeno, CN, -OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4), -O(alquil C1-4)-Ph, -NH2 , -NH(alquil C1-4) o -N(alquil C1-4)2.
En otra forma de realización específica, JW1 es -F, -Cl, -CN, -Oh , -O(alquil C1-2), -O(haloalquil C1-2), -O(alquil C1-2)-Ph, -NH2, -NH(alquil C1-2) o -N(alquil C1-2)2.
JW2 es oxo, -NO2, halógeno, -CN, -OR6 , -O(CH2)O-, -O(CH2)2O-, -NR4R5 , -NR4COR5, -C(=O)NR4R5, -C(=O)OR6,
-S(O)2 NR4 R5-, S(O)2R6-, -alquilo C1-6, Ph, -(alquil C1-4)Ph u -O(alquil C1-4)Ph, en donde dicho -alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JA, y en donde dicho Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1­
3 apariciones de JPh. En una forma de realización específica, JW2 es halógeno, CN, oxo, NO2 , alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -NH2 , -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -C(=O)Oh , -C(=O)O(alquil C1-4), -OH, -O(alquil C1-4), O(haloalquil C1-4), -O(alquil C1-4)-Ph, -O(CH2)O-, -O(CH2)2O-, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil C1-4), -C(=O)N(alquil C1-4)2 , -SO2(alquil C1-4), -NHCO(alquil C1-4), -So 2NH2, -SO2NH(alquil C1-4) o -SO2 N(alquil C1-4)2. En otra forma de realización específica, JW2 es -F, -Cl, -CN, NO2 , alquilo C1-2, haloalquilo C1-2, -NH2, -NH(alquil C1-2), -N(alquil C1-2)2 , -C(=O)O(alquil C1-2), -OH, -O(alquil C1-2), -O(haloalquil C1-2), -O(alquil C1-2)-Ph, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil C1-2), -C(=O)N(alquil C1-2)2, -SO2(alquil C1-2), -NHCO(alquil C1-2), -SO2NH2, -SO2NH(alquil C1-2) o -SO2N(alquil C1-2)2. En
aún otra forma de realización específica, JW2 se selecciona de -F, -Cl, -CN, NO2, -CH3, -C2H5, NH(CH3), -N(CH3)2, -C(=O)OH, -C(=O)O(CH3), -C(=O)O(C2H5), -OH, -O(CH3), -O(C2H5), -OCH2Ph, -C(=O)NH2 , -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -SO2(CH3), -NHCO(CH3), -SO2NH2, -SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2 o-SO2N(C2H5)2. En aún otra forma
de realización específica, JW2 se selecciona de -F, -Cl, -CN, NO2, -CH3, -C2H5, -N(CH3)2, -OH, -O(CH3), -O(C2H5), -OCH2Ph, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -SO2(CH3), -NHCO(CH3), -SO2NH2, -SO2NH(CH3),
-SO2 N(CH3)2 o-SO2 N(C2H5)2.
Cada uno de R1, R3 , R4, R5 y R6 es independientemente -H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JA, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JB o-(alquil C1-4)-Ph en donde
Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh. R2 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con
1-3 apariciones de JA, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JB o -(alquil C1-4)-Ph en
donde Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh; u opcionalmente R4 y R5 junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 4-6 miembros en donde hasta una
unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2 ; u opcionalmente R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 4-6 miembros en donde hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O,
NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2. En una forma de realización específica, cada uno de R1, R3, R4 , R5 y R6
es independientemente -H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; R2 es independientemente alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; u opcionalmente R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
forman un anillo monocíclico no aromático de 4-6 miembros en donde hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2; u opcionalmente R4 y R5 junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 4-6 miembros en donde
hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o
S(O)2. En otra forma de realización específica, cada uno de R1 y R2 es independientemente un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; u opcionalmente R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 5-6 miembros en donde hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2. En aún otra forma de realización específica, cada uno de R1 y R2 es independientemente alquilo C1-4, ciclopentilo o ciclohexilo, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolina.
Cada JA es independientemente halógeno, CN, -OH, -O(alquil C1-4) u -O(haloalquil C1-4).
Cada JB es independientemente halógeno, -CN, -OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4), alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
Cada JPh es independientemente halógeno, -CN, -OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1.4), alquilo C1.4 o haloalquilo C1-4.
En el segundo conjunto de variables de la fórmula (I), R es H, alquilo C1-4 o -(alquil C1-4)-Ph, en donde Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 apariciones de halógeno, CN, -OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1.4), alquilo C1-4 o haloalquilo C1.4; y las otras variables de la fórmula (I) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el tercer conjunto de variables de la fórmula (I), R es -H o alquilo C1-4; y las otras variables de la fórmula (I) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el cuarto conjunto de variables de la fórmula (I), X-Y-Z es -NR-N=CH-, -NH-C(=O)-NH-; -NH-CH=N-, -NH-N=N-, -CH=N-NR- o =N-NR-CH-; y las otras variables de la fórmula (I) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el quinto conjunto de variables de la fórmula (I), X-Y-Z es -NR-N=CH-, -NH-C(=O)-NH-; -NH-CH=N-, -NH-N=N-, -CH=N-NR- o =N-NR-CH-; R es H, alquilo C1-4 o -(alquil C1-4)-Ph, en donde Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 apariciones de halógeno, CN, -OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4), alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; y las otras variables de la fórmula (I) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el sexto conjunto de variables de la fórmula (I), X-Y-Z es -NR-N=CH-, -NH-C(=O)-NH-; -NH-CH=N-, -NH-N=N-, -CH=N-NR- o =N-NR-CH-; R es -H o alquilo C1.4; y las otras variables de la fórmula (I) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el séptimo conjunto de variables de la fórmula (I), cada uno de R1, R3, R4, R5 y R6 es independientemente -H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y R2 es alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; u opcionalmente R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 4-6 miembros en donde hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2; u opcionalmente R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 4-6 miembros en donde hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2. Las otras variables de la fórmula (I) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el octavo conjunto de variables de la fórmula (I), R es H, alquilo C1-4 o -(alquil C1-4)-Ph, en donde Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 apariciones de halógeno, CN, -OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4), alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; cada uno de R1, R3 , R4, R5 y R6 es independientemente -H, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4 o cicloalquilo C3-6; y R2 es alquilo C1.4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; u opcionalmente R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 4-6 miembros en donde hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2; u opcionalmente R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 4-6 miembros en donde hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2. Las otras variables de la fórmula (I) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el noveno conjunto de variables de la fórmula (I), R es -H o alquilo C1-4; cada uno de R1, R3, R4 , R5 y R6 es independientemente -H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y R2 es alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, o cicloalquilo C3-6; u opcionalmente R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 4-6 miembros en donde hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2; u opcionalmente R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 4-6 miembros en donde hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2. Las otras variables de la fórmula (I) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el décimo conjunto de variables de la fórmula (I), X-Y-Z es -NR-N=CH-, -NH-C(=O)-NH-; -NH-CH=N-, -NH-N=N-, -CH=N-NR- o =N-NR-CH-; cada uno de R1, R3 , R4, R5 y R6 es independientemente -H, alquilo Ci -4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y R2 es alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; u opcionalmente R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 4-6 miembros en donde hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2; u opcionalmente R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 4-6 miembros en donde hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2. Las otras variables de la fórmula (I) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el decimoprimero conjunto de variables de la fórmula (I), X-Y-Z es -NR-N=CH-, -NH-C(=O)-NH-; -NH-CH=N-, -NH-N=N-, -CH=N-NR- o =N-NR-CH-; R es H, alquilo C1-4 o -(alquil C1-4)-Ph, en donde Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 apariciones de halógeno, CN, -OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4), alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; cada uno de R1, R3, R4 , R5 y R6 es independientemente -H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y R2 es alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; u opcionalmente R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 4-6 miembros en donde hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2 ; u opcionalmente R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 4-6 miembros en donde hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2. Las otras variables de la fórmula (I) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el decimotercer conjunto de variables de la fórmula (I), X-Y-Z es -NR-N=CH-, -NH-C(=O)-NH-; -NH-CH=N-, -NH-N=N-, -CH=N-NR- o =N-NR-CH-; R es -H o alquilo C1-4; cada uno de R1, R3, R4, R5 y R6 es independientemente -H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y R2 es alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; u opcionalmente R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 4-6 miembros en donde hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2 ; u opcionalmente R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 4-6 miembros en donde hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2. Las otras variables de la fórmula (I) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el decimocuarto conjunto de variables de la fórmula (I), p es 0; y las otras variables de la fórmula (I) son cada una e independientemente tal como se describieron en cualquier del primer conjunto al decimotercer conjunto de variables de la fórmula (I).
En otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos representados por cualquiera de las fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI) o (VII), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000010_0001
Het de la fórmula (III) es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-8 miembros que presenta 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 8-10 miembros que presenta 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde cada uno de dichos anillos monocíclico y bicíclico está independiente y opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW2. Las otras variables de fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII) son cada una e independientemente tal como se describieron en uno cualquiera del primer conjunto al decimocuarto conjunto de variables de la fórmula (I).
En aún otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos representados por la fórmula (VI) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000010_0002
en donde las variables de la fórmula (VI) son cada una e independientemente tal como se describen en la presente memoria.
En el primer conjunto de variables de la fórmula (VI), R es -H o -CH3; y las otras variables de la fórmula (VI) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el segundo conjunto de variables de la fórmula (VI), R es -H; y las otras variables de la fórmula (VI) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el tercer conjunto de variables de la fórmula (VI), R es -H o -CH3; y W es -C(=O)NR1R2; alquilo C i-6 opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW1; un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-8 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 8-10 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde cada uno de los anillos monocíclico y bicíclico está independiente y opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW2. Las otras variables de la fórmula (VI) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el cuarto conjunto de variables de la fórmula (VI), R es -H; y W es -C(=O)NR1R2; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW1; un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-8 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 8-10 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde cada uno de los anillos monocíclico y bicíclico está independiente y opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW2. Las otras variables de la fórmula (VI) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el quinto conjunto de variables de la fórmula (VI), R es -H o -CH3; y W es una 3,6-dihidro-2H-1A2-piridina, 3,6-dihidro-2H-pirano, cicloalquenilo C5-6, benceno, piridina, indol, piridin-2-ona, imidazo[1,2-a]piridina, benzoimidazol, benzo[d][1,3]dioxol, 1,3,4-oxadiazol, pirrol o triazol, cada uno de los cuales está independiente y opcionalmente sustituido. Las otras variables de la fórmula (VI) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el sexto conjunto de variables de la fórmula (VI), R es -H; y W es una 3,6-dihidro-2H-1A2-piridina, 3,6-dihidro-2H-piran, cicloalquenilo C5-6, benceno, piridina, indol, piridin-2-ona, imidazo[1,2-a]piridina, benzoimidazol, benzo[d][1,3]dioxol, 1,3,4-oxadiazol, pirrol o triazol, cada uno de los cuales está independiente y opcionalmente sustituido. Las otras variables de la fórmula (VI) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el séptimo conjunto de variables de la fórmula (VI), R es -H o -CH3; y W es
Figure imgf000011_0001
en donde cada W está independiente y opcionalmente sustituido, y cada R' es independientemente -H o -alquilo C i-4. Las otras variables de la fórmula (VI) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el octavo conjunto de variables de la fórmula (VI), R es -H; y W es
Figure imgf000011_0002
en donde cada W está independiente y opcionalmente sustituido, y cada R' es independientemente -H o -alquilo C1-4. Las otras variables de la fórmula (VI) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el noveno conjunto de variables de la fórmula (VI), R es -H o -CH3; y W es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y las otras variables de la fórmula (VI) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el décimo conjunto de variables de la fórmula (VI), R es -H; y W es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y las otras variables de la fórmula (VI) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el decimoprimer conjunto de variables de la fórmula (VI), R es -H o -CH3; y W es un anillo monocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5-6 miembros; o un anillo bicíclico aromático opcionalmente sustituido de 8-10 miembros. Los ejemplos específicos de W incluyen un benceno, piridina, piridin-2-ona, imidazo[1,2-a]piridina, benzoimidazol, indol, benzo[d][1,3]dioxol, 1,3,4-oxadiazol, pirrol o triazol, cada uno de los cuales está independiente y opcionalmente sustituido. Las otras variables de la fórmula (VI) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el decimosegundo conjunto de variables de la fórmula (VI), R es -H; y W es un anillo monocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5-6 miembros; o un anillo bicíclico aromático opcionalmente sustituido de 8-10 miembros. Los ejemplos específicos de W incluyen un benceno, piridina, piridin-2-ona, imidazo[1,2-a]piridina, benzoimidazol, indol, benzo[d][1,3]dioxol, 1,3,4-oxadiazol, pirrol o triazol, cada uno de los cuales está independiente y opcionalmente sustituido. Las otras variables de la fórmula (VI) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el decimotercer conjunto de variables de la fórmula (VI), R es -H o -CH3 ; y W es una 3,6-dihidro-2H-1A2-piridina, 3,6-dihidro-2H-pirano, cicloalquenilo C5-6, benceno, piridina, indol, piridin-2-ona, imidazo[1,2-a]piridina, benzoimidazol, benzo[d][1,3]dioxol, 1,3,4-oxadiazol, pirrol o triazol, cada uno de los cuales está independiente y opcionalmente sustituido. Las otras variables de la fórmula (VI) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el decimocuarto conjunto de variables de la fórmula (VI), R es -H; y W es una 3,6-dihidro-2H-1A2-piridina, 3,6-dihidro-2H-pirano, cicloalquenilo C5-6, benceno, piridina, indol, piridin-2-ona, imidazo[1,2-a]piridina, benzoimidazol, benzo[d][1,3]dioxol, 1,3,4-oxadiazol, pirrol o triazol, cada uno de los cuales está independiente y opcionalmente sustituido. Las otras variables de la fórmula (VI) son cada una e independientemente tal como se describieron en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el decimoquinto conjunto de variables de la fórmula (VI), JW1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, CN, -OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4), -O(alquil C ^ -P h , -NH2, -NH(alquil C1-4) y -N(alquil ^ .4)2; y JW2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, CN, oxo, NO2, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil C1-4)2, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquil C1-4), -OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4), -O(alquil C1-4)-Ph, -O(CH2)O-, -O(CH2)2O-, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil C1-4), -C(=O)N(alquil ^ -4)2, -SO2(alquil C1-4), -NHCO(alquil C1-4), -So 2NH2, -sO 2NH(alquil C1-4) y -S o 2N(alquil C1-4)2. Las otras variables de la fórmula (VI) son cada una e independientemente tal como se describieron en cualquiera del primer conjunto al decimocuarto conjunto de variables de la fórmula (I).
En aún otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos representados por cualquiera de las fórmulas (VIa), (VIb), (VIc), (VId), (VIe), (VIf), (VIg), (Vlh), (VIi), (Vlj), (VIk) y (VIm), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
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en donde cada uno de los anillos A-Q está independiente y opcionalmente sustituido, y cada R' es -H o metilo. Los sustituyentes para los anillos A-Q son tal como se describieron para JW para la fórmula (I). En determinadas formas de realización, el compuesto es un compuesto de fórmula (Via) o sal farmacéuticamente aceptable de fórmula (Via), en donde el anillo A está opcionalmente sustituido, y cada R' es -H o metilo. En determinadas formas de realización, el compuesto es un compuesto de fórmula (Vid) o sal farmacéuticamente aceptable de fórmula (Via), en donde el anillo D está opcionalmente sustituido, y cada R' es -H o metilo.
En una forma de realización específica, cada uno de los anillos A-Q está independiente y opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JW2 seleccionadas de -F, -Cl, -CN, NO2 , alquilo Ci -2, haloalquilo C i -2, -NH(alquil Ci -2), -N(alquil Ci-2)2, -C(=O)O(alquil C1-2), -OH, -O(alquil C1-2), -O(haloalquil C1-2), -O(alquil Ci-2)-Ph, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil C1-2), -C(=O)N(alquil Ci-2)2, -SO2(alquil C1-2), -NHCO(alquil C1-2), -SO2NH2, -SO2NH(alquil C1-2) o -sO 2 N(alquil C1-2)2.
En otra forma de realización específica, cada uno de los anillos A-Q está independiente y opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JW2 seleccionadas de -F, -Cl, -CN, NO2, -CH3, -C2H5, NH(CHs), -N(CHs)2, -C(=O)OH, -C(=O)O(CHs), -C(=O)O(C2H5), -OH, -O(CH3), -O(C2H5), -OCH2Ph, -C(=O)NH2 , -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2 , -SO2(CH3), -NHCO(CH3), -SO2NH2, -SO2 NH(CH3), -SO2N(CH3)2 o -SO2N(C2H5)2.
En aún otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos representados por cualquiera de la fórmula (VII) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
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(VII), en donde las variables de la fórmula (VII) son cada una e independientemente tal como se describen en la presente memoria.
En el primer conjunto de variables de la fórmula (VII), R es H o CH3 ; y cada uno de R1 y R2 es independientemente tal como se describió en el primer conjunto de variables de la fórmula (I).
En el segundo conjunto de variables de la fórmula (VII), R es H o CH3; y cada uno de R1 y R2 es independientemente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JA; o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1­ 3 apariciones de JB; u opcionalmente R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 5-6 miembros en donde hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2. En una forma de realización específica adicional, cada JA es independientemente halógeno, CN, -OH, -OCH3 u -OCF3; y cada JB es independientemente halógeno, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3 o -CF3.
