BR112017026536B1 - Composto de fórmula estrutural (i), composição, e seus métodos de preparação - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE MANOSE PARA O TRATAMENTO DE INFECÇÕES BACTERIANAS. A presente invenção refere-se aos compostos representados por Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: com U, W, X, Y, Z, p e anel A como definido na reivindicação 1. Esses compostos são úteis para o tratamento ou prevenção de infecções por bactérias. As variáveis de Fórmula (I) são como aqui descrito. As composições farmaceuticamente aceitáveis compreendem os compostos de Fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e portadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os métodos de tratamento de infecções por bactérias empregam tais compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Description

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a compostos úteis para o tratamento de doenças intestinais inflamatórias (IBD) e suas composições farmacêuticas e métodos de usar tais compostos e composições no tratamento de IBD.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

[0002] Doença intestinal inflamatória (IBD) é um transtorno inflamatório crônico complexo, com as duas formas mais comuns sendo a colite ulcerativa (UC) e a doença de Crohn (CD). IBD é uma doença multifatorial que resulta de uma combinação de fatores genéticos predisponentes, desencadeadores ambientais, disbiose da microbiota gastrointestinal e uma resposta inflamatória inapropriada (Man et al., 2011, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, Mar, 8(3):152-68).

[0003] Vários estudos sobre comunidades bacterianas associadas à mucosas e fecais mostraram que a microbiota de pacientes com doença de Crohn (CD) é diferente daqueles dos controles saudáveis, bem como dos pacientes com colite ulcerativa (UC). Embora as mudanças relatadas nem sempre sejam consistentes, os números de Escherichia coli são geralmente aumentados, enquanto os Firmicutes são mais escassos nos pacientes com CD (Peterson et al., 2008, Cell Host Microbe, 3: 17-27; Frank et al., 2007, Proc. Natl. Acad. Sci., 104:13780-13785). Se essas mudanças são fatores causadores ou consequências da inflamação, estas permanecem controversas. Até a presente data, vários patógenos foram propostos como agentes causadores. Em particular, E. coli invasiva aderente (AIEC) tem sido relatada ser mais prevalente em pacientes com CD do que em controles em vários países (United Kingdom, France and the USA) (Darfeuille- Michaud et al., 2004, Gastroenterology, 127:412-421; Martinez-Medina et al., 2009, Inflamm Bowel Dis., 15:872-882). Cepas de AIEC foram isoladas das lesões ileais em ~35% de pacientes com CD comparados a ~5% de indivíduos saudáveis. Um dos aspectos de AIEC é sua capacidade de aderir e invadir as células epiteliais. Sabe-se por vários modelos que a ligação de adesinas expressas na superfície celular bacteriana aos receptores glicosilados definidos na superfície do tecido hospedeiro é considerada uma etapa inicial e crítico na patogênese, em seguida abrindo uma nova possibilidade para terapia tal como o bloqueio da interação entre pili do tipo 1 e CEACAM6, um receptor hospedeiro conhecido para FimH (Barnich et al., 2007, J. Clin. Invest., 117:1566-1574; Carvalho et al., 2009, JEM, vol. 206, no. 10, 21792189). Portanto, a inibição da adesão, e consequentemente a replicação intracelular de AIEC nas células epitelial, podem impedir o estabelecimento de uma infecção submucosal que leva à inflamação mucosal e à ruptura da barreira epitelial.

[0004] Foi da mesma forma demonstrado recentemente que os antagonistas de FimH são potencialmente eficazes no tratamento de infecções do trato urinário (J. Med. Chem. 2010, 53, 8627-8641).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] A presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; formulações farmacêuticas compreendendo os compostos de Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; métodos do tratamento ou prevenção de infecções bacterianas, tais como infecção do trato urinário (UTI) e doenças inflamatórias intestinais (IBD), com os compostos de Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; e processos para preparar os compostos de Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0006] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: X-Y-Z é -NR-N=CH-, =N-NR-CH-, -CH=N-NR-, -NH- CH=CH-, -NH-CH=N-, -NH-N=N-, -NH-CH2-CH2-, -O-CH=N-, - NH-C(=O)-CH2-, ou -NH-C(=O)-NH-; R é -H, C1-4alquila, C1-4haloalquila ou -(C1-4alquil)-Ph, em que Ph é fenila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JPh; U é -CH=CH-, -C=C-, ou fenileno; p é 0 ou 1; W é -H; halogênio; -CN; -C(=O)NR1R2; -C(=O)OR3; C1- 6alquila; um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou um anel bicíclico de 8-10 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático tendo 0-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que a referida C1-6alquila é opcionalmente substituída com 1-4 ocorrências de JW1, e em que cada dentre os referidos anéis monocíclicos e bicíclicos independentemente e opcionalmente é substituído com 1-4 ocorrências de JW2; cada dentre R1, R3, R4, R5, e R6 independentemente é -H; C1-6alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JA; C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JB; ou - (C1-4alquil)-Ph em que Ph é fenila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JPh; R2 é C1-6alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JA; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JB ; ou -(Ci-4alquil)-Ph em que Ph é fenila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JPh; ou opcionalmente R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4-6 membros, não aromático, monocíclico em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2; ou opcionalmente R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4-6 membros, não aromático, monocíclico em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2; e cada JA independentemente é halogênio, CN, -OH, -O(C1- 4alquil), ou -O(C1-4haloalquil); cada JB independentemente é halogênio, -CN, -OH, -O(CI- 4alquil), -O(C1-4haloalquil), C1-4alquila, ou C1-4haloalquila; cada JPh independentemente é halogênio, -CN, -OH, -O(CI- 4alquil), -O(C1-4haloalquil), C1-4alquila, ou C1-4haloalquila; JW1 é halogênio, -CN, -OR6, -NR4R5, -NR4COR5, - C(=O)NR4R5, -C(=O)OR6, -S(O)2NR4R5-, S(O)2R6-, ou Ph, em que a referida Ph é fenila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JPh; e JW2 é oxo, -NO2, halogênio, -CN, -OR6, -O(CH2)O-, - O(CH2)2O-, -NR4R5, -NR4COR5, -C(=O)NR4R5, -C(=O)OR6, - S(O)2NR4R5-, S(O)2R6-, -C1-6alquila, Ph, -(C1-4alquil)Ph, ou -O(C1- 4alquil)Ph, em que a referida -C1-6alquila é opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JA, e em que a referida Ph é fenila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JPh.

[0007] Outro aspecto da presente invenção é direcionado a uma composição compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0008] A presente invenção da mesma forma fornece um método de preparar um composto representado por Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o método compreende reagir o Composto (A1) com o Composto (M1) na presença de um catalisador de Pd ou Pd/Cu, em que U, X, Y, Z, e p do Composto (A1) e Fórmula (I) são cada qual independentemente como definido na reivindicação 1; W do Composto (A1) e Fórmula (I) são cada qual independentemente -H, halogênio, -CN, -C(=O)OR3 ou Ci-6alquila, em que R3 é como definido na reivindicação 1; e L1 do Composto (A1) é -Cl ou -Br:

[0009] Em outra modalidade, o método compreende reagir o Composto (X-1) com o Composto (Y-1) ou (Y-2) na presença de um catalisador de Pd, em que X, Y, e Z do Composto (X-1) e Fórmula (I) são cada qual e independentemente como definido aqui; p de Fórmula (I) é 0; W de Fórmula (I) é Anel B; e Anel B dos Compostos (Y-1) e (Y- 2) são cada qual independentemente um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou um anel bicíclico de 8-10 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático tendo 0-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que a referida C1-6alquila é opcionalmente substituída com 1-4 ocorrências de JW1, e em que cada dentre os referidos anéis monocíclicos e bicíclicos independentemente e opcionalmente é substituído com 1-4 ocorrências de JW2:

[00010] Em ainda outra modalidade, o método compreende reagir o Composto (X-1) com o Composto (Y-3) na presença do catalisador de Pd ou Pd/Cu, em que p de Fórmula (I) é 1; e as outras variáveis de Fórmula (I) e as variáveis dos Compostos (X-1) e (Y-3) são cada qual e independentemente como definido aqui:

[00011] Em ainda outra modalidade, o método compreende: acoplar entre o Composto (M3) e o Composto (Y-4) para gerar o Composto (X-2):e desproteger os grupos -OAc do Composto (X-2) para gerar um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que as variáveis dos Compostos (M3), (Y-4), e (X-2), e Fórmula (I) são cada qual independentemente como definido aqui; e OAc do Composto (X-2) é acetato.

[00012] A presente invenção da mesma forma fornece um método de tratar ou prevenir a infecção por bactéria em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva do composto ou da composição descrita aqui.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00013] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a compostos úteis para o tratamento ou prevenção de infecções por bactéria, tais como infecção do trato urinário (UTI) e doenças intestinais inflamatórias (IBD).

[00014] Em uma modalidade, a invenção fornece composto de Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: em que as variáveis são descritas aqui.

[00015] No primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I), X-Y-Z é - NR-N=CH-, =N-NR-CH-, -CH=N-NR-, -NH-CH=CH-, -NH-CH=N-, -NH-N=N-, -NH-CH2-CH2-, -O-CH=N-, -NH-C(=O)-CH2-, ou - NH-C(=O)-NH-. Em uma modalidade específica, X-Y-Z é -NR-N=CH- , -NH-C(=O)-NH-; -NH-CH=N-, =NH-N=N-, -CH=N-NR-, ou -N- NR-CH-. Em outra modalidade específica, X-Y-Z é -NR-N=CH-.

[00016] R é -H, C1-4alquila, C1-4haloalquila ou -(C1-4alquil)-Ph, em que Ph é fenila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JPh. Em uma modalidade específica, R é H, C1-4alquila, ou -(C1-4alquil)-Ph, em que Ph é fenila opcionalmente substituída com 1-2 ocorrências de halogênio, CN, -OH, -O(C1-4alquil), -O(C1-4haloalquil), C1-4alquila, ou C1- 4haloalquila. Em outra modalidade específica, R é -H ou C1-4alquila. Em outra modalidade específica, R é -H ou -CH3. Em ainda outra modalidade específica, R é -H.

[00017] U é -CH=CH-, -C = C-, ou fenileno. Em uma modalidade específica, U é -C=C-.

[00018] p é 0 ou 1. Em uma modalidade específica, p é 0.

[00019] W é -H; halogênio; -CN; -C(=O)NR1R2; -C(=O)OR3; C1- 6alquila; um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou um anel bicíclico de 8-10 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático tendo 0-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que a referida C1-6alquila é opcionalmente substituída com 1-4 ocorrências de JW1, e em que cada dentre os referidos anéis monocíclicos e bicíclicos independentemente e opcionalmente é substituído com 1-4 ocorrências de JW2. Em uma modalidade específica, W é -C(=O)NR1R2; C1-6alquila opcionalmente substituída com 1-4 ocorrências de JW1; um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou um anel bicíclico de 8-10 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático tendo 0-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que cada dos anéis monocíclicos e bicíclicos independentemente e opcionalmente é substituído com 1-4 ocorrências de JW2. Em outra modalidade específica, W é 3,6-di-hidro-2H-1À2- piridina, 3,6-di-hidro-2H-pirano, C5-6 cicloalquenila, benzeno, piridina, indol, piridina-2-ona, imidazo[1,2-a]piridina, benzoimidazol, benzo[d][1,3]dioxol, 1,3,4-oxadiazol, pirrol, ou triazol, cada dos quais independentemente e opcionalmente é substituído. Em ainda outra modalidade, W é em que cada W é independentemente e opcionalmente substituído, e cada R’ independentemente -H ou -Ci—4alquila. Em ainda outra modalidade específica, W é C1-6alquila opcionalmente substituída. Em ainda outra modalidade específica, W é Ci-6alquila. Em ainda outra modalidade específica, W é um anel monocíclico de 5-6 membros, opcionalmente substituído, aromático; ou um anel bicíclico de 8-i0 membros, opcionalmente substituído, aromático. Exemplos específicos dos anéis aromáticos de W incluem um benzeno, piridina, piridina-2-ona, imidazo[i,2-a]piridina, benzoimidazol, benzo[d][i,3]dioxol, indol, i,3,4- oxadiazol, pirrol, ou triazol, cada dos quais independentemente e opcionalmente é substituído.

[00020] JWi é halogênio, -CN, -OR6, -NR4R5, -NR4COR5, - C(=O)NR4R5, -C(=O)OR6, -S(O)2NR4R5-, S(O)2R6-, ou Ph, em que a referida Ph é fenila opcionalmente substituída com i-3 ocorrências de JPh. Em uma modalidade específica, em que JWi é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, -OH, -O(C1-4alquil), -O(C1- 4haloalquil), -O(C1-4alquil)-Ph, -NH2, -NH(C1-4alquil), e -N(C1-4alquil)2. Em uma modalidade específica, JW1 é halogênio, CN, -OH, -O(C1- 4alquil), -O(C1-4haloalquil), -O(C1-4alquil)-Ph, -NH2, -NH(C1-4alquil), ou - N(Ci-4alquil)2. Em outra modalidade específica, JW1 é -F, -Cl, -CN, -OH, -O(C1-2alquil), -O(C1-2haloalquil), -O(C1-2alquil)-Ph, -NH2, -NH(C1-2alquil), ou -N(C1-2alquil)2.

[00021] JW2 é oxo, -NO2, halogênio, -CN, -OR6, -O(CH2)O-, - O(CH2)2O-, -NR4R5, -NR4COR5, -C(=O)NR4R5, -C(=O)OR6, - S(O)2NR4R5-, S(O)2R6-, -C1-6alquila, Ph, -(C1-4alquil)Ph, ou -O(C1- 4alquil)Ph, em que a referida -C1-6alquila é opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JA, e em que a referida Ph é fenila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JPh. Em uma modalidade específica, JW2 é halogênio, CN, oxo, NO2, C1-4alquila, C1- 4haloalquila, -NH2, -NH(C1-4alquil), -N(C1-4alquil)2, -C(=O)OH, - C(=O)O(C1-4alquil), -OH, -O(C1-4alquil), -O(C1-4haloalquil), -O(C1-4alquil)- Ph, -O(CH2)O-, -O(CH2)2O-, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4alquil), - C(=O)N(C1-4alquil)2, -SO2(C1-4alquil), -NHCO(C1-4alquil), -SO2NH2, - SO2NH(C1-4alquil), ou -SO2N(C1-4alquil)2. Em outra modalidade específica, JW2 é -F, -Cl, -CN, NO2, C1-2alquila, C1-2haloalquila, -NH2, - NH(C1-2alquil), -N(C1-2alquil)2, -C(=O)O(C1-2alquil), -OH, -O(C1-2alquil), - O(C1-2haloalquil), -O(C1-2alquil)-Ph, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-2alquil), - C(=O)N(C1-2alquil)2, -SO2(C1-2alquil), -NHCO(C1-2alquil), -SO2NH2, - SO2NH(C1-2alquil), ou -SO2N(C1-2alquil)2. Em ainda outra modalidade específica, JW2 é selecionado de -F, -Cl, -CN, NO2, -CH3, -C2H5, NH(CH3), -N(CH3)2, -C(=O)OH, -C(=O)O(CH3), -C(=O)O(C2H5), -OH, - O(CH3), -O(C2H5), -OCH2Ph, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), - C(=O)N(CH3)2, -SO2(CH3), -NHCO(CH3), -SO2NH2, -SO2NH(CH3), - SO2N(CH3)2, ou -SO2N(C2H5)2. Em ainda outra modalidade específica, JW2 é selecionada de -F, -Cl, -CN, NO2, -CH3, -C2H5, -N(CH3)2, -OH, - O(CH3), -O(C2H5), -OCH2Ph, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), - C(=O)N(CH3)2, -SO2(CH3), -NHCO(CH3), -SO2NH2, -SO2NH(CH3), - SO2N(CH3)2, ou -SO2N(C2H5)2.

[00022] Cada of R1, R3, R4, R5, e R6 independentemente é -H, Ci— 6alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JA, C3- 6cicloalquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JB , ou - (C1-4alquil)-Ph em que Ph é fenila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JPh. R2 é C1-6alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JA, C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JB , ou -(C1-4alquil)-Ph em que Ph é fenila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JPh; ou opcionalmente R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4-6 membros, não aromático, monocíclico em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2; ou opcionalmente R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4-6 membros, não aromático, monocíclico em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2. Em uma modalidade específica, cada dentre R1, R3, R4, R5, e R6 independentemente é -H, C1-4alquila, C1-4haloalquila, ou C3-6cicloalquila; R2 independentemente é C1-4alquila, C1-4haloalquila, ou C3-6cicloalquila; ou opcionalmente R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4-6 membros, não aromático, monocíclico em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2; ou opcionalmente R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4-6 membros, não aromático, monocíclico em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2. Em outra modalidade específica, cada dentre R1 e R2 independentemente é um grupo C1-4alquila ou C3- 6cicloalquila opcionalmente substituído; ou opcionalmente R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel monocíclico de 5-6 membros, não aromático em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2. Em ainda outra modalidade específica, cada dentre R1 e R2 independentemente é C1-4alquila, ciclopentila ou ciclo-hexila, ou R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de morfolina.

[00023] Cada JA independentemente é halogênio, CN, -OH, -O(C1- 4alquil), ou -O(C1-4haloalquil).

[00024] Cada JB independentemente é halogênio, -CN, -OH, -O(Ci— 4alquil), -O(C1-4haloalquil), C1-4alquila, ou C1-4haloalquila.

[00025] Cada JPh independentemente é halogênio, -CN, -OH, -O(CI- 4alquil), -O(C1-4haloalquil), C1-4alquila, ou C1-4haloalquila.

