CN107849031B

CN107849031B - 用于治疗细菌感染的甘露糖衍生物

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Publication number: CN107849031B
Application number: CN201680043631.9A
Authority: CN
Inventors: M·格兰特; J-F·特鲁顿; T·J·雷迪; E·迪特里希; L·瓦扬古; F·瓦利
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2015-06-12
Filing date: 2016-06-13
Publication date: 2021-07-27
Anticipated expiration: 2036-06-13
Also published as: EP3307733B1; CA2988680A1; US20180244658A1; NZ737820A; WO2016199105A1; KR20180012776A; BR112017026536A2; AU2016275361A1; IL256236B; JP6856550B2; MX2017015988A; JP2018522839A; EP3307733A1; CN107849031A; IL256236A; ES2903253T3; US10407414B2; AU2016275361B2

Abstract

式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中U、W、X、Y、Z、p和环A如权利要求1中所定义。那些化合物可用于治疗或预防细菌感染。式(I)的变量如本申请中所述。药学上可接受的组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、助剂或介质。治疗细菌感染的方法使用所述的化合物或其药学上可接受的盐。

Description

用于治疗细菌感染的甘露糖衍生物

发明技术领域

本发明涉及可用于治疗炎性肠病(IBD)的化合物及其药物组合物以及在治疗IBD中使用该化合物和组合物的方法。

发明背景

炎性肠病(IBD)是一种复杂的慢性炎症性疾病，两种更常见的形式是溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。IBD是一种由易感性遗传因素、环境触发物、胃肠道微生物群生态失调和不适当的炎症应答的组合导致的多因素病(Man等人,2011,Nat Rev GastroenterolHepatol,Mar,8(3)：152-68)。

关于与粪便和粘液相关的细菌群落的几项研究已经证实，具有克罗恩病(CD)的患者的微生物群与健康对照者以及具有溃疡性结肠炎(UC)的患者的微生物群不同。尽管报道的改变并非始终一致，但是在CD患者中大肠杆菌(Escherichia coli)的数量一般增加，而硬壁菌门(Firmicutes)较缺乏(Peterson等人,2008,Cell Host Microbe,3：17-27；Frank等人,2007,Proc.Natl.Acad.Sci.,104：13780-13785)。这些改变是病因性因素还是炎症的后果，仍然有争论。迄今为止，已经提出几种病原体为病原体。特别地，据报道在几个国家(英国、法国和美国)粘着侵入性大肠杆菌(AIEC)在CD患者中在比对照组中更普遍(Darfeuille-Michaud等人,2004,Gastroenterology,127：412-421；Martinez-Medina等人,2009,Inflamm Bowel Dis.,15：872-882)。与～5％的健康受试者相比，已经从～35％的CD患者的回肠病灶中分离了AIEC菌株。AIEC的特征之一在于它们粘着和侵入上皮细胞的能力。从不同模型中已知，认为在细菌细胞表面上表达的黏附素与宿主组织表面上确定的糖基化受体的结合是发病机理中最初和关键的步骤，然后开启了用于疗法的新途径，例如阻断1型菌毛与CEACAM6(FimH的已知宿主受体)之间的相互作用(Barnich等人,2007,J.Clin.Invest.,117：1566–1574；Carvalho等人,2009,JEM,第206卷,第10期,2179-2189)。因此，抑制粘着和随后的AIEC在上皮细胞中的胞内复制可以防止导致粘膜炎症和上皮屏障破坏的粘膜下层感染的建立。

近期还证实，FimH拮抗剂在治疗尿道感染中可能有效(J.Med.Chem.2010,53,8627-8641)。

发明概述

本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防细菌感染，例如尿道感染(UTI)和炎性肠病(IBD)的方法；以及制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。

在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

X-Y-Z是–NR–N＝CH–、＝N-NR-CH–、–CH＝N–NR–、–NH–CH＝CH–、–NH–CH＝N–、–NH–N＝N–、–NH–CH₂–CH₂–、–O–CH＝N–、–NH–C(＝O)–CH₂–或–NH–C(＝O)–NH–；

R是-H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或–(C_1-4烷基)-Ph，其中Ph是任选地被1-3次出现的J^Ph取代的苯基；

U是–CH＝CH–、

或亚苯基；

p是0或1；

W是–H；卤素；-CN；–C(＝O)NR¹R²；–C(＝O)OR³；C_1-6烷基；具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-8元饱和的、部分不饱和的或芳族的单环；或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的8-10元饱和的、部分不饱和的或芳族的双环；其中所述的C_1-6烷基任选地被1-4次出现的J^W1取代，且其中所述的单环和双环各自独立地和任选地被1-4次出现的J^W2取代；