En el tercer conjunto de variables de la fórmula (VII), R es H; y cada uno de R1 y R2 es independientemente alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JA; o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JB; u opcionalmente R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico no aromático de 5-6 miembros en donde hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2. En una forma de realización específica adicional, cada JA es independientemente halógeno, CN, -OH, -Oc H3 u -OCF3 ; y cada JB es independientemente halógeno, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3 o -CF3.
En el cuarto conjunto de variables de la fórmula (VII), R es H o CH3 ; y cada uno de R1 y R2 es independientemente alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolina.
En el quinto conjunto de variables de la fórmula (VII), R es H o CH3 ; y cada uno de R1 y R2 es independientemente alquilo C1-4, ciclopentilo o ciclohexilo, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolina.
En el sexto conjunto de variables de la fórmula (VII), R es H o CH3; y cada uno de R1 y R2 es independientemente alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolina.
En el séptimo conjunto de variables de la fórmula (VII), R es H o CH3; y cada uno de R1 y R2 es independientemente alquilo C1-4, ciclopentilo o ciclohexilo, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolina.
En aún otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos representados por una cualquiera de las fórmulas (II) (III), (IV) (V), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VId), (VIe), (VIf), (VIg), (VIi), (VIj), (VIk), (VIm), (VI) y (VII), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son cada una e independientemente tal como se describieron en uno cualquiera del primer conjunto al decimocuarto conjunto de variables de la fórmula (I).
En un ejemplo, la descripción se refiere a compuestos representados por una cualquiera de las siguientes fórmulas estructurales o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde el compuesto 14 no es parte de la presente invención:
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En aún otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos representados por una cualquiera de las siguientes fórmulas estructurales o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
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En algunas formas de realización, la invención se refiere a compuestos representados por una cualquiera de las fórmulas (I), (II) (III), (IV) (V), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VId), (VIe), (VIf), (VIg), (VIi), (Vlj), (VIk), (VIm) y (VII), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables son cada una e independientemente tal como se representan en los compuestos de la divulgación, incluyendo los compuestos específicos representados en el párrafo anterior. En determinadas formas de realización, la invención se refiere a un compuesto, en donde el compuesto es el compuesto 27, 39, 56, 70, 77, 80, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas formas de realización, la invención se refiere al compuesto 56, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas formas de realización, la invención se refiere al compuesto 56. En determinadas formas de realización, la invención se refiere al compuesto 77, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas formas de realización, la invención se refiere al compuesto 77. En determinadas formas de realización, la invención se refiere al compuesto 80, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas formas de realización, la invención se refiere al compuesto 80.
En general, los compuestos de la invención pueden prepararse mediante métodos descritos en la presente memoria o por otros métodos conocidos por los expertos en la materia. En la sección de ejemplificación a continuación se describen preparaciones ejemplificativas específicas de los compuestos de la invención.
En una forma de realización, los métodos de preparación de compuestos representados por la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos emplean la etapa de hacer reaccionar el compuesto (A1) con el compuesto (M1) en presencia de un catalizador de Pd o Pd/Cu (por ejemplo, acoplamiento de Sonogashira), en donde U, X, Y, Z y p del compuesto (A1) y la fórmula (I) son cada uno independientemente tal como se definen en la reivindicación 1; W del compuesto (A1) y la fórmula (I) son cada uno independientemente -H, halógeno, -CN, -C(=O)OR3 o alquilo C i-6, en donde R3 es tal como se define en la reivindicación 1; y L1 del compuesto (A1) es -Cl o -Br:
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Puede utilizarse cualquier condición adecuada conocida en la técnica para, por ejemplo, el acoplamiento de Sonogashira. Algunos ejemplos adecuados de catalizadores de Pd y Pd/Cu incluyen Pd(PPh3)4 y CuI/PdCl2(dppf). PdCl2(dppf) es dicloruro de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno)paladio (II). En una forma de realización específica, el acoplamiento se produce en presencia de una base, tal como una alquil C i-6-amina (por ejemplo, DIPEA). En una forma de realización específica, la base incluye DIPEA (N-etil-N-isopropil-propan-2-amina).
En otra forma de realización, el método comprende hacer reaccionar el compuesto (X-1) con el compuesto (Y-1) o (Y-2) en presencia de un catalizador de Pd (por ejemplo, acoplamiento de Suzuki), en donde X, Y y Z del compuesto (X-1) y la fórmula (I) son cada uno e independientemente tal como se definen en la presente memoria; p de la fórmula (I) es 0; W de la fórmula (I) es el anillo B; y el anillo B de los compuestos (Y-1) y (Y-2) son cada uno independientemente un anillo monocíclico parcialmente insaturado o aromático de 3-8 miembros que presenta 0­ 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico parcialmente insaturado o aromático de 8-10 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW1, y en donde cada uno de dichos anillos monocíclico y bicíclico está independiente y opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW2:
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Puede utilizarse cualquier condición adecuada conocida en la técnica para, por ejemplo, el acoplamiento de Suzuki. Los ejemplos adecuados del catalizador de Pd incluyen PdCl2(dppf) y PdCl2(dppf) Dc M (complejo de dicloruro de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno)paladio (II)-diclorometano).
En aún otra forma de realización, el método comprende hacer reaccionar el compuesto (X-1) con el compuesto (Y-3) en presencia de catalizador de Pd o Pd/Cu (por ejemplo, acoplamiento de Sonogashira), en donde p de la fórmula (I) es 1; y las otras variables de la fórmula (I) y las variables de los compuestos (X-1) y (Y-3) son cada una e independientemente tal como se definen en la presente memoria:
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Puede utilizarse cualquier condición adecuada conocida en la técnica para, por ejemplo, el acoplamiento de Sonogashira. Algunos ejemplos adecuados de los catalizadores de Pd y Pd/Cu incluyen Pd(PPh3)4 y CuI/PdCh(dppf). En una forma de realización específica, el acoplamiento se produce en presencia de una base, tal como una alquil C1-6-amina (por ejemplo, DIPEA). En una forma de realización específica, la base incluye DIPEA.
En aún otra forma de realización, el método comprende:
acoplamiento entre el compuesto (M3) y el compuesto (Y-4) para generar el compuesto (X-2); y
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desprotección de los grupos -OAc del compuesto (X-2) para generar un compuesto de fórmula (I)
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en el que las variables de los compuestos (M3), (Y-4) y (X-2), y la fórmula (I) son cada una independientemente tal como se definen en la presente memoria; y OAc del compuesto (X-2) es acetato. Puede utilizarse cualquier condición adecuada conocida en la técnica para el acoplamiento de amida y la desprotección de los grupos protectores de éster. En una forma de realización específica, el acoplamiento de amida utiliza hAt U (hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il),N,N,N"N"-tetrametiluronio).
En algunas formas de realización, la invención se refiere a compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I') o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde la fórmula y las variables de la fórmula (I') son cada una e independientemente tal como se describieron anteriormente para la fórmula (I) o cualquier otra forma de realización descrita anteriormente, siempre que uno o más átomos en las mismas se hayan reemplazado por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o un número másico que difiere de la masa atómica o el número másico del átomo que aparece habitualmente de manera natural (marcado isotópicamente). Los ejemplos de isótopos que están comercialmente disponibles y son adecuados para la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente.
Los compuestos marcados isotópicamente de la invención, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden utilizarse de varios modos beneficiosos. Pueden ser adecuados para medicamentos y/o diversos tipos de ensayos, tales como ensayos de distribución tisular del sustrato. Por ejemplo, compuestos marcados con tritio (3H) y/o carbono-14 (14C) son particularmente útiles para diversos tipos de ensayos, tales como ensayos de distribución tisular del sustrato, debido a su preparación relativamente sencilla y su excelente detectabilidad. Por ejemplo, compuestos marcados con deuterio (2H) son terapéuticamente útiles con posibles ventajas terapéuticas con respecto a los compuestos no marcados con 2H. En general, los compuestos marcados con deuterio (2H) pueden presentar mayor estabilidad metabólica en comparación con aquellos compuestos que no están marcados isotópicamente debido al efecto isotópico cinético descrito a continuación. Una mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en una semivida in vivo aumentada o dosificaciones inferiores, lo que, en la mayoría de las circunstancias, representaría una forma de realización preferida de la presente invención. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención pueden prepararse habitualmente llevando a cabo los procedimientos dados a conocer en los esquemas de síntesis y la descripción relacionada, en la parte de ejemplos y en la parte de preparación en el presente texto, reemplazando un reactante no marcado isotópicamente por un reactante marcado isotópicamente disponible fácilmente.
En algunas formas de realización, los compuestos marcados isotópicamente de la invención son compuestos marcados con deuterio (2H). En algunas formas de realización específicas, los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I') o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos están marcados con deuterio (2H), en donde uno o más átomos de hidrógeno en los mismos se han reemplazado por deuterio.
Los compuestos marcados con deuterio (2H) de la invención pueden manipular el metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto isotópico cinético primario. El efecto isotópico cinético primario es un cambio de la velocidad de una reacción química que resulta del intercambio de núcleos isotópicos, lo que a su vez está provocado por el cambio de las energías del estado fundamental necesarias para la formación de enlaces covalentes después de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado da como resultado habitualmente una disminución de la energía del estado fundamental para un enlace químico y, por tanto, provoca una reducción en la rotura del enlace limitante de la velocidad. Si la rotura del enlace se produce en o en las proximidades de una región de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reacción de múltiples productos, las razones de distribución de productos pueden alterarse sustancialmente. Para una explicación: si el deuterio está unido a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, son típicas diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7. Si esta diferencia de velocidad se aplica satisfactoriamente a, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I'), el perfil de este compuesto in vivo puede modificarse drásticamente y dar como resultado propiedades farmacocinéticas mejoradas. Para una discusión adicional, ver S. L. Harbeson y R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417.
La concentración del/de los isótopo(s) (por ejemplo, deuterio) incorporado(s) en los compuestos marcados isotópicamente de la invención pueden definirse por el factor de enriquecimiento isotópico. El término “factor de enriquecimiento isotópico” tal como se utiliza en la presente memoria significa la razón entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. En algunas formas de realización, si un sustituyente en un compuesto de la invención se denota como deuterio, tal compuesto presenta un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de por lo menos 3500 (52.5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), por lo menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), por lo menos 4500 (67.5% de incorporación de deuterio), por lo menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), por lo menos 5500 (82.5% de incorporación de deuterio), por lo menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), por lo menos 6333.3 (95% de incorporación de deuterio), por lo menos 6466.7 (97% de incorporación de deuterio), por lo menos 6600 (99% de incorporación de deuterio) o por lo menos 6633.3 (99.5% de incorporación de deuterio).
Al descubrir y desarrollar agentes terapéuticos, el experto en la materia intenta optimizar los parámetros farmacocinéticos al tiempo que se conservan las propiedades in vitro deseables. Puede ser razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos deficientes son susceptibles al metabolismo oxidativo. Los ensayos microsomales hepáticos in vitro actualmente disponibles proporcionan información valiosa sobre el transcurso del metabolismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseño racional de los compuestos marcados con deuterio (2H) de la invención que pueden presentar una estabilidad mejorada a través de la resistencia a tal metabolismo oxidativo. De este modo, pueden obtenerse mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de tales compuestos, y pueden expresarse cuantitativamente en cuanto a aumentos en la semivida in vivo (ty2), concentración al efecto terapéutico máximo (Cmax), área bajo la curva de respuesta a la dosis (AUC) y biodisponibilidad; y en cuanto a reducción del aclaramiento, dosis y costes de materiales.
Lo siguiente pretende ilustrar lo anterior: un compuesto marcado con deuterio (2H) de la invención, que presenta múltiples posibles sitios de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílico y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los que se reemplazan diversas combinaciones de átomos de hidrógeno por átomos de deuterio, de modo que algunos, la mayoría o todos estos átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de deuterio. Las determinaciones de la semivida permiten una determinación favorable y precisa del grado en que ha mejorado la mejora de la resistencia al metabolismo oxidativo. De este modo, se determina que la semivida del compuesto original puede extenderse hasta en un 100% como resultado de este tipo de intercambio de deuterio-hidrógeno.
El intercambio de deuterio-hidrógeno en un compuesto marcado con deuterio (2H) de la invención asimismo puede utilizarse para lograr una modificación favorable del espectro de metabolitos del compuesto de partida con el fin de disminuir o eliminar metabolitos tóxicos no deseados. Por ejemplo, si surge un metabolito tóxico a través de la escisión oxidativa del enlace carbono-hidrógeno (CH), puede suponerse razonablemente que el análogo deuterado disminuirá o eliminará en gran medida la producción del metabolito no deseado, incluso si la oxidación particular no es una etapa determinante de la velocidad. Puede encontrarse información adicional sobre el estado de la técnica con respecto al intercambio de deuterio-hidrógeno, por ejemplo en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992­ 3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994 y Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
Los compuestos de esta invención incluyen los descritos en general en el presente documento, y se ilustran además por las clases, subclases y especies dadas a conocer en la presente memoria. Tal como se utiliza en la presente memoria, las siguientes definiciones se aplicarán a menos que se indique lo contrario. En el contexto de esta invención, los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed. Adicionalmente, se describen principios generales de química orgánica en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y “March's Advanced Organic Chemistry”, 5a ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 20 O1.
Tal como se describe en la presente memoria, un intervalo numérico especificado de átomos incluye cualquier número entero en el mismo. Por ejemplo, un grupo que presenta 1-4 átomos podría presentar 1, 2, 3 o 4 átomos.
El término “estable”, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, recuperación, almacenamiento, purificación y utilización para uno o más de los fines dados a conocer en la presente memoria. En algunas formas de realización, un compuesto estable o compuesto químicamente viable es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante por lo menos una semana.
El término “alifático” o “grupo alifático”, tal como se utiliza en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada de cadena lineal (es decir, no ramificada), o ramificada que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1­ 10 átomos de carbono alifáticos. En otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En todavía otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y en aún otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos pueden ser grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, sec-butilo, vinilo, n-butenilo, etinilo y tere-butilo.
El término “alquilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena ramificada o lineal saturado. El término “alquenilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena ramificada o lineal que comprende uno o más dobles enlaces. El término “alquinilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena ramificada o lineal que comprende uno o más triples enlaces. Cada uno del “alquilo”, “alquenilo” o “alquinilo” tal como se utiliza en la presente memoria puede estar opcionalmente sustituido tal como se expone a continuación. En algunas formas de realización, el “alquilo” es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C4. En algunas formas de realización, el “alquenilo” es alquenilo C2-C6 o alquenilo C2-C4. En algunas formas de realización, el “alquinilo” es alquinilo C2-C6 o alquinilo C2-C4.
El término “cicloalifático” (o “carbociclo” o “carbociclilo” o “carbocíclico”) se refiere a un carbono no aromático que contiene solo un sistema de anillo que puede estar saturado o contiene una o más unidades de insaturación, que presenta de tres a catorce átomos de carbono en el anillo. En algunas formas de realización, el número de átomos de carbono es de 3 a 10. En otras formas de realización, el número de átomos de carbono es de 4 a 7. En aún otras formas de realización, el número de átomos de carbono es 5 o 6. El término incluye sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos, condensados, espiro o carbocíclicos con puente. El término asimismo incluye sistemas de anillos policíclicos en los que el anillo carbocíclico puede estar “condensado” con uno o más anillos carbocíclicos aromáticos o no aromáticos, en donde el radical o punto de unión está en el anillo carbocíclico. Los sistemas de anillos bicíclicos “condensados” comprenden dos anillos que comparten dos átomos de anillo contiguos. El grupo bicíclico con puente comprenden dos anillos que comparten tres o cuatro átomos de anillo adyacentes. Los sistemas de anillos bicíclicos de espiro comparten un átomo de anillo. Los ejemplos de grupos cicloalifáticos incluyen, pero no se limitan a, grupos cicloalquilo y cicloalquenilo. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, ciclopropenilo y ciclobutilo.
El término “heterociclo” (o “heterociclilo”, o “heterocíclico”) tal como se utiliza en la presente memoria significa que se refiere a un anillo monocíclico no aromático que puede estar saturado o contener una o más unidades de insaturación, que presenta de tres a catorce átomos de anillo en el que uno o más carbonos de anillo se reemplazan por un heteroátomo tal como N, S u O. El término incluye sistemas de anillos policíclicos condensados, espiro o heterocíclicos con puente. El término asimismo incluye sistemas de anillos policíclicos en los que el anillo heterocíclico puede estar condensado con uno o más anillos heterocíclicos o carbocíclicos no aromáticos o uno o más anillos aromáticos o combinación de los mismos, en donde el radical o punto de unión está en el anillo heterocíclico. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, piperizinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, azepanilo, diazepanilo, triazepanilo, azocanilo, diazocanilo, triazocanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazocanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, tiazocanilo, bencimidazolonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, morfolino, incluyendo, por ejemplo, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1tetrahidropiperazinilo, 2-tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1- pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tienotienilo, tienotiazolilo, benzotiolanilo, benzoditianilo, 3-(1-alquil)-bencimidazol-2-onilo y 1,3-dihidro-imidazol-2-onilo.
El término “heteroátomo” significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término “ insaturado”, tal como se utiliza en la presente memoria, significa que un resto presenta una o más unidades de insaturación.
El término “alcoxilo”, o “tioalquilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo, como se define previamente, unido a la molécula a través de un átomo de oxígeno (“alcoxilo”, por ejemplo, -O-alquilo) o azufre (“tioalquilo”, por ejemplo, -S-alquilo).
Los términos “haloalquilo”, “haloalquenilo”, “haloalifático” y “haloalcoxilo” significan alquilo, alquenilo o alcoxilo, tal como puede ser el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Este término incluye grupos alquilo perfluorados, tales como -CF3 y -CF2CF3.