[00026] No segundo conjunto de variáveis de Fórmula (I), R é H, C1- 4alquila, ou -(C1-4alquil)-Ph, em que Ph é fenila opcionalmente substituída com 1-2 ocorrências de halogênio, CN, -OH, -O(C1-4alquil), - O(C1-4haloalquil), C1-4alquila, ou C1-4haloalquila; e as outras variáveis de Fórmula (I) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00027] No terceiro conjunto de variáveis de Fórmula (I), R é -H ou C1-4alquila; e as outras variáveis de Fórmula (I) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00028] No quarto conjunto de variáveis de Fórmula (I), X-Y-Z é - NR-N=CH-, -NH-C(=O)-NH-; -NH-CH=N-, -NH-N=N-, -CH=N- NR-, ou =N-NR-CH-; e as outras variáveis de Fórmula (I) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00029] No quinto conjunto de variáveis de Fórmula (I), X-Y-Z é -NR- N=CH-, -NH-C(=O)-NH-; -NH-CH=N-, -NH-N=N-, -CH=N-NR-, ou =N-NR-CH-; R é H, C1-4alquila, ou -(C1-4alquil)-Ph, em que Ph é fenila opcionalmente substituída com 1-2 ocorrências de halogênio, CN, -OH, -O(C1-4alquil), -O(C1-4haloalquil), C1-4alquila, ou C1-4haloalquila; e as outras variáveis de Fórmula (I) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00030] No sexto conjunto de variáveis de Fórmula (I), X-Y-Z é -NR- N=CH-, -NH-C(=O)-NH-; -NH-CH=N-, -NH-N=N-, -CH=N-NR-, ou =N-NR-CH-; R é -H ou C1-4alquila; e as outras variáveis de Fórmula (I) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00031] No sétimo conjunto de variáveis de Fórmula (I), cada dentre R1, R3, R4, R5, e R6 independentemente é -H, C1-4alquila, C1- 4haloalquila, ou C3-6cicloalquila; e R2 é C1-4alquila, C1-4haloalquila, ou C3- 6cicloalquila; ou opcionalmente R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4-6 membros, não aromático, monocíclico em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2; ou opcionalmente R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4-6 membros, não aromático, monocíclico em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2. As outras variáveis de Fórmula (I) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00032] No oitavo conjunto de variáveis de Fórmula (I), R é H, C1- 4alquila, ou -(C1-4alquil)-Ph, em que Ph é fenila opcionalmente substituída com 1-2 ocorrências de halogênio, CN, -OH, -O(C1-4alquil), - O(C1-4haloalquil), C1-4alquila, ou C1-4haloalquila; cada dentre R1, R3, R4, R5, e R6 independentemente é -H, Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, ou C3- 6cicloalquila; e R2 é C1-4alquila, C1-4haloalquila, ou C3-6cicloalquila; ou opcionalmente R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4-6 membros, não aromático, monocíclico em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2; ou opcionalmente R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4-6 membros, não aromático, monocíclico em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2. As outras variáveis de Fórmula (I) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00033] No nono conjunto de variáveis de Fórmula (I), R é -H ou C1- 4alquila; cada dentre R1, R3, R4, R5, e R6 independentemente é -H, C1- 4alquila, C1-4haloalquila, ou C3-6cicloalquila; e R2 é C1-4alquila, C1- 4haloalquila, ou C3-6cicloalquila; ou opcionalmente R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4-6 membros, não aromático, monocíclico em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2; ou opcionalmente R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4-6 membros, não aromático, monocíclico em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2. As outras variáveis de Fórmula (I) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00034] No décimo conjunto de variáveis de Fórmula (I), X-Y-Z é - NR-N=CH-, -NH-C(=O)-NH-; -NH-CH=N-, -NH-N=N-, -CH=N- NR-, ou =N-NR-CH-; cada dentre R1, R3, R4, R5, e R6 independentemente é -H, Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, ou C3- 6cicloalquila; e R2 é C1-4alquila, C1-4haloalquila, ou C3-6cicloalquila; ou opcionalmente R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4-6 membros, não aromático, monocíclico em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2; ou opcionalmente R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4-6 membros, não aromático, monocíclico em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2. As outras variáveis de Fórmula (I) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00035] No décimo primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I), X- Y-Z é -NR-N=CH-, -NH-C(=O)-NH-; -NH-CH=N-, -NH-N=N-, - CH=N-NR-, ou =N-NR-CH-; R é H, C1-4alquila, ou -(C1-4alquil)-Ph, em que Ph é fenila opcionalmente substituída com 1-2 ocorrências de halogênio, CN, -OH, -O(C1-4alquil), -O(C1-4haloalquil), C1-4alquila, ou C1- 4haloalquila; cada dentre R1, R3, R4, R5, e R6 independentemente é -H, C1-4alquila, C1-4haloalquila, ou C3-6cicloalquila; e R2 é C1-4alquila, C1- 4haloalquila, ou C3-6cicloalquila; ou opcionalmente R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4-6 membros, não aromático, monocíclico em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2; ou opcionalmente R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4-6 membros, não aromático, monocíclico em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2. As outras variáveis de Fórmula (I) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00036] No décimo terceiro conjunto de variáveis de Fórmula (I), X- Y-Z é -NR-N=CH-, -NH-C(=O)-NH-; -NH-CH=N-, -NH-N=N-, - CH=N-NR-, ou =N-NR-CH-; R é -H ou Ci-4alquila; cada dentre R1, R3, R4, R5, e R6 independentemente é -H, C1-4alquila, C1-4haloalquila, ou C3- 6cicloalquila; e R2 é C1-4alquila, C1-4haloalquila, ou C3-6cicloalquila; ou opcionalmente R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4-6 membros, não aromático, monocíclico em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2; ou opcionalmente R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4-6 membros, não aromático, monocíclico em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2. As outras variáveis de Fórmula (I) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00037] No décimo quarto conjunto de variáveis de Fórmula (I), p é 0; e as outras variáveis de Fórmula (I) são cada qual e independentemente como descrito em qualquer dentre o primeiro conjunto ao décimo terceiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00038] Em outra modalidade, a invenção é direcionada ao composto representado por qualquer dentre as Fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), ou (VII), ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: .Het de Fórmula (III) é um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou um anel bicíclico de 8-10 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático tendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que cada dentre os referidos anéis monocíclicos e bicíclicos independentemente e opcionalmente é substituído com 1-4 ocorrências de JW2. As outras variáveis de Fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), e (VII) são cada qual e independentemente como descrito em qualquer dentre o primeiro conjunto ao décimo quarto conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00039] Em ainda outra modalidade, a invenção é direcionada ao composto representado por Fórmula (VI) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: (VI), em que as variáveis de Fórmula (VI) são cada qual e independentemente como descrito aqui.

[00040] No primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (VI), R é -H ou -CH3; e as outras variáveis de Fórmula (VI) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00041] No segundo conjunto de variáveis de Fórmula (VI), R é -H; e as outras variáveis de Fórmula (VI) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00042] No terceiro conjunto de variáveis de Fórmula (VI), R é -H ou -CH3; e W é -C(=O)NR1R2; Ci-6alquila opcionalmente substituída com 1-4 ocorrências de JW1; um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou um anel bicíclico de 8-10 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático tendo 0-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que cada dos anéis monocíclicos e bicíclicos independentemente e opcionalmente é substituído com 1-4 ocorrências de JW2. As outras variáveis de Fórmula (VI) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00043] No quarto conjunto de variáveis de Fórmula (VI), R é -H; e W é -C(=O)NR1R2; C^alquila opcionalmente substituída com 1-4 ocorrências de JW1; um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou um anel bicíclico de 8-10 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático tendo 0-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que cada dos anéis monocíclicos e bicíclicos independentemente e opcionalmente é substituído com 1-4 ocorrências de JW2. As outras variáveis de Fórmula (VI) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00044] No quinto conjunto de variáveis de Fórmula (VI), R é -H ou - CH3; e W é um 3,6-di-hidro-2H-1À2-piridina, 3,6-di-hidro-2H-pirano, C5-6 cicloalquenila, benzeno, piridina, indol, piridina-2-ona, imidazo[1,2- a]piridina, benzoimidazol, benzo[d][1,3]dioxol, 1,3,4-oxadiazol, pirrol, ou triazol, cada dos quais independentemente e opcionalmente é substituído. As outras variáveis de Fórmula (VI) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00045] No sexto conjunto de variáveis de Fórmula (VI), R é -H; e W é um 3,6-di-hidro-2H-1À2-piridina, 3,6-di-hidro-2H-pirano, C5-6 cicloalquenila, benzeno, piridina, indol, piridina-2-ona, imidazo[1,2- a]piridina, benzoimidazol, benzo[d][1,3]dioxol, 1,3,4-oxadiazol, pirrol, ou triazol, cada dos quais independentemente e opcionalmente é substituído. As outras variáveis de Fórmula (VI) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00046] No sétimo conjunto de variáveis de Fórmula (VI), R é -H ou –CH3; e W é em que cada W é independentemente e opcionalmente substituído, e cada R’ independentemente -H ou -C1-4alquila. As outras variáveis de Fórmula (VI) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00047] No oitavo conjunto de variáveis de Fórmula (VI), R é -H; e W em que cada W é independentemente e opcionalmente substituído, e cada R’ independentemente -H ou -Ci—4alquila. As outras variáveis de Fórmula (VI) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00048] No nono conjunto de variáveis de Fórmula (VI), R é -H ou - CH3; e W é C1-6alquila opcionalmente substituída; e as outras variáveis de Fórmula (VI) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00049] No décimo conjunto de variáveis de Fórmula (VI), R é -H; e W é C1-6alquila opcionalmente substituída; e as outras variáveis de Fórmula (VI) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00050] No décimo primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (VI), R é -H ou -CH3; e W é um anel monocíclico de 5-6 membros, opcionalmente substituído, aromático; ou um anel bicíclico de 8-10 membros, opcionalmente substituído, aromático. Exemplos específicos de W incluem um benzeno, piridina, piridina-2-ona, imidazo[1,2- a]piridina, benzoimidazol, indol, benzo[d][1,3]dioxol, 1,3,4-oxadiazol, pirrol, ou triazol, cada dos quais independentemente e opcionalmente é substituído. As outras variáveis de Fórmula (VI) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00051] No décimo segundo conjunto de variáveis de Fórmula (VI), R é -H; e W é um anel monocíclico de 5-6 membros, opcionalmente substituído, aromático; ou um anel bicíclico de 8-10 membros, opcionalmente substituído, aromático. Exemplos específicos de W incluem um benzeno, piridina, piridina-2-ona, imidazo[1,2-a]piridina, benzoimidazol, indol, benzo[d][1,3]dioxol, 1,3,4-oxadiazol, pirrol, ou triazol, cada dos quais independentemente e opcionalmente é substituído. As outras variáveis de Fórmula (VI) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00052] No décimo terceiro conjunto de variáveis de Fórmula (VI), R é -H ou -CH3; e W é um 3,6-di-hidro-2H-lÀ2-piridina, 3,6-di-hidro-2H- pirano, C5-6 cicloalquenila, benzeno, piridina, indol, piridina-2-ona, imidazo[1,2-a]piridina, benzoimidazol, benzo[d][1,3]dioxol, 1,3,4- oxadiazol, pirrol, ou triazol, cada dos quais independentemente e opcionalmente é substituído. As outras variáveis de Fórmula (VI) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00053] No décimo quarto conjunto de variáveis de Fórmula (VI), R é -H; e W é um 3,6-di-hidro-2H-lÀ2-piridina, 3,6-di-hidro-2H-pirano, C5-6 cicloalquenila, benzeno, piridina, indol, piridina-2-ona, imidazo[1,2- a]piridina, benzoimidazol, benzo[d][1,3]dioxol, 1,3,4-oxadiazol, pirrol, ou triazol, cada dos quais independentemente e opcionalmente é substituído. As outras variáveis de Fórmula (VI) são cada qual e independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00054] No décimo quinto conjunto de variáveis de Fórmula (VI), JW1 é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, -OH, - O(C1-4alquil), -O(C1-4haloalquil), -O(C1-4alquil)-Ph, -NH2, -NH(C1-4alquil), e -N(C1-4alquil)2; e JW2 é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, oxo, NO2, C1-4alquila, C1-4haloalquila, -NH2, -NH(C1- 4alquil), -N(C1-4alquil)2, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-4alquil), -OH, -O(C1- 4alquil), -O(C1-4haloalquil), -O(C1-4alquil)-Ph, -O(CH2)O-, -O(CH2)2O-, - C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4alquil), -C(=O)N(C1-4alquil)2, -SO2(C1-4alquil), -NHCO(C1-4alquil), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4alquil), e -SO2N(C1-4alquil)2. As outras variáveis de Fórmula (VI) são cada qual e independentemente como descrito em qualquer dentre o primeiro conjunto ao décimo quarto conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00055] Em ainda outra modalidade, a invenção é direcionada ao composto representado por qualquer dentre as Fórmulas (VIa), (VIb), (VIc), (VId), (VIe), (VIf), (VIg), (VIh), (VIi), (VIj), (VIk), e (VIm), ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: que cada dentre os Anéis A-Q independentemente e opcionalmente é substituído, e cada R’ é -H ou metila. Os substituintes para os Anéis A- Q são como descrito para JW2 para Fórmula (I). Em certas modalidades, o composto é um composto de Fórmula (VIa) ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (VIa), em que o Anel A opcionalmente é substituído, e cada R’ é -H ou metila. Em certas modalidades, o composto é um composto de Fórmula (VId) ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (VIa), em que o Anel D opcionalmente é substituído, e cada R’ é -H ou metila.

[00056] Em uma modalidade específica, cada dentre os Anéis A-Q é independentemente e opcionalmente substituído com 1-3 ocorrências de JW2 selecionadas de -F, -Cl, -CN, NO2, C1-2alquila, C1-2haloalquila, - NH(C1-2alquil), -N(C1-2alquil)2, -C(=O)O(C1-2alquil), -OH, -O(C1-2alquil), - O(C1-2haloalquil), -O(C1-2alquil)-Ph, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-2alquil), - C(=O)N(C1-2alquil)2, -SO2(C1-2alquil), -NHCO(C1-2alquil), -SO2NH2, - SO2NH(C1-2alquil), ou -SO2N(C1-2alquil)2.

[00057] Em outra modalidade específica, cada dentre os Anéis A-Q é independentemente e opcionalmente substituído com 1-3 ocorrências de JW2 selecionadas de -F, -Cl, -CN, NO2, -CH3, -C2H5, NH(CH3), - N(CH3)2, -C(=O)OH, -C(=O)O(CH3), -C(=O)O(C2H5), -OH, -O(CH3), - O(C2H5), -OCH2Ph, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, - SO2(CH3), -NHCO(CH3), -SO2NH2, -SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2, ou - SO2N(C2H5)2.

[00058] Em ainda outra modalidade, a invenção é direcionada ao composto representado por qualquer dentre a Fórmula (VII) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:, em que as variáveis de Fórmula (VII) são cada qual e independentemente como descrito aqui.

[00059] No primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (VII), R é H ou CH3; e cada dentre R1 e R2 é independentemente como descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00060] No segundo conjunto de variáveis de Fórmula (VII), R é H ou CH3; e cada dentre R1 e R2 independentemente é C1-4alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JA; ou C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JB; ou opcionalmente R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel monocíclico de 5-6 membros, não aromático em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2. Em uma outra modalidade específica, cada JA independentemente é halogênio, CN, -OH, -OCH3, ou -OCF3; e cada JB independentemente é halogênio, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, ou -CF3.

[00061] No terceiro conjunto de variáveis de Fórmula (VII), R é H; e cada dentre R1 e R2 independentemente é C1-4alquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JA; ou C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com 1-3 ocorrências de JB; ou opcionalmente R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel monocíclico de 5-6 membros, não aromático em que até uma unidade de metileno do anel é opcionalmente substituída com O, NH, N(C1-4alquil), S, C(O), S(O), ou S(O)2. Em uma outra modalidade específica, cada JA independentemente é halogênio, CN, -OH, -OCH3, ou -OCF3; e cada JB independentemente é halogênio, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, ou -CF3.

[00062] No quarto conjunto de variáveis de Fórmula (VII), R é H ou CH3; e cada dentre R1 e R2 independentemente é C1-4alquila, C1- 4haloalquila, ou C3-6cicloalquila, ou R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de morfolina.

[00063] No quinto conjunto de variáveis de Fórmula (VII), R é H ou CH3; e cada dentre R1 e R2 independentemente é C1-4alquila, ciclopentila ou ciclo-hexila, ou R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de morfolina.

[00064] No sexto conjunto de variáveis de Fórmula (VII), R é H ou CH3; e cada dentre R1 e R2 independentemente é C1-4alquila, C1- 4haloalquila, ou C3-6cicloalquila, ou R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de morfolina.

[00065] No sétimo conjunto de variáveis de Fórmula (VII), R é H ou CH3; e cada dentre R1 e R2 independentemente é C1-4alquila, ciclopentila ou ciclo-hexila, ou R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de morfolina.

[00066] Em ainda outra modalidade, a invenção é direcionada ao composto representado por qualquer uma dentre as Fórmulas (II) (III), (IV) (V), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VId), (VIe), (VIf), (VIg), (VIi), (VIj), (VIk), (VIm), (VI) e (VII), ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que as variáveis são cada qual e independentemente como descrito em qualquer dentre o primeiro conjunto ao quarto conjunto de variáveis de Fórmula (I).

[00067] Em ainda outra modalidade, a invenção é direcionada ao composto representado por qualquer uma das seguintes fórmulas estruturais ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:

[00068] Em algumas modalidades, a invenção é direcionada ao composto representado por qualquer uma dentre as Fórmulas (I), (II) (III), (IV) (V), (VI), (VIa), (VIb), (VIc), (VId), (VIe), (VIf), (VIg), (VIi), (VIj), (VIk), (VIm), e (VII), ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que as variáveis são cada qual e independentemente como descrito no composto da descrição, incluindo o composto específico descrito no parágrafo precedente. Em certas modalidades, a invenção é direcionada a um composto, em que o composto é o composto 27, 39, 56, 70, 77, 80, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao composto 56, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao composto 56. Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao composto 77, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao composto 77. Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao composto 80, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, a invenção é direcionada ao composto 80.

[00069] Em geral, os compostos da invenção podem ser preparados por métodos descritos aqui ou por outros métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Preparações exemplars específicas do composto da invenção são descritos na seção Exemplificação abaixo.

[00070] Em uma modalidade, os métodos de preparar o composto representado pela Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo empregam a estapa de reagir o Composto (A1) com o Composto (M1) na presença de um catalisador de Pd ou Pd/Cu (por exemplo, acoplamento de Sonogashira), em que U, X, Y, Z, e p do Composto (A1) e Fórmula (I) são cada qual independentemente como definido na reivindicação 1; W do Composto (A1) e Fórmula (I) são cada qual independentemente -H, halogênio, -CN, -C(=O)OR3 ou Ci-6alquila, em que R3 é como definido na reivindicação 1; e L1 do Composto (A1) é -Cl ou -Br:

[00071] Quaisquer condições adequadas conhecidas na técnica para, por exemplo, acoplamento de Sonogashira podem ser empregadas. Alguns exemplos adequados de catalisadores de Pd and Pd/Cu incluem Pd(PPh3)4 e CuI/PdCl2(dppf). PdCl2(dppf) é dicloreto de 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno)paládio (II). Em uma modalidade específica, o acoplamento ocorre na presença de uma base, tal como uma C1-6 alquil amina (por exemplo, DIPEA). Em uma modalidade específica, a base inclui DIPEA (N-etil-N-isopropil-propan-2-amina).

[00072] Em outra modalidade, o método compreende reagir o Composto (X-1) com o Composto (Y-1) ou (Y-2) na presença de um catalisador de Pd (por exemplo, acoplamento de Suzuki), em que X, Y, e Z do Composto (X-1) e Fórmula (I) são cada qual e independentemente como definido aqui; p de Fórmula (I) é 0; W de Fórmula (I) é Anel B; e Anel B dos Compostos (Y-1) e (Y-2) são cada qual independentemente um anel monocíclico de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou aromático tendo 0-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; ou um anel bicíclico de 8-10 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático tendo 0-4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre; em que a referida C1-6alquila é opcionalmente substituída com 1-4 ocorrências de JW1, e em que cada dentre os referidos anéis monocíclicos e bicíclicos independentemente e opcionalmente é substituído com 1-4 ocorrências de JW2:

[00073] Quaisquer condições adequadas conhecidas na técnica para, por exemplo, acoplamento de Suzuki podem ser empregadas.

[00074] Exemplos adequados do catalisador de Pd incluem PdCh(dppf) e PdCh(dppf)^DCM (complexo de dicloreto de 1,1’-Bis- (difenilfosfino)-ferroceno)paládio (II) - diclorometano).

[00075] Em ainda outra modalidade, o método compreende reagir o Composto (X-1) com o Composto (Y-3) na presença do catalisador de Pd ou Pd/Cu (por exemplo, acoplamento de Sonogashira), em que p de Fórmula (I) é 1; e as outras variáveis de Fórmula (I) e as variáveis dos Compostos (X-1) e (Y-3) são cada qual e independentemente como definido aqui:

[00076] Quaisquer condições adequadas conhecidas na técnica para, por exemplo, acoplamento de Sonogashira podem ser empregadas. Alguns exemplos adequados do catalisador de Pd and Pd/Cu incluem Pd(PPh3)4 e CuI/PdCl2(dppf). Em uma modalidade específica, o acoplamento ocorre na presença de uma base, tal como uma C1-6 alquil amina (por exemplo, DIPEA). Em uma modalidade específica, a base inclui DIPEA.

[00077] Em ainda outra modalidade, o método compreende: acoplar entre o Composto (M3) e o Composto (Y-4) para gerar o Composto (X-2); e desproteger os grupos -OAc do Composto (X-2) para gerar um composto de Fórmula (I) em que as variáveis dos Compostos (M3), (Y-4), e (X-2), e Fórmula (I) são cada qual independentemente como definido aqui; e OAc do Composto (X-2) é acetato. Quaisquer condições adequadas conhecidas na técnica para acoplamento de amida e desproteção dos grupos éster protetivos podem ser empregadas. Em uma modalidade específica, o acoplameto de amida emprega HATU (hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-yl),N,N,N",N"-tetrametilurônio).

[00078] Em algumas modalidades, a invenção é direcionada aos compostos rotulados por isótopo de Fórmula (I‘) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que a fórmula e variáveis de Fórmula (I‘) são cada qual e independentemente como descrito acima para a Fórmula (I) ou quaisquer outras formas modalidades descritas acima, desde que um ou mais átomos nele tenha(m) sido substituído(s) por um átomo ou átomos tendo uma massa atômica ou número de massa que difere da massa atômica ou número de massa do átomo que normalmente ocorre naturalmente (rotulado por isótopos). Exemplos de isótopos que estão comercialmente disponíveis e adequados para a invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente.