R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是–H；任选地被1-3次出现的J^A取代的C_1-6烷基；任选地被1-3次出现的J^B取代的C_3-6环烷基；或–(C_1-4烷基)-Ph，其中Ph是任选地被1-3次出现的J^Ph取代的苯基；

R²是任选地被1-3次出现的J^A取代的C_1-6烷基；任选地被1-3次出现的J^B取代的C_3-6环烷基；或–(C_1-4烷基)-Ph，其中Ph是任选地被1-3次出现的J^Ph取代的苯基；或

任选地R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成4-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代；或

任选地R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成4-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代；且

J^A各自独立地是卤素、CN、-OH、-O(C_1-4烷基)或-O(C_1-4卤代烷基)；

J^B各自独立地是卤素、-CN、-OH、–O(C_1-4烷基)、-O(C_1-4卤代烷基)、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；

J^Ph各自独立地是卤素、-CN、-OH、–O(C_1-4烷基)、-O(C_1-4卤代烷基)、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；

J^W1是卤素、-CN、-OR⁶、–NR⁴R⁵、–NR⁴COR⁵、–C(＝O)NR⁴R⁵、-C(＝O)OR⁶、S(O)₂NR⁴R⁵–、S(O)₂R⁶–或Ph，其中所述的Ph是任选地被1-3次出现的J^Ph取代的苯基；且

J^W2是氧代、-NO₂、卤素、-CN、-OR⁶、-O(CH₂)O-、-O(CH₂)₂O-、–NR⁴R⁵、–NR⁴COR⁵、–C(＝O)NR⁴R⁵、-C(＝O)OR⁶、–S(O)₂NR⁴R⁵–、S(O)₂R⁶–、–C_1-6烷基、Ph,、–(C_1-4烷基)Ph或–O(C_1-4烷基)Ph，其中所述的–C_1-6烷基任选地被1-3次出现的J^A取代，且其中所述的Ph是任选地被1-3次出现的J^Ph取代的苯基。

本发明的另一个方面涉及组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、助剂或介质。

本发明还提供制备式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法。在一个实施方案中，所述的方法包括使化合物(A1)与化合物(M1)在Pd或Pd/Cu催化剂的存在下反应，其中化合物(A1)和式(I)的U、X、Y、Z和p各自独立地如权利要求1中所定义；化合物(A1)和式(I)的W各自独立地为–H、卤素、-CN、–C(＝O)OR³或C_1-6烷基，其中R³如权利要求1中所定义；且化合物(A1)的L¹是–Cl或–Br：

在另一个实施方案中，所述的方法包括使化合物(X-1)与化合物(Y-1)或(Y-2)在Pd催化剂的存在下反应，其中化合物(X-1)和式(I)的X、Y和Z各自和独立地如本申请中所定义；式(I)的p是0；式(I)的W是环B；且化合物(Y-1)和(Y-2)的环B各自独立地是具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-8元饱和的、部分不饱和的或芳族的单环；或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的8-10元饱和的、部分不饱和的或芳族的双环；其中所述的C_1-6烷基任选地被1-4次出现的J^W1取代，且其中所述的单环和双环各自独立地和任选地被1-4次出现的J^W2取代：

在另一个实施方案中，所述的方法包括使化合物(X-1)与化合物(Y-3)在Pd或Pd/Cu催化剂的存在下反应，其中式(I)的p是1；且式(I)的其它变量和化合物(X-1)和(Y-3)的变量各自和独立地如本申请中所定义：

在另一个实施方案中，所述的方法包括：

使化合物(M3)与化合物(Y-4)之间偶联，生成化合物(X-2)：

且

使化合物(X-2)的–OAc基团脱保护，生成式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中化合物(M3)、(Y-4)和(X-2)和式(I)的变量各自独立地如本申请中所定义；且化合物(X-2)的OAc是乙酸酯。