Los términos “halógeno”, “halo” y “hal” significan F, Cl, Br o I.
El término “arilo”, utilizado solo o como parte de un resto más grande como en “aralquilo”, “aralcoxilo” o “ariloxialquilo”, se refiere a carbono que contiene solo sistemas de anillos aromáticos. El término “arilo” puede utilizarse indistintamente con el término “anillo de arilo”.
El término “heteroarilo”, “heteroaromático”, “anillo de heteroarilo”, “grupo heteroarilo” y “grupo heteroaromático”, utilizados solos o como parte de un resto más grande como en “heteroaralquilo” o “heteroarilalcoxilo”, se refiere a grupos de anillos heteroaromáticos que presentan de cinco a catorce miembros, incluyendo anillos heteroaromáticos monocíclicos y anillos aromáticos policíclicos en los que un anillo aromático monocíclico se condensa con uno o más de otros anillos aromáticos. Los grupos heteroarilo presentan uno o más heteroátomos de anillo. Asimismo se incluye dentro del alcance del término “heteroarilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, un grupo en el que un anillo aromático se condensa con uno o más anillos no aromáticos (carbocíclicos o heterocíclicos), donde el radical o punto de unión está en el anillo aromático. Anillo heteroaromático 6,5 bicíclico, tal como se utiliza en la presente memoria, por ejemplo, es un anillo heteroaromático de seis miembros condensado con un segundo anillo de cinco miembros, en donde el radical o punto de unión está en el anillo de seis miembros. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo o tiadiazolilo incluyendo, por ejemplo, 2-furanilo, 3-furanilo, A-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1 -pirrolilo, 2- pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, tetrazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, acridinilo, bencisoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1 -isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo).
El término “grupo de protección” y “grupo protector”, tal como se utilizan en la presente memoria, son intercambiables y se refieren a un agente utilizado para bloquear temporalmente uno o más grupos funcionales deseados en un compuesto con múltiples sitios reactivos. En determinadas formas de realización, un grupo de protección presenta una o más, o preferentemente todas, de las siguientes características: a) se añade selectivamente a un grupo funcional con buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es b) estable frente a reacciones que se producen en uno o más de los otros sitios reactivos; y c) puede eliminarse selectivamente con buen rendimiento por reactivos que no atacan el grupo funcional regenerado y desprotegido. Tal como entendería un experto en la materia, en algunos casos, los reactivos no atacan a otros grupos reactivos en el compuesto. En otros casos, los reactivos pueden reaccionar asimismo con otros grupos reactivos en el compuesto. Se detallan ejemplos de grupos protectores en Greene, T.W., Wuts, P. G en “Protective Groups in Organic Synthesis”, tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999 (y otras ediciones del libro). El término “grupo de protección de nitrógeno”, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un agente utilizado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional. Los grupos de protección de nitrógeno preferidos asimismo presentan las características ejemplificadas para un grupo de protección anteriormente, y se detallan asimismo ciertos grupos de protección de nitrógeno ejemplificativos en el capítulo 7 de Greene, T.W., Wuts, P. G en “Protective Groups in Organic Synthesis”, tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999.
En algunas formas de realización, cuando se indique, una unidad de metileno de una cadena alifática se reemplaza opcionalmente con otro átomo o grupo. Los ejemplos de tales átomos o grupos incluyen, pero no se limitan a, -NR-, -O-, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -S-, -S(O)- y - S(O)2-. Estos átomos o grupos pueden combinarse para formar grupos más grandes. Los ejemplos de tales grupos más grandes incluyen, pero no se limitan a, -OC(O)-, -C(O)CO-, -CO2-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRC(O)-, -NRC(O)O-, -S(O)2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR- y -NRSO2NR-, en donde R se define en la presente memoria.
Solo se contemplan los reemplazos y combinaciones de grupos que dan como resultado una estructura estable. Pueden producirse reemplazos opcionales tanto dentro de la cadena como/o en cualquier extremo de la cadena; es decir, tanto en el punto de unión como/o asimismo en el extremo terminal. Dos reemplazos opcionales pueden estar asimismo adyacentes entre sí dentro de una cadena siempre que dé como resultado un compuesto químicamente estable. Los reemplazos opcionales pueden reemplazar asimismo completamente todos los átomos de carbono en una cadena. Por ejemplo, un C3 alifático puede reemplazarse opcionalmente por -NR-, -C(O)- y -NR- para formar -NRC(O)NR-(una urea). A menos que se indique lo contrario, si el reemplazo se produce en el extremo terminal, el átomo de reemplazo se une a un H en el extremo terminal. Por ejemplo, si -CH2CH2CH3 se reemplazó opcionalmente con -O-, el compuesto resultante podría ser -OCH2CH3, -CH2OCH3 o -CH2CH2OH.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en la presente memoria asimismo pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, geométricas, conformacionales y rotacionales) de la estructura. Por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E) asimismo se incluyen en esta invención. Tal como entendería un experto en la materia, un sustituyente puede rotar libremente alrededor de cualquier enlace giratorio. Por ejemplo, un sustituyente dibujado como
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asimismo representa
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Por tanto, isómeros estereoquímicos individuales así como mezclas enantioméricas, diastereoméricas, geométricas, conformacionales y rotacionales de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención.
A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están comprendidas dentro del alcance de la invención.
Tal como se describe en la presente memoria, cuando se indique, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ilustran en general en la presente memoria, o tal como se ejemplifican por clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase “opcionalmente sustituido” se utiliza indistintamente con la frase “sustituido o no sustituido”. En general, el término “sustituido”, ya vaya precedido o no por el término “opcionalmente”, se refiere al reemplazo de radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede presentar un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser o bien el mismo o bien diferente en cada posición.
Únicamente se contemplan las elecciones y combinaciones de sustituyentes que dan como resultado una estructura estable. Tales elecciones y combinaciones resultarán evidentes para los expertos habituales en la materia y pueden determinarse sin excesiva experimentación.
El término “átomo de anillo” es un átomo tal como C, N, O o S que está en el anillo de un grupo aromático, grupo cicloalquilo o anillo heterocíclico no aromático.
Un “átomo de anillo sustituible” en un grupo aromático es un átomo de carbono o nitrógeno de anillo unido a un átomo de hidrógeno. El hidrógeno puede reemplazarse opcionalmente con un grupo sustituyente adecuado. Por tanto, el término “átomo de anillo sustituible” no incluye átomos de carbono o nitrógeno de anillo que estén compartidos cuando se condensan dos anillos. Además, “átomo de anillo sustituible” no incluye átomos de carbono o nitrógeno de anillo cuando la estructura representa que ya están unidos a un resto distinto de hidrógeno.
Un grupo arilo tal como se define en la presente memoria puede contener uno o más átomos de anillo sustituibles, que pueden estar unidos a un sustituyente adecuado. Los ejemplos de sustituyentes adecuados en un átomo de carbono de anillo sustituible de un grupo arilo incluyen R'. R' es -Ra, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -SRa, -O-CORa, -CORa, -CSRa, -CN, -NO2, -NCS, -SO3H, -N(RaRb), -COORa, -NRcNRcCORa, -NRcNRcCO2Ra, -CHO, -CON(RaRb), -OC(O)N(RaRb), -CSN(RaRb), -NRcCORa, -NRcCOORa, -NRcCSRa, -NRcCON(RaRb), -NRcNRcC(O)N(RaRb), -NRcCSN(RaRb), -C(=NRc)-N(RaRb), -C(=S)N(RaRb), -NRd-C(=NRc)-N(RaRb), -NRcNRaRb, -S(O)pNRaRb, -NRcSO2N(RaRb), -NRcS(O)pRa, -S(O)pRa, -OS(O)pNRaRb u -OS(O)pRa; en donde p es 1 o 2.
Ra-Rd son cada uno independientemente-H, un grupo alifático, grupo aromático, grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático o -N(RaRb), tomados juntos, forman un grupo heterocíclico no aromático. El grupo heterocíclico alifático, aromático y no aromático representado por Ra-Rd y el grupo heterocíclico no aromático representado por -N(RaRb) están cada uno opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos representados por R#. Preferentemente, Ra-Rd no están sustituidos.
R# es halógeno, R+, -OR+, -SR+, -NO2, -CN, -N(R+)2, -COR+, -COOR+, -NHCO2R+, -NHC(O)R+, -NHNHC(O)R+, -NHC(O)N(R)2, -NHNHC(O)N(R)2, -NHNHCO2R+, -C(O)N(R+)2, -OC(O)R+, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2R+, -SO2N(R+)2, -S(O)R+, -NHSO2N(R+)2, -NHSO2R+, -C(=S)N(R+)2 o -C(=NH)-N(R+)2.
R+ es -H, un grupo alquilo C1-C4, un grupo arilo monocíclico, un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático cada uno opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, halo, -CN, -NO2, amina, alquilamina o dialquilamina. Preferentemente, R+ no está sustituido.
Un grupo heterocíclico o carbocíclico alifático o no aromático tal como se utiliza en la presente memoria puede contener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados para un grupo alifático o un carbono de anillo de un grupo heterocíclico no aromático es R”. R” incluye los sustituyentes enumerados anteriormente para R' y =O, =S, =NNHR**, =NN(R**)2, =NNHC(O)R**, =NNHCO2(alquil), =NNHSO2(alquil), =NR**, grupo espirocicloalquilo o grupo cicloalquilo condensado. Cada R** se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo no sustituido o un grupo alquilo sustituido. Los ejemplos de sustituyentes en el grupo alquilo representado por R** incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxilo, dialquilaminocarboniloxilo, alcoxilo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxilo, haloalcoxilo o haloalquilo.
Cuando un grupo heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo contiene un átomo de nitrógeno, puede estar sustituido o no sustituido. Cuando un átomo de nitrógeno en el anillo aromático de un grupo heteroarilo presenta un sustituyente, el nitrógeno puede ser un nitrógeno cuaternario.
Una posición preferida para la sustitución de un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático es el átomo de anillo de nitrógeno. Los sustituyentes adecuados en el nitrógeno de un grupo heterocíclico no aromático o grupo heteroarilo incluyen -RA, -N(RA)2, C(O)RA, CO2RA, -C(O)C(O)RA, -SO2RA, SO2 N(RAh C(=S)N(RA)2, C(=NH)-N(RA)2 y-NRASO2RA; en donde RA es hidrógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, arilo, arilo sustituido, anillo heterocíclico o carbocíclico o un anillo heterocíclico o carbocíclico sustituido. Los ejemplos de sustituyentes en el grupo representado por RA incluyen alquilo, haloalcoxilo, haloalquilo, alcoxialquilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, arilo, anillo carbocíclico o heterocíclico, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarboniloxilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, o alquilcarbonilo. Preferentemente, RA no está sustituido.
Los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno no aromático que están sustituidos en un nitrógeno de anillo y unidos al resto de la molécula en un átomo de carbono de anillo se dice que están N sustituidos. Por ejemplo, un grupo N-alquilpiperidinilo está unido al resto de la molécula en la posición dos, tres o cuatro del anillo de piperidinilo y sustituido en el nitrógeno de anillo con un grupo alquilo. Los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno no aromático tales como pirazinilo que están sustituidos en un nitrógeno de anillo y unidos al resto de la molécula en un segundo átomo de nitrógeno de anillo se dice que son N-heterociclos N' sustituidos. Por ejemplo, un grupo N'-acil-N-pirazinilo está unido al resto de la molécula en un átomo de nitrógeno de anillo y sustituido en el segundo átomo de nitrógeno de anillo con un grupo acilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, un aralquilo opcionalmente sustituido puede estar sustituido en tanto la porción de alquilo como la de arilo. A menos que se indique lo contrario tal como se utiliza en la presente memoria, aralquilo opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido en la porción de arilo.
Los términos “un enlace” y “ausente” se utilizan indistintamente para indicar que un grupo está ausente.
Los compuestos de la invención se definen en la presente memoria por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Cuando se hace referencia a un compuesto por tanto una estructura química como un nombre químico, y la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto.
Los compuestos de esta invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, como una sal farmacéuticamente aceptable.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales de un compuesto que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuadas para su utilización en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesivos efectos secundarios, tales como toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una razón de beneficio/riesgo razonable.
En la técnica se conocen bien sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos. Las sales de adición de ácido pueden prepararse 1) haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) aislando la sal así formada.
Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas y farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros métodos utilizados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares.
Pueden prepararse sales de adición de base 1) haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada y 2) aislando la sal así formada. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, litio y potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio y calcio), amonio y N+(alquil C-m K Esta invención asimismo prevé la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico de los compuestos dados a conocer en la presente memoria. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante tal cuaternización.
Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior y arilsulfonato. Otros ácidos y bases, aunque no son farmacéuticamente aceptables por sí mismos, pueden utilizarse en la preparación de sales útiles como productos intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables.
Debe entenderse que esta invención incluye mezclas/combinaciones de diferentes sales farmacéuticamente aceptables y asimismo mezclas/combinaciones de compuestos en forma libre y sales farmacéuticamente aceptables.
Además de los compuestos de esta invención, asimismo pueden utilizarse derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en la presente memoria.
Tal como se utiliza en la presente memoria y a menos que se indique lo contrario, el término “profármaco” significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o hacerse reaccionar de otro modo en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto de esta invención. Los profármacos pueden volverse activos tras tal reacción en condiciones biológicas, o pueden presentar actividad en sus formas sin reaccionar. Los ejemplos de profármacos contemplados en esta invención incluyen, pero no se limitan a, análogos o derivados de compuestos de la invención que comprenden restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen derivados de compuestos de la invención que comprenden restos -NO, -NO2, -ONO u -ONO2. Pueden prepararse profármacos normalmente utilizando métodos bien conocidos, tales como los descritos por BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5a ed.).
Un “derivado farmacéuticamente aceptable” es un aducto o derivado que, tras la administración a un paciente que lo necesita, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto tal como se describe de otro modo en la presente memoria, o un metabolito o residuo del mismo. Los ejemplos de derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ésteres y sales de tales ésteres.
Un “derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable” incluye cualquier éster, sal de un éster u otro derivado o sal del mismo farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, tras su administración a un receptor, es capaz de proporcionar, o bien directa o bien indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo del mismo. Los derivados o profármacos particularmente favorecidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, al permitir que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente en la sangre) o que potencian el suministro del compuesto original a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) en relación con la especie original.
Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales de metales y ésteres de sulfonato.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la frase “efectos secundarios” abarca efectos adversos y no deseados de una terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico). Los efectos secundarios son siempre no deseados, pero los efectos no deseados no son necesariamente adversos. Un efecto adverso de una terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) podría ser perjudicial, incómodo o peligroso. Los efectos secundarios incluyen, pero no se limitan a, fiebre, escalofríos, letargo, toxicidades gastrointestinales (incluyendo ulceraciones y erosiones gástricas e intestinales), náuseas, vómitos, neurotoxicidades, nefrotoxicidades, toxicidades renales (incluyendo afecciones tales como necrosis papilar y nefritis intersticial crónica), toxicidades hepáticas (incluyendo niveles elevados de enzimas hepáticas en suero), mielotoxicidades (incluyendo leucopenia, mielosupresión, trombocitopenia y anemia), sequedad de boca, sabor metálico, prolongación de la gestación, debilidad, somnolencia, dolor (incluyendo dolor muscular, dolor de huesos y cefalea), pérdida de cabello, astenia, mareos, síntomas extrapiramidales, acatisia, alteraciones cardiovasculares y disfunción sexual.
En una forma de realización, la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de compuesto de la presente invención y un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticos seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista y de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Un portador farmacéuticamente aceptable puede contener componentes inertes que no inhiben indebidamente la actividad biológica de los compuestos. Los portadores farmacéuticamente aceptables deben ser biocompatibles, por ejemplo, no tóxicos, no inflamatorios, no inmunogénicos o desprovistos de otras reacciones o efectos secundarios no deseados tras la administración a un sujeto. Pueden utilizarse técnicas de formulación farmacéutica convencionales.
El portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como se utiliza en la presente memoria, incluye todos y cada uno de los disolventes, diluyentes u otro vehículo líquido, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sean idóneos para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania, 1980) da a conocer diversos portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como por ejemplo al producir cualquier efecto biológico no deseable o al interaccionar de otra manera de una manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su utilización esté dentro del alcance de esta invención.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones tampón de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes asimismo pueden estar presentes en la composición, según el criterio del formulador.
Los compuestos de la presente invención o sales farmacéuticas de los mismos pueden formularse en composiciones farmacéuticas para su administración a un sujeto tal como se define en la presente memoria. Estas composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad de los compuestos eficaces para tratar o prevenir una infección bacteriana, tal como IBD, y un portador farmacéuticamente aceptable, son otra forma de realización de la presente invención.
En una forma de realización, la presente invención es un compuesto o composición de la presente invención para su utilización como fármaco. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto o composición de la presente invención para su utilización en el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana, tal como IBD, en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de. En una forma de realización, un compuesto o composición que comprende el mismo se administra en una cantidad eficaz, en donde el compuesto es el compuesto 27, 39, 56, 70, 77, 80, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, el compuesto 56 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de la invención que comprende el mismo se administra en una cantidad eficaz. En una forma de realización, el compuesto 56 o una composición de la invención que comprende el mismo se administra en una cantidad eficaz. En una forma de realización, el compuesto 77 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de la invención que comprende el mismo se administra en una cantidad eficaz. En una forma de realización, el compuesto 77 o una composición de la invención que comprende el mismo se administra en una cantidad eficaz. En una forma de realización, el compuesto 80 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de la invención que comprende el mismo se administra en una cantidad eficaz. En una forma de realización, el compuesto 80 o una composición de la invención que comprende el mismo se administra en una cantidad eficaz.
Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos “sujeto”, “paciente” y “mamífero” se utilizan indistintamente. Los términos “sujeto” y “paciente” se refieren a un animal (por ejemplo, un ave tal como un pollo, codorniz o pavo, o un mamífero), preferentemente un mamífero incluyendo uno que no es un primate (por ejemplo, una vaca, un cerdo, un caballo, una oveja, un conejo, una cobaya, una rata, un gato, un perro y un ratón) y un primate (por ejemplo, un mono, chimpancé y un ser humano), y más preferentemente un ser humano. En una forma de realización, el sujeto es un animal no humano tal como un animal de granja (por ejemplo, un caballo, una vaca, un cerdo o una oveja), o una mascota (por ejemplo, un perro, un gato, una cobaya o un conejo). En una forma de realización preferida, el sujeto es un ser humano.
Tal como se utiliza en la presente memoria, una “cantidad eficaz” se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada. En la presente invención, la respuesta biológica deseada es para reducir o mejorar la gravedad, duración, progresión o aparición de una infección bacteriana, prevenir el avance de una infección bacteriana, provocar la regresión de una infección bacteriana, prevenir la reaparición, el desarrollo, el comienzo o la progresión de un síntoma asociado con una infección bacteriana, o potenciar o mejorar el/los efecto(s) profiláctico(s) o terapéutico(s) de otra terapia. La cantidad precisa de compuesto administrado a un sujeto dependerá del modo de administración, el tipo y la gravedad de la enfermedad o afección y de las características del sujeto, tales como la salud general, la edad, el sexo, el peso corporal y la tolerancia a los fármacos. Asimismo dependerá del grado, la gravedad y el tipo de infección bacteriana y el modo de administración. El experto en la materia podrá determinar dosificaciones apropiadas dependiendo de estos y otros factores. Cuando se coadministra con otros agentes, por ejemplo, cuando se coadministra con un agente de infección bacteriana, una “cantidad eficaz” del segundo agente dependerá del tipo de fármaco utilizado. Se conocen dosificaciones adecuadas para los agentes aprobados y el experto en la materia puede ajustarlas de acuerdo con la afección del sujeto, el tipo de afección o afecciones que están tratándose y la cantidad de un compuesto de la invención que está utilizándose. En casos en los que no se indique expresamente una cantidad, debe suponerse una cantidad eficaz.
Tal como se utiliza en la presente memoria, los términos “tratar”, “tratamiento” y “que trata” se refieren a la reducción o mejora de la progresión, gravedad y/o duración de una infección bacteriana, o la mejora de uno o más síntomas (preferentemente, uno o más síntomas discernibles) de una infección bacteriana resultante de la administración de una o más terapias (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos tales como un compuesto de la invención). En formas de realización específicas, los términos “tratar”, “tratamiento” y “que trata” se refieren a la mejora de por lo menos un parámetro físico medible de una infección bacteriana. En otras formas de realización, los términos “tratar”, “tratamiento” y “que trata” se refieren a la inhibición de la progresión de una infección bacteriana, o bien físicamente mediante, por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible, fisiológicamente mediante, por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico, o bien ambos. En otras formas de realización, los términos “tratar”, “tratamiento” y “que trata” se refieren a la reducción o estabilización de una infección bacteriana.
Tal como se utiliza en la presente memoria, los términos “prevenir”, “prevención” y “que previene” se refieren a la reducción del riesgo de adquirir o desarrollar una infección bacteriana dada, o la reducción o inhibición de la reaparición de una infección bacteriana. En una forma de realización, se administra un compuesto de la invención como medida preventiva a un paciente, preferentemente un ser humano, que presenta una predisposición genética a cualquiera de las afecciones, enfermedades o trastornos descritos en la presente memoria.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, pomadas o gotas), bucal, como una pulverización oral o nasal, o similar, dependiendo de la gravedad de la infección que esté tratándose. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales asimismo pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, según la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril asimismo puede ser una disolución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden utilizarse se encuentran agua, solución de Ringer, disolución de cloruro de sodio isotónica y U.S.P. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede utilizarse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su utilización.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante la utilización de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrado por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Se preparan formas de depósito inyectables formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la razón de compuesto con respecto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Asimismo se preparan formulaciones inyectables de depósito atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con por lo menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación asimismo puede comprender agentes tamponantes.
Asimismo pueden utilizarse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y asimismo pueden ser de una composición que liberen el/los principio(s) activo(s) solo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Asimismo pueden utilizarse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Los compuestos activos asimismo pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes tal como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con por lo menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación asimismo pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de fabricación de comprimidos y otros adyuvantes de fabricación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación asimismo pueden comprender agentes tamponantes. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y asimismo pueden ser de una composición que liberen el/los principio(s) activo(s) solo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario que pueda requerirse. Se contemplan asimismo una formulación oftálmica, gotas para los oídos y gotas para los ojos dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla la utilización de parches transdérmicos, que presentan la ventaja añadida de proporcionar una administración controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. Asimismo pueden utilizarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse o bien proporcionando una membrana de control de la velocidad o bien dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, por pulverización de inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o por medio de un depósito implantado. El término “parenteral” tal como se utiliza en la presente memoria incluye, pero no se limita a, técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse según técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril asimismo puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplear se encuentran agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede utilizarse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones oleosas asimismo pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente utilizados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se utilizan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables, asimismo pueden utilizarse para los fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación aceptable por vía oral incluyendo, pero sin limitarse a, cápsulas, comprimidos, suspensiones o disoluciones acuosas. En el caso de comprimidos para utilización oral, los portadores comúnmente utilizados incluyen, pero no se limitan a, lactosa y almidón de maíz. Asimismo se añaden normalmente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para utilización oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, asimismo pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por tanto, se fundirá en el recto liberando el fármaco. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles. Las composiciones farmacéuticas de esta invención asimismo pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye zonas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas zonas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (ver anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. Asimismo pueden utilizarse parches transdérmicos tópicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para utilización oftálmica, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado o, preferentemente, como disoluciones en solución salina estéril isotónica con pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para utilizaciones oftálmicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención asimismo pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y pueden prepararse como disoluciones en solución salina, utilizando alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales adecuados. El régimen de dosificación que utiliza los compuestos de la presente invención puede seleccionarse según una variedad de factores incluyendo el trastorno que está tratándose y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la función renal y hepática del sujeto; y el compuesto particular o sal del mismo empleado, la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidentemente con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en la técnica médica. El experto en la materia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del compuesto de la presente invención requerida para tratar, por ejemplo, para prevenir, inhibir (total o parcialmente) o detener el progreso de la enfermedad.
Las dosificaciones de los compuestos de la presente invención pueden oscilar entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día o de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal/día. Se entiende que la cantidad total al día puede administrarse en una sola dosis o puede administrarse en múltiples dosis, tal como dos, tres o cuatro veces al día.
Los compuestos para su utilización en el método de la invención pueden formularse en forma de dosificación unitaria. El término “forma de dosificación unitaria” se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificación unitaria para sujetos que se someten a tratamiento, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, opcionalmente en asociación con un portador farmacéutico adecuado. La forma de dosificación unitaria puede ser para una sola dosis diaria o una de múltiples dosis diarias (por ejemplo, de aproximadamente 1 a 4 o más veces al día). Cuando se utilizan múltiples dosis diarias, la forma de dosificación unitaria puede ser la misma o diferente para cada dosis.
Puede conseguirse una cantidad eficaz en el método o la composición farmacéutica de la invención utilizando un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo solo o en combinación con un agente terapéutico adecuado adicional, por ejemplo, un agente terapéutico contra el cáncer. Cuando se utiliza una terapia de combinación, puede lograrse una cantidad eficaz utilizando una primera cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una segunda cantidad de un agente terapéutico adecuado adicional.
En una forma de realización, el compuesto de la presente invención y el agente terapéutico adicional se administran cada uno en una cantidad eficaz (es decir, cada uno en una cantidad que sería terapéuticamente eficaz si se administrase sola). En otra forma de realización, el compuesto de la presente invención y el agente terapéutico adicional se administran cada uno en una cantidad que por sí sola no proporciona un efecto terapéutico (una dosis subterapéutica). En aún otra forma de realización, el compuesto de la presente invención puede administrarse en una cantidad eficaz, mientras que el agente terapéutico adicional se administra en una dosis subterapéutica. En todavía otra forma de realización, el compuesto de la presente invención puede administrarse en una dosis subterapéutica, mientras que el agente terapéutico adicional, por ejemplo, un agente terapéutico contra el cáncer adecuado, se administra en una cantidad eficaz.
Tal como se utiliza en la presente memoria, los términos “en combinación” o “coadministración” pueden utilizarse indistintamente para referirse a la utilización de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos). La utilización de los términos no restringe el orden en el que se administran las terapias (por ejemplo, agentes profilácticos y/o terapéuticos) a un sujeto.
La coadministración abarca la administración de las cantidades primera y segunda de los compuestos de la coadministración de una manera esencialmente simultánea, tal como en una única composición farmacéutica, por ejemplo, cápsula o comprimido que presenta una razón fija de cantidades primera y segunda, o en múltiples cápsulas o comprimidos separados para cada uno. Además, tal coadministración asimismo incluye la utilización de cada compuesto de manera secuencial en cualquier orden.
Cuando la coadministración implica la administración separada de la primera cantidad de un compuesto de la presente invención y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional, los compuestos se administran lo suficientemente cerca en el tiempo para presentar el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, el período de tiempo entre cada administración que puede dar como resultado el efecto terapéutico deseado puede oscilar entre minutos y horas y puede determinarse teniendo en cuenta las propiedades de cada compuesto, tales como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, semivida plasmática y perfil cinético. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención y el segundo agente terapéutico pueden administrarse en cualquier orden en el plazo de aproximadamente 24 horas entre sí, en el plazo de aproximadamente 16 horas entre sí, en el plazo de aproximadamente 8 horas entre sí, en el plazo de aproximadamente 4 horas entre sí, en el plazo de aproximadamente 1 hora entre sí o en el plazo de aproximadamente 30 minutos entre sí.
Más específicamente, puede administrarse una primera terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como un compuesto de la invención) antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), concomitantemente con, o posteriormente a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después de) la administración de una segunda terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como un agente anticancerígeno) a un sujeto.
Se entiende que el método de coadministración de una primera cantidad de un compuesto de la presente invención y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional puede dar como resultado un efecto terapéutico potenciado o sinérgico, en donde el efecto combinado es mayor que el efecto aditivo que resultaría de la administración separada de la primera cantidad del compuesto de la presente invención y la segunda cantidad del agente terapéutico adicional.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “sinérgico” se refiere a una combinación de un compuesto de la invención y otra terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico), que es más eficaz que los efectos aditivos de las terapias. Un efecto sinérgico de una combinación de terapias (por ejemplo, una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) permite la utilización de dosificaciones más bajas de una o más de las terapias y/o una administración menos frecuente de dichas terapias a un sujeto. La capacidad de utilizar dosis más bajas de una terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) y/o administrar dicha terapia con menos frecuencia reduce la toxicidad asociada con la administración de dicha terapia a un sujeto sin reducir la eficacia de dicha terapia en la prevención, el manejo o el tratamiento de un trastorno. Además, un efecto sinérgico puede dar como resultado una eficacia mejorada de los agentes en la prevención, el manejo o el tratamiento de un trastorno. Finalmente, un efecto sinérgico de una combinación de terapias (por ejemplo, una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) puede evitar o reducir efectos secundarios adversos o no deseados asociados con la utilización de cualquiera de las terapias por sí sola.
La presencia de un efecto sinérgico puede determinarse utilizando métodos adecuados para evaluar la interacción de fármacos. Los métodos adecuados incluyen, por ejemplo, la ecuación sigmoide-Emax (Holford, N.H.G. y Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), la ecuación de aditividad de Loewe (Loewe, S. y Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) y la ecuación de mediana del efecto (Chou, T.C. y Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Cada ecuación mencionada anteriormente puede aplicarse con datos experimentales para generar un gráfico correspondiente para ayudar en la evaluación de los efectos de la combinación de fármacos. Los gráficos correspondientes asociados con las ecuaciones mencionadas anteriormente son la curva de concentración-efecto, la curva de isobolograma y la curva de índice de combinación, respectivamente.
Puede someterse a ensayo la actividad de los compuestos como inhibidores de la infección bacteriana in vitro o in vivo. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de FimH. Ensayos in vitro alternos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la FimH y puede medirse o bien mediante radiomarcaje del inhibidor antes de la unión, aislando el complejo del inhibidor y determinando la cantidad de radiomarcador unido, o bien realizando un experimento de competición donde se incuban nuevos inhibidores con la FimH unida a radioligandos conocidos. Se exponen condiciones detalladas para someter a ensayo un compuesto utilizado en esta invención en los ejemplos a continuación.
Figuras
La figura 1 muestra la adhesión residual de la AIEC LF82 sobre el cultivo de colonocitos T84 después de la incubación con el compuesto de referencia heptilmanosa (HM), y el compuesto 56. La adhesión residual es la razón del nivel de colonización/descolonización de AIEC medido en células, y se expresa en porcentaje. El 100% corresponde al experimento de control (NT).
Ejemplificación
Las siguientes abreviaturas se utilizan en los ejemplos a continuación:
Ac acetilo
AcOH ácido acético
Ac2O anhídrido acético
BF3.OEt2 dietiloxonio-trifluoro-boro
Bn bencilo
CH3CN acetonitrilo
CD3OD metanol-D4
CDCl3 cloroformo-D
CH2Cl2 cloruro de metileno o diclorometano
conc. concentrado
Cs2CO3 carbonato de cesio
CuI yoduro de cobre (I)
CuSO4 sulfato de cobre (II)
CV volumen de columna
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DIPEA N-etil-N-isopropil-propan-2-amina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
eq. equivalente
EtOAc acetato de etilo
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazoM-il),N,N,N” N'-tetrametiluronio
h hora(s)
Hex hexanos
M molar
MeOH metanol
MeONa metóxido de sodio
min minuto(s)
MTBE metil ferc-butil éter
NaIO4 peryodato de sodio
Na2SO4 sulfato de sodio
NMO W-metilmorfolina-W-óxido
Pd(PPh3)4 tetrakistrifenilfosfina de paladio
PdCl2(dppf).DCMcomplejo de dicloruro de (1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno)palado (II)-diclorometano
Piv trimetilacetilo
Py piridina
RT temperatura ambiente
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
TEA trietilamina
Tf trifluorometanosulfonilo
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Los compuestos de esta invención pueden prepararse a partir de la memoria descriptiva utilizando etapas generalmente conocidas por los expertos ordinarios en la materia. Los compuestos pueden analizarse mediante métodos conocidos, incluyendo pero sin limitarse a LC-MS (cromatografía de líquidos-espectrometría de masas), HPLC (cromatografía de líquidos de alto rendimiento) y NMR (resonancia magnética nuclear). Debe entenderse que las condiciones específicas mostradas a continuación son solo ejemplos, y no pretenden limitar el alcance de las condiciones que pueden utilizarse para preparar compuestos de esta invención. En su lugar, esta invención asimismo incluye condiciones que resultarían evidentes para los expertos en la materia a partir de esta memoria descriptiva para preparar los compuestos de esta invención. A menos que se indique lo contrario, todas las variables en los siguientes ejemplos son tal como se definen en la presente memoria.
Se analizaron muestras de espec. de masas en un espectrómetro de masas Waters UPLC Acquity que funcionaba en modo de MS simple con ionización por electropulverización. Se introdujeron las muestras en el espectrómetro de masas utilizando cromatografía. La fase móvil para los análisis de espec. de masas consistió en ácido fórmico al 0.1% y mezcla de CH3CN-agua. Las condiciones del gradiente de la columna fueron el 5%-85% de CH3CN-agua a lo largo de 6 minutos de tiempo de ejecución, Acquity HSS T3 1.8 |j 2.1 mm de DI x 50 mm. La velocidad de flujo fue de 1.0 ml/min. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “Rt(min)” se refiere al tiempo de retención de LC-MS, en minutos, asociado con el compuesto. A menos que se indique lo contrario, el método de LC-MS utilizado para obtener el tiempo de retención notificado es tal como se detalló anteriormente.
Se llevó a cabo la purificación mediante HPLC de fase inversa en condiciones convencionales utilizando o bien una columna Phenomenex Gemini 21.2 mm de DI x 250 mm (5 jm ), una columna Gemini 21.2 mm de DI x 75 mm, (5 jm ), 110Á o bien en la mayoría de los casos una columna Waters XSELECT CSH Prep C18 (5 jm ) ODB 19x100 mm. Se realizó la elución utilizando un gradiente lineal de CH3CN-H2O (con o sin tampón TFA al 0.01% o HCOH al 0.1%) como fase móvil. Se adaptó el sistema de disolventes según la polaridad del compuesto, velocidad de flujo, 20 ml/min. Se recogieron los compuestos o bien mediante UV o bien detector de masa Waters 3100, modo ESI positivo. Se combinaron las fracciones que contenían el compuesto deseado, se concentraron (evaporador rotatorio) para eliminar el CH3CN en exceso y se liofilizó la disolución acuosa resultante para proporcionar el material deseado.