[00079] Os compostos rotulados por isótopo da invenção, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser usados de várias maneiras benéficas. Eles podem ser adequados para medicamentos e/ou vários tipos de ensaios, tais como ensaios de distribuição de tecido de substrato. Por exemplo, os compostos rotulados por trício (3H) e/ou carbono 14 (14C) são particularmente úteis para vários tipos de ensaios, tais como ensaios de distribuição de tecido de substrato, devido à preparação relativamente simples e excelente detectabilidade. Por exemplo, os compostos rotulados por deutério (2H) são terapeuticamente úteis com vantagens terapêuticas potenciais sobre os compostos não rotulados por 2H. Em geral, os compostos rotulados por deutério (2H) podem ter maior estabilidade metabólica em comparação com os compostos que não são marcados com isótopos devido ao efeito isotópico cinético descrito abaixo. Maior estabilidade metabólica traduz-se diretamente em uma meia-vida in vivo aumentada ou em doses mais baixas, o que na maioria das circunstâncias representaria uma modalidade preferida da presente invenção. Os compostos rotulados por isótopo da invenção podem geralmente ser preparados realizando-se os procedimentos descritos nos esquemas de síntese e na descrição relacionada, na parte de exemplo e na parte de preparação no presente texto, substituindo um reagente não rotulado por isótopos por um reagente rotulado por isótopo facilmente disponível.

[00080] Em algumas modalidades, os compostos rotulados por isótopo da invenção são compostos rotulados por deutério (2H). Em algumas modalidades específicas, os compostos rotulados por isótopo de Fórmula (I‘) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são rotulados por deutério (2H), em que um ou mais átomo(s) de hidrogênio nele foram substituídos por deutério.

[00081] Compostos rotulados por deutério (2H) da invenção podem manipular o metabolismo oxidativo do composto por meio do efeito isotópico cinético primário. O efeito isotópico cinético primário é uma alteração da taxa para uma reação química que resulta da troca de núcleos isotópicos, o que, por sua vez, é causado pela mudança nas energias do estado fundamental necessárias para a formação de ligações covalentes após essa troca isotópica. A troca de um isótopo mais pesado geralmente resulta em uma redução da energia do estado fundamental para uma ligação química e, portanto, causa uma redução na ruptura da ligação limitante de taxa. Se a ruptura da ligação ocorre dentro ou na proximidade de uma região do ponto de sela ao longo da coordenada de uma reação de múltiplos produtos, as relações de distribuição do produto podem ser substancialmente alteradas. Para explicação: se o deutério é ligado a um átomo de carbono em uma posição não trocável, as diferenças de taxa de kM / kD = 2-7 são típicas. Se esta diferença de taxa for aplicada com sucesso, por exemplo, um composto de Fórmula (I'), o perfil deste composto in vivo pode ser modificado drasticamente e resultar em propriedades farmacocinéticas melhoradas. Para uma outra discussão, veja S. L. Harbeson e R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417, incorporado em sua totalidade aqui por referência.

[00082] A concentração do(s) isótopo(s) (por exemplo, deutério) incorporada nos compostos rotulados por isótopo da invenção pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico", quando aqui usado, significa a relação entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Em algumas modalidades, se um substituinte em um composto da invenção é denotado deutério, esse composto possui um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).

[00083] Ao descobrir e desenvolver agentes terapêuticos, a pessoa versada na técnica tenta otimizar os parâmetros farmacocinéticos enquanto mantendo propriedades in vitro desejáveis. Pode ser razoável supor que muitos compostos com perfis farmacocinéticos fracos são suscetíveis ao metabolismo oxidativo. Os ensaios microssomais de fígado in vitro atualmente disponíveis fornecem informações valiosas sobre o curso do metabolismo oxidativo deste tipo, o que, por sua vez, permite o projeto racional dos compostos rotulados por deutétio (2H) da invenção que pode ter uma estabilidade melhorada através da resistência a tal metabolismo oxidativo. Melhorias significativas nos perfis farmacocinéticos de tais compostos podem, portanto, ser obtidas, e podem ser expressas quantitativamente em termos de aumento na meia-vida in vivo (t1/2), concentração com efeito terapêutico máximo (Cmáx), área sob a curva de resposta à dose (AUC), e biodisponibilidade; e em termos de clearance reduzida, dose e custos de materiais.

[00084] O seguinte está destinado a ilustrar o anterior: um composto rotulado por deutério (2H) da invenção, que tem múltiplos sítios potenciais de ataque para o metabolismo oxidativo, por exemplo, átomos de hidrogênio benzílicos e átomos de hidrogênio ligados a um átomo de nitrogênio, é preparado como uma série de análogos nos quais várias combinações de átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de deutério, de modo que alguns, a maioria ou todos estes átomos de hidrogênio foram substituídos por átomos de deutério. As determinações de meia-vida permitem uma determinação favorável e precisa da medida em que a melhoria da resistência ao metabolismo oxidativo tem melhorado. Desta forma, determina-se que a meia-vida do composto origem pode ser prolongada até 100% como resultado da troca de deutério-hidrogênio deste tipo.

[00085] Troca de deutério-hidrogênioem um compost rotulado por deutério (2H) da invenção pode da mesma forma ser usado para obter uma modificação favorável do espectro de metabólito do composto de partida para diminuir ou eliminar metabolitos tóxicos indesejados. Por exemplo, se um metabolito tóxico surge através da clivagem de ligação de carbono-hidrogênio (C-H) oxidativa, pode-se razoavelmente assumir que o análogo deuterado grandemente diminuirá ou eliminará a produção do metabolito indesejado, mesmo que a oxidação específica não seja uma etapa de determinação da taxa. Mais informações sobre o estado da técnica em relação à troca de deutério-hidrogênio podem ser encontradas, por exemplo, em Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, e Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.

[00086] Compostos desta invenção incluem aqueles descritos geralmente aqui, e são também ilustrados pelas classes, subclasses, e espécies aqui descritas. Quando aqui usado, as seguintes definições devem ser aplicadas, a menos que de outra maneira indicado. Para os fins desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente, princípios gerais da química orgânico são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e "March’s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, cujos conteúdos completos estão aqui incorporados por referência.

[00087] Como aqui descrito, uma faixa de número especificado de átomos inclui qualquer número inteiro nela. Por exemplo, um grupo tendo de 1-4 átomos poderia ter 1, 2, 3 ou 4 átomos. O termo "estável", quando aqui usado, refere-se aos compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos às condições para permitir a sua produção, detecção, recuperação, armazenamento, purificação, e uso para um ou mais dos propósitos aqui descritos. Em algumas modalidades, um composto estável ou composto quimicamente viável é aquele que não é substancialmente alterado quando mantido a uma temperatura de 40°C ou menos, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, por pelo menos por semana.

[00088] O termo "alifático" ou "grupo alifático", quando aqui usado, significa uma cadeia de hidrocarboneto de cadeia linear (isto é, não ramificada) ou ramificada que é completamente saturada ou que contém um ou mais unidades de insaturação. A menos que especificado de outra forma, os grupos alifáticos contem 1-20 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-10 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, os grupos alifáticos contem 1-8 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modalidades, os grupos alifáticos contem 1-6 átomos de carbono alifáticos, e em ainda outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1-4 átomos de carbono alifáticos. Os grupos alifáticos podem ser grupos alquila, alquenila ou alquinila lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos. Exemplos específicos incluem, porém, não estão limitados à, metila, etila, isopropila, n-propila, sec-butila, vinila, n- butenila, etinila e terc-butila.

[00089] O termo "alquila" quando aqui usado significa um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada. O termo "alquenila", quando aqui usado significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que compreende uma ou mais ligações duplas. O termo "alquinila", quando aqui usado significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que compreende uma ou mais ligações triplas. Cada dentre "alquila", "alquenila" ou "alquinila", quando aqui usado pode ser opcionalmente substituída como mencionado abaixo. Em algumas modalidades, a "alquila" é C1-C6 alquila ou C1-C4 alquila. Em algumas modalidades, a "alquenila" é C2-C6 alquenila ou C2-C4 alquenila. Em algumas modalidades, a "alquinula" é C2-C6 alquinila ou C2-C4 alquinila.

[00090] O termo "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "carbociclila" ou "carbocíclico") refere-se a um carbono não aromático contendo apenas sistema de anel que pode ser saturado ou contém uma ou mais unidades de insaturação, tendo três a catorze átomos de carbono no anel. Em algumas modalidades, o número de átomos de carbono é de 3 a 10. Em outras modalidades, o número de átomos de carbono é de 4 a 7. Em ainda outras modalidades, o número de átomos de carbono é 5 ou 6. O termo inclui sistemas de anel carbocíclico monocíclico, bicíclico ou policíclico, fundido, espiro ou em ponte. O termo da mesma forma inclui sistemas de anel policíclicos em que o anel carbocíclico pode ser "fundido" a um ou mais anéis não aromáticos ou aromáticos, carbocíclicos, em que o radical ou ponto de ligação está no anel carbocíclico. Os sistemas de anel bicíclico "fundido" compreendem dois anéis que compartilham dois átomos de anel adjacentes. O grupo bicíclico em ponte compreende dois anéis que compartilham três ou quatro átomos de anel adjacentes. Os sistemas de anel espiro bicíclico compartilham um átomo no anel. Exemplos de grupos cicloalifáticos incluem, porém, não estão limitados a grupos cicloalquila e cicloalquenila. Exemplos es-pecíficos incluem, porém, não estão limitados à ciclo-hexila, ciclopropenilo e ciclobutila.

[00091] O termo "heterociclo" (ou "heterociclila", ou "heterocíclico") quando aqui usado, refere-se a um anel monocíclico não aromático que pode ser saturado ou contem uma ou mais unidades de insaturação, tendo de três a catorze átomos no anel em que um ou mais carbonos no anel é(são) substituído(s) por um heteroátomo tal como, N, S, ou O. O termo inclui sistemas de anel heterocíclico policíclico fundido, espiro ou em ponte. O termo da mesma forma inclui sistemas de anel policíclico em que o anel heterocíclico pode ser fundido em anéis aromáticos carbocíclicos ou heterocíclicos não aromáticos ou um ou mais anéis aromáticos ou combinação dos mesmos, em que o radical ou ponto de ligação está no anel heterocíclico. Exemplos de heterociclos incluem, porém, não são limitados à, piperidinila, piperizinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, azepanila, diazepanila, triazepanila, azocanila, diazocanila, triazocanila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, oxazocanila, oxazepanila, tiazepanila, tiazocanila, benzimidazolonila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrotiofenila, morfolino, incluindo, por exemplo, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3- tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 1- tetra-hidropiperazinila, 2-tetra-hidropiperazinila, 3-tetra- hidropiperazinila, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 1- pirazolinila, 3-pirazolinila, 4-pirazolinila, 5-pirazolinila, 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 2-tiazolidinila, 3-tiazolidinila, 4- tiazolidinila, 1-imidazolidinila, 2-imidazolidinila, 4-imidazolidinila, 5- imidazolidinila, indolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, tienotienila, tienotiazolila, benzotiolanila, benzoditianila, 3-(1-alquil)- benzimidazol-2-onila, e 1,3-di-hidro-imidazol-2-onila.

[00092] O termo "heteroátomo" significa um ou mais dentre oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, ou silício (incluindo, qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR+ (como em pirrolidinila N-substituída)).

[00093] O termo "insaturado", quando aqui usado, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação.

[00094] O termo "alcóxi", ou "tioalquila", quando aqui usado, refere- se a um grupo alquila, como previamente definido, ligado à molécula por um átomo de oxigênio ("alcóxi" por exemplo, -O-alquila) ou enxofre ("tioalquila" por exemplo, -S-alquila).

[00095] Os termos "haloalquila", "haloalquenila", "haloalifático", e "haloalcóxi" significa alquila, alquenila ou alcóxi, conforme o caso, substituído com um ou mais átomos de halogênio. Este termo inclui grupos alquila perfluorados, tais como-CF3 e -CF2CF3.

[00096] Os termos "halogênio", "halo", e "hal" significa F, Cl, Br, ou I.

[00097] O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "aralquila", "aralcóxi", ou "ariloxialquila", refere-se ao carbono apenas contendo sistemas de anel aromático. O termo "arila" pode ser alternadamente usado com o termo "anel de arila".

[00098] O termo "heteroarila", "heteroaromático", "anel de heteroarila", "grupo heteroarila" e "grupo heteroaromático", usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "heteroaralquila" ou "heteroarilalcóxi", refere-se aos grupos de anel heteroaromático tendo cinco ou catorze membros, incluindo anéis heteroaromáticos monocíclicos e anéis aromáticos policíclicos em que um anel aromático monocíclico é fundido a um ou mais outro(s) anel(éis) aromático(s). Grupos heteroarila tem um ou mais heteroátomos no anel. Da mesma forma incluído dentro do escopo do termo "heteroarila", como é usado aqui, é um grupo em que um anel aromático é fundido a um ou mais anéis não aromáticos (carbocíclicos ou heterocíclicos), onde o radical ou o ponto de ligação está no anel aromático. O anel heteroaromático 6.5 bicíclico, quando aqui usado, por exemplo, é um anel heteroaromático de seis membros fundido a um segundo anel de cinco membros, em que o radical ou o ponto de ligação está no anel de seis membros. Exemplos de grupos heteroarila incluem piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, imidazolila, pirrolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila ou tiadiazolila incluindo, por exemplo, 2-furanila, 3-furanila, N-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5- isoxazolila, 2-oxadiazolila, 5-oxadiazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5- oxazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 2- piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 3- piridazinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-triazolila, 5-triazolila, tetrazolila, 2-tienila, 3-tienila, carbazolila, benzimidazolila, benzotienila, benzofuranila, indolila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, isoquinolinila, indolila, isoindolila, acridinila, benzisoxazolila, isotiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5- tiadiazolila, purinila, pirazinila, 1,3,5-triazinila, quinolinila (por exemplo, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila), e isoquinolinila (por exemplo, 1-isoquinolinila, 3-isoquinolinila, ou 4-isoquinolinila).

[00099] O termo "grupo protetor" e "grupo protetivo" quando aqui usado, são alternáveis e referem-se a um agente usado para bloquear temporariamente um ou mais grupos funcionais desejados em um composto com múltiplos sítios reativos. Em certas modalidades, um grupo protetor tem um ou mais ou preferívelmente todas as seguintes características: a) é adicionado seletivamente a um grupo funcional com bom rendimento para produzir um substrato protegido que é b) estável a reações que ocorrem em um ou mais dos outros sítios reativos; e c) é removível seletivamente com bom rendimento por reagentes que não atacam o grupo funcional regenerado e desprotegido. Como seria entendido por alguém versado na técnica, em alguns casos, os reagentes não atacam outros grupos reativos no composto. Em outros casos, os reagentes podem da mesma forma reagir com outros grupos reativos no composto. Exemplos de grupos protetores são detalhados em Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (e outras edições do livro), cujos conteúdos completos estão incorporados aqui por referência. O termo "grupo protetor de nitrogênio", quando aqui usado, refere-se a um agente usado para bloquear temporariamente um ou mais sítios reativos de nitrogênio desejados em um composto multifuncional. Grupo protetores de nitrogênio preferidos da mesma forma possuem as características exemplificadas para um grupo protetor acima, e certos grupos protetores de nitrogênio exemplares são da mesma forma detalhados no Capítulo 7 em Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, cujos conteúdos completos estão aqui incorporados por referência.

[000100] Em algumas modalidades, onde indicado uma unidade de metileno de uma cadeia alifática é opcionalmente substituída por outro átomo ou grupo. Exemplos de tais átomos ou grupos incluem, porém, não são limitados a, -NR-, -O-, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, - C(=NOR)-, -S-, -S(O)-, e -S(O)2-. Estes átomos ou grupos podem ser combinados para formar grupos maiores. Exemplos de tais grupos maiores incluem, porém, não estão limitados a, -OC(O)-, -C(O)CO-, - CO2-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRC(O)-, -NRC(O)O-, -S(O)2NR-, - NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, e -NRSO2NR-, em que R é definido aqui.

[000101] Apenas aquelas substituições e combinações de grupos que resultam em uma estrutura estável são consideradas. Substituições opcionais podem ocorrer dentro da cadeia e/ou em qualquer extremidade da cadeia; isto é, igualmente no ponto de ligação e/ou da mesma forma na extremidade terminal. Duas substituições opcionais podem ser de mesma forma adjacentes a cada outra dentro de uma cadeia contanto que resulte em um composto quimicamente estável. As substituições opcionais podem da mesma forma substituir completamente todos os átomos de carbono em uma cadeia. Por exemplo, um C3 alifático pode ser opcionalmente substituído por -NR-, - C(O)- e -NR- para formar -NRC(O)NR- (uma ureia). A menos que de outra maneira indicado, se a substituição ocorre na extremidade terminal, o átomo de substituição é ligado a um H na extremidade terminal. Por exemplo, se -CH2CH2CH3 foi opcionalmente substituído com -O-, o composto resultante pode ser -OCH2CH3, -CH2OCH3, ou - CH2CH2OH.

[000102] A menos que de outra maneira indicado, as estruturas descritas aqui estão da mesma forma destinadas a incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas, geométricas, conformacionais e rotacionais) da estrutura. Por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E), e isômeros conformacionais (Z) e (E) estão incluídos nesta invenção. Como seria entendido por alguém versado na técnica, um substituinte pode rodar livremente em torno de quaisquer ligações rotativas. Por exemplo, um substituinte desenhado como da mesma forma representa .

[000103] Portanto, isômeros estereoquímicos únicos, bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas, geométricas, conformacionais e rotativas do presente composto estão dentro do escopo da invenção.

[000104] A menos que de outra maneira indicado, todas as formas tautoméricas do composto da invenção estão dentro do escopo da invenção.

[000105] Como descrito aqui, onde indicado que o composto da invenção pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes, tal como são ilustrados geralmente aqui, ou como exemplificado por classes, subclasses e espécies da invenção particulares. Será apreciado que a frase "opcionalmente substituída" é usada alternadamente com a frase "substituída ou não substituída". Em geral, o termo "substituído", seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, refere-se à substituição de radicais de hidrogênio em uma dada estrutura com o radical de um substituinte especificado. A menos que de outra maneira indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer determinada estrutura pode ser substituída com mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição.

[000106] Somente aquelas escolhas e combinações de substituintes que resultam em uma estrutura estável são consideradas. Tais escolhas e combinações serão adequadas àqueles de experiência ordinária na técnica e podem ser determinadas sem experimentação indevida. O termo "átomo no anel" é um átomo tal como C, N, O ou S que está no anel de um grupo aromático, grupo cicloalquila ou anel heterocíclico não aromático.

[000107] Um "átomo no anel substituível" em um grupo aromático é um átomo de carbono ou nitrogênio no anel ligado a um átomo de hidrogênio. O hidrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo substituinte adequado. Desse modo, o termo "átomo no anel substituível" não inclui átomos de nitrogênio ou carbono no anel que são compartilhados quando os dois anéis são fundidos. Além disso, "átomo no anel substituível" não inclui átomos de carbono ou nitrogênio quando a estrutura mostra que eles já estão ligados a uma porção diferente de hidrogênio.

[000108] Um grupo arila como definido aqui pode conter um ou mais átomo(s) no anel substituível(íveis), que pode(m) ser ligado(s) a um substituinte adequedo. Exemplos de substituintes adequados em um átomo de carbono no anel substituível de um grupo arila incluem R’. R’ é -Ra, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -SRa, -O-CORa, -CORa, -CSRa, -CN, -NO2, -NCS, -SO3H, -N(RaRb), -COORa, -NRcNRcCORa, -NRcNRcCO2Ra, - CHO, -CON(RaRb), -OC(O)N(RaRb), -CSN(RaRb), -NRcCORa, - NRcCOORa, -NRcCSRa, -NRcCON(RaRb), -NRcNRcC(O)N(RaRb), - NRcCSN(RaRb), -C(=NRc)-N(RaRb), -C(=S)N(RaRb), -NRd-C(=NRc)- N(RaRb), -NRcNRaRb, -S(O)pNRaRb, -NRcSO2N(RaRb), - NRcS(O)pRa, -S(O)pRa, -OS(O)pNRaRb ou -OS(O)pRa; em que p é 1 ou 2.