本发明还提供治疗或预防受试者的细菌感染的方法，它包括对该受试者施用有效量的本申请中所述的化合物或组合物。

发明详述

一方面，本发明涉及可用于治疗或预防细菌感染，例如尿道感染(UTI)和炎性肠病(IBD)的化合物。

在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中变量如本申请中所述。

在式(I)的第一组变量中，X-Y-Z是–NR–N＝CH–、＝N-NR-CH–、–CH＝N–NR–、–NH–CH＝CH–、–NH–CH＝N–、–NH–N＝N–、–NH–CH₂–CH₂–、–O–CH＝N–、–NH–C(＝O)–CH₂–或–NH–C(＝O)–NH–。在一个具体实施方案中，X-Y-Z是–NR–N＝CH–、–NH–C(＝O)–NH–；–NH–CH＝N–、＝NH–N＝N–、–CH＝N–NR–或–N-NR-CH–。在另一个具体实施方案中，X-Y-Z是–NR–N＝CH–。

R是-H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或–(C_1-4烷基)-Ph，其中Ph是任选地被1-3次出现的J^Ph取代的苯基。在一个具体实施方案中，R是H、C_1-4烷基或–(C_1-4烷基)-Ph，其中Ph是任选地任选地被1-2次出现的卤素、CN、-OH、-O(C_1-4烷基)、-O(C_1-4卤代烷基)、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代的苯基。在另一个具体实施方案中，R是-H或C_1-4烷基。在另一个具体实施方案中，R是-H或–CH₃。在一个具体实施方案中，R是–H。

U是–CH＝CH–、

或亚苯基。在一个具体实施方案中，U是

p是0或1。在一个具体实施方案中，p是0。

W是–H；卤素；-CN；–C(＝O)NR¹R²；–C(＝O)OR³；C_1-6烷基；具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-8元饱和的、部分不饱和的或芳族的单环；或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的8-10元饱和的、部分不饱和的或芳族的双环；其中所述的C_1-6烷基任选地被1-4次出现的J^W1取代，且其中所述的单环和双环各自独立地和任选地被1-4次出现的J^W2取代。在一个具体实施方案中，W是–C(＝O)NR¹R²；任选地任选地被1-4次出现的J^W1取代的C_1-6烷基；具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-8元饱和的、部分不饱和的或芳族的单环；或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的8-10元饱和的、部分不饱和的或芳族的双环；其中单环和双环各自独立地和任选地被1-4次出现的J^W2取代。在另一个具体实施方案中，W是3,6-二氢-2H-1λ²-吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、C_5-6环烯基、苯、吡啶、吲哚、吡啶-2-酮、咪唑并[1,2-a]吡啶、苯并咪唑、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、1,3,4-

二唑、吡咯或三唑，它们各自独立地和任选地被取代。在另一个实施方案中，W是

其中W各自独立地和任选地被取代，且R’各自独立地是–H或–C_1-4烷基。在另一个具体实施方案中，W是任选地被取代的C_1-6烷基。在另一个具体实施方案中，W是C_1-6烷基。在另一个具体实施方案中，W是5-6元任选被取代的芳族单环；或8-10元任选被取代的芳族双环。W的芳族环的具体实例包括苯、吡啶、吡啶-2-酮、咪唑并[1,2-a]吡啶、苯并咪唑、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、吲哚、1,3,4-

二唑、吡咯或三唑，它们各自独立地和任选地被取代。

J^W1是卤素、-CN、-OR⁶、–NR⁴R⁵、–NR⁴COR⁵、–C(＝O)NR⁴R⁵、-C(＝O)OR⁶、–S(O)₂NR⁴R⁵–、S(O)₂R⁶–或Ph，其中所述的Ph是任选地被1-3次出现的J^Ph取代的苯基。在一个具体实施方案中，其中J^W1选自卤素、CN、-OH、-O(C_1-4烷基)、-O(C_1-4卤代烷基)、-O(C_1-4烷基)-Ph、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂。在一个具体实施方案中，J^W1是卤素、CN、-OH、-O(C_1-4烷基)、-O(C_1-4卤代烷基)、-O(C_1-4烷基)-Ph、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)或-N(C_1-4烷基)₂。在另一个具体实施方案中，J^W1是–F、-Cl、-CN、-OH、-O(C_1-2烷基)、-O(C_1-2卤代烷基)、-O(C_1-2烷基)-Ph、-NH₂、-NH(C_1-2烷基)或-N(C_1-2烷基)₂。