Método general de síntesis
Los compuestos descritos en el mismo se preparan a partir de productos intermedios clave utilizando dos reacciones: acoplamiento de Suzuki y Sonogashira.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (II) en la que W es H, alquilo, COOMe, halógeno, mediante los métodos A o B, tal como se ejemplifica en el esquema 1. En el método A, el acoplamiento de Sonogashira entre el heterociclo (A1) y el producto intermedio M1 se cataliza mediante Pd(PPh3)4 mientras que en el método B los catalizadores son CuI/PdCh(dppf), ambos realizados en presencia de una base fuerte (por ejemplo, DIPEA).
Esquema 1: Método A y B para la preparación de compuestos de fórmula (II)
Figure imgf000046_0001
Pueden prepararse compuestos de fórmula (III), mediante los métodos C, tal como se ejemplifica en el esquema 2. El acoplamiento de Suzuki catalizado con paladio (por ejemplo, PdCl2(dppf).DCM) entre el compuesto (X-1), preparado mediante el método A o B, y o bien el ácido borónico comercialmente disponible y apropiadamente sustituido (Y-1) o bien el boronato de pinacol (Y-2) puede proporcionar el compuesto deseado de tipo (III).
Esquema 2: Método C para la preparación de compuestos de fórmula (III)
Figure imgf000046_0002
Pueden prepararse compuestos de fórmula (IV), mediante los métodos D, tal como se ejemplifica en el esquema 3. El acoplamiento de Sonogashira entre el compuesto (X-1) y el compuesto (Y-3) catalizado con CuI/PdCl2(dppf) en presencia de una base fuerte (es decir, DIPEA) puede proporcionar los compuestos deseados de fórmula (IV). Esquema 3: Método D para la preparación de compuestos de fórmula (IV)
Figure imgf000046_0003
Pueden prepararse compuestos de fórmula (V) en dos etapas utilizando el método E tal como se ejemplifica en el esquema 4. El acoplamiento de amida utilizando HATU entre el producto intermedio M3 y aminas primarias o secundarias comercialmente disponibles (Y-4) seguido por la eliminación de los grupos protectores de acetato (MeONa, MeOH) pueden generar los compuestos deseados de fórmula (V).
E squ em a 4: M é todo E para la p re pa rac ió n de los c o m p u e s to s de fó rm u la (V)
Figure imgf000047_0001
A continuación se enumeran determinados productos intermedios que se utilizan en la preparación de los compuestos descritos en el mismo:
Figure imgf000047_0002
Preparación de los productos intermedios B1, B2 y B3: 7-bromo-5-butil-1H-benzotriazol (B1), 7-bromo-5-butil-IH-bencimidazol (B2), 4-bromo-6-butil-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona (B3)
Figure imgf000047_0003
Etapa 1: 4-butil-2-nitro-anilina
A Ac2O frío (baño de hielo) (27.0 ml, 286 mmol) se le añadió lentamente 4-butilanilina (5.08 g, 34.0 mmol). Se retiró el baño de hielo, se agitó la suspensión espesa resultante durante 40 min a RT y se enfrió de nuevo en un baño de hielo. Se añadió lentamente HNO3 (34 ml del 70% p/v, 378 mmol) por medio de un embudo de adición. Tras completarse la adición, se vertió la mezcla de reacción en 200 ml de mezcla de hielo y H2O y se extrajo dos veces con EtOAc (200 ml, 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (100 ml), NaHCO3 acuoso saturado (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se secaron a vacío para proporcionar 7.38 g de aceite naranja oscuro, que se redisolvió en dioxano (20 ml). Se añadió HCl acuoso (30.0 ml de 6 M, 180 mmol), el matraz de reacción estaba equipado con un condensador y se calentó hasta 80°C durante 3 h. Se llevó la mezcla de reacción de nuevo hasta Rt , se diluyó con EtOAc (150 ml) y se neutralizó con disolución de NaOH 1 M (230 ml). Se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa de nuevo con EtOAc (100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O, salmuera (150 ml cada), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap de 340 g utilizando un gradiente de EtOAc en Hex (0-30%) como eluyente. Se combinaron las fracciones y se concentraron, proporcionando el compuesto del título (1.84 g, rendimiento del 28%). 1H-NMR (400 MHz, CDCla) 87.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 2.61 -2.44 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.34 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Etapa II: 2-bromo-4-butil-6-nitro-anilina
Se disolvió 4-butil-2-nitro-anilina (1.84 g, 9.47 mmol) en AcOH (15 ml). Se añadió lentamente Br2 (540 |jl, 10.5 mmol) mientras se monitorizaba la temperatura interna. Tras agitar durante 30 min, se extinguió la mezcla de reacción con agua helada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap de 100 g, utilizando un gradiente de EtOAc en Hex (0-20%) como eluyente. Se combinaron las fracciones y se concentraron, proporcionando el compuesto del título (2.19 g, rendimiento del 85%). 1H-NMR (400 MHz, CDCla) 87.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 1.64 -1.49 (m, 2H), 1.34 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Etapa III: 3-bromo-5-butil-benceno-1,2-diamina
A una disolución de 2-bromo-4-butil-6-nitro-anilina (1.0 g, 3.66 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió una disolución acuosa saturada de NH4Cl (6.7 ml). Se enfrió la suspensión resultante hasta 0°C y se añadió polvo de cinc (1.21 g, 18.5 mmol) en una porción. Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 30 min, luego a RT durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y disolución de NaHCO3 acuosa saturada (50 ml cada uno). Tras agitar vigorosamente, se filtró sobre un lecho de Celite™, que se enjuagó con porciones de EtOAc (3 x 10 ml). Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap de 25 g, utilizando un gradiente de EtOAc en Hex (5-40%) como eluyente. Se combinaron las fracciones y se concentraron, proporcionando el compuesto del título (605 mg, rendimiento del 68%). 1H-NMR (400 MHz, CDCh) 86.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.50 - 2.33 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.40 -1.21 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Etapa IV: producto intermedio B1
Se disolvió 3-bromo-5-butil-benceno-1,2-diamina (255 mg, 1.05 mmol) en AcOH (1.8 ml) y se añadió NaNO2 (76 mg, 1.10 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 1.5 h, luego se diluyó con DCM (5 ml) y H2O (2 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa de nuevo con DCM (2 x 5 ml). Se concentraron los extractos orgánicos combinados y se purificaron sobre un cartucho de sílice Bond-Elut de 5 g eluyendo con DCM, luego MeOH al 2% en DCM. Se combinaron las fracciones y se concentraron, proporcionando 7-bromo-5-butil-1H-benzotriazol (247 mg, rendimiento del 93%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 87.57 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 2H), 1.40 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Etapa V: producto intermedio B2
A una disolución de 3-bromo-5-butil-benceno-1,2-diamina (153 mg, 0.629 mmol) en DMF (900 j l) se le añadió trimetoximetano (1.7 ml, 15.5 mmol), seguido por HCl acuoso (60 j l de 12 M, 0.720 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a RT durante 25 min, se diluyó con H2O (3 ml), se extinguió con disolución de NaHCO3 saturada (3 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto en bruto sobre un cartucho de sílice Bond-Elut de 5 g utilizando DCM, luego MeOH al 5% en DCM como eluyente. Se combinaron las fracciones y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (153 mg, rendimiento del 96%). 1H-NMR(400 MHz, DMSO) 812.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 2H), 1.40 - 1.18 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Etapa VI: producto intermedio B3
A una disolución de 3-bromo-5-butil-benceno-1,2-diamina (176 mg, 0.724 mmol) en dioxano (900 j l) en un recipiente de presión se le añadió carbonildiimidazol (142 mg, 0.876 mmol). Se tapó el recipiente de presión y se calentó hasta 40°C. Tras agitar durante 30 min, se enfrió la mezcla de reacción hasta RT, se añadió Et2O y se recogió el precipitado mediante filtración y se enjuagó con pequeñas porciones de Et2O. Se secó el material resultante obtenido a vacío para proporcionar el compuesto del título (128 mg, rendimiento del 66%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO) 810.89 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.57 -2.44 (m, 2H), 1.55 -1.42 (m, 2H), 1.33 -1.18 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Preparación de los productos intermedios B4:4-bromo-1-butil-1H-indazol
Figure imgf000049_0001
A una disolución fría (0°C) de4-bromo-1H-indazol (46 mg, 0.234 mmol) en DMF (700 ^l) se le añadió NaH (10.0 mg, 0.250 mmol). Se agitó la disolución roja oscura resultante durante 20 min, luego se añadió 1-bromobutano (25.0 ^L, 0.233 mmol) y se retiró el baño frío. Tras agitar durante otros 30 min, se añadió una disolución de NH4Cl acuosa saturada (3 ml). Se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 3 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (3 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap de 10 g, utilizando un gradiente de EtOAc en Hex (0-20%) como eluyente. Se combinaron las fracciones y se concentraron, para proporcionar el compuesto del título (28 mg, rendimiento del 47%). 1H-NMR (400 MHz, CDCls) 58.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.33 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Preparación de los productos intermedios B4: 5-butil-7-yodo-1H-indazol
Figure imgf000049_0002
Etapa 1: 4-butil-2-yodo-6-metil-anilina
A una disolución agitada de 4-butil-2-metil-anilina (19.40 g, 119 mmol) en DCM (230 ml) se le añadió 1 -piridin-1-io-1-iliodanuidilpiridin-1-io (ion tetrafluoruro de boro) (48.62 g, 131 mmol) en una porción por medio de un embudo, se enjuagó con DCM (20 ml). Tras agitar durante 100 min, se extinguió la mezcla de reacción con NaHCO3 saturado (200 ml) y se diluyó con d Cm (100 ml). Se separaron las fases. Se diluyó la fase acuosa con H2O (100 ml) y se extrajo de nuevo con DCM (2 x 150 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con disolución de Na2S2O3 1 M acuosa (150 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron, luego se evaporaron conjuntamente con heptano (2x) para proporcionar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre un lecho de sílice (1000 cc) utilizando Hex, luego EtOAc al 3% en Hex como eluyente. Se concentró la fracción que contenía el producto deseado y se purificó adicionalmente mediante recristalización en Hex para proporcionar el compuesto del título (12.68 g, rendimiento del 37%). Se obtuvo una segunda cosecha del compuesto del título mediante la concentración de las aguas madre de la recristalización y purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap de 340 g, utilizando un gradiente de EtOAc en Hex (0-15%) como eluyente. Se combinaron las fracciones y se concentraron. Se concentraron las fracciones de mezcla y se purificaron de nuevo mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap Ultra de 100 g, utilizando un gradiente de DCM en Hex, 0-80% como eluyente. Se combinaron las fracciones limpias de las dos columnas para proporcionar más del compuesto del título (15.31 g, rendimiento del 45%). 1H-NMR (400 MHz, CDCls) 57.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.93 (s ancho, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.32 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Etapa II: 5-butil-7-yodo-1H-indazol
A una disolución agitada de 4-butil-2-yodo-6-metil-anilina (28.31 g, 97.9 mmol) en AcOH (310 ml) se le añadió una disolución de NaNO2 (7.446 g, 107.9 mmol) en H2O (20 ml) a lo largo de 2 min, se enjuagó con H2O (8.5 ml), se añadió a la mezcla. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h, luego se concentró en un evaporador rotatorio hasta que se obtuvo una pasta espesa. Se transfirió la mezcla en bruto a un matraz Erlenmeyer utilizando DCM (300 ml) y, bajo agitación mecánica, se neutralizó añadiendo disolución de NaHCO3 saturada cuidadosamente. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 200 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre un lecho de sílice (2000 cc) eluyendo con DCM. Se concentraron las fracciones deseadas y se purificó adicionalmente el material resultante mediante recristalización en heptano (aproximadamente 26 ml), agitando durante la noche. Se enfrió el precipitado en un baño de hielo, luego se filtró y se lavó con heptano frío, para proporcionar el producto del título (9.81 g, rendimiento del 33%). Se obtuvo una segunda cosecha del producto mediante la concentración de las aguas madre, purificando el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap Ultra de 100 g, utilizando un gradiente de EtOAc (0-20%) en Hex como eluyente. Se combinaron las fracciones y se concentraron, luego se recristalizaron en heptano, proporcionando más del compuesto del título (1.21 g, rendimiento del 4%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5 10.01 (sa, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Preparación de los productos intermedios B6 y B7: 5-butil-7-yodo-1-metil-1H-indazol (B6), 5-butil-7-yodo-2-metil-2H-indazol (B7)
Figure imgf000050_0001
A una disolución fría (0°C) de 5-butil-7-yodo-1H-indazol (293 mg, 0.976 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió NaH (120 mg, 3.00 mmol) en una porción. Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 1.5 h. Se añadió Mel (75.0 pl, 1.21 mmol) y se llevó la mezcla de nuevo hasta RT y se agitó durante 1.5 h. Se extinguió con H2O (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera ( 10 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap de 25 g, utilizando un gradiente de EtOAc (0-40%) en Hex como eluyente. Se separaron los dos regioisómeros, proporcionando 5-butil-7-yodo-1-metil-1H-indazol (B6 , 199 mg, rendimiento del 65%) y 5-butil-7-yodo-2-metil-2H-indazol (B7, 89 mg, rendimiento del 29%). Producto intermedio B6 : 1H-NMR (400 MHz, CDCls) 57.83 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 4.39 (s, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.36 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H). Producto intermedio B7: 1H-NMR (400 MHz, CDCls) 57.94 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 2H), 1.36 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Preparación de los productos intermedios B8: 5-bromo-7-yodo-1H-indazol
Figure imgf000050_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el documento WO 2007/117465.
Preparación de los productos intermedios B9 y B10: 5-bromo-7-yodo-2-(4-metoxibencil)-2H-indazol (B9) y 5-bromo-7-yodo-1-(4-metoxibencil)-1H-indazol (B10)
Figure imgf000050_0003
A una disolución fría (0°C) de producto intermedio B8 (992 mg, 3.07 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió KOtBu (417 mg, 3.72 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 40 min a 0°C. Se añadió 1-(cIorometiI)-4-metoxibenceno (500 pl, 3.69 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a RT, luego se extinguió con disolución de NH4Cl saturada acuosa (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap de 50 g, utilizando un gradiente de EtOAc (0-30%) en Hex como eluyente. Se separaron los dos regioisómeros, proporcionando 5-bromo-7-yodo-1-(4-metoxibencil)-1H-indazol (B9, 328 mg, rendimiento del 24%) y 5-bromo-7-yodo-2-(4-metoxibenciI)-2H-indazol (B10, 905 mg, rendimiento del 66 %). Producto intermedio B9: 1H-NMR (400 MHz, Cd C|3) 57.98 - 7.94 (m, 2H), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). Producto intermedio B10: 1H-NMR(400 MHz, CDCI3) 57.83 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 -7.25 (m, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
Preparación de los productos intermedios B11: 7-yodo-1H-indazol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000051_0001
Etapa 1: 4-amino-3-yodo-5-metil-benzoato de metilo
A una disolución de 4-amino-3-metil-benzoato de metilo (12.17 g, 73.70 mmol) en DCM (135 ml) se le añadió 1-piridin-1-io-1-iliodanuidilpiridin-1-io (ion tetrafluoruro de boro) (30.14 g, 81.00 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 1.5 h, luego se añadió 1-piridin-1-io-1-iliodanuidilpiridin-1-io (ion tetrafluoruro de boro) (2.740 g, 7.367 mmol) y se agitó la mezcla durante otras 2 h, luego se extinguió con NaHCO3 saturado acuoso (100 ml). Se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con Na2S2O3 1 M acuoso (100 ml) y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se evaporó conjuntamente el residuo en bruto con heptano (2x) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap de 340 g, utilizando un gradiente de EtOAc (0-25%) en Hex como eluyente. Se combinaron las fracciones y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (18.0 g, rendimiento del 84%). 1H-NMR (400 MHz, CDCls) 58.23 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
Etapa II: 7-yodo-1H-indazol-5-carboxilato de metilo
A una disolución agitada de 4-amino-3-yodo-5-metil-benzoato de metilo (9.00 g, 30.9 mmol) en AcOH (99 ml) se le añadió una disolución de NaNO2 (2.347 g, 34.00 mmol) en H2O (6.25 ml), se enjuagó con H2O (2.7 ml), se añadió a la reacción. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h, luego se extinguió con H2O (150 ml) y se extrajo con mezcla de CHCl3-iPrOH (4:1, 150 ml, 2 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, luego se evaporaron conjuntamente con heptano (2x). Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap de 340 g, utilizando un gradiente de EtOAc (0-20%) en DCM como eluyente. Se combinaron las fracciones y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (5.37 g, rendimiento del 57%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO) 5 13.63 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
Preparación de los productos intermedios M1, M2 y M3
Figure imgf000051_0002
Preparación de los producto intermedios M1 yM2: (2R,3S,4R,5S,6R)-2-etinil-6-(hidroximetil)tetrahidropiran-3,4,5-triol (M1) y acetato de [(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-triacetoxi-6-etinil-tetrahidropiran-2-il]metilo (M2)
Figure imgf000051_0003
Se preparó el producto intermedio M1 según el procedimiento descrito en Jurgen Stichler-Bonaparte et al. Helvetica Chimica Acta, 2001, 84(8), 2355-2367.