[000109] Ra-Rd são cada qual independentemente -H, um grupo alifático, grupo aromático, grupo carbocíclico ou heterocíclico não aromático ou -N (RaRb), empregados juntamente formam um grupo heterocíclico não aromático. O grupo heterocíclico alifático, aromático e não aromático representado por Ra-Rd e o grupo heterocíclico não aromático representado por -N (RaRb) são cada qual opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais grupos representados por R#. Preferivelmente Ra-Rd são não substituídos.

[000110] R# é halogênio, R+, -OR+, -SR+, -NO2, -CN, -N(R+)2, -COR+, - COOR+, -NHCO2R+, -NHC(O)R+, -NHNHC(O)R+, -NHC(O)N(R+)2, - NHNHC(O)N(R+)2, -NHNHCO2R+, -C(O)N(R+)2, -OC(O)R+, - OC(O)N(R+)2, -S(O)2R+, -SO2N(R+)2, -S(O)R+, -NHSO2N(R+)2, - NHSO2R+, -C(=S)N(R+)2, ou -C(=NH)-N(R+)2.

[000111] R+ é -H, um grupo C1-C4 alquila, um grupo arila monocíclico, um grupo carbocíclico ou heterocíclico não aromático cada qual opcionalmente substituído com alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, halo, -CN, -NO2, amina, alquilamina ou dialquilamina. Preferivelmente R+ é não substituído.

[000112] Um grupo heterocíclico ou carbocíclico não aromático ou um alifáticotio quando aqui usado pode conter um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados para um grupo alifático ou um carbono no anel de um grupo heterocíclico não aromático é R''. R'' incluem aqueles substituintes listados acima para R' e =O, =S, =NNHR**, =NN(R**)2, =NNHC(O)R**, =NNHCO2(alquil), =NNHSO2(alquil), =NR**, grupo espiro cicloalquila ou grupo cicloalquila fundido. Cada R** é independentemente selecionado de hidrogênio, um grupo alquila não substituído ou um grupo alquila substituído. Exemplos de substituintes no grupo alquila representado por R** incluem amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, halogênio, alquila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonila, hidróxi, haloalcóxi, ou haloalquila.

[000113] Quando um grupo heterociclila, heteroarila, ou heteroaralquila contem um átomo de nitrogênio, pode ser substituído ou não substituído. Quando um átomo de nitrogênio no anel aromático de um grupo heteroarila tem um substituinte, o nitrogênio pode ser um nitrogênio de quaternário.

[000114] Uma posição preferida para a substituição de um grupo heterocíclico contendo nitrogênio não aromático é o átomo de nitrogênio no anel. Substituintes adequados no nitrogênio de um grupo heterocíclico não aromático ou grupo heteroarila incluem -RA, -N(RA)2, C(O)RA, CO2RA, -C(O)C(O)RA, -SO2RA, SO2 N(RA)2, C(=S)N(RA)2, C(=NH)-N(RA)2, e -NRASO2RA; em que RA é hidrogênio, um grupo alifático, um grupo alifático substituído, arila, arila substituído, anel heterocíclico ou carbocíclico ou um anel heterocíclico ou carbocíclico substituído. Exemplos de substituintes no grupo representado por RA incluem alquila, haloalcóxi, haloalquila, alcoxialquila, sulfonila, alquilsulfonila, halogênio, nitro, ciano, hidróxi, arila, anel carbocíclico ou heterocíclico, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonilóxi, alcóxi, carbóxi, alcoxicarbonila, ou alquilcarbonila. Preferivelmente. RA não é substituído.

[000115] Anéis heterocíclicos contendo nitrogênio não aromáticos que são substituídos em um nitrogênio no anel e ligados ao restante da molécula em um átomo de carbono no anel são referidos ser substituídos por N. Por exemplo, um grupo N alquil piperidinila é ligado ao restante da molécula nas duas, três ou quatro posições do anel de piperidinila e substituído no nitrogênio no anel com um grupo alquila. Os anéis heterocíclicos contendo nitrogênio não aromático tal como pirazinila que são substituídos em um nitrogênio no anel e ligados ao restante da molécula em um segundo átomo de nitrogênio no anel são referidos serem N-heterociclos substituídos por N. Por exemplo, um grupo N’ acil N-pirazinila é ligado ao restante da molécula em um átomo de nitrogênio no anel e substituído no segundo átomo de nitrogênio no anel com um grupo acila.

[000116] Quando aqui usado, uma aralquila opcionalmente substituída pode ser substituída igualmente na porção alquila e arila. A menos que de outra maneira indicado quando aqui usado, aralquila opcionalmente substituída é opcionalmente substituída na porção arila.

[000117] Os termos "uma ligação" e "ausente" são usados alternadamente para indicar que um grupo está ausente.

[000118] Os compostos da invenção são definidos aqui por suas estruturas químicas e/ou nomes químicos. Onde um composto é referido igualmente por uma estrutura química e um nome químico, e a estrutura química e o conflito de nome químico, a estrutura química é determinante da identidade do composto.

[000119] O composto desta invenção pode existir na forma livre para tratamento, ou onde apropriado, como um sal farmaceuticamente aceitável.

[000120] Quando aqui usado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais de um composto que estão, dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem efeitos colaterais indevidos, tais como toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, e são proporcionais a uma relação benefício/risco razoável.

[000121] Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporados aqui por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos. Os sais de adição de ácido podem ser preparados 1) reagindo-se o composto purificado na sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e 2) isolando-se o sal assim formado.

[000122] Exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando-se outros métodos usados na técnica tal como troca de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digliconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glico-heptonato, glicerofosfato, glicolato, gliconato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidróxi- etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, valerato e similares.

[000123] Os sais de adição de bases podem ser preparados 1) reagindo-se o composto purificado na sua forma ácida com uma base orgânica ou inorgânica adequada e 2) isolando-se o sal desse modo formado. Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal de álcali (por exemplo, sódio, lítio e potássio), de metal alcalino terroso (por exemplo, magnésio e cálcio), de amônio e N+(C1-4alquil)4. Esta invenção da mesma forma prevê a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênios básicos dos compostos aqui descritos. Os produtos solúveis em óleo ou água ou dispersíveis podem ser obtidos por tal quaternização.

[000124] Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions de amina formados usando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato inferior e aril sulfonato. Outros ácidos e bases, embora não sejam eles próprios farmaceuticamente aceitáveis, podem ser empregados na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos da invenção e seus sais de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis.

[000125] Deve entender-se que esta invenção inclui misturas/combinações de sais farmaceuticamente aceitáveis diferentes e da mesma forma misturas/combinações de composto em forma livre e sais farmaceuticamente aceitáveis.

[000126] Além dos compostos desta invenção, derivados ou pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção podem da mesma forma ser empregados em composições para tratar ou prevenir os transtornos aqui identificados.

[000127] Quando aqui usado e a menos que de outra maneira indicado, o termo "pró-fármaco" significa um derivado de um composto que pode hidrolisar, oxidar, ou de outra maneira reativar sob condições biológicas (in vitro ou in vivo) para fornecer um composto desta invenção. Pró-fármacos podem tornar-se ativos após tal reação sob condições biológicas, ou podem ter atividade em suas formas não reagidas. Exemplos de pró-fármacos contemplados nesta invenção incluem, porém, não estão limitados a, análogos ou derivados do composto da invenção que compreendem porções bio-hidrolisáveis tais como amidas bio-hidrolisáveis, ésteres bio-hidrolisáveis, carbamatos bio-hidrolisáveis, carbonatos bio-hidrolisáveis, ureídos bio-hidrolisáveis e análogos de fosfato bio-hidrolisáveis. Outros exemplos de pró- fármacos incluem derivados do composto da invenção que compreendem porções -NO, -NO2, -ONO, ou -ONO2. Os pró-fármacos podem tipicamente ser preparados usando métodos bem conhecidos, tais como aqueles descritos por BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed).

[000128] Um "derivado farmaceuticamente aceitável" é um aduzido ou derivado que, após administração a um paciente necessitado, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto como de outra maneira descrito aqui, ou um metabólito ou um resíduo do mesmo. Exemplos de derivados farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém, não estão limitados a, ésteres e sais de tais ésteres.

[000129] Um "derivado ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer éster farmaceuticamente aceitável, sal de um éster ou outro derivado ou sal do mesmo de um composto, desta invenção que, após administração a um recipiente, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito inibidoramente ativo ou um resíduo do mesmo. Derivados ou pró- fármacos particularmente favorecidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade do composto desta invenção quando tais compostos são administrados a um paciente (por exemplo, ao permitir um composto administrado oralmente ser mais facilmente absorvido no sangue) ou que realçam a liberação do composto origem a um compartimento biológico (por exemplo, o sistema cerebral ou linfático) em relação às espécies origem.

[000130] Os pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem, sem limitação, ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, sais de metais e ésteres de sulfonato.

[000131] Quando aqui usado, a frase "efeitos colaterais" abrange efeitos não desejados e adversos de uma terapia (por exemplo, agente profilático ou terapêutico). Efeitos colaterais sempre são efeitos não desejados, porém, não desejados não são necessariamente adversos. Um efeito adverso de uma terapia (por exemplo, agente profilático ou terapêutico) poderia ser prejudicial ou incômodo ou arriscado. Efeitos colaterais incluem, porém, não são limitados à febre, calafrios, letargia, toxicidades gastrointestinais (incluindo ulcerações gástricas e intestinais e erosões), náusea, vômito, neurotoxicidades, nefrotoxicidades, toxicidades renais (incluindo tais condições como necrose papilar e nefrite intersticial crônica), toxicidades hepáticas (incluindo níveis de enzima hepática sérica elevados), mielotoxicidades (incluindo, leucopenia, mielossupressão, trombocitopenia e anemia), boca seca, gosto metálico, prolongamento da gestação, fraqueza, sonolência, dor (incluindo, dor muscular, dor óssea e cefaleia), perda de cabelo, astenia, vertigem, sintomas extra-piramidais, acatisia, distúrbios cardiovasculares e disfunção sexual.

[000132] Em uma modalidade, a presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e portador, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade a presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade efetiva do composto da presente invenção e portador, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Portadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, diluentes excipientes ou portadores farmacêuticos adequadamente selecionados com respeito à forma pretendida de administração, e consistente com as práticas farmacêuticas convencionais.

[000133] Um portador farmaceuticamente aceitável pode conter ingredientes inertes que não inibem indevidamente a atividade biológica dos compostos. Os portadores farmaceuticamente aceitáveis devem ser biocompatíveis, por exemplo, não tóxicos, não inflamatórios, não imunogênicos ou destituídos de outras reações ou efeitos colaterais indesejados na administração a um indivíduo. Técnicas de formulação farmacêutica padrões podem ser empregadas.

[000134] O portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, quando aqui usado, inclui qualquer e todos os solventes, diluentes, ou outros veículos de líquido, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, agentes espessantes ou de emulsificação, preservativos, aglutinantes sólidos, lubrificantes, e similares, como ajustado à forma de dosagem particular desejada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) descreve vários portadores usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação dos mesmos. Exceto quando qualquer meio portador convencional é incompatível com os compostos da invenção, tal como produzindo-se qualquer efeito biológico indesejável ou de outra maneira interagindo-se de uma maneira danosa com qualquer(quaisquer) outro(s) componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é contemplado a estar dentro do escopo desta invenção.

[000135] Alguns exemplos de materiais que podem servir como portadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, trocadores de íons, alumínio, estearato de alumínio, lecitina, proteínas de soro, tais como albumina sérica humana, substâncias de tampão tal como fosfato, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, copolímero de bloco de polietileno- polioxipropileno, lanolina, açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto pulverizado; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão; óleo de cártamo; óleo de gergelim; azeite de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tal um propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tais como oleato de etilo e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água sem pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como, agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes, preservativos e antioxidantes podem da mesma forma estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.

[000136] Os compostos da presente invenção ou sais farmacêuticos dos mesmos podem ser formulados em composições farmacêuticas para a administração a um indivíduo como definido aqui. Estas composições farmacêuticas, que compreendem uma quantidade dos compostos efetivos para tratar ou prevenir uma infecção por bactéria, tal como IBD, e portador farmaceuticamente aceitável, são outras modalidades da presente invenção.

[000137] Em uma modalidade, a presente invenção é um método de tratar ou prevenir uma infecção por bactéria, tal como IBD, em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de um composto ou composição da presente invenção. Em uma modalidade, o método compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto ou composição compreendendo o mesmo, em que o composto é o composto 27, 39, 56, 70, 77, 80, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o método compreende administrar uma quantidade efetiva do composto 56 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição da invenção compreendendo o mesmo. Em uma modalidade, o método compreende administrar uma quantidade efetiva do composto 56 ou uma composição da invenção compreendendo o mesmo. Em uma modalidade, o método compreende administrar uma quantidade efetiva do composto 77 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição da invenção compreendendo o mesmo. Em uma modalidade, o método compreende administrar uma quantidade efetiva do composto 77 ou uma composição da invenção compreendendo o mesmo. Em uma modalidade, o método compreende administrar uma quantidade efetiva do composto 80 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição da invenção compreendendo o mesmo. Em uma modalidade, o método compreende administrar uma quantidade efetiva do composto 80 ou uma composição da invenção compreendendo o mesmo.

[000138] Quando aqui usado, os termos "indivíduo", "paciente" e "mamífero" são alternadamente usados. Os termos "indivíduo" e "paciente" refere-se a um animal (por exemplo, um pássaro tal como uma galinha, codorna ou peru, ou um mamífero), preferivelmente um mamífero incluindo um não primata (por exemplo, uma vaca, porco, cavalo, ovelha, coelho, cobaia, rato, gato, cão e camundongo) e um primata (por exemplo, um macaco, chimpanzé e um humano), e mais preferivelmente um ser humano. Em uma modalidade, o indivíduo é um animal não humano tal como um animal de fazenda (por exemplo, um cavalo, vaca, porco ou ovelha), ou um animal de estimação (por exemplo, um cão, gato, cobaia ou coelho). Em uma modalidade preferida, o indivíduo é um humano.

[000139] Quando aqui usado, uma "quantidade efetiva" refere-se a uma quantidade suficiente para eliciar a resposta biológica desejada. Na presente invenção, a resposta biológica desejada é reduzir ou melhorar a severidade, duração, progresso, ou início de uma infecção por bactéria, prevenir o avanço de uma infecção por bactéria, causar a regressão de uma infecção por bactéria, prevenir o retorno, desenvolvimento, início ou progresso de um sintoma associado com uma infecção por bactéria, ou realçar ou melhorar o(s) efeito(s) profilático(s) ou terapêutico(s) de outra terapia. A quantidade precisa do composto administrado a um indivíduo dependerá do modo de administração, do tipo e severidade da doença ou condição e das características do indivíduo, tais como saúde geral, idade, sexo, peso corporal e tolerância a fármacos. Da mesma forma dependerá do grau, severidade e tipo de infecção por bactéria, e do modo de administração. O técnico versado poderá determinar dosagens apropriadas que dependem destes e outros fatores. Quando coadministrada com outros agentes, por exemplo, quando coadministrada com um agente de infecção por bactéria, uma "quantidade efetiva" do segundo agente dependerá do tipo de fármaco usado. Dosagens adequadas são conhecidas por agentes aprovados e podem ser ajustadas pelo técnico versado de acordo com a condição do indivíduo, tipo de condição(ões) a ser tratada(s), e a quantidade de um composto da invenção que a ser usada. Em casos onde nenhuma quantidade é expressamente notada, uma quantidade efetiva deveria ser assumida.

[000140] Quando aqui usado, os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" refere-se à redução ou melhora do progresso, severidade e/ou duração de uma infecção por bactéria, ou à melhora de um ou mais, sintomas (preferivelmente, um ou mais sintomas discerníveis) de uma infecção por bactéria resultante da administração de uma ou mais terapias (por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos tal como um composto da invenção). Em modalidades específicas, os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" referem-se à melhora de pelo menos um parâmetro físico mensurável de uma infecção por bactéria. Em outras modalidades, os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" referem-se à inibição do progresso de uma infecção por bactéria, fisicamente por, por exemplo, estabilização de um sintoma discernível, fisiologicamente por, por exemplo, estabilização de um parâmetro físico, ou ambos. Em outras modalidades, os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" refere- se à redução ou estabilização de uma infecção por bactéria.

[000141] Quando aqui usado, os termos "prevenir", "prevenção" e "prevenindo" referem-se à redução no risco de adquirir ou desenvolver uma determinada infecção por bactéria, ou a redução ou inibição do retorno ou uma infecção por bactéria. Em uma modalidade, um composto da invenção é administrado como uma medida preventiva a um paciente, preferivelmente um humano, tendo uma predisposição genética a quaisquer das condições, doenças ou transtornos descritos aqui.

[000142] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas aos humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, unguentos, ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similares, dependendo da severidade da infecção a ser tratada.

[000143] Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, porém não são limitadas a, emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes geralmente usados na técnica tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes tal como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleo de caroço de algodão, amendoim, milho, germe, azeite, de rícino e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais podem da mesma forma incluir adjuvantes tais como agentes de umectação, agentes emulsificante e de suspensão, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes.

[000144] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou de umectação adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode da mesma forma ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxica, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo insípido pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.

[000145] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou incorporando-se os agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersadas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.

[000146] Para prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemente desejável reduzir a absorção do composto a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com solubilidade em água pobre. A taxa de absorção do composto, em seguida, depende de sua taxa de dissolução que, por usa vez, pode depender do tamanho de cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção atrasada de uma forma de composto parenteralmente administrada é realizada dissolvendo-se ou suspendendo-se o composto em um veículo oleoso. Formas de depósito injetáveis são feitas formando-se matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação de composto para polímero, e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósito são da mesma forma preparadas atraindo-se o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.

[000147] As composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com excipientes ou portadores não irritantes adequados tal como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que é sólido em temperatura ambiente, porém, líquida na temperatura do corpo e, portanto, derrete no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.

[000148] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável, inerte tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes de desintegração tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio, batata ou goma de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternários, g) agentes de umectação tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode da mesma forma compreender os agentes de tamponamento.

[000149] As composições sólidas de um tipo similar podem da mesma forma ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular, e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com camadas e cascas tais como camadas entéricas e outras camadas conhecidas na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem, opcionalmente, conter os agentes de opacificação e podem, da mesma forma, ser de uma composição que eles liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) sozimho(s) ou preferencialmente, em uma certa parte da área intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. As composições sólidas de um tipo similar podem, da mesma forma, ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como, poletileno glicóis de alto peso molecular, e similares.

[000150] Os compostos ativos podem da mesma forma ser em forma microencapsulada com um ou mais excipiente(s) como notado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com camadas e cascas tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem, da mesma forma, compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferente de diluente inertes, por exemplo, lubrificantes de tabletagem e outros auxiliares de tabletagem tal como um estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem, da mesma forma, compreender os agentes de tamponamento. Eles podem, opcionalmente, conter os agentes de opacificação e podem da mesma forma ser de uma composição que eles liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) sozinho(s), ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

[000151] Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um portador farmaceuticamente aceitável e quaisquer preservativos necessários ou tampões como pode ser requerido. Formulação oftálmica, gotas otológicas, e colírios são da mesma forma contemplados como estando dentro do escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos que têm a vantagem adicionada de fornecer liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo-se ou dispensando-se o composto no próprio meio. Realçadores de absorção podem, da mesma forma, ser usados para aumentar o fluxo do composto pela pele. A taxa pode ser controlada fornecendo-se uma membrana de controle de taxa ou dispersando-se o composto em uma matriz de polímero ou gel.

[000152] As composições da presente invenção podem ser administradas oralmente, parenteralmente, por spray de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por um reservatório implantado. O termo "parenteral" quando aqui usado inclui, porém não está limitado a, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente.

[000153] Formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na arte usando agentes de dispersão ou de uemctação e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode, da mesma forma, ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos são empregados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo insípido pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tal como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, como são os óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, tal como azeite de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas podem, da mesma forma, conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes de dispersão similares que são geralmente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitável incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos geralmente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes de emulsificação ou realçadores de biodisponibilidade que são geralmente usados na fabricação de sólido, líquido, ou outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis podem da mesma forma ser usados com a finalidade de formulação.

[000154] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, porém não limitadas a, cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, portadores geralmente usados incluem, porém não são limitados à, lactose e amido de milho. Agentes de lubrificação, tal como estearato de magnésio, são, da mesma forma, tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes de emulsificação e de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, aromatizantes ou corantes podem, da mesma forma, ser adicionados.

[000155] Alternativamente, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas podem ser preparadas misturando-se o agente com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperatura ambiente, porém, líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem, porém, não são limitados à manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.

[000156] As composições farmacêuticas desta invenção podem, da mesma forma, ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças oculares, de pele, ou do trato intestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são facilmente preparadas para cada destas áreas ou órgãos.

[000157] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formulação de enema adequado. Emplastros topicamente transdérmicos podem, da mesma forma, ser usados.

[000158] Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em um unguento adequado que contém o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais portadores. Portadores para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, porém não são limitados a, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado que contém os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais portador(es) farmaceuticamente aceitável(eis). Portadores adequados incluem, porém, não são limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, ceras de cetil ésteres, álcool cetearílico, 2 octildodecanol, álcool benzílico e água.

[000159] Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em solução salina estéril ajustada por pH, isotônica, ou, preferivelmente, como soluções em solução salina ajustada por pH, isotônica, com ou sem um preservativo tal como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em um unguento tal como petrolato.

[000160] As composições farmacêuticas desta invenção podem, da mesma forma, ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com as técnicas bem conhecidas na técnica da formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros preservativos adequados, promotores de absorção para realçar a biodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentes de solubilização ou de dispersão convencionais.

[000161] O regime de dosagem que utiliza os compostos da presente invenção pode ser selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo o transtorno a ser tratado, e a severidade do transtorno; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, rotina de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; a função renal e hepática do indivíduo; e o composto particular ou sal do mesmo empregado, a duração do tratamento; fármaco usado em combinação ou coincidente com o composto específico empregado, e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas. O técnico versado pode determinar facilmente e prescrever a quantidade efetiva do composto da presente invenção requerida para tratar, por exemplo, prevenir, inibir (completamente ou parcialmente) ou interromper o progresso da doença.

[000162] Dosagens dos compostos de presente invenção podem variar dentre cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal/dia, cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal/dia, ou cerca de 1 a cerca de 25 mg/kg de peso corporal/dia. É compreendido que o total por dia pode ser administrado em uma única dose ou pode ser administrado duas vezes em múltiplas dosagens tal como três ou quatro vezes por dia.

[000163] Os compostos para uso no método da invenção podem ser formulados em forma de dosagem unitária. O termo "forma de dosagem unitária" refere-se às unidades fisicamente discretas adequadas como dosagem unitária para indivíduos que sofrem tratamento, com cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, opcionalmente em associação com um portador farmacêutico adequado. A forma de dosagem unitária pode ser para uma única dose diária ou uma de múltiplas doses diárias (por exemplo, cerca de 1 a 4 ou mais vezes ao dia). Quando múltiplas doses diárias forem usadas, a forma de dosagem unitária pode ser a mesma ou diferente para cada dose.

[000164] Uma quantidade efetiva pode ser alcançada no método ou composição farmacêutica da invenção empregando um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sozinho ou em combinação com o agente terapêutico adequado adicional, por exemplo, um agente câncer-terapêutico. Quando a terapia de combinação é empregada, uma quantidade efetiva pode ser alcançada usando uma primeira quantidade de um composto de presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma segunda quantidade de um agente terapêutico adequado adicional.

[000165] Em uma modalidade, o composto de presente invenção e o agente terapêutico adicional, são cada qual administrado em uma quantidade efetiva (isto é, cada em uma quantidade que seria terapeuticamente efetiva se administrada sozinha). Em outra modalidade, o composto de presente invenção e o agente terapêutico adicional são cada qual administrado em uma quantidade que sozinha não fornece um efeito terapêutico (uma dose subterapêutica). Em ainda outra modalidade, o composto da presente invenção pode ser administrado em uma quantidade efetiva, enquanto o agente terapêutico adicional é administrado em uma dose subterapêutica. Em ainda outra modalidade, o composto de presente invenção pode ser administrado em uma dose subterapêutica, enquanto o agente terapêutico adicional, por exemplo, um agente terapêutico de câncer adequado é administrado em uma quantidade efetiva.

[000166] Quando aqui usado, os termos "em combinação" ou "coadministração" podem ser usados alternadamente para referir-se ao uso de mais de uma terapia (por exemplo, um ou mais agentes profiláticos e/ou terapêuticos). O uso dos termos não restringe a ordem em que as terapias (por exemplo, agentes profiláticos e/ou terapêuticos) são administradas a um indivíduo.

[000167] A coadministração abrange a administração da primeira e segunda quantidades dos compostos da coadministração de uma maneira essencialmente simultânea, tal como em uma única composição farmacêutica, por exemplo, cápsula ou comprimido tendo uma relação fixa da primeira e segunda quantidades, ou em múltiplas cápsulas ou comprimidos separados para cada. Além disso, tal coadministração da mesma forma abrange o uso de cada composto de uma maneira sequencial em qualquer ordem.

[000168] Quando a coadministração envolve a administração separada da primeira quantidade de um composto da presente invenção e uma segunda quantidade de um agente terapêutico adicional, os compostos são administrados suficientemente próximos do tempo de ter o efeito terapêutico desejado. Por exemplo, o período de tempo entre cada administração que pode resultar no efeito terapêutico desejado, pode variar de minutos a horas e pode ser determinado levando em conta as propriedades de cada composto tais como potência, solubilidade, biodisponibilidade, meia-vida plasmática e perfil cinético. Por exemplo, um composto de presente invenção e o segundo agente terapêutico podem ser administrados em qualquer ordem dentro de cerca de 24 horas um do outro, dentro de cerca de 16 horas um do outro, dentro de cerca de 8 horas um do outro, dentro de cerca de 4 horas um do outro, dentro de cerca de 1 hora um do outro ou dentro de cerca de 30 minutos um do outro.

[000169] Mais especificamente, uma primeira terapia (por exemplo, agente profilático ou terapêutico tal como um composto da invenção) pode ser administrada antes de (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ou 12 semanas anteriormente a), concomitantemente com, ou subsequente (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ou 12 semanas depois) à administração de uma segunda terapia (por exemplo, agente profilático ou terapêutico tal como um agente anticâncer) a um indivíduo.

[000170] É compreendido que o método de coadministração de uma primeira quantidade de um composto de presente invenção e de uma segunda quantidade de um agente terapêutico adicional pode resultar em um efeito terapêutico realçado ou sinergístico, em que o efeito combinado é maior do que o efeito aditivo que resultaria da administração separada da primeira quantidade do composto de presente invenção, e da segunda quantidade do agente terapêutico adicional.

[000171] Quando aqui usado, o termo "sinergístico" refere-se a uma combinação de um composto da invenção e outra terapia (por exemplo, agente profilático ou terapêutico) que é mais efetiva do que os efeitos aditivos das terapias. Um efeito sinergístico de uma combinação de terapias (por exemplo, uma combinação de agentes profiláticos ou terapêuticos) permite o uso de dosagens mais baixas de uma ou mais terapias e/ou administração menos frequente das referidas terapias a um indivíduo. A capacidade de utilizar dosagens mais baixas de uma terapia (por exemplo, agente profilático ou terapêutico) e/ou de administrar a referida terapia menos frequentemente reduz a toxicidade associada com a administração da referida terapia a um indivíduo sem reduzir a eficácia da referida terapia na prevenção, administração ou tratamento de um transtorno. Além disso, um efeito sinergístico pode resultar na eficácia melhorada de agentes na prevenção, controle ou tratamento de um transtorno. Finalmente, um efeito sinergístico de uma combinação de terapias (por exemplo, uma combinação de agentes profiláticos ou terapêuticos) pode evitar ou reduzir efeitos colaterais adversos ou indesejados associados com o uso de qualquer terapia sozinha.

[000172] A presença de um efeito sinergístico pode ser determinada usando métodos adequados para avaliar a interação do fármaco. Por exemplo, métodos adequados incluem a equação Sigmoid-Emax (Holford, N.H.G. e Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), a equação da addtividade de Loewe (Loewe, S., e Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)), e a equação de efeito mediano (Chou, T.C. e Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Cada equação referida acima pode ser aplicada com dados experimentais para gerar um gráfico correspondente para auxiliar na avaliação dos efeitos da combinação de fármaco. Os gráficos correspondentes associados com as equações referidas acima são a curva de concentração-efeito, curva de isobolograma e curva de índice de combinação, respectivamente.

[000173] A atividade dos compostos como inibidores de infecção por bactéria pode ser analisada in vitro ou in vivo. Ensaios in vitro incluem ensaios que determinam a inibição da atividade de FimH. Ensaios in vitro alternados quantificam a capacidade do inibidor de ligar ao FimH e ou podem ser medidos por radiorrotulagem do inibidor ligar, isolar o complexo de inibidor e determinar a quantidade de radiorrótulo ligado, ou conduzindo-se uma experiência de competição onde inibidores novos são incubados com o FimH ligado aos radioligantes conhecidos. Condições detalhadas para analisar um composto utilizado nesta invenção são mencionadas nos Exemplos abaixo.

FIGURAS

[000174] A Figura 1 mostra a adesão residual da cultura de LF82 AIEC em colonócitos de T84 depois da incubação com o composto de referência heptilmanose (HM), e o composto 56. A adesão residual é a relação de nível de colonização/descolonização da AIEC medida em células, e é expressa em porcentagem. 100% correspondem à experiência de controle (NT).

EXEMPLIFICAÇÃO

[000175] As abreviações seguintes são usadas nos exemplos abaixo: Ac acetila AcOH ácido acético Ac2O anidrido acético BF3.OEt2 dietiloxonio-trifluoro-boro Bn benzila CH3CN acetonitrila CD3OD metanol-D4 CDCl3 clorofórmio-D CH2Cl2 cloreto de metileno ou diclorometano conc concentrado Cs2CO3 carbonato de césio CuI iodeto de cobre(I) CuSO4 sulfato de cobre(II) CV volume de coluna DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DIPEA N-etil-N-isopropil-propan-2-amina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido eq. Equivalente EtOAc acetato de etila HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il),N,N,N",N"- tetrametilurônio h hora(s) Hex hexano M molar MeOH metanol MeONa metóxido de sódio min minuto(s) MTBE metil terc-butil éter NaIO4 periodato de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NMO N-metilmorfolina-N-óxido Pd(PPh3)4 tetracis trifenilfosfina de paládio PdCl2(dppf). DCM complexo de dicloreto de (1,1'-bis-(difenilfosfino)- ferroceno)paládio (II)-diclorometano Piv trimetilacetila Py RT piridina temperatura ambiente TBAF CHÁ fluoreto de tetrabutilamônio trietilamina Tf trifluorometanossulfonila TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano

[000176] Os compostos desta invenção podem ser preparados à luz da especificação usando etapas geralmente conhecidas por aqueles de experiência ordinária na técnica. Esses compostos podem ser analisados através de métodos conhecidos, incluindo porém não limitados a LC-MS (cromatografia líquida - espectrometria de massa), HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho) e NMR (ressonância magnética nuclear). Deveria ser entendido que as condições específicas mostradas abaixo são apenas exemplos, e não pretendem limitar o escopo das condições que podem ser utilizadas para a preparação de compostos desta invenção. Em vez disso, esta invenção da mesma forma inclui condições para as que seriam aparentes para aqueles versados naquela técnica, à luz desta especificação para preparar os compostos desta invenção. A menos que de outro modo indicado, todas as variáveis nos Exemplos seguintes são como aqui definido.

[000177] Amostras de espectrometria de massa foram analisadas em um espectrômetro de massa Waters UPLC Acquity operado em modo de MS único com ionização por eletrovaporização. As amostras foram introduzidas no espectrômetro de massa usando cromatografia. A fase móvel para a análises de espectrometria de massa consistiu em 0,1 % de ácido fórmico e mistura de CH3CN - água. As condições de gradiente de coluna foram 5 %-85 % de CH3CN - água durante um tempo de execução de 6 minutos, Acquity HSS T3 1,8 μ 2,1 mm ID x 5 0 mm. A taxa de fluxo foi 1,0 mL/min. Quando aqui usado, o termo "Rt(min)" refere-se ao tempo de retenção de LC-MS, em minutos, associado com o composto. A menos que de outro modo indicado, o método de LC-MS utilizado para obter o tempo de retenção relatado é como detalhado acima.

[000178] A purificação através de HPLC de fase reversa foi realizada sob condições padrão usando coluna Phenomenex Gemini 21,2 mm ID x 250 mm (5 μm), coluna Gemini 21,2 mm ID x 75 mm, (5 μm),110A ou na maioria dos casos uma coluna Waters XSELECT CSH Prep C18 (5 μm) ODB 19x100 mm. A eluição foi realizada usando um gradiente linear CH3CN-H2O (com ou sem 0,01 % de tampão de TFA ou 0,1 % de HCOH) como fase móvel. O sistema de solvente foi configurado de acordo com a polaridade do composto, taxa de Fluxo, 20 mL/min. Os compostos foram coletados por UV ou Detector de Massa Waters 3100, Modo Positivo de ESI. As frações que contêm o composto desejado foram combinadas, concentradas (evaporador rotativo) para remover CH3CN em excesso, e a solução aquosa resultante foi liofilizada para proporcionar o material desejado.

Método Geral de Síntese

[000179] Os Compostos aqui descritos, são preparados a partir de intermediários chave usando duas reações: acoplamento de Suzuki e Sonogashira.

[000180] Compostos de Fórmula (II) em que W é H, alquila, COOMe, halogênio, podem ser preparados através dos Métodos A ou B, como exemplificado no Esquema 1. No Método A, o Sonogashira acoplamento entre o heterociclo (A1), e o Intermediário M1 é catalisado por Pd(PPh3)4 ao mesmo tempo que no Método B os catalisadores são CuI/PdCl2(dppf), igualmente conduzidos na presença de uma base forte (por exemplo, DIPEA). Esquema 1: Método A e B para a preparação de Compostos de Fórmula (II)

[000181] Os Compostos de Fórmula (III), podem ser preparados através dos Métodos C, como exemplificado no Esquema 2. Acoplamento de Suzuki catalisado por paládio (por exemplo, PdCl2(dppf). DCM) entre o Composto (X-1), preparado através do Método A ou B, e o ácido borônico comercialmente disponível e apropriadamente substituído (Y-1) ou o boronato de pinacol (Y-2) pode proporcionar os compostos desejados de tipo (III). Esquema 2: Método C para a preparação de Compostos de Fórmula (III)

[000182] Os Compostos de Fórmula (IV), podem ser preparado através dos Métodos D, como exemplificado no Esquema 3. O acoplamento de Sonogashira entre os Composto (X-1) e Composto (Y- 3) catalisou CuI/PdCl2(dppf) na presença de uma base forte (isto é, DIPEA) pode proporcionar os compostos desejados de Fórmula (IV). Esquema 3: Método D para a preparação de Compostos de Fórmula (IV).

[000183] Os Compostos de Fórmula (V) podem ser preparados em duas etapas usando o Método E como exemplificado no Esquema 4. O acoplamento de amida usando HATU entre o Intermediário M3 e as aminas primárias ou secundárias comercialmente disponível (Y-4) seguido por remoção do grupos protetores acetato (MeONa, MeOH) pode gerar os compostos desejados de Fórmula (V). Esquema 4: Método E para a preparação de Compostos de Fórmula (V)

[000184] Certos intermediários que são usados na preparação de Compostos aqui descritos, são listados abaixo: Preparação de Intermediários B1,B2 e B3: 7-bromo-5-butil-1H- benzotriazol (B1), 7-bromo-5-butil-1H-benzimidazol (B2), 4-bromo- 6-butil-1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona (B3)

Etapa I: 4-butil-2-nitro-anilina

[000185] Ao Ac2O resfriado (banho com gelo) (27,0 mL, 286 mmol) foi adicionado 4-butilanilina lentamente (5,08 g, 34,0 mmol). O banho com gelo foi removido, a suspensão espessa resultante é agitado durante 40 min em RT e resfriada novamente em um banho com gelo. HNO3 (34 mL de 70% em p/v, 378 mmol) foi adicionado lentamente por um funil de adição. Depois que a adição foi concluída, a mistura de reação foi vertida duas vezes em mistura de 200 mL de gelo e H2O e extraída com EtOAc (200 mL, 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (100 mL), NaHCO3 aquoso saturado (100 mL), salmoura (100 mL), secados em Na2SO4, filtrados, concentrados e secados em vácuo para fornecer 7,38 g de óleo laranja escuro, que foi redissolvido em dioxano (20 mL). HCl aquoso (30,0 mL de 6 M, 180 mmol) foi adicionado, o frasco de reação foi equipado com um condensador e aquecido a 80 °C durante 3 h. A mistura de reação foi devolvida à RT, diluída com EtOAc (150 mL) e neutralizada com solução de NaOH a 1M (230 mL). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, salmoura (150 mL cada), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado por cromatografia flash em um cartucho de sílica de 340 g BiotageTM Snap usando um gradiente de EtOAc em Hex (0-30 %) como eluente. As frações foram combinadas e concentradas, fornecendo o composto título (1,84 g, 28 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,94 (s, 2 H), 2,61 - 2,44 (m, 2 H), 1,65 - 1,49 (m, 2 H), 1,34 (h, J = 7,3 Hz, 2 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Etapa II: 2-bromo-4-butil-6-nitro-anilina

[000186] 4-butil-2-nitro-anilina (1,84 g, 9,47 mmol) foi dissolvido em AcOH (15 mL). Br2 (540 μL, 10,5 mmol) foi adicionado lentamente ao mesmo tempo que monitorando a temperatura interna. Depois de agitar durante 30 min, a mistura de reação foi extinguida com água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL) e salmoura (50 mL), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado por cromatografia flash em um cartucho de sílica de 100 g BiotageTM Snap, usando um gradiente de EtOAc em Hex (0-20%) como eluente. As frações foram combinadas e concentradas, fornecendo o composto título (2,19 g, 85 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,48 (s, 2 H), 2,59 - 2,42 (m, 2 H), 1,64 - 1,49 (m, 2 H), 1,34 (h, J = 7,3 Hz, 2 H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Etapa III: 3-bromo-5-butil-benzeno-1,2-diamina

[000187] A uma solução de 2-bromo-4-butil-6-nitro-anilina (1,0 g, 3,66 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado uma solução aquosa saturada de NH4Cl (6,7 mL). A suspensão resultante foi resfriada a 0°C e pó de zinco (1,21 g, 18,5 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min, em seguida em RT durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e solução de NaHCO3 aquosa saturada (50 mL cada). Depois de agitar vigorosamente, foi filtrada em uma almofada de CeliteTM, que foi enxaguada com porções de EtOAc (3 x 10 mL). As camadas foram separadas, e a camada orgânica é lavada com salmoura (25 mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em um cartucho de sílica de 25 g BiotageTM Snap, usando um gradiente de EtOAc em Hex (5-40 %) como eluente. As frações foram combinadas e concentradas, fornecendo o composto título (605 mg, 68 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,80 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3,66 (s, 2 H), 3,45 (s, 2 H), 2,50 - 2,33 (m, 2 H), 1,57 - 1,43 (m, 2 H), 1,40 - 1,21 (m, 2 H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Etapa IV: Intermediário B1

[000188] 3-bromo-5-butil-benzeno-1,2-diamina (255 mg, 1,05 mmol) foi dissolvido em AcOH (1,8 mL) e NaNO2 (76 mg, 1,10 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 1,5 h, em seguida diluída com DCM (5 mL) e H2O (2 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída novamente com DCM (2 x 5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e purificados em um cartucho de sílica bond-elut de 5 g eluindo com DCM, em seguida 2% de MeOH em DCM. As frações foram combinadas e concentradas, proporcionando 7-bromo-5-butil-1H-benzotriazol (247 mg, 93 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,57 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 2,87 - 2,72 (m, 2 H), 1,76 - 1,59 (m, 2 H), 1,40 (h, J = 7,4 Hz, 2 H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Etapa V: Intermediário B2

[000189] A uma solução de 3-bromo-5-butil-benzeno-1,2-diamina (153 mg, 0,629 mmol) em DMF (900 μL) foi adicionado trimetoximetano (1,7 mL, 15,5 mmol), seguido por HCl aquoso (60 μL de 12 M, 0,720 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT durante 25 min, diluída com H2O (3 mL), extinguida com solução de NaHCO3 saturada (3 mL) e extraída com EtOAc (2 x 5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado em um cartucho de sílica bond-elut de 5 g usando DCM, em seguida 5% de MeOH em DCM como eluente. As frações foram combinadas e concentradas para fornecer o composto título (153 mg, 96 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,62 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,68 - 1,48 (m, 2 H), 1,40 - 1,18 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Etapa VI: Intermediário B3