Se obtuvo el producto intermedio M2 a partir de la acetilación del producto intermedio M1: A una disolución de producto intermedio M1 (290 mg, 1.54 mmol) en piridina (2.9 ml) se le añadió DMAP (17 mg, 0.14 mmol). Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo, luego se añadió anhídrido acético (1.7 ml, 18.0 mmol) gota a gota. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta RT y se agitó durante la noche. Tras concentrar a vacío, se diluyó el residuo en bruto con DCM (10 ml) y se añadió H2O (10 ml), seguido por HCl 1 N (10 ml). Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa de nuevo con DCM (2 x 10 ml). Se concentraron los extractos orgánicos combinados y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap de 25 g, utilizando un gradiente de EtOAc (0-50%) en Hex como eluyente. Se combinaron las fracciones y se concentraron, proporcionando el producto intermedio M2 (398 mg, rendimiento del 73%). 1H-NMR (400 MHz, CDCla) 55.48 (dd, J = 10.0, 3.4 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 5.32 -5.23 (m, 1H), 4.78 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 9.9, 4.9, 2.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 12.2, 2.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
Preparación de los productos intermedios M3: ácido 7-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-triacetoxi-6-(acetoximetil)tetrahidropiran-2-iI]etiniI]-1H-indazol-5-carboxnico
Figure imgf000052_0001
A una disolución del compuesto 58 (538 mg, 1.44 mmol) en piridina (3.12 ml, 38.6 mmol) se le añadió Ac2O (1.750 ml, 18.55 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a RT durante la noche. Tras concentrar hasta sequedad, se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap de 50 g, utilizando un gradiente de MeOH (2-20%) en DCM como eluyente. Se combinaron las fracciones y se concentraron y la mezcla de pentaacetato/tetraacetato que se obtuvo se agitó en MeOH a lo largo de 4 días, luego se concentró hasta sequedad y se secó a vacío, dando como resultado el compuesto del título (379 mg, rendimiento del 51%) que todavía contenía el 7% de pentaacetato mediante LCMS. 1H-NMR (400 MHz, DMSO) 513.06 (s a, 1H), 8.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 10.0, 3.4 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.36 (ddd, J = 10.0, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12.4, 4.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 12.4, 2.3 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.96 (s, 4H).
Preparación del compuesto 1 (método A)
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(Hidroximetil)-6-[2-(1H-mdazol-7-il)etmH]tetrahidropiran-3,4,5-triol
Figure imgf000052_0002
A una disolución agitada desgasificada (vacío seguido por lavado con nitrógeno) de 7-bromo-1H-indazol comercialmente disponible (41.0 mg, 0.208 mmol), producto intermedio M1 (393 ^l de 0.53 M en DMF, 0.208 mmol) se le añadió DMF (100 ^l), DIPEA (500 ^l) y Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.0211 mmol). Se desgasificó el tubo de reacción una vez y se calentó a 80°C durante 20 h. Se concentró la mezcla de reacción, se disolvió en DMSO (1 ml) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa sobre un cartucho de gel de sílice Biotage™ snap de 30 g C18 utilizando un gradiente de MeCN (0-30%) en H2O como eluyente. Se secaron por congelación las fracciones combinadas para proporcionar el compuesto del título (16.6 mg, rendimiento del 26%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 58.09 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 3.2, 2.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H). ESI-MS m/z calc. 304.10593, hallado 305.38 (M+1)+.
Los compuestos 2 a 14 se prepararon tal como se describió para el compuesto 1 en el método A utilizando el heterociclo halogenado comercialmente disponible apropiado.
Tabla 1.
Figure imgf000052_0003
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0002
Preparación del compuesto 15 (método B)
6-Butil-4-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidropiran-2-il]etinil]-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona
Figure imgf000054_0001
Se cargaron producto intermedio B3 (78 mg, 0.290 mmol), CuI (10 mg, 0.053 mmol) y Pd(dppf)Cl2.DCM (10 mg, 0.014 mmol) en un vial de presión, se tapó y se desgasificó (vacío, luego lavado con nitrógeno, 3x). Se añadió una disolución de producto intermedio M1 (500 ^l de 0.53 M, 0.265 mmol) en DMF, seguido por DIPEA (0.4 ml). Se desgasificó el vial de nuevo y se transfirió a un baño de aceite precalentado (80°C) y se agitó durante la noche (20 h). Se hizo pasar la mezcla de reacción en bruto a través de un cartucho de Sí-DMt de 200 mg, y se enjuagó con porciones de DMSO para producir una muestra de 1 ml, que se purificó mediante HPLC de fase inversa. Se combinaron las fracciones y secaron por congelación para proporcionar el compuesto del título (32 mg, rendimiento del 51%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 56.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J =1.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 3.2, 2.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.5, 2.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 11.5, 6.2 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.67 - 2.51 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.35 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 376.16342, hallado 377.38 (M+1)+.
Preparación del compuesto 16 (método B)
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-(5-Bromo-1H-indazol-7-il)etinil]-6-(hidroximetil)tetrahidropiran-3,4,5-triol
Figure imgf000055_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento utilizado para el compuesto 15, utilizando el producto intermedio B8 como material de partida. Se agitó la mezcla de reacción a RT durante 24 h, luego a 50°C durante 24 h. Tras la purificación mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa sobre un cartucho de sílice Biotage™ de 30 g C18 utilizando un gradiente de MeCN en H2O (del 10 al 90%) como eluyente y secado por congelación de las fracciones combinadas, se obtuvo el compuesto del título (47 mg, rendimiento del 14%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 58.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.14 -4.09 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 11.5, 6.2 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 9.5 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 382.01645, hallado 383.26 (M+1)+.
Preparación alternativa para el compuesto 16:
Figure imgf000055_0002
Etapa I: acetato de [(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-triacetoxi-6-[2-(1-acetil-5-bromo-indazol-7-il)etinil]tetrahidropiran-2-il]metilo y triacetato de (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((2-acetil-5-bromo-2H-indazol-7-il)etinil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-tríilo
En un recipiente de presión cargado con producto intermedio B8 (2.33 g, 7.22 mmol), Cul (273 mg, 1.43 mmol) y Pd(dppf)Cl2.DCM ( 266 mg, 0.364 mmol), tapado y desgasificado (colocado a vacío y lavado con N2, 3x) se añadió disolución de producto intermedio M1 (15 ml de 0.53 M, 7.95 mmol) en DMF seguido por DIPEA (12 ml). Se desgasificó el recipiente de presión de nuevo, se selló y se transfirió a un baño de aceite precalentado (50°C) y se agitó durante la noche. Tras enfriar hasta RT, se añadió piridina (15 ml, 186 mmol), seguido por anhídrido acético (15 ml, 159 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante la noche, luego se hizo pasar a través de un lecho de sílice y se enjuagó con 200 ml de EtOAc. Se transfirió el filtrado a un embudo de decantación y se lavó con H2O (2 x 100 ml) y disolución de NH4Cl saturada acuosa (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, luego se evaporó conjuntamente con heptano (2x). Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap de 100 g, utilizando un gradiente de EtOAc (10-60%) en Hex, como eluyente. Se combinaron las fracciones y se concentraron para proporcionar los compuestos del título (como una mezcla de regioisómeros que no se separaron) (3.03 g, rendimiento del 71%).
Etapa II: compuesto 16
A una suspensión agitada de los regioisómeros de la etapa I (3.00 g, 5.06 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió una disolución de NaOMe (20.0 ml de 0.5 M, 10.1 mmol) en MeOH. Tras agitar durante 30 min, se diluyó la mezcla de reacción con MeOH (25 ml) y se trató con una cantidad mínima de resina Dowex 50WX4-400 prelavada (hasta que el pH es ligeramente ácido), se diluyó con THF (20 ml), se filtró y se lavó con porciones de MeOH/THF (1:1, 4x10 ml). Se concentraron los filtrados combinados para proporcionar el compuesto del título (1.85 g, rendimiento del 96%).
Preparación del compuesto 17 (método B)
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-[5-Bromo-2-[(4-metoxifenil)metil]indazol-7-il]etinil]-6-(hidroximetil)tetrahidropiran-3,4,5-triol
Figure imgf000056_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento utilizado para el compuesto 15, utilizando el producto intermedio B10 como material de partida. Se agitó la mezcla de reacción a 65°C durante 18 h. Gradiente de MeOH (0-40%) en DCM como eluyente y concentración de las fracciones combinadas, se obtuvo el compuesto del título (183 mg, rendimiento del 68%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 58.26 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 6.98 - 6.83 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 3.2, 2.2 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.68 (t, J = 9.6 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 502.07394, hallado 503.35 (M+1)+.
Preparación del compuesto 18 (método B)
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-[5-Bromo-1-[(4-metoxifenil)metil]indazol-7-il]etinil]-6-(hidroximetil)tetrahidropiran-3,4,5-triol
Figure imgf000056_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento utilizado para el compuesto 17, utilizando el producto intermedio B9 como material de partida. Se obtuvo el compuesto del título (170 mg, rendimiento del 64%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 58.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 -6.98 (m, 2H), 6.93 -6.68 (m, 2H), 6.07 - 5.78 (m, 2H), 4.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 3.2, 2.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 7H), 3.65 (t, J = 9.3 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 502.07394, hallado 503.35 (M+1)+.
Se prepararon los compuestos 19 a 23 tal como se describió para el compuesto 1 en el método A utilizando los productos intermedios B1, B2, B4, B6 y B7 respectivamente.
Tabla 2.
Figure imgf000056_0003
Figure imgf000057_0002
Preparación del compuesto 24 (método B):
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-(5-Butil-1H-indazol-7-il)etinil]-6-(hidroximetil)tetrahidropiran-3,4,5-triol
Figure imgf000057_0001
Etapa I: triacetato de (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((1-acetil-5-butil-1H-indazol-7-il)etinil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo, triacetato de (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((2-acetil-5-butil-2H-indazol-7-il)et'mil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo y triacetato de (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((5-butil-1H-indazol-7-il)etinil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
Una mezcla de producto intermedio M1 (7.68 g, 40.8 mmol), producto intermedio B5 (9.8 g, 32.7 mmol), CuI (1.24 g, 6.53 mmol) y DMF (98.00 ml) se desgasificó (burbujeando N2 durante 2 minutos), luego se añadió DIPEA (23.0 ml, 131 mmol) seguido por Pd(dppf)Cl2.DCM (1.19 g, 1.63 mmol). Se desgasificó la mezcla de reacción de nuevo, luego se agitó a 50°C (temperatura interna) durante 90 min. Entonces se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta RT durante la noche y se trató con piridina (68 ml, 839 mmol) seguido por anhídrido acético (69 ml, 719 mmol) añadido gota a gota mientras se mantenía la temperatura interna a 30°C. Se agitó la mezcla resultante durante la noche a RT. Se hizo pasar la mezcla de reacción a través de un lecho de sílice de 60 g, se enjuagó con 3 x 100 ml de EtOAc. Se diluyó el filtrado con H2O (200 ml) y se agitó durante 20-30 min. Se añadió algo de salmuera y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica secuencialmente con H2O (100 ml), disolución de NH4Cl saturada acuosa (2 x 100 ml), disolución de NaHCO3 saturada acuosa (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se evaporó conjuntamente con heptano (2x). Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap de 340 g, utilizando un gradiente de EtOAc (5-50%) en Hex como eluyente. Se combinaron las fracciones y se concentraron para proporcionar el compuesto pentaacilado (9.8 g, rendimiento del 53%) como una mezcla de regioisómeros de indazol; asimismo se obtiene triacetato de (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((1-acetil-5-butil-1H-indazol-7-il)etinil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo; triacetato de (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((2-acetil-5-butil-2H-indazol-7-il)etinil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo; triacetato de (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((5-butil-1H-indazol-7-il)etinil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (7.78 g, rendimiento del 45%).
Etapa II: triacetato de (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((1-acetil-5-butil-1H-indazol-7-il)etinil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo, triacetato de (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((2-acetil-5-butil-2H-indazol-7-il) etinil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
Se trató una disolución de triacetato de (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((5-butil-1H-indazol-7-il)etinil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (7.70 g, 14.6 mmol) en piridina (31 ml) con anhídrido acético (3.1 ml, 32.8 mmol), añadido gota a gota mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 30°C. Se agitó la mezcla de reacción a RT durante 3 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (75 ml) y H2O (50 ml) y se agitó durante 20-30 min. Se añadió una disolución de HCl acuosa 2 N hasta que se obtuvo pH 4-5 (aproximadamente 100 ml) y se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con DCM (2x75 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap Ultra de 100 g, utilizando un gradiente de EtOAc en Hex, 10-50%, como eluyente. Se combinaron las fracciones y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (6.05 g, rendimiento del 73%) (mezcla de regioisómeros).
Etapa III: compuesto 24
Se trató una mezcla de triacetato de (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((1-acetil-5-butil-1H-indazol-7-il)etinil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo, triacetato de (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((2-acetil-5-butil-2H-indazol-7-il)etinil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (23.15 g, 40.6 mmol) en EtOAc (230 ml) con carbón activado (12 g) y se agitó bajo atmósfera de N2 durante 4 h. Se filtró la suspensión sobre un lecho de Celite™ y se lavó con porciones de EtOAc (6 x 115 ml). Se trató el filtrado con SiliaMetS-Thiol (1.32 mmol/g, 3.6 g, 4.75 mmol) y se agitó bajo atmósfera de N2 durante la noche (18 h), luego se filtró sobre un lecho de Celite™ y se enjuagó con porciones de EtOAc. Se concentraron los filtrados combinados y se evaporaron conjuntamente con MeOH (2x), luego se secaron a vacío. Se agitó el material resultante (21.8 g) en MeOH (436 ml) y se trató con una disolución de MeONa en MeOH (9.10 ml del 25% p/v, 42.0 mmol) y se agitó durante 2 h. Se neutralizó la mezcla de reacción con AcOH (2.5 ml, 43.9 mmol) y se agitó durante 15 min, luego se añadió H2O (760 ml) gota a gota por medio de un embudo de adición a lo largo de 60 minutos y se agitó la mezcla durante la noche. Se recogió el material resultante mediante filtración y se lavó con H2O (4 x 50 ml) y se secó al aire, proporcionando el compuesto del título (12.75 g, rendimiento del 92%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO) 5 13.31 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 4.4, 3.2, 2.1 Hz, 1H), 3.78 (ddd, J = 9.3, 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 11.6, 5.8, 2.1 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J = 9.3, 6.1,2.1 Hz, 1H), 3.50 (dt, J = 11.9, 6.2 Hz, 1H), 3.42 (td, J = 9.4, 6.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.30 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 360.16852, hallado 361.36 (M+1)+.
Preparación del compuesto 25 (método C)
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(Hidroximetil)-6-[2-(5-fenil-1H-indazol-7-il)etinil]tetrahidropiran-3,4,5-triol
Figure imgf000058_0001
A un vial de presión cargado con disolución de compuesto 16 (30.5 mg, 0.0796 mmol), DMF (600 ^l), ácido fenilborónico (200 ^l de 0.5 M, 0.100 mmol) en NMP y disolución de Na2CO3 acuosa (165 ^l de 1 M, 0.165 mmol) y desgasificado (colocado a vacío y lavado con N2, 3x) se le añadió Pd(dppf)Cl2.DCM (8.0 mg, 0.00980 mmol). Se tapó el vial de reacción y se desgasificó de nuevo, luego se transfirió a un baño de aceite precalentado (80°C) y se agitó durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se enjuagó con DMSO para proporcionar una muestra de tamaño de 1 ml que se purificó mediante HPLC de fase inversa. Se combinaron las fracciones y se secaron por congelación para proporcionar el compuesto del título (7.2 mg, rendimiento del 22%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 2.9, 2.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 3.98 -3.89 (m, H), 3.76 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 9.4 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 380.1372, hallado 381.35 (M+1)+.
Se prepararon los compuestos 26 a 39 tal como se describió para el compuesto 25 en el método C utilizando el ácido borónico comercialmente disponible apropiado.
Tabla 3.
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0002
Preparación del compuesto 40 (método C):
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(Hidmximetil)-6-[2-[5-(1H-indol-6-il)-1H-indazol-7-il]etinil]tetrahidmpiran-3,4,5-tríol
Figure imgf000061_0001
Se preparó el compuesto del título utilizando el mismo protocolo que para el compuesto 25 pero utilizando 6 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol comercialmente disponible como material de partida. La purificación del producto en bruto mediante HPLC de fase inversa y secado por congelación de las fracciones combinadas proporcionó el compuesto del título (13.9 mg, rendimiento del 23%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD+DMSO) 58.19 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 3.1,0.7 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.21 -4.13 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 9.3, 3.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 12.1,6.7 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 9.4 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 419.14813, hallado 420.38 (M+1)+.
Se prepararon los compuestos 41 a 42 tal como se describió para el compuesto 40 en el método C utilizando el boronato de pinacol comercialmente disponible apropiado.
Tabla 4.
Figure imgf000061_0003
Figure imgf000062_0002
Preparación del compuesto 43 (método D):
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-[5-(2-Ciclopropiletinil)-1H-indazol-7-il]etinil]-6-(hidroximetH)tetrahidropiran-3,4,5-tr io l
Figure imgf000062_0001
A un vial de presión cargado con compuesto 16 (40 mg, 0.102 mmol), CuI (5.0 mg, 0.026 mmol) y Pd(dppf)Cl2.DCM (5.0 mg, 0.0068 mmol), tapado y desgasificado (colocado a vacío y lavado con N2 , 3x) se le añadió d MF (400 pl), etinilcidopropano (11 pl, 0.13 mmol), NMP (250 pl) y DIPEA (300 pl). Se transfirió el vial de reacción a un baño de aceite precalentado (80°C) y se agitó durante la noche. Se hizo pasar la mezcla de reacción a través de un cartucho de Si-DMT de 200 mg, se enjuagó con porciones de DMF para proporcionar una muestra de tamaño de 1 ml que se purifica mediante HPLC de fase inversa. Se combinaron las fracciones y se secaron por congelación para proporcionar el compuesto del título (14.9 mg, rendimiento del 38%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 58.07 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 0.96 -0.83 (m, 2H), 0.79 - 0.68 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 368.1372, hallado 369.35 (M+1)+.