[000190] A uma solução de 3-bromo-5-butil-benzeno-1,2-diamina (176 mg, 0,724 mmol) em dioxano (900 μL) em um recipiente de pressão foi adicionado carbonildiimidazol (142 mg, 0,876 mmol). O recipiente de pressão foi tampado e aquecido a 40 °C. Depois de agitar durante 30 min, a mistura de reação foi resfriada até a RT, Et2O foi adicionado, e o precipitado foi coletado através de filtração e enxaguado com pequenas porções de Et2O. O material resultante obtido foi secado sob vácuo para fornecer o composto título (128 mg, 66 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,89 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H), 6,92 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 2,57 - 2,44 (m, 2 H), 1,55 - 1,42 (m, 2 H), 1,33 - 1,18 (m, 2 H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Preparação de Intermediários B4: 4-bromo-1-butil-1H-indazol

[000191] A uma solução resfriada (0 °C) de 4-bromo-1H-indazol (46 mg, 0,234 mmol) em DMF (700 μL) foi adicionado NaH (10,0 mg, 0,250 mmol). A solução vermelha escura resultante agitou durante 20 min, em seguida 1-bromobutano (25,0 μL, 0,233 mmol) foi adicionado, e o banho frio foi removido. Depois de agitar durante outros 30 min, uma solução de NH4Cl aquosa saturada (3 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 3 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 mL), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash em um cartucho de sílica de 10 g BiotageTM Snap, usando um gradiente de EtOAc em Hex (0-20 %) como eluente. As frações foram combinadas e concentradas, para fornecer o composto título (28 mg, 47 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,36 (dt, J = 8,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 7,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1 H), 4,37 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,98 - 1,83 (m, 2 H), 1,33 (h, J = 7,4 Hz, 2 H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Preparação de Intermediários B4: 5-butil-7-iodo-1H-indazol

Etapa I: 4-butil-2-iodo-6-metil-anilina

[000192] A uma solução agitada de 4-butil-2-metil-anilina (19,40 g, 119 mmol) em DCM (230 mL) foi adicionado 1-piridin-1-io-1- iliodanuidilpiridin-1-io (Íon de Tetrafluoreto de Boro) (48,62 g, 131 mmol) em uma porção por um funil, enxaguado com DCM (20 mL). Depois de agitar durante 100 min, a mistura de reação foi extinguida com NaHCO3 saturado (200 mL) e diluída com DCM (100 mL). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi diluída com H2O (100 mL) e extraída novamente com DCM (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de Na2S2O3 a 1M aquosa (150 mL), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados, em seguida coevaporados com heptano (2x) para proporcionar o produto cru, que foi purificado por cromatografia flash em uma almofada de sílica (1000 cc) usando Hex, em seguida 3% de EtOAc em Hex como eluente. A fração que contém o produto desejado foi concentrada e purificada também através de recristalização a partir de Hex para fornecer o composto título (12,68 g, 37 % de rendimento). Uma segunda colheita de composto título foi obtida concentrando os líquidos mãe a partir da recristalização e purificação por cromatografia flash em um cartucho de sílica de 340 g BiotageTM Snap, ao mesmo tempo que usando um gradiente de EtOAc em Hex (0-15%) como eluente. As frações foram combinadas e concentradas. As frações de mistura foram concentradas e purificadas novamente por cromatografia flash em um cartucho de sílica de 100 g BiotageTM Snap Ultra, usando um gradiente de DCM em Hex, 0-80 % como eluente. As frações limpas das duas colunas foram combinadas para fornecer mais do composto título (15,31 g, 45 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 3,93 (amplo s, 2 H), 2,51 - 2,38 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,57 - 1,45 (m, 2 H), 1,32 (h, J = 7,3 Hz, 2 H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Etapa II: 5-butil-7-iodo-1H-indazol

[000193] A uma solução agitada de 4-butil-2-iodo-6-metil-anilina (28,31 g, 97,9 mmol) em AcOH (310 mL) foi adicionado uma solução de NaNO2 (7,446 g, 107,9 mmol) em H2O (20 mL) durante 2 min, enxaguada com H2O (8,5 mL) e adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada durante 1h, em seguida concentrada em rotavap, até obter uma pasta espessa. A mistura crua foi transferida para um frasco de Erlenmeyer usando DCM (300 mL) e sob agitação mecânica neutralizada adicionando solução de NaHCO3 saturada cuidadosamente. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado por cromatografia flash em uma almofada de sílica (2000cc) eluindo com DCM. As frações desejadas foram concentradas, e o material resultante também foi purificado através de recristalização em heptano (cerca de 26 mL), agitando durante a noite. O precipitado foi resfriado em um banho com gelo, em seguida filtrado e lavado com heptano frio, para proporcionar o produto título (9,81g, 33 % de rendimento). Uma segunda colheita de produto foi obtida concentrando os líquidos mãe, purificando o resíduo por cromatografia flash em um cartucho de sílica de 100 g BiotageTM Snap Ultra, usando um gradiente de EtOAc (0-20%) em Hex como eluente. As frações foram combinadas e concentradas, em seguida recristalizadas em heptano, fornecendo mais do composto título (1,21g, 4 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,01 (brs, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 2,72 - 2,61 (m, 2 H), 1,70 - 1,55 (m, 2 H), 1,43 - 1,30 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Preparação de Intermediários B6 e B7: 5-butil-7-iodo-1-metil-1H- indazol (B6), 5-butil-7-iodo-2-metil-2H-indazol (B7)

[000194] A uma solução resfriada (0°C) de 5-butil-7-iodo-1H-indazol (293 mg, 0,976 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaH (120 mg, 3,00 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1,5 h. Mel (75,0 μL, 1,21 mmol) foi adicionado, e a mistura foi devolvida em RT e agitada durante 1,5 h. Extinguida com H2O (10 mL), extraída com EtOAc (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. A mistura crua foi purificada por cromatografia flash em um cartucho de sílica de 25 g BiotageTM Snap, usando um gradiente de EtOAc (0-40 %) em Hex como eluente. Os dois regioisômeros foram separados, fornecendo 5-butil-7-iodo-1-metil-1H-indazol (B6, 199 mg, 65% de rendimento) e 5-butil-7-iodo-2-metil-2H-indazol (B7, 89 mg, 29% de rendimento). Intermediário B6: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,46 - 7,42 (m, 1 H), 4,39 (s, 3 H), 2,67 - 2,59 (m, 2 H), 1,67 - 1,55 (m, 2 H), 1,36 (h, J = 7,3 Hz, 2 H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Intermediário B7: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,39 - 7,33 (m, 1 H), 4,24 (s, 3 H), 2,71 - 2,55 (m, 2 H), 1,72 - 1,52 (m, 2 H), 1,36 (h, J = 7,3 Hz, 2 H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Preparação de Intermediários B8: 5-bromo-7-iodo-1H-indazol

[000195] O composto título foi preparado seguindo o procedimento descrito em WO 2007/117465. Preparação de Intermediários B9 e B10: 5-bromo-7-iodo-2-(4- metoxibenzil)-2H-indazol (B9) e 5-bromo-7-iodo-1-(4-metoxibenzil)- 1H-indazol (B10)

[000196] A uma solução resfriada (0°C) de Intermediário B8 (992 mg, 3,07 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado KOtBu (417 mg, 3,72 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 40 min a 0°C. 1-(clorometil)-4- metóxi-benzeno (500 μL, 3,69 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada durante a noite em RT, em seguida extinguida com solução de NH4Cl saturada aquosa (25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. A mistura crua foi purificada por cromatografia flash em um cartucho de sílica de 50 g BiotageTM Snap, usando um gradiente de EtOAc (0-30%) em Hex como eluente. Os dois regioisômeros foram separados, fornecendo 5-bromo- 7-iodo-1-(4-metoxibenzil)-1H-indazol (B9, 328 mg, 24% de rendimento) e 5-bromo-7-iodo-2-(4-metoxibenzil)-2H-indazol (B10, 905 mg, 66% de rendimento). Intermediário B9: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 - 7,94 (m, 2 H), 7,86 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,84 - 6,76 (m, 2 H), 5,98 (s, 2 H), 3,76 (s, 3H). Intermediário B10: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,31 - 7,25 (m, 2 H), 6,95 - 6,87 (m, 2 H), 5,57 (s, 2 H), 3,82 (s, 3H). Preparação de Intermediários B11: Metil 7-iodo-1H-indazol-5- carboxilato

Etapa I: metil 4-amino-3-iodo-5-metil-benzoato

[000197] A uma solução de metil 4-amino-3-metil-benzoato (12,17 g, 73,70 mmol) em DCM (135 mL) foi adicionado 1-piridin-1-io-1- iliodanuidilpiridin-1-io (Íon de Tetrafluoreto de Boro) (30,14 g, 81,00 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1,5 h, em seguida 1- piridin-1-io-1-iliodanuidilpiridin-1-io (Íon de Tetrafluoreto de Boro) (2,740 g, 7,367 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante outras 2 h, em seguida extinguida com NaHCO3 saturado aquoso (100 mL). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com Na2S2O3 a 1M aquoso (100 mL) e secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo cru foi coevaporado com heptano (2x) e purificado por cromatografia flash em um cartucho de sílica de 340 g BiotageTM Snap, usando um gradiente de EtOAc (0-25 %) em Hex como eluente. As frações foram combinadas e concentradas para fornecer o composto título (18,0 g, 84 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 2,25 (s, 3H).

Etapa II: metil 7-iodo-1H-indazol-5-carboxilato

[000198] A uma solução agitada de metil 4-amino-3-iodo-5-metil- benzoato (9,00 g, 30,9 mmol) em AcOH (99 mL) foi adicionado uma solução de NaNO2 (2,347 g, 34,00 mmol) em H2O (6,25 mL), enxaguado com H2O (2,7 mL) e adicionado à reação. A mistura de reação foi agitada durante 2 h, em seguida extinguida com H2O (150 mL) e extraída com mistura de CHCl3-iPrOH (4:1, 150 mL, 2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL) secados em MgSO4, filtrados e concentrados, em seguida coevaporados com heptano (2x). O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash em um cartucho de sílica de 340 g BiotageTM Snap, usando um gradiente de EtOAc (0-20%) em DCM como eluente. As frações foram combinadas e concentradas para fornecer o composto título (5,37 g, 57 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,63 (s, 1 H), 8,50 - 8,46 (m, 1 H), 8,43 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3H). Preparação de intermediários M1, M2 e M3 Preparação de Intermediários M1 e M2: (2R,3S,4R,5S,6R)-2-etinil-6- (hidroximetil)tetra-hidropiran-3,4,5-triol (M1) e [(2R,3R,4R,5R,6R)- 3,4,5-triacetóxi-6-etinil-tetra-hidropiran-2-il]metil acetato (M2)

[000199] O Intermediário M1 foi preparado de acordo com o procedimento descrito em Jürgen Stichler-Bonaparte et. al. Helvetica Chimica Acta, 2001, 84(8), 2355-2367.

[000200] O Intermediário M2 foi obtido a partir de acetilação do intermediário M1: A uma solução de Intermediário M1 (290 mg, 1,54 mmol) em piridina (2,9 mL) foi adicionado DMAP (17 mg, 0,14 mmol). A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo, em seguida anidrido acético (1,7 mL, 18,0 mmol) é adicionado gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer em RT e agitada durante a noite. Depois de concentrar sob vácuo, o resíduo cru foi diluído com DCM (10 mL) e H2O (10 mL) é adicionado, seguido por HCl a 1N (10 mL). As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída novamente com DCM (2 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e purificados por cromatografia flash em um cartucho de sílica de 25 g BiotageTM Snap, usando um gradiente de EtOAc (0-50%) em Hex como eluente. As frações foram combinadas e concentradas, proporcionando o Intermediário M2 (398 mg, 73 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,48 (dd, J = 10,0, 3,4 Hz, 1 H), 5,35 (dd, J = 3,3, 2,1 Hz, 1 H), 5,32 - 5,23 (m, 1 H), 4,78 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 12,2, 5,0 Hz, 1 H), 4,19 (ddd, J = 9,9, 4,9, 2,2 Hz, 1 H), 4,14 (dd, J = 12,2, 2,2 Hz, 1 H), 2,76 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,01 (s, 3H). Preparação de Intermediários M3: ácido 7-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)- 3,4,5-triacetóxi-6-(acetoximetil)tetra-hidropiran-2-il]etinil]-1H- indazol-5-carboxílico

[000201] A uma solução de Composto 58 (538 mg, 1,44 mmol) em piridina (3,12 mL, 38,6 mmol) foi adicionado Ac2O (1,750 mL, 18,55 mmol), e a mistura de reação foi agitada durante a noite em RT. Depois de concentrar até a secura, o resíduo cru foi purificado por cromatografia flash em um cartucho de sílica de 50 g BiotageTM Snap, usando um gradiente de MeOH (2-20%) em DCM como eluente. As frações foram combinadas e concentradas, e a mistura de penta-acetato/tetra-acetato que foi obtida foi agitada em MeOH durante 4 dias, em seguida concentrada até a secura e secada em vácuo, resultando no composto título (379 mg, 51 % de rendimento) que ainda continha 7% de penta- acetato por LCMS. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,06 (br s, 1 H), 8,54 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 5,52 (dd, J = 3,4, 2,0 Hz, 1 H), 5,48 (dd, J = 10,0, 3,4 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,18 (t, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,36 (ddd, J = 10,0, 4,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,24 (dd, J = 12,4, 4,6 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J = 12,4, 2,3 Hz, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,96 (s, 4H). Preparação de Composto 1 (Método A) (2R,3S,4R,5S,6R)-2-(hidroximetil)-6-[2-(1H-indazol-7-il)etinil]tetra- hidropiran-3,4,5-triol

[000202] A uma solução agitada desgaseificada (vácuo seguido por estímulo com nitrogênio) de 7-bromo-1H-indazol comercialmente disponível (41,0 mg, 0,208 mmol), Intermediário M1 (393μL de 0,53 M em DMF, 0,208 mmol) foram adicionados DMF (100 μL), DIPEA (500 μL) e Pd(PPhβ)4 (24 mg, 0,0211 mmol). O tubo de reação foi desgaseificada uma vez e aquecida a 80°C durante 20 h. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em DMSO (1 mL), e purificada por cromatografia flash de fase reversa em um cartucho de sílica gel BiotageTM Snap C18 de 30 g usando um gradiente de MeCN (0-30%) em H2O como eluente. As frações combinadas foram secadas por congelamento para fornecer o composto título (16,6 mg, 26 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,09 (s, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 1 H), 4,99 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J = 3,2, 2,2 Hz, 1 H), 3,98 (dd, J = 9,4, 3,3 Hz, 1 H), 3,94 - 3,85 (m, 2 H), 3,77 - 3,69 (m, 1 H), 3,66 - 3,59 (m, 1H). ESI-MS m/z calc. 304,10593, encontrado 305,38 (M+1)+.

[000203] Os Compostos 2 a 14 foram preparados como descrito para o Composto 1 sob o Método A usando o heterociclo halogenado comercialmente disponível apropriado. Tabela 1. Preparação de Composto 15 (Método B) 6-butil-4-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-tri-hidróxi-6-(hidroximetil)tetra- hidropiran-2-il]etinil]-1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona

[000204] Os Intermediário B3 (78 mg, 0,290 mmol), CuI (10 mg, 0,053 mmol) e Pd(dppf)Cl2.DCM (10 mg, 0,014 mmol) foram carregados em um frasconete de pressão, tampado e desgaseificado (vácuo em seguida estímulo com nitrogênio, 3x). Uma solução de Intermediário M1 (500 μL de 0,53 M, 0,265 mmol) em DMF foi adicionada, seguido por DIPEA (0,4 mL). O frasconete foi novamente desgaseificado e transferido para um banho de óleo pré-aquecido (80°C) e agitado durante a noite (20 h). A mistura de reação crua foi passada através de um cartucho de Si-DMT de 200 mg e enxaguada com porções de DMSO para produzir uma amostra de 1 mL, que foi purificada através de HPLC de fase reversa. As frações foram combinadas e secadas por congelamento para fornecer o composto título (32 mg, 51 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6,94 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 4,94 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 3,2, 2,2 Hz, 1 H), 3,97 (dd, J = 9,4, 3,3 Hz, 1 H), 3,92 (dd, J = 11,5, 2,2 Hz, 1 H), 3,89 - 3,83 (m, 1 H), 3,74 (dd, J = 11,5, 6,2 Hz, 1 H), 3,63 (t, J = 9,5 Hz, 1 H), 2,67 - 2,51 (m, 2 H), 1,66 - 1,50 (m, 2 H), 1,35 (h, J = 7,3 Hz, 2 H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 376,16342, encontrado 377,38 (M+1)+. Preparação de Composto 16 (Método B) (2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-(5-bromo-1H-indazol-7-il)etinil]-6- (hidroximetil)tetra-hidropiran-3,4,5-triol

[000205] O composto título foi preparado seguindo o procedimento usado para o Composto 15, usando o Intermediário B8 como material de partida. A mistura de reação foi agitada em RT durante 24 h, em seguida a 50°C durante 24 h. Depois de purificação por cromatografia flash de fase reversa em um cartucho de sílica BiotageTM C18 de 30 g usando um gradiente de MeCN em H2O (10 a 90%) como eluente e secagem por congelamento das frações combinadas, o composto título (47 mg, 14 % de rendimento) foi obtido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,08 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 5,01 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,14 - 4,09 (m, 1 H), 3,97 (dd, J = 9,4, 3,3 Hz, 1 H), 3,93 (dd, J = 11,5, 2,1 Hz, 1 H), 3,91 - 3,85 (m, 1 H), 3,75 (dd, J = 11,5, 6,2 Hz, 1 H), 3,64 (t, J = 9,5 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 382,01645, encontrado 383,26 (M+1)+. Preparação alternativa para o Composto 16:

Etapa I: [(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-triacetóxi-6-[2-(1-acetil-5-bromo- indazol-7-il)etinil]tetra-hidropiran-2-il]metil acetato e (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((2-acetil-5-bromo-2H-indazol- 7-il)etinil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato

[000206] Em um recipiente de pressão carregado com o Intermediário B8 (2,33 g, 7,22 mmol), CuI (273 mg, 1,43 mmol) e Pd(dppf)Cl2.DCM (266 mg, 0,364 mmol), tampado e desgaseificado (colocado sob vácuo e estimulado com N2, 3x) foi adicionado solução de Intermediário M1 (15 mL de 0,53 M, 7,95 mmol) em DMF seguido por DIPEA (12 mL). O recipiente de pressão foi novamente desgaseificado, selado e transferido para um banho de óleo pré-aquecido (50°C) e agitado durante a noite. Depois de resfriar até a RT, piridina (15 mL, 186 mmol) foi adicionada, seguido por anidrido acético (15 mL, 159 mmol), e a mistura resultante foi agitada durante a noite, em seguida passada através de uma almofada de sílica e enxaguada com 200 mL de EtOAc. O filtrado foi transferido para um funil separador e lavado com H2O (2 x 100 mL) e solução de NH4Cl saturada aquosa (2 x 100 mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada, em seguida coevaporada com heptano (2x). O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash em um cartucho de sílica de 100 g BiotageTM Snap, usando um gradiente de EtOAc (1060 %) em Hex, como eluente. As frações foram combinadas e concentradas para fornecer os compostos título (como uma mistura de regioisômeros que não foi separada) (3,03 g, 71% de rendimento).

Etapa II: Composto 16

[000207] A uma suspensão agitada dos regioisômeros da Etapa I (3,00 g, 5,06 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado uma solução de NaOMe (20,0 mL de 0,5 M, 10,1 mmol) em MeOH. Depois de agitar durante 30 min, a mistura de reação foi diluída com MeOH (25 mL) e tratada com uma quantidade mínima de resina Dowex 50WX4-400 pré- lavada (até o pH se tornar ligeiramente ácido), diluída com THF (20 mL), filtrada e lavada com porções de MeOH/THF (1:1, 4x10 mL). Os filtrados combinados foram concentrados para fornecer o composto título (1,85 g, 96% de rendimento). Preparação de Composto 17 (Método B) (2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-[5-bromo-2-[(4-metoxifenil)metil]indazol-7- il]etinil]-6-(hidroximetil)tetra-hidropiran-3,4,5-triol

[000208] O composto título foi preparado seguindo o procedimento usado para o Composto 15, usando o Intermediário B10 como material de partida. A mistura de reação foi agitada a 65°C durante 18 h, gradiente de MeOH (0-40%) em DCM como eluente e concentração das frações combinadas, o composto título (183 mg, 68% de rendimento) foi obtido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,38 - 7,25 (m, 2 H), 6,98 - 6,83 (m, 2 H), 5,57 (s, 2 H), 4,97 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J = 3,2, 2,2 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 9,4, 3,3 Hz, 1 H), 3,98 - 3,86 (m, 2 H), 3,84 - 3,73 (m, 4 H), 3,68 (t, J = 9,6 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 502,07394, encontrado 503,35 (M+1)+. Preparação de Composto 18 (Método B) (2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-[5-bromo-1-[(4-metoxifenil)metil]indazol-7- il]etinil]-6-(hidroximetil)tetra-hidropiran-3,4,5-triol

[000209] O composto título foi preparado seguindo o procedimento usado para o Composto 17, usando o Intermediário B9 como material de partida. O composto título (170 mg, 64% de rendimento) foi obtido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,10 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,14 - 6,98 (m, 2 H), 6,93 - 6,68 (m, 2 H), 6,07 - 5,78 (m, 2 H), 4,91 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 3,95 (dd, J = 3,2, 2,2 Hz, 1 H), 3,86 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 1 H), 3,84 - 3,68 (m, 7 H), 3,65 (t, J = 9,3 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 502,07394, encontrado 503,35 (M+1)+.

[000210] Os Compostos 19 a 23 foram preparados como descrito para o Composto 1 sob o Método A usando os Intermediários B1, B2, B4, B6 e B7, respectivamente. Tabela 2. Preparação de Composto 24 (Método B): (2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-(5-butil-1H-indazol-7-il)etinil]-6- (hidroximetil)tetra-hidropiran-3,4,5-triol

Etapa I: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((1-acetil-5-butil-1H- indazol-7-il)etinil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato, (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((2-acetil-5-butil-2H-indazol-7- il)etinil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato e (2R,3R,4R,5R,6R)- 2-(acetoximetil)-6-((5-butil-1H-indazol-7-il)etinil)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triil triacetato

[000211] Uma mistura de Intermediário M1 (7,68 g, 40,8 mmol), Intermediário B5 (9,8 g, 32,7 mmol), CuI (1,24 g, 6,53 mmol) e DMF (98,00 mL) foi desgaseificada (por borbulhamento de N2 durante 2 minutos), em seguida DIPEA (23,0 mL, 131 mmol) foi adicionado seguido por Pd(dppf)Cl2.DCM (1,19 g, 1,63 mmol). A mistura de reação foi novamente desgaseificada, em seguida agitada a 50 °C (temperatura interna) durante 90 min. A mistura de reação foi em seguida deixada resfriar durante a noite até a RT e tratada com piridina (68 mL, 839 mmol) seguido por anidrido acético (69 mL, 719 mmol) adicionado gota a gota, ao mesmo tempo que mantendo a temperatura interna a 30 °C. A mistura resultante foi agitada durante a noite em RT. A mistura de reação foi passada através de uma almofada de sílica de 60 g e enxaguada com 3 x 100 mL de EtOAc. O filtrado foi diluído com H2O (200 mL) e agitado durante 20-30 min. Um pouco de salmoura foi adicionado, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com H2O (100 mL), solução de NH4Cl saturada aquosa (2 x 100 mL), solução de NaHCO3 saturada aquosa (100 mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e coevaporada com heptano (2x). O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash em um cartucho de sílica de 340 g BiotageTM Snap, usando um gradiente de EtOAc (550%) em Hex como eluente. As frações foram combinadas e concentradas para fornecer o composto penta-acetilado (9,8 g, 53 % de rendimento) como uma mistura de regioisômeros de indazol; (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((1-acetil-5-butil-1H-indazol-7- il)etinil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato; (2R,3R,4R,5R,6R)-2- (acetoximetil)-6-((2-acetil-5-butil-2H-indazol-7-il)etinil)tetra-hidro-2H- piran-3,4,5-triil triacetato; (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((5-butil- 1H-indazol-7-il)etinil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato é da mesma forma obtido (7,78 g, 45 % de rendimento).

Etapa II: (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((1-acetil-5-butil-1H- indazol-7-il)etinil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato, (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((2-acetil-5-butil-2H-indazol-7- il)etinil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato

[000212] Uma solução de (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((5- butil-1H-indazol-7-il)etinil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato (7,70 g, 14,6 mmol) em piridina (31 mL) foi tratado com anidrido acético (3,1 mL, 32,8 mmol), adicionado gota a gota ao mesmo tempo que mantendo a temperatura interna abaixo de 30°C. A mistura de reação foi agitada em RT durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (75 mL) e H2O (50 mL) e agitada durante 20-30 min. Uma solução de HCl aquosa a 2N foi adicionada até o pH 4-5 ser obtido (cerca de 100 mL), e as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (100 mL), secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash em um cartucho de sílica de 100 g BiotageTM Snap Ultra, usando um gradiente de EtOAc em Hex, 10-50 %, como eluente. As frações foram combinadas e concentradas para fornecer o composto título (6,05 g, 73% de rendimento) (mistura de regioisômeros).

Etapa III: Composto 24

[000213] Uma mistura de (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((1- acetil-5-butil-1H-indazol-7-il)etinil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato e (2R,3R,4R,5R,6R)-2-(acetoximetil)-6-((2-acetil-5-butil-2H- indazol-7-il)etinil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triil triacetato (23,15 g, 40,6 mmol) em EtOAc (230 mL) foi tratado com carvão ativado (12 g) e agitada sob atmosfera de N2 durante 4 h. A suspensão foi filtrada em uma almofada de CeliteTM e lavada com porções de EtOAc (6 x 115 mL). O filtrado foi tratado com SiliaMetS-Thiol (1,32 mmol/g, 3,6 g, 4,75 mmol) e agitado durante a noite sob atmosfera de N2 (18h), em seguida filtrado em almofada de CeliteTM e enxaguado com porções de EtOAc. Os filtrados combinados foram concentrados e coevaporados com MeOH (2x), em seguida secados sob vácuo. O material resultante (21,8 g) foi agitado em MeOH (436 mL) e tratado com uma solução de MeONa em MeOH (9,10 mL de 25% em p/v, 42,0 mmol) e agitado durante 2 h. A mistura de reação foi neutralizada com AcOH (2,5 mL, 43,9 mmol) e agitada durante 15 min, em seguida H2O (760 ml) foi adicionado gota a gota por um funil de adição durante 60 minutos, e a mistura foi agitada durante a noite. O material resultante foi coletado através de filtração e lavado com H2O (4 x 50 mL) e secado a ar, fornecendo o composto título (12,75 g, 92% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,31 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,66 - 7,54 (m, 1 H), 7,32 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 5,00 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,84 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,69 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,48 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,98 (ddd, J = 4,4, 3,2, 2,1 Hz, 1 H), 3,78 (ddd, J = 9,3, 6,0, 3,2 Hz, 1 H), 3,72 (ddd, J = 11,6, 5,8, 2,1 Hz, 1 H), 3,64 (ddd, J = 9,3, 6,1, 2,1 Hz, 1 H), 3,50 (dt, J = 11,9, 6,2 Hz, 1 H), 3,42 (td, J = 9,4, 6,0 Hz, 1 H), 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,65 - 1,50 (m, 2 H), 1,30 (h, J = 7,3 Hz, 2 H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 360,16852, encontrado 361,36 (M+1)+. Preparação de Composto 25 (Método C) (2R,3S,4R,5S,6R)-2-(hidroximetil)-6-[2-(5-fenil-1H-indazol-7- il)etinil]tetra-hidropiran-3,4,5-triol

[000214] A um frasconete de pressão carregado com o Composto 16 (30,5 mg, 0,0796 mmol), DMF (600 μL), ácido fenilborônico (200 μL de 0,5 M, 0,100 mmol) solução em NMP e solução de Na2CO3 aquosa (165 μL de 1 M, 0,165 mmol) e desgaseificado (colocado sob vácuo e estimulado com N2, 3x) foi adicionado Pd(dppf)Cl2.DCM (8,0 mg, 0,00980 mmol). O frasconete de reação foi novamente tampado e desgaseificado, em seguida transferido para um banho de óleo pré- aquecido (80°C) e agitado durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e enxaguada com DMSO para fornecer uma amostra de tamanho de 1 mL, que foi purificada através de HPLC de fase reversa. As frações foram combinadas e secadas por congelamento para fornecer o composto título (7,2 mg, 22 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,18 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,68 - 7,62 (m, 2 H), 7,51 - 7,42 (m, 2 H), 7,35 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 5,03 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,15 (dd, J = 2,9, 2,4 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J = 9,4, 3,3 Hz, 1 H), 3,98 - 3,89 (m, 2 H), 3,76 (dd, J = 12,2, 6,8 Hz, 1 H), 3,66 (t, J = 9,4 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 380,1372, encontrado 381,35 (M+1)+.

[000215] Os Compostos 26 a 39 foram preparados como descrito para o Composto 25 sob o Método C usando o ácido borônico comercialmente disponível apropriado. Tabela 3. Preparação de Composto 40 (Método C): (2R,3S,4R,5S,6R)-2-(hidroximetil)-6-[2-[5-(1H-indol-6-il)-1H-indazol- 7-il]etinil]tetra-hidropiran-3,4,5-triol

[000216] O composto título foi preparado usando o mesmo protocolo do que Composto 25, porém usando 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indol comercialmente disponível como o material de partida. A purificação do produto cru através de HPLC de fase reversa e secagem por congelamento das frações combinadas forneceu o composto título (13,9 mg, 23 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD+DMSO) δ 8,19 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 6,49 (dd, J = 3,1, 0,7 Hz, 1 H), 5,05 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,21 - 4,13 (m, 1 H), 4,04 (dd, J = 9,3, 3,3 Hz, 1 H), 3,98 - 3,88 (m, 2 H), 3,76 (dd, J = 12,1, 6,7 Hz, 1 H), 3,66 (t, J = 9,4 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 419,14813, encontrado 420,38 (M+1)+.

[000217] Os Compostos 41 a 42 foram preparados como descrito para o Composto 40 sob o Método C usando o boronato de pinacol comercialmente disponível apropriado. Tabela 4. Preparação do Composto 43 (Método D): (2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-[5-(2-ciclopropiletinil)-1H-indazol-7-il]etinil]- 6-(hidroximetil)tetra-hidropiran-3,4,5-triol

[000218] A um frasconete de pressão carregado com o Composto 16 (40 mg, 0,102 mmol), CuI (5,0 mg, 0,026 mmol) e Pd(dppf)Cl2.DCM (5,0 mg, 0,0068 mmol), tampado e desgaseificado (colocado sob vácuo e estimulado com N2, 3x) foi adicionado DMF (400 μL), etinilciclopropano (11 μL, 0,13 mmol), NMP (250 μL) e DIPEA (300 μL). O frasconete de reação foi transferido para um banho de óleo pré-aquecido (80°C) e agitado durante a noite. A mistura de reação foi passada através de um cartucho de 200 mg de Si-DMT, enxaguado com porções de DMF para fornecer uma amostra de tamanho de 1 mL que é purificada através de HPLC de fase reversa. As frações foram combinadas e secadas por congelamento para fornecer o composto título (14,9 mg, 38% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,07 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 4,99 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,16 - 4,09 (m, 1 H), 3,98 (dd, J = 9,3, 3,2 Hz, 1 H), 3,96 - 3,85 (m, 2 H), 3,75 (dd, J = 11,3, 6,0 Hz, 1 H), 3,64 (t, J = 9,4 Hz, 1 H), 1,54 - 1,40 (m, 1 H), 0,96 - 0,83 (m, 2 H), 0,79 - 0,68 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 368,1372, encontrado 369,35 (M+1)+.

[000219] Os Compostos 44 a 53 foram preparados como descrito para o Composto 43 sob o Método D usando o alquino comercialmente disponível apropriado. Tabela 5. Preparação do Composto 54 (Método C): (2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-[5-(6-etóxi-4-metil-3-piridil)-1H-indazol-7- il]etinil]-6-(hidroximetil)tetra-hidropiran-3,4,5-triol

[000220] A uma solução agitada de ácido (6-etóxi-4-metil-3- piridil)borônico (35,4 mg, 0,196 mmol) e Composto 16 (50 mg, 0,131 mmol) em tolueno (1,5 mL) e MeOH (300 μL) foi adicionado K3PO4 (83,1 mg, 0,392 mmol). O tubo de reação foi desgaseificado (vácuo/nitrogênio) e Pd(PPh3)4 (45,2 mg, 0,0392 mmol) foi adicionado, e o tubo foi novamente desgaseificado, selado e aquecido a 95 °C durante a noite. Depois de resfriar em RT, a mistura de reação foi concentrada, em seguida redissolvida em MeOH. H2O foi adicionado, resultando em um precipitado, que foi coletado através de filtração e purificado através de HPLC de fase reversa. As frações foram combinadas e secadas por congelamento para fornecer o composto título (3,4 mg, 5 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,14 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 5,00 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,31 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,11 (dd, J = 3,1, 2,3 Hz, 1 H), 3,98 (dd, J = 9,4, 3,3 Hz, 1 H), 3,94 - 3,84 (m, 2 H), 3,73 (dd, J = 11,5, 6,1 Hz, 1 H), 3,62 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 439,17435, encontrado 440,46 (M+1)+. Preparação do Composto 55 (método C): (2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-[5-(6-benzilóxi-4-metil-3-piridil)-1H-indazol- 7-il]etinil]-6-(hidroximetil)tetra-hidropiran-3,4,5-triol

Etapa I: 2-benzilóxi-5-bromo-4-metil-piridina

[000221] A uma suspensão de hidreto de sódio (370 mg, 9,25 mmol, 60% em p/p) em THF (20 mL) é adicionado álcool benzílico (957 μL 9,25 mmol), e a mistura de reação foi agitada em RT durante 15 minutos, depois do que, 5-bromo-2-cloro-4-metil-piridina (1,91 g, 9,25 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada durante a noite em refluxo. Depois de resfriar até a RT, a mistura de reação foi diluída com solução de NH4Cl aquosa a 20% e EtOAc. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado por cromatografia flash em um cartucho de sílica de 100 g BiotageTM Snap, usando um gradiente de EtOAc (5-60 %) em Hex como eluente. As frações foram combinadas e concentradas para fornecer o composto título (1,65 g, 64 % de rendimento) que continha um pouco de material de partida, porém foram diretamente usadas na próxima etapa.

Etapa II: 2-benzilóxi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina

[000222] A uma solução de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,67 g, 10,5 mmol), 2- benzilóxi-5-bromo-4-metil-piridina (1,17 g, 4,21 mmol) e Pd(dppf)Cl2.DCM (344 mg, 0,420 mmol) em DMF (12 mL) desgaseificada sob nitrogênio foi adicionado KOAc (1,24 g, 12,6 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em um tubo selado sob atmosfera de nitrogênio a 95°C. A mistura de reação foi resfriada até a RT, filtrada em CeliteTM e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash em um cartucho de sílica BiotageTM Snap, usando um gradiente de EtOAc em Hex, como eluente. As frações foram combinadas e concentradas para fornecer o composto título (932 mg, 68 % de rendimento).

Etapa III: Composto 55

[000223] A uma solução desgaseificada de Composto 16 (80,0 mg, 0,209 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (24,0 mg, 0,0297 mmol) e 2-benzilóxi-4- metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina da Etapa II (80,0 mg, 0,246 mmol) em DMF (1,45 mL) foi adicionado solução de Na2CO3 aquosa (1,030 mL de 1 M, 1,03 mmol). O frasconete de reação foi selado, e a suspensão resultante é aquecida durante a noite a 80°C. A mistura de reação foi filtrada em CeliteTM, os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa. As frações foram combinadas e secadas por congelamento para fornecer o composto título (10,5 mg, 10 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,14 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,50 - 7,42 (m, J = 12,2, 4,2 Hz, 3 H), 7,40 - 7,26 (m, 3 H), 6,81 (s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 4,99 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,13 - 4,08 (m, 1 H), 3,98 (dd, J = 9,4, 3,3 Hz, 1 H), 3,94 - 3,85 (m, 2 H), 3,73 (dd, J = 11,8, 6,5 Hz, 1 H), 3,62 (t, J = 9,5 Hz, 1 H), 2,24 (s, 3H). ESI MS m/z calc. 501,18997, encontrado 502,42 (M+1)+.

[000224] Alternativamente, na graduação da reação, uma quantidade maior do composto título (203 mg, 78% de rendimento) foi obtido depois de purificação por cromatografia flash de fase reversa em um cartucho BiotageTM Snap C18, usando um gradiente de MeCN em H2O, como eluente. Preparação do Composto 56: 4-metil-5-[7-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-tri-hidróxi-6- (hidroximetil)tetra-hidropiran-2-il]etinil]-1H-indazol-5-il]-1H-piridin- 2-ona

[000225] O Composto 55 (96,0 mg, 0,191 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) e tratado com TFA (2,95 mL, 38,3 mmol), e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Outra porção de TFA (2,95 mL, 38,3 mmol) foi adicionada, e a agitação foi continuada durante outras 24 h. A mistura de reação foi em seguida resfriada até 0°C e uma solução de NH3 em MeOH (11 mL de 7 M, 76,6 mmol) foi adicionada. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa em um cartucho BiotageTM Snap C18, usando um gradiente de MeCN em H2O, como eluente. As frações foram combinadas e secadas por congelamento para fornecer o composto título (22,3 mg, 27% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,14 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 6,55 - 6,39 (m, 1 H), 4,99 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J = 3,3, 2,2 Hz, 1 H), 3,97 (dd, J = 9,4, 3,3 Hz, 1 H), 3,93 - 3,85 (m, 2 H), 3,76 - 3,70 (m, 1 H), 3,63 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 2,14 (d, J = 1,0 Hz, 3H). ESI-MS m/z calc. 411,14304, encontrado 412,35 (M+1)+. Preparação do Composto 57 (Método B): Metil 7-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-tri-hidróxi-6-(hidroximetil)tetra- hidropiran-2-il]etinil]-1H-indazol-5-carboxilato

Etapa I: Metil 7-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-triacetóxi-6- (acetoximetil)tetra-hidropiran-2-il]etinil]-1H-indazol-5-carboxilato

[000226] Intermediário M2 (3,10 g, 8,70 mmol), Intermediário B11 (2,63 g, 8,70 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (710,5 mg, 0,8700 mmol) e CuI (331 mg, 1,74 mmol) foram dissolvidos em DMF (25 mL). A mistura de reação foi desgaseificada, em seguida DIPEA (7,58 mL, 43,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 50 °C e foi agitada durante a noite. Depois de resfriar até a RT, a mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (3 x 25 mL) e salmoura (15 mL), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash em um cartucho de sílica BiotageTM Snap de 100 g, usando um gradiente de EtOAc (10-100 %) em Hex como eluente. As frações foram combinadas e concentradas para fornecer o composto título (1,65 g, 36 % de rendimento).