Se prepararon los compuestos 44 a 53 tal como se describió para el compuesto 43 en el método D utilizando el alquino comercialmente disponible apropiado.
Tabla 5.
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000063_0001
Preparación del compuesto 54 (método C):
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-[5-(6-Etoxi-4-metil-3-pirídil)-1H-indazol-7-H]etinil]-6-(hidroximetU)tetrahidropiran-3,4,5-triol
A una disolución agitada de ácido (6-etoxi-4-metil-3-piridil)borónico (35.4 mg, 0.196 mmol) y compuesto 16 (50 mg, 0.131 mmol) en tolueno (1.5 ml) y MeOH (300 ^l) se le añadió KíPO4 (83.1 mg, 0.392 mmol). Se desgasificó el tubo de reacción (vacío/nitrógeno) y se añadió Pd(PPh3)4 (45.2 mg, 0.0392 mmol) y se desgasificó el tubo de nuevo, se selló y se calentó a 95°C durante la noche. Tras enfriar hasta RT, se concentró la mezcla de reacción, luego volvió a disolverse en MeOH. Se añadió H2O, dando como resultado un precipitado que se recogió mediante filtración y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Se combinaron las fracciones y se secaron por congelación para proporcionar el compuesto del título (3.4 mg, rendimiento del 5%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 58.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 3.1,2.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 439.17435, hallado 440.46 (M+1)+.
Preparación del compuesto 55 (método C):
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-[5-(6-Benciloxi-4-metil-3-piridil)-1H-indazol-7-il]etinil]-6-(hidroximetil)tetrahidropiran-3,4,5-triol
Figure imgf000064_0001
Etapa 1: 2-benciloxi-5-bromo-4-metil-piridina
A una suspensión de hidruro de sodio (370 mg, 9.25 mmol, 60% p/p) en THF (20 ml) se le añadió alcohol bencílico (957 ^l 9.25 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a RT durante 15 minutos, tras lo cual se añadió 5-bromo-2-cloro-4-metil-piridina (1.91 g, 9.25 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante la noche. Tras enfriar hasta RT, se diluyó la mezcla de reacción con disolución de NH4Cl acuosa al 20% y EtOAc. Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa de nuevo con EtOAc y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap de 100 g, utilizando un gradiente de EtOAc (5-60%) en Hex como eluyente. Se combinaron las fracciones y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (1.65 g, rendimiento del 64%) que contenía algo de material de partida pero se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa II: 2-benciloxi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
A una disolución de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2.67 g, 10.5 mmol), 2-benciloxi-5-bromo-4-metil-piridina (1.17 g, 4.21 mmol) y Pd(dppf)Ch.DCM (344 mg, 0.420 mmol) en DMF (12 ml) desgasificado bajo nitrógeno se le añadió KOAc (1.24 g, 12.6 mmol). Se agitó la mezcla en un tubo sellado bajo atmósfera de nitrógeno a 95°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta RT, se filtró sobre Celite™ y se concentró a vacío. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap, utilizando un gradiente de EtOAc en Hex, como eluyente. Se combinaron las fracciones y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (932 mg, rendimiento del 68%).
Etapa III: compuesto 55
A una disolución desgasificada del compuesto 16 (80.0 mg, 0.209 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (24.0 mg, 0.0297 mmol) y 2-benciloxi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina de la etapa II (80.0 mg, 0.246 mmol) en DMF (1.45 ml) se le añadió disolución de Na2CO3 acuosa (1.030 ml de 1 M, 1.03 mmol). Se selló el vial de reacción y se calentó la suspensión resultante hasta 80°C durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción sobre Celite™, se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa. Se combinaron las fracciones y se secaron por congelación para proporcionar el compuesto del título (10.5 mg, rendimiento del 10%). 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) 58.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 -7.42 (m, J = 12.2, 4.2 Hz, 3H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 11.8, 6.5 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H). ESI-MS m/z calc. 501.18997, hallado 502.42 (M+1)+.
Alternativamente, tras el aumento a escala de la reacción, se obtuvo una mayor cantidad de compuesto del título (203 mg, rendimiento del 78%) tras la purificación mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa sobre un cartucho Biotage™ snap C18, utilizando un gradiente de MeCN en H2O, como eluyente.
Preparación del compuesto 56:
4-Metil-5-[7-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidropiran-2-il]etinil]-1H-indazol-5-il]-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000065_0001
Se disolvió el compuesto 55 (96.0 mg, 0.191 mmol) en DCM (3 ml) y se trató con TFA (2.95 ml, 38.3 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se añadió otra porción de TFA (2.95 ml, 38.3 mmol) y se continuó la agitación durante otras 24 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C y se añadió una disolución de NH3 en MeOH (11 ml de 7 M, 76.6 mmol). Se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa sobre un cartucho Biotage™ snap C18, utilizando un gradiente de MeCN en H2O, como eluyente. Se combinaron las fracciones y se secaron por congelación para proporcionar el compuesto del título (22.3 mg, rendimiento del 27%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 58.14 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.55 -6.39 (m, 1H), 4.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 3.3, 2.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.63 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 1.0 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 411.14304, hallado 412.35 (M+1)+.
Preparación del compuesto 57 (método B):
7-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-Trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidropiran-2-il]etinil]-1H-indazol-5-carboxilato de m etilo
Figure imgf000065_0002
Etapa 1: 7-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-Triacetoxi-6-(acetoximetil)tetrahidropiran-2-if¡etinil]-1H-indazol-5-carboxilato de metilo
Se disolvieron producto intermedio M2 (3.10 g, 8.70 mmol), producto intermedio B11 (2.63 g, 8.70 mmol), Pd(dppf)Cl2.DcM (710.5 mg, 0.8700 mmol) y Cul (331 mg, 1.74 mmol) en DMF (25 ml). Se desgasificó la mezcla de reacción, luego se añadió DIPEA (7.58 ml, 43.5 mmol) y se calentó la mezcla hasta 50°C y se agitó durante la noche. Tras enfriar hasta RT, se diluyó la mezcla de reacción con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (3 x 25 ml) y salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap de 100 g, utilizando un gradiente de EtOAc (10-100%) en Hex como eluyente. Se combinaron las fracciones y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (1.65 g, rendimiento del 36%).
Etapa II: compuesto 57
Se disolvió 7-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-triacetoxi-6-(acetoximetil)tetrahidropiran-2-il]etinil]-1H-indazol-5-carboxilato de metilo de la etapa I (156 mg, 0.293 mmol) en MeOH (1.6 ml). Se añadió H2O (467 pl) seguido por disolución de NaOH acuosa (293 pl de 2 M, 0.586 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a RT durante 5 h. Entonces se extinguió la mezcla de reacción añadiendo AcOH (33 pl, 0.586 mmol) y se concentró hasta sequedad. Se purificó la mitad del residuo en bruto mediante HPLC de fase inversa. Se secaron por congelación las fracciones combinadas para proporcionar el compuesto del título (9.3 mg). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 58.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 3.3, 2.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.63 (t, J = 9.5 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 362.1114, hallado 363.4 (M+1)+.
Preparación del compuesto 58:
Ácido 7-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidropiran-2-il]etinil]-1H-indazol-5-carboxílico
Figure imgf000066_0001
Se disolvió 7-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-triacetoxi-6-(acetoximetil)tetrahidropiran-2-il]etinil]-1H-indazol-5-carboxilato de metilo del compuesto 57, etapa I (858 mg, 1.62 mmol) en dioxano (8.6 ml) y se trató con disolución de NaOH acuosa (3.2 ml de 2 M, 6.47 mmol) y se agitó durante la noche a RT. Se añadió más disolución de NaOH (3.2 ml de 2 M, 6.47 mmol) y se continuó agitando durante otras 24 h. Entonces se acidificó la mezcla de reacción con HCl acuoso (3.65 ml de 4 M), pH = 1-2 y se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa sobre un cartucho Biotage™ snap de 120 g C18, utilizando un gradiente de MeCN (0-50%) en H2O como eluyente. Se combinaron las fracciones mezcladas y se concentraron y se purificaron adicionalmente 10 mg del residuo obtenido mediante HPLC de fase inversa. Se secaron por congelación las fracciones combinadas para proporcionar el compuesto del título (4.6 mg). El resto del material (538 mg, rendimiento del 89%) se utilizó para derivatización adicional. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 58.54 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 3.2, 2.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.63 (t, J = 9.6 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 348.09576, hallado 349.3 (M+1)+.
Preparación del compuesto 59 (método E):
N,N-Dimetil-7-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidropiran-2-il]etinil]-1H-indazol-5-carboxamida
Figure imgf000066_0002
Se disolvió el compuesto 58 (53.2 mg, 0.153 mmol) en DMF (800 pl) y se trató con DIPEA (40 pl, 0.229 mmol), dimetilamina en t Hf (229 pl de 2 M, 0.458 mmol) y HATU (64 mg, 0.168 mmol) y se agitó durante la noche a rT. Se añadió más dimetilamina en THF (1.0 ml de 2 M, 2.00 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante otras 5.5 h. Se añadió H2O (200 pl) y se concentró la mezcla de reacción hasta la mitad del volumen inicial y se purificó mediante HPLC de fase inversa. La fracción se secó por congelación para proporcionar el compuesto del título (16.2 mg, rendimiento del 26%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 58.19 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 3.3, 2.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.63 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.11 (s ancho, 3H), 3.04 (s ancho, 3H). ESI-MS m/z calc. 375.14304, hallado 376.35 (M+1)+.
Preparación del compuesto 60 (método E):
N-Ciclohexil-N-metil-7-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidropiran-2-il]etinil]-1H-indazol-5-carboxamida
Figure imgf000066_0003
Se disolvió el compuesto 58 (50.4 mg, 0.145 mmol) en DMF (756 pl) y se trató con DIPEA (38 pl, 0.217 mmol), N-metilciclohexanamina (57 pl, 0.434 mmol) y HATU (61 mg, 0.159 mmol) y se agitó durante la noche a RT. Se añadió H2O (200 pl) y se concentró la mezcla de reacción hasta la mitad del volumen inicial, se diluyó con DMSO (0.5 ml) y se purificó mediante HPLC de fase inversa. La fracción se secó por congelación para proporcionar el compuesto del título (35.9 mg, rendimiento del 49%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 58.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.41 (s ancho, 0.5H), 4.11 (dd, J = 3.3, 2.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.3, 3.3 Hz, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.63 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.47 (s ancho, 0.5H), 2.91 (m, 3H), 1.68 (m, 8 H), 1.09 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 443.20563, hallado 444.4 (M+1)+.
Preparación del compuesto 61 (método E):
Morfolino-[7-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidropiran-2-il]etinil]-1H-indazol-5-il]metanona
Figure imgf000067_0001
Etapa I: acetato de [(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-triacetoxi-6-[2-[5-(morfolm-4-carboml)-1H-indazol-7-il]etin il]tetrahidropiran-2-iI]metno
A una disolución de producto intermedio M3 (97.8 mg, 0.189 mmol) en DMF (1.5 ml) se le añadió DIPEA (49 pl, 0.284 mmol), morfolina (50 pl, 0.568 mmol) y HATU (79 mg, 0.208 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O (4 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (3 x 2 ml) y salmuera (2 ml) y se concentraron hasta sequedad. El residuo que se obtuvo (139 mg) se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Etapa II: compuesto 61
Se disolvió acetato de [(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-triacetoxi-6-[2-[5-(morfolin-4-carbonil)-1H-indazol-7-il]etinil]tetrahidropiran-2-il]metilo (139 mg, 0.2374 mmol) en MeOH (2 ml) y se trató con una disolución de MeONa en MeOH (475 pl de 0.5 M, 0.237 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche a RT, luego se neutralizó añadiendo AcOH (13.5 pl, 0.2374 mmol) y se concentró hasta sequedad, luego se purificó mediante HPLC de fase inversa. Se combinaron las fracciones y se secaron por congelación para proporcionar el compuesto del título (44.5 mg, rendimiento del 44%). 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) 58.19 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.78 -3.55 (m, 10H). ESI-MS m/z calc. 417.1536, hallado 418.42 (M+1)+.
Se prepararon los compuestos 62 a 65 tal como se describió para el compuesto 61 en el método E utilizando la amina comercialmente apropiada.
Tabla 6.
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000068_0003
Preparación del compuesto 6 6 :
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(Hidroximetil)-6-[2-[5-(4-feniltriazol-1-il)-1H-indazol-7-il]etinil]tetrahidropiran-3,4,5-triol
Figure imgf000068_0001
Se cargó un tubo de reacción con compuesto 16 (100 mg, 0.245 mmol), NaN3 (34.0 mg, 0.523 mmol), CuI (5.0 mg, 0.026 mmol), (1R,2R)-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (5.8 mg, 0.041 mmol) y ascorbato de sodio (6.0 mg, 0.030 mmol) seguido por EtOH (700 pl) y H2O (300 pl). Tras desgasificar (vacío seguido por lavado con nitrógeno), se selló el tubo de reacción y se agitó la mezcla de reacción a 100 °C durante 100 min, luego se enfrió hasta rT. Se añadió etinilbenceno (60.0 pl, 0.545 mmol) al tubo de reacción y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a RT. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se disolvió el residuo en bruto en DMSO, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Se combinaron las fracciones y se secaron por congelación para proporcionar el compuesto del título (21.4 mg, rendimiento del 19%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 58.97 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 -7.89 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.43 -7.34 (m, 1H), 5.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 3.2, 2.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 9.3, 3.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 11.8, 6.5 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 9.6 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 447.15427, hallado 448.4 (M+1)+.
Se prepararon los compuestos 67 a 94 tal como se describió para el compuesto 25 en el método C utilizando el ácido borónico o boronato de pinacol comercialmente disponible apropiado. La preparación de 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona para la síntesis del compuesto 76 se muestra a continuación. Se empleó adicionalmente 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona para preparar el compuesto 76 de una manera similar a la del compuesto 25 en el método C.
Preparación de 1,4-dimetil-5-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona
Figure imgf000068_0002
Etapa 1: 5-bromo-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona
A una suspensión de 5-bromo-4-metil-piridin-2-ol (1.00 g, 5.32 mmol) en acetona (35.0 ml) se le añade K2CO3 (3.47 g, 25.1 mmol), luego Mel (1.50 ml, 24.1 mmol). Se agitó la mezcla resultante durante 6 h, se filtró y se lavó el precipitado resultante con tres porciones de acetona. Se concentraron los filtrados combinados y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de sílice Biotage™ snap de 50 g, utilizando un gradiente de MeOH en CH2Ch (0-20%) como eluyente. Se combinaron las fracciones y se concentraron, proporcionando el compuesto del título (95o mg, rendimiento del 88 %). 1H-NMR (400 MHz, cD ch) 8 7.43 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). ESI-MS m/z 204.04 (M+1)+.
Etapa II: 1,4-dimetíl-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-n)piridin-2(1H)-ona
Se cargaron acetato de potasio ( 666 mg, 6.79 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1.47 g, 5.79 mmol), 5-bromo-1,4-dimetil-piridin-2-ona de la etapa I (454 mg, 2.25 mmol) y PdCh(dppf).DCM (177 mg, 0.217 mmol) en un recipiente de presión. Se desgasificó (aspiradora doméstica, luego N2, 3x). Se añadió DMF (5.5 ml) y se desgasificó la mezcla resultante de nuevo, se tapó y se transfirió a un baño de aceite precalentado (90°C) y se agitó durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (10 ml), se filtró a través de un lecho de celite, se enjuagó con EtOAc (15 ml). Se lavó la fase orgánica con NH4Cl saturado (2 x 25 ml), H2O (25 ml), salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el residuo sobre Biotage™ snap de 25 g, utilizando EtOAc como eluyente. Se combinaron las fracciones y se concentraron para proporcionar 610 mg (rendimiento del 72%) del compuesto del título. 1H-NMR (400 MHz, CDCla) 8 7.71 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.31 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.30 (s, 12H). ESI-MS m/z 249.29 (M+1)+.
Tabla 7.
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Ensayo de unión bacteriana
El fin del ensayo de unión bacteriana (BBA) es determinar la actividad de inhibición de antagonistas de FimH selectivos sobre la unión de la cepa bacteriana LF82 a la glicoproteína BSA-(manosa)3.
A continuación existe una lista de los materiales utilizados para realizar el BBA que se describen a continuación.
1. Caldo LB: Proveedor: Gibco, n.° 10855
2. D-PBS: Proveedor: Wisent, n.° 311-425-CL
3. Placas de agar LB
4. Placa negra de 96 pocillos (alta unión): Proveedor: Costar, n.° 3925
5. Películas sellantes adhesivas TopSealTM-A; proveedor PerkinElmer, n.° 6005185
6. Comprimidos de tampón carbonato-bicarbonato pH 9.6, proveedor: Medicago, n.° 09-8922-24
7. Agua, proveedor: Gibco, n.° 15230-1628
8. Albúmina sérica bovina (BSA): Proveedor: Sigma, n.° A-7888
9. (Man)3-BSA (a1-3, a l -6 manosa-BSA, 1 mg), V-Labs, n.° NGP1336, lote n.° HGDX37-169-1 10. Tween 20: Proveedor: Sigma, n.° P9416
11. Sistema de ensayo de luciferasa Bright-Glo: Proveedor: Promega, n.° E2610
12. Cepa LF82/luciferasa: Capacidad invasiva de una cepa de Escherichia coli aislada de la mucosa ileal de un paciente con enfermedad de Crohn. Boudeau J, Glasser AL, Masseret E, Joly B, Darfeuille-Michaud A, Infect Immun. 1999, 67(9), 4499-509
A continuación se describen disoluciones y tampones utilizados para realizar el BBA.