Etapa II: Composto 57

[000227] Metil 7-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-triacetóxi-6- (acetoximetil)tetra-hidropiran-2-il]etinil]-1H-indazol-5-carboxilato da Etapa I (156 mg, 0,293 mmol) foi dissolvido em MeOH (1,6 mL). H2O (467 μL) foi adicionado seguido por solução de NaOH aquosa (293 μL de 2 M, 0,586 mmol), e a mistura de reação foi agitada em RT durante 5 h. A mistura de reação foi em seguida extinguida adicionando AcOH (33 μL, 0,586 mmol) e concentrada até a secura. A metade do resíduo cru foi purificada através de HPLC de fase reversa. As frações combinadas foram secadas por congelamento para fornecer o composto título (9,3 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,54 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 5,00 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J = 3,3, 2,2 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,91 (m, 2 H), 3,73 (m, 1 H), 3,63 (t, J = 9,5 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 362,1114, encontrado 363,4 (M+1)+. Preparação do Composto 58: ácido 7-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-tri-hidróxi-6-(hidroximetil)tetra- hidropiran-2-il]etinil]-1H-indazol-5-carboxílico

[000228] Metil 7-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-triacetóxi-6- (acetoximetil)tetra-hidropiran-2-il]etinil]-1H-indazol-5-carboxilato do Composto 57, Etapa I (858 mg, 1,62 mmol) foi dissolvido em dioxano (8,6 mL) e tratado com solução de NaOH aquosa (3,2 mL de 2 M, 6,47 mmol) e agitada durante a noite em RT. Mais solução de NaOH (3,2 mL de 2 M, 6,47 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante outras 24 h. A mistura de reação foi em seguida acidificada com HCl aquoso (3,65 mL de 4 M), pH = 1-2 e concentrada até a secura. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash de fase reversa em um cartucho BiotageTM Snap C18 de 120 g, usando um gradiente de MeCN (0-50%) em H2O como eluente. As frações misturadas foram combinadas e concentradas e 10 mg do resíduo obtido também foram purificados através de HPLC de fase reversa. As frações combinadas foram secadas por congelamento para fornecer o composto título (4,6 mg). O resto do material (538 mg, 89% de rendimento) foi usado para derivação adicional. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,54 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,12 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,01 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J = 3,2, 2,2 Hz, 1 H), 3,99 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1 H), 3,90 (m, 2 H), 3,74 (m, 1 H), 3,63 (t, J = 9,6 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 348,09576, encontrado 349,3 (M+1)+. Preparação do Composto 59 (Método E): N,N-dimetil-7-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-tri-hidróxi-6- (hidroximetil)tetra-hidropiran-2-il]etinil]-1H-indazol-5-carboxamida

[000229] O Composto 58 (53,2 mg, 0,153 mmol) foi dissolvido em DMF (800 μL) e tratado com DIPEA (40 μL, 0,229 mmol), dimetilamina em THF (229 μL de 2 M, 0,458 mmol) e HATU (64 mg, 0,168 mmol) e agitada durante a noite em RT. Mais dimetilamina em THF (1,0 mL de 2 M, 2,00 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada durante outras 5,5 h. H2O (200 μL) foi adicionado, e a mistura de reação foi concentrada até a metade do volume inicial e purificada através de HPLC de fase reversa. A fração foi secada por congelamento para fornecer o composto título (16,2 mg, 26 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 5,00 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J = 3,3, 2,2 Hz, 1 H), 3,96 (dd, J = 9,4, 3,3 Hz, 1 H), 3,89 (m, 2 H), 3,74 (m, 1 H), 3,63 (t, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,11 (amplo s, 3 H), 3,04 (amplo s, 3H). ESI-MS m/z calc. 375,14304, encontrado 376,35 (M+1)+. Preparação do Composto 60 (Método E): N-ciclo-hexil-N-metil-7-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-tri-hidróxi-6- (hidroximetil)tetra-hidropiran-2-il]etinil]-1H-indazol-5-carboxamida

[000230] O Composto 58 (50,4 mg, 0,145 mmol) foi dissolvido em DMF (756 μL) e tratada com DIPEA (38 μL, 0,217 mmol), N-metilciclo- hexanomina (57 μL, 0,434 mmol) e HATU (61 mg, 0,159 mmol) e agitada durante a noite em RT. H2O (200 μL) foi adicionado, e a mistura de reação foi concentrada até a metade do volume inicial, diluída com DMSO (0,5 mL) e purificada através de HPLC de fase reversa. A fração foi secada por congelamento para fornecer o composto título (35,9 mg, 49 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,20 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 5,00 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,41 (amplo s, 0,5 H), 4,11 (dd, J = 3,3, 2,2 Hz, 1 H), 3,96 (dd, J = 9,3, 3,3 Hz, 1 H), 3,89 (m, 2 H), 3,73 (m, 1 H), 3,63 (t, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,47 (amplo s, 0,5 H), 2,91 (m, 3 H), 1,68 (m, 8 H), 1,09 (m, 2H). ESI-MS m/z calc. 443,20563, encontrado 444,4 (M+1)+. Preparação do Composto 61 (Método E): morfolino-[7-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-tri-hidróxi-6- (hidroximetil)tetra-hidropiran-2-il]etinil]-1H-indazol-5-il]metanona

Etapa I: [(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-triacetóxi-6-[2-[5-(morfolina-4- carbonil)-1H-indazol-7-il]etinil]tetra-hidropiran-2-il]metil acetato

[000231] A uma solução de Intermediário M3 (97,8 mg, 0,189 mmol) em DMF (1,5 mL), foram adicionados DIPEA (49 μL, 0,284 mmol), morfolina (50 μL, 0,568 mmol) e HATU (79 mg, 0,208 mmol), e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com H2O (4 mL) e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (3 x 2 mL) e salmoura (2 mL) e concentrados até a secura. O resíduo cru que foi obtido (139 mg) foi diretamente usado para a próxima etapa.

Etapa II: Composto 61

[000232] [(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-triacetóxi-6-[2-[5-(morfolina-4- carbonil)-1H-indazol-7-il]etinil]tetra-hidropiran-2-il]metil acetato (139 mg, 0,2374 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e tratado com uma solução de MeONa em MeOH (475 μL de 0,5 M, 0,237 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite em RT, em seguida neutralizada adicionando AcOH (13,5 μL, 0,2374 mmol) e concentrada até a secura, em seguida purificada por HPLC de fase reversa. As frações foram combinadas e secadas por congelamento para fornecer o composto título (44,5 mg, 44% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 5,00 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J = 3,3, 2,1 Hz, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 3,89 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 3,86 (m, 1 H), 3,78 - 3,55 (m, 10H). ESI-MS m/z calc. 417,1536, encontrado 418,42 (M+1)+.

[000233] Os Compostos 62 a 65 foram preparados como descrito para o Composto 61 sob o Método E usando a amina comercialmente apropriada. Tabela 6. Preparação do Composto 66: (2R,3S,4R,5S,6R)-2-(hidroximetil)-6-[2-[5-(4-feniltriazol-1-il)-1H- indazol-7-il]etinil]tetra-hidropiran-3,4,5-triol

[000234] Um tubo de reação foi carregado com o Composto 16 (100 mg, 0,245 mmol), NaN3 (34,0 mg, 0,523 mmol), CuI (5,0 mg, 0,026 mmol), (1R,2R)-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (5,8 mg, 0,041 mmol) e ascorbato de sódio (6,0 mg, 0,030 mmol) seguido por EtOH (700 μL) e H2O (300 μL). Depois da degaseificação (vácuo seguido por estímulo com nitrogênio), o tubo de reação foi selado, e a mistura de reação foi agitada a 100°C durante 100 min, em seguida resfriada até a RT. Etinilbenzeno (60,0 μL, 0,545 mmol) foi adicionado ao tubo de reação, e a mistura de reação foi agitada durante a noite em RT. Os voláteis foram removidos sob vácuo, e o resíduo cru foi dissolvido em DMSO, filtrado e purificado através de HPLC de fase reversa. As frações foram combinadas e secadas por congelamento para fornecer o composto título (21,4 mg, 19 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,97 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,00 - 7,89 (m, 2 H), 7,56 - 7,44 (m, 2 H), 7,43 - 7,34 (m, 1 H), 5,05 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,16 (dd, J = 3,2, 2,3 Hz, 1 H), 4,02 (dd, J = 9,3, 3,3 Hz, 1 H), 3,98 - 3,90 (m, 2 H), 3,77 (dd, J = 11,8, 6,5 Hz, 1 H), 3,67 (t, J = 9,6 Hz, 1H). ESI-MS m/z calc. 447,15427, encontrado 448,4 (M+1)+.

[000235] Os Compostos 67 a 94 foram preparados como descrito para o Composto 25 sob o Método C usando o boronato de pinacol comercialmente disponível apropriado ou ácido borônico. A preparação de 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)- ona para a síntese do Composto 76 é mostrada abaixo. 1,4-dimetil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona foi empregado para preparar o Composto 76 de uma maneira similar ao do Composto 25 sob o Método também o C. Preparação de 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridin-2(1H)-ona

Etapa I: 5-bromo-1,4-dimetilpiridin-2(1H)-ona

[000236] A uma suspensão de 5-bromo-4-metil-piridin-2-ol (1,00 g, 5,32 mmol) em acetona (35,0 mL) é adicionado K2CO3 (3,47 g, 25,1 mmol), em seguida MeI (1,50 mL, 24,1 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 6h, filtrada, e o precipitado resultante lavado com três porções de acetona. Os filtrados combinados foram concentrados, e o resíduo purificado por cromatografia flash em um cartucho de sílica de 50 g BiotageTM Snap, usando um gradiente de MeOH em CH2Cl2 (0-20 %) como eluente. As frações foram combinadas e concentradas, fornecendo o composto título (950 mg, 88 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 2,23 (s, 3H). ESI-MS m/z 204,04 (M+1)+.

Etapa II: 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2(1H)-ona

[000237] Acetato de potássio (666 mg, 6,79 mmol), 4,4,5,5-tetrametil- 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,47 g, 5,79 mmol), 5-bromo-1,4-dimetil-piridin-2-ona da Etapa I (454 mg, 2,25 mmol) e PdCl2(dppf). DCM (177 mg, 0,217 mmol) foram carregados em um recipiente de pressão. Desgaseificado (vácuo local, em seguida N2, 3x). DMF (5,5 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi novamente desgaseificada, tampada e transferida para um banho de óleo pré-aquecido (90°C) e agitada durante a noite. A mistura de reação resultante foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com EtOAc (10 mL), filtrada através de uma almofada de celite e enxaguada com EtOAc (15 mL). A fase orgânica foi lavada com NH4Cl saturado (2 x 25 mL), H2O (25 mL), salmoura (25 mL), secada em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em BiotageTM Snap 25 g, usando EtOAc como o eluente. As frações foram combinadas e concentradas para fornecer 610 mg (72 % de rendimento) do composto título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 2,31 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 1,30 (s, 12H). ESI-MS m/z 249,29 (M+1)+. Tabela 7.

Ensaio de Ligação Bacteriano

[000238] O propósito do Ensaio de Ligação Bacteriano (BBA) é determinar a atividade de inibição de antagonistas de FimH seletivos na cepa bacteriana LF82 que se liga à glicoproteína BSA-(Manose)3.

[000239] Abaixo está uma lista dos Materiais usados para conduzir o BBA. 1. Caldo de LB: Fornecedor: Gibco, #10855, 2. D-PBS: Fornecedor: Wisent, #311-425-CL, 3. Placas de ágar de LB 4. Placa preta de 96 cavidades (alta ligação): Fornecedor: Costar, #3925 5. Películas de selagem adesivas TopSealTM-A; Fornecedor PerkinElmer, #6005185 6. Comprimidos de pH 9,6 de tampão de carbonato- bicarbonato, Fornecedor: Medicago, #09-8922-24, 7. Water, Fornecedor: Gibco, #15230-162, 8. Albumina sérica bovina (BSA): Fornecedor: Sigma, #A- 7888 9. (Man)3-BSA (α1-3, α1-6 Mannotriose-BSA, 1 mg), V-Labs, #NGP1336, lote #HGDX37-169-1 10. Tween 20: Fornecedor: Sigma, #P9416 11. Sistema de Ensaio de Luciferase Bright-Glo: Fornecedor: Promega, #E2610 12. Cepa LF82/Luciferase: Capacidade invasiva de uma cepa Escherichia coli isolada da mucosa ileal de um paciente com a doença de Crohn. Boudeau J, Glasser AL, Masseret E, Joly B, Darfeuille-Michaud A, Infect Immun. 1999, 67(9), 4499-509

[000240] Soluções e tampãos usados para conduzir BBA são descritos abaixo. 1. tampão de carbonato-bicarbonato a 0,04M (tampão de revestimento) 2. 40 μg/mL BSA-(Man)3: Dissolva 1 mg de (Man)3-BSA em 25 mL de água. 3. 4000 μg/mL BSA 4. 40 μg/mL BSA 5. 1 μg/mL BSA-(Man)3: 150 μL de 40 μg/mL BSA-(Man)3 + 5,85 mL de 40 μg/mL BSA 6. 0,5 μg/mL de BSA-(Man)3 em tampão de carbonato- bicarbonato a 0,02M. 7. 20 μg/mL de BSA em tampão de carbonato-bicarbonato a 0,02M 8. Tampão de bloqueio (2 % de BSA/DPBS): 1 g de BSA em 50 mL de D-PBS 9. Tampão de ligação 2X (0,2 % de BSA/D-PBS): 5 mL de tampão de bloqueio + 45 mL de D-PBS. 10. Tampão de lavagem (D-PBS/0,01 % de Tween 20): 10 μL de Tween 20 em 100 mL de D-PBS. 11. Substrato de Luciferase 1X Bright-Glo: Dilua 1:1 o Sistema de Ensaio de Luciferase Bright-Glo com D-PBS

[000241] O protocolo experimental usado neste exemplo para conduzir o BBA é descrito abaixo.

[000242] Cultura durante a noite de cepa de LF82/Luciferase: Em dois tubos de 50 mL Falcon, adicionar 20 mL de LB + 20 μL de 50 mg/mL de Canamicina e inocular com uma alça de matéria-prima de glicerol da cepa LF82/Luciferase. Incubar durante a noite a 37°C sem agitação.

[000243] Revestimento de glicoproteína de placas de 96 cavidades: Adicionar 100 μL/cavidade de 0,5-2 μg/mL de BSA-(Man)3. 20 μg/mL de BSA são usados como o antecedente de controle. Selar a placa usando um película de selagem adesivo e incubar durante a noite em temperatura ambiente. Lavar a placa de 96 cavidades três vezes com 150 μL/cavidade de D-PBS, adicionar 170 μL/cavidade de solução de bloqueio e incubar 45 min (mínimo) em temperatura ambiente.

[000244] Preparação de suspensão bacteriana: Misturar os dois tubos de cultura (40 mL) e realizar uma diluição 1:10 em LB (900 μl de LB + 100 μl de cultura). Medir a densidade óptica (OD) das culturas bacterianas. OD1 ~5x108 células/mL. Centrífugar a cultura LF82 durante 20 min a 3500 rpm em temperatura ambiente. Ressuspender a pélete bacteriana em D-PBS e centrifugar novamente durante 20 min a 3500 rpm. Ressuspender a pélete bacteriana em D-PBS para obter uma concentração bacteriana de 2 x 109 bactérias/mL. Diluir 1/10 em D-PBS para obter uma concentração bacteriana final de 2 X 108 bactérias/mL (= 107 bactérias/50 μL). Realizar 1/10 diluições seriais em LB de cada suspensão bacteriana, semear 10 μL de diluições em placas de ágar de LB (diluições finais de 10-7) e incubar durante a noite a 37°C e contar CFUs para determinar a densidade bacteriana atual no ensaio.

[000245] Ensaio de Ligação Bacteriana: Adicionar 147 μL de tampão de ligação 2X à placa de composto (contendo 3 μL de composto). Depois que a etapa de bloqueio é realizada (pelo menos 45 min), lavar as placas três vezes com 200 μL/cavidade de D-PBS. Com um pipetador manual de múltiplos canais de 100 μL, adicionar 50 μL/cavidade de composto diluído em tampão de ligação 2X. Com um pipetador manual de múltiplos canais de 100 μL, adicionar 50 μL/cavidade de suspensão bacteriana. Agitar em velocidade lenta durante 1 min e incubar durante 40-75 min em temperatura ambiente. Lavar 5 vezes com 150 μL/cavidade de tampão de lavagem e, em seguida uma vez com D-PBS. Adicionar 100 μL/cavidade de substrato de Luciferase Bright-Glo 1X. Ler a luminescência usando a leitora de placa Analyst HT ou a leitora de placa de Trilux 1450 microbeta. A Tabela 8 abaixo fornece dados de IC50 para os compostos 1-94 no ensaio de ligação bacteriano. Tabela 8. * SEM: Erro Padrão da Média. Número em parêntese indica valores de n.

Modelo de Camundongo de Doença Inflamatória do Intestino (IBD)

[000246] O modelo de camundongo CEACAM6 humanizado transgênico pode ser usado para testar os compostos da invenção (Carvalho FA et al. (2009) J Exp Med. Sep 28; 206(10):2179-89). Os 5 camundongos CEACAM6 humanizados transgênicos são infetados como descrito em Carvalho et al. Os camundongos infetados podem ser em seguida tratados com compostos da presente invenção.

[000247] Ao mesmo tempo que nós descrevemos várias modalidades desta invenção, é evidente que os nossos exemplos básicos podem ser alterados para proporcionar outras modalidades que utilizam os compostos, métodos e processos desta invenção. Portanto, será apreciado que o escopo desta invenção deve ser definido pelas reivindicações anexas, e não pelas modalidades específicas que foram representadas por meio de exemplo aqui.

[000248] Todas as referências aqui fornecidas estão aqui incorporadas em sua totalidade por referência. Quando aqui usadas, todas as abreviações, símbolos e convenções são compatíveis com aquelas usadas na literatura científica contemporânea. Veja, por exemplo, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997.

Ensaios de Adesão da Cepa LF82 de AIEC em células epiteliais intestinais T84

[000249] O Composto 56 foi avaliado quanto a sua capacidade de inibir a adesão da cepa LF82 de AIEC de bactérias em células intestinais de T84 para avaliar o potencial terapêutico dos compostos testados na Doença de Crohn (CD) em particular. O teste pós-incubação seguinte foi usado (também descrito em Brument et al. J. Med. Chem. 2013, 56, 5395-5406), em que o composto testado é adicionado depois que as bactérias são trazidas em contato com as células. Este teste deste modo imita um uso dos compostos em tratamento curativo de patologias associado com AIECs, em particular doença de Crohn.

Materiais e Métodos

[000250] A cepa E. coli LF82 isolada a partir de uma biópsia ileal de um paciente com CD foi usada como a cepa de referência de AIEC. As bactérias foram cultivadas durante a noite em caldo de Luria-Bertani (LB), e uma suspensão bacteriana foi preparada em uma concentração de 6 x 106 bactérias/mL em meio DMEM/F12/SVF dec 10 % para ensaios de adesão. A linhagem celular intestinal humana T84, adquirida de American Type Culture Collection (ATCC, CCL-248), foi mantida em uma atmosfera que contém 5% de CO2 no meio de cultura recomendado por ATCC. As células de T84 foram semeadas em placas de cultura de tecido de 48 cavidades a uma densidade de 1,5 x 105 células/cavidade e incubadas a 37°C durante 48 h.

[000251] As células foram lavadas duas vezes com PBS e infectadas por adição de 250 μL por cavidade da suspensão de bactéria, em seguida incubadas durante 3 h a 37°C com a cepa de referência de AIEC LF82 a uma multiplicidade de infecção (MOI) de 10 bactérias por célula (1,5 x 106 bactérias/cavidade).

[000252] As células foram lavadas 5 vez com PBS, em seguida incubadas 3 h a 37°C com 250 μL/cavidade de HM (heptilmanose) ou composto 56 em concentrações finais de 1 nM, 10 nM, 100 nM, 1 μM e 10 μM em meio de DMEM/F12/SVF dec 10%. Os efeitos do tratamento com composto 56 foi comparado com HM. As monocamadas foram lavadas cinco vezes com PBS e lisadas com Triton X-100 1 % (Sigma) em água deionizada em temperatura ambiente (250 μL/cavidade, incubação 5 minutos). As amostras foram diluídas e semeadas sobre placas de ágar de LB para determinar o número de unidades formadoras de colônias (CFU) depois de incubação durante a noite a 37°C.

Resultados

[000253] Os resultados são descritos na Figura 1 que mostra a adesão residual (colonização/descolonização de AIEC medida em células), expressa em porcentagem. O Composto 56 exibe uma potente atividade para a descolonização da E. coli Aderente e Invasiva de LF82 (bactérias de AIEC) de células de T84 a partir de uma concentração de 100 nM. Em 10 nM, permite uma descolonização de cerca de 50% de bactérias aderentes.

Claims (9)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de qualquer uma das seguintes fórmulas estruturais ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado de qualquer uma das seguintes fórmulas estruturais ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a seguinte fórmula estrutural ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a seguinte fórmula estrutural:

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ter a seguinte fórmula estrutural ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a seguinte fórmula estrutural:

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a seguinte fórmula estrutural ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a seguinte fórmula estrutural:

9. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.