1. Tampón carbonato-bicarbonato 0.04 M (tampón de recubrimiento)
2. BSA-(Man)340 |jg/ml: Disolver 1 mg de (Man)3-BSA en 25 ml de agua.
3. BSA4000 jg/m l
4. BSA 40 jg/m l
5. BSA-(Man)31 jg/ml: 150 j l de BSA-(Man)340 jg/m l 5.85 ml de BSA 40 jg/m l
6. BSA-(Man)30.5 jg/m l en tampón carbonato-bicarbonato 0.02 M.
7. BSA 20 jg/m l en tampón carbonato-bicarbonato 0.02 M
8. Tampón de bloqueo (BSA al 2%/DPBS): 1 g de BSA en 50 ml de D-PBS
9. Tampón de unión 2X (BSA al 0.2%/D-PBS): 5 ml de tampón de bloqueo 45 ml de D-PBS.
10. Tampón de lavado (D-PBS/Tween 20 al 0.01%): 10 jL de Tween 20 en 100 ml de D-PBS.
11. Sustrato de luciferasa 1X Bright-Glo: Diluir 1:1 el sistema de ensayo de luciferasa Bright-Glo con D-PBS El protocolo experimental utilizado en este ejemplo para realizar el BBA se describe a continuación.
Cultivo durante la noche de la cepa LF82/luciferasa: En dos tubos Falcon de 50 ml, añadir 20 ml de LB 20 j l de kanamicina 50 mg/ml e inocular con un asa a partir de la reserva en glicerol de la cepa LF82/luciferasa. Incubar durante la noche a 37°C sin agitación.
Recubrimiento con glicoproteína de placas de 96 pocillos: añadir 100 jl/pocillo de BSA-(Man)30.5-2 jg/ml. Se utiliza BSA 20 jg/m l como fondo de control. Sellar la placa utilizando una película sellante adhesiva e incubar durante la noche a temperatura ambiente. Lavar la placa de 96 pocillos tres veces con 150 jl/pocillo de D-PBS, añadir 170 jl/pocillo de disolución de bloqueo e incubar 45 min (mínimo) a temperatura ambiente.
Preparación de la suspensión bacteriana: Mezclar los dos tubos de cultivo (40 ml) y realizar una dilución 1:10 en LB (900 j l de LB 100 j l de cultivo). Medir la densidad óptica (OD) de los cultivos bacterianos. OD1 ~5x108 células/ml. Centrifugar el cultivo de LF82 durante 20 min a 3500 rpm a temperatura ambiente. Resuspender el sedimento bacteriano en D-PBS y centrifugar de nuevo durante 20 min a 3500 rpm. Resuspender el sedimento bacteriano en D-PBS para obtener una concentración bacteriana de 2 x 109 bacterias/ml. Diluir 1/10 en D-PBS para obtener una concentración bacteriana final de 2 X 108 bacterias/ml (= 107 bacterias/50 jl). Realizar diluciones en serie 1/10 en LB de cada suspensión bacteriana, sembrar en placa 10 j l de diluciones sobre placas de agar LB (diluciones finales de 10' 7) e incubar durante la noche a 37°C y contar las CFU para determinar la densidad de bacterias real en el ensayo.
Ensayo de unión bacteriana: Añadir 147 j l de tampón de unión 2X a la placa de compuesto (que contiene 3 j l de compuesto). Después de realizar la etapa de bloqueo (al menos 45 min), lavar las placas tres veces con 200 jl/pocillo de D-PBS. Con un pipeteador manual multicanal de 100 jl, añadir 50 jl/pocillo del compuesto diluido en tampón de unión 2X. Con un pipeteador manual multicanal de 100 jl, añadir 50 jl/pocillo de suspensión bacteriana. Agitar a baja velocidad durante 1 min e incubar 40-75 min a temperatura ambiente. Lavar 5 veces con 150 jl/pocillo de tampón de lavado y luego una vez con D-PBS. Añadir 100 jl/pocillo de sustrato de luciferasa 1X Bright-Glo. Leer la luminiscencia utilizando el lector de placas Analyst HT o el lector de placas Trilux 1450 microbeta. La tabla 8 a continuación proporciona datos de IC50 para los compuestos 1-94 en el ensayo de unión bacteriana.
Figure imgf000074_0001
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* SEM: Error estándar de la media. El número entre paréntesis indica n valores.
Modelo de ratón de enfermedad inflamatoria intestinal (IBD)
Puede utilizarse el modelo de ratón CEACAM6 humanizado transgénico para someter a prueba los compuestos de la invención (Carvalho FA et al. (2009) J Exp Med. 28 de septiembre; 206(10):2179-89). Se infectan 5 ratones CEACAM6 humanizados transgénicos tal como se describe en Carvalho et al. Los ratones infectados pueden tratarse entonces con los compuestos de la presente invención.
Aunque se han descrito varias formas de realización de esta invención, resulta evidente que los ejemplos básicos pueden alterarse para proporcionar otras formas de realización que utilizan los compuestos, métodos y procedimientos de esta invención. Por tanto, se apreciará que el alcance de esta invención ha de definirse por las reivindicaciones adjuntas en vez de por las formas de realización específicas que se han representado a título de ejemplo en la presente memoria.
Tal como se utilizan en la presente memoria, todas las abreviaturas, símbolos y convenciones son consecuentes con los utilizados en la bibliografía científica contemporánea. ver, por ejemplo, Janet S. Dodd, ed., The ACS Stile Guide: A Manual for Authors and Editors, 2a Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997.
Ensayos de adhesión de la cepa AIEC LF82 sobre células epiteliales intestinales T84
Se evaluó el compuesto 56 para determinar su capacidad para inhibir la adhesión de la cepa bacteriana AIEC LF82 sobre células intestinales T84, con el fin de evaluar el potencial terapéutico de los compuestos sometidos a prueba en la enfermedad de Crohn (CD) en particular. Se utilizó la siguiente prueba tras la incubación (asimismo descrita en Brument et al. J. Med. Chem. 2013, 56, 5395-5406), en donde el compuesto sometido a prueba se añade después de que las bacterias se pongan en contacto con las células. Esta prueba, por tanto, imita una utilización de los compuestos en el tratamiento curativo de patologías asociadas con AIEC, en particular enfermedad de Crohn.
Materiales y métodos
Se utilizó la cepa de E. coli LF82 aislada de una biopsia ileal de un paciente con CD como la cepa de referencia de AIEC. Se hicieron crecer las bacterias durante la noche en caldo de Luria-Bertani (LB), y se preparó una suspensión bacteriana a una concentración de 6 * 106 bacterias/ml en medio DMEM/F12/SVF dec 10% para los ensayos de adhesión. La línea de células intestinales humana T84, adquirida de la American Type Culture Collection (ATCC, CCL-248), se mantuvo en una atmósfera que contenía el 5% de CO2 en el medio de cultivo recomendado por la ATCC. Se sembraron células T84 en placas de cultivo tisular de 48 pocillos a una densidad de 1.5 * 105 células/pocillo y se incubaron a 37°C durante 48 h.
Se lavaron las células dos veces con PBS y se infectaron mediante la adición de 250 |jl por pocillo de la suspensión bacteriana, luego se incubaron durante 3 h a 37°C con la cepa de referencia de AIEC LF82 a una multiplicidad de infección (MOI) de 10 bacterias por célula (1.5 * 106 bacterias/pocillo).
Se lavaron las células 5 veces con PBS, luego se incubaron 3 h a 37°C con 250 jl/pocillo de HM (heptilmanosa) o compuesto 56 a las concentraciones finales de 1 nM, 10 nM, 100 nM, 1 jM y 10 jM en medio Dm Em /F12/SVF dec 10%. Se compararon los efectos del tratamiento con el compuesto 56 con HM. Se lavaron las monocapas cinco veces con PBS y se lisaron con Triton X-100 al 1% (Sigma) en agua desionizada a temperatura ambiente (250 jl/pocillo, incubación de 5 minutos). Se diluyeron las muestras y se sembraron en placa sobre placas de agar LB para determinar el número de unidades formadoras de colonias (CFU) después de la incubación durante la noche a 37°C.
Resultados
Los resultados se representan en la figura 1, que muestra la adhesión residual (colonización/descolonización de AIEC medida en células), expresada en porcentaje. El compuesto 56 presenta una potente actividad para la descolonización de la E. coli LF82 adherente e invasiva (bacterias AIEC) de células T84 a partir de una concentración de 100 nM. A 10 nM, permite una descolonización de aproximadamente el 50% de las bacterias adherentes.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto representado por la fórmula estructural siguiente o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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, en el que:
X-Y-Z es -NR-N=CH-, =N-NR-CH-, -CH=N-NR-, -NH-CH=CH-, -NH-CH=N-, -NH-N=N-, -NH-CH2-CH2-, -O-CH=N-, -NH-C(=O)-CH2-, o -NH-C(=O)-NH-;
R es -H, alquilo Ci -4, haloalquilo Ci -4 o -(alquil Ci -4)-Ph, en el que Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1­ 3 apariciones de JPh;
U es -CH=CH-, -C=C- o fenileno;
p es 0 o 1;
W es -H; halógeno; -CN; -C(=O)NR1R2; -C(=O)OR3 ; alquilo C1-6; un anillo monocíclico parcialmente insaturado o aromático de 3-8 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico parcialmente insaturado o aromático de 8-10 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW 1, y en el que cada uno de dichos anillos monocíclico y bicíclico está independiente y opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW 2;
JW1 es halógeno, -CN, -OR6 , -NR4 R5 , -NR4COR5, -C(=O)NR4R5 , -C(=O)OR6 , -S(O)2NR4R5-, S(O)2R6- o Ph, en el que dicho Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh;
JW2 es oxo, -NO2, halógeno, -CN, -OR6 , -O(CH2)O-, -O(CH2)2O-, -NR4 R5, -NR4COR5, -C(=O)NR4 R5 , -C(=O)OR6 , -S(O)2 NR4R5-, S(O)2R6-, -alquilo C1-6, Ph, -(alquil C1-4)Ph u -O(alquil C1-4)Ph, en el que dicho -alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JA, y en el que dicho Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh;
cada uno de R1, R3, R4 , R5 y R6 es independientemente -H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JA; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JB; o -(alquil C1-4)-Ph en el que Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh;
R2 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JA; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JB; o -(alquil C1-4)-Ph en el que Ph es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JPh; u
opcionalmente R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico, no aromático, de 4-6 miembros en el que hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2; u
opcionalmente R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico, no aromático, de 4-6 miembros en el que hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2; y
cada JA es independientemente halógeno, CN, -OH, -O(alquil C1-4) u -O(haloalquil C1-4);
cada JB es independientemente halógeno, -CN, -OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4), alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; y
cada JPh es independientemente halógeno, -CN, -OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4), alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es H, alquilo C i-4 o -(alquil C i-4)-Ph, en el que Ph de -(alquil C i-4)-Ph para R es fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 apariciones de halógeno, CN, -OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4), alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que:
cada uno de R1, R3, R4, R5y R6 es independientemente -H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; R2 es alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; u
opcionalmente R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico, no aromático, de 4-6 miembros en el que hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2; u
opcionalmente R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico, no aromático, de 4-6 miembros en el que hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que p es 0.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, representado por cualquiera de las fórmulas estructurales siguientes o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000078_0001
en el que Het de la fórmula (III) es un anillo monocíclico parcialmente insaturado o aromático de 3-8 miembros que presenta 1-4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico parcialmente insaturado o aromático de 8-10 miembros que presenta 1-4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que cada uno de dichos anillos monocíclico y bicíclico está independiente y opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW2.
6. Compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula estructural siguiente o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000079_0001
en el que R es -H o -CH3.
7. Compuesto según la reivindicación 6 , en el que W es -C(=O)NR1R2; alquilo C i-6 opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW1; un anillo monocíclico parcialmente insaturado o aromático de 3-8 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico parcialmente insaturado o aromático de 8-10 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que cada uno de dichos anillos monocíclico y bicíclico está independiente y opcionalmente sustituido con 1 ­ 4 apariciones de JW2.
JW1 se selecciona de entre el grupo que consiste en halógeno, CN, -OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4), -O(alquil C1-4)-Ph, -NH2, -NH(alquil C1-4) y -N(alquil 0 1-4)2; y
JW2 se selecciona de entre el grupo que consiste en halógeno, CN, oxo, NO2, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -NH2, -NH(alquil C1-4), -N(alquil 0 -4)2, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquil C1-4), -OH, -O(alquil C1-4), -O(haloalquil C1-4), -O(alquil C1-4)-Ph, -O(CH2)O-, -O(CH2)2O-, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil C1-4), -C(=O)N(alquil 01-4)2, -SO2(alquil C1-4), -NHCO(alquil C1-4), -SO2n H2, -SO2NH(alquil C1-4) y -SO2N(alquil C1-4)2.
8. Compuesto según la reivindicación 6 o 7, en el que W es
Figure imgf000079_0002
en el que cada W está independiente y opcionalmente sustituido, y cada R' es independientemente -H o -alquilo C1-4.
9. Compuesto según la reivindicación 6 o 7, en el que W es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o
un benceno, piridina, piridin-2-ona, imidazo[1,2-a]piridina, benzoimidazol, benzo[d][1,3]dioxol, indol, 1,3,4-oxadiazol, pirrol o triazol, cada uno de los cuales está independiente y opcionalmente sustituido.
10. Compuesto según la reivindicación 9, representado por cualquiera de las fórmulas estructurales siguientes o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000080_0001
en el que cada uno de los anillos A-Q independiente y opcionalmente está sustituido, y cada R' es -H o metilo, en el que cada uno de los anillos A-Q está independiente y opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JW2 seleccionadas de entre -F, -Cl, -CN, NO2, alquilo C i-2, haloalquilo C i-2, -NH2, -NH(alquil C1-2), -N(alquil C i-2)2, -C(=O)O(alquil C1-2), -OH, -O(alquil C1-2), -O(haloalquil C1-2), -O(alquil C1-2)-Ph, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquil C1-2), -C(=O)N(alquil C1-2)2, -SO2(alquil C1-2), -NHCO(alquil C1-2), -SO2NH2, -SO2NH(alquil C1-2) o -SO2N(alquil C1-2)2.
11. Compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula estructural siguiente o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000081_0001
en el que R es -H o -CH3.
12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R es H y cada uno de R1 y R2 es independientemente un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; u opcionalmente R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico, no aromático, de 5-6 miembros en el que hasta una unidad de metileno del anillo se reemplaza opcionalmente con O, NH, N(alquil C1-4), S, C(O), S(O) o S(O)2.
13. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre cualquiera de las fórmulas estructurales siguientes o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000087_0001
14. Composición que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición según la reivindicación 14, para su utilización como fármaco.
16. Compuesto o composición para su utilización según la reivindicación 15, para su utilización para tratar una infección bacteriana seleccionada de entre infección de las vías urinarias y enfermedad inflamatoria intestinal.
17. Método de preparación de un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicho método:
a)
Figure imgf000088_0001
hacer reaccionar el compuesto (A1) con el compuesto (M1) en presencia de un catalizador de Pd o Pd/Cu, en el que U, X, Y, Z y p del compuesto (A1) y la fórmula (I) son cada uno independientemente como se definen en la reivindicación 1; W del compuesto (A1) y la fórmula (I) son cada uno independientemente -H, halógeno, -CN, -C(=O)OR3 o alquilo C i-6, en el que R3 es tal como se define en la reivindicación 1; y L1 del compuesto (A1) es -Cl o -Br; o
b)
Figure imgf000088_0002
hacer reaccionar el compuesto (X-1) con el compuesto (Y-1) o (Y-2) en presencia de un catalizador de Pd, en el que X, Y y Z del compuesto (X-1) y la fórmula (I) son cada uno e independientemente como se definen en la reivindicación 1; p de la fórmula (I) es 0; W de la fórmula (I) es el anillo B; y el anillo B de los compuestos (Y-1) y (Y-2) son cada uno independientemente un anillo monocíclico parcialmente insaturado o aromático de 3-8 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; o un anillo bicíclico parcialmente insaturado o aromático de 8-10 miembros que presenta 0-4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre; en el que dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW1, y en el que cada uno de dichos anillos monocíclico y bicíclico está independiente y opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JW2; o
c)
Figure imgf000088_0003
hacer reaccionar el compuesto (X-1) con el compuesto (Y-3) en presencia de un catalizador de Pd o Pd/Cu, en el que p de la fórmula (I) es 1; y las otras variables de la fórmula (I) y las variables de los compuestos (X-1) y (Y-3) son cada una e independientemente como se definen en la reivindicación 1; o
d)
Figure imgf000089_0001
el acoplamiento entre el compuesto (M3) y el compuesto (Y-4) para generar el compuesto (X-2); y desproteger los grupos -OAc del compuesto (X-2) para generar un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000089_0002
en el que las variables de los compuestos (M3), (Y-4) y (X-2), y la fórmula (I) son cada una independientemente como se definen en la reivindicación 1; y OAc del compuesto (X-2) es acetato.
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