J^W2是氧代、-NO₂、卤素、-CN、-OR⁶、-O(CH₂)O-、-O(CH₂)₂O-、–NR⁴R⁵、–NR⁴COR⁵、–C(＝O)NR⁴R⁵、-C(＝O)OR⁶、–S(O)₂NR⁴R⁵–、S(O)₂R⁶–、–C_1-6烷基、Ph、–(C_1-4烷基)Ph或–O(C_1-4烷基)Ph，其中所述的–C_1-6烷基任选地被1-3次出现的J^A取代，且其中所述的Ph是任选地被1-3次出现的J^Ph取代的苯基。在一个具体实施方案中，J^W2是卤素、CN、氧代、NO₂、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C_1-4烷基)、-OH、-O(C_1-4烷基)、-O(C_1-4卤代烷基)、-O(C_1-4烷基)-Ph、-O(CH₂)O-、-O(CH₂)₂O-、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(C_1-4烷基)、-C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、-SO₂(C_1-4烷基)、-NHCO(C_1-4烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C_1-4烷基)或-SO₂N(C_1-4烷基)₂。在另一个具体实施方案中，J^W2是–F、-Cl、-CN、NO₂、C_1-2烷基、C_1-2卤代烷基、-NH₂、-NH(C_1-2烷基)、-N(C_1-2烷基)₂、-C(＝O)O(C_1-2烷基)、-OH、-O(C_1-2烷基)、-O(C_1-2卤代烷基)、-O(C_1-2烷基)-Ph、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(C_1-2烷基)、-C(＝O)N(C_1-2烷基)₂、-SO₂(C_1-2烷基)、-NHCO(C_1-2烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C_1-2烷基)或-SO₂N(C_1-2烷基)₂。在另一个具体实施方案中，J^W2选自–F、-Cl、-CN、NO₂、-CH₃、-C₂H₅、NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CH₃)、-C(＝O)O(C₂H₅)、-OH、-O(CH₃)、-O(C₂H₅)、-OCH₂Ph、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(CH₃)、-C(＝O)N(CH₃)₂、-SO₂(CH₃)、-NHCO(CH₃)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(CH₃)、-SO₂N(CH₃)₂或-SO₂N(C₂H₅)₂。在另一个具体实施方案中，J^W2选自–F、-Cl、-CN、NO₂、-CH₃、-C₂H₅、-N(CH₃)₂、-OH、-O(CH₃)、-O(C₂H₅)、-OCH₂Ph、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(CH₃)、-C(＝O)N(CH₃)₂、-SO₂(CH₃)、-NHCO(CH₃)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(CH₃)、-SO₂N(CH₃)₂或-SO₂N(C₂H₅)₂。

R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是–H、任选地被1-3次出现的J^A取代的C_1-6烷基、任选地被1-3次出现的J^B取代的C_3-6环烷基或–(C_1-4烷基)-Ph，其中Ph是任选地被1-3次出现的J^Ph取代的苯基。R²是任选地被1-3次出现的J^A取代的C_1-6烷基、任选地被1-3次出现的J^B取代的C_3-6环烷基或–(C_1-4烷基)-Ph，其中Ph是任选地被1-3次出现的J^Ph取代的苯基；或任选地R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成4-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代；或任选地R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成4-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代。在一个具体实施方案中，R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是–H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_3-6环烷基；R²独立地是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_3-6环烷基；或任选地R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成4-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代；或任选地R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成4-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代。在另一个具体实施方案中，R¹和R²各自独立地是任选地被取代的C_1-4烷基或C_3-6环烷基；或任选地R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成5-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代。在另一个具体实施方案中，R¹和R²各自独立地是C_1-4烷基、环戊基或环己基或R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环。

J^A各自独立地是卤素、CN、-OH、-O(C_1-4烷基)或-O(C_1-4卤代烷基)。

J^B各自独立地是卤素、-CN、-OH、–O(C_1-4烷基)、-O(C_1-4卤代烷基)、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基。

J^Ph各自独立地是卤素、-CN、-OH、–O(C_1-4烷基)、-O(C_1-4卤代烷基)、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基。

在式(I)的第二组变量中，R是H、C_1-4烷基或–(C_1-4烷基)-Ph，其中Ph是任选地任选地被1-2次出现的卤素、CN、-OH、-O(C_1-4烷基)、-O(C_1-4卤代烷基)、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代的苯基；且式(I)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(I)的第三组变量中，R是-H或C_1-4烷基；且式(I)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(I)的第四组变量中，X-Y-Z是–NR–N＝CH–、–NH–C(＝O)–NH–；–NH–CH＝N–、–NH–N＝N–、–CH＝N–NR–或＝N-NR-CH–；且式(I)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(I)的第五组变量中，X-Y-Z是–NR–N＝CH–、–NH–C(＝O)–NH–；–NH–CH＝N–、–NH–N＝N–、–CH＝N–NR–或＝N-NR-CH–；R是H、C_1-4烷基或–(C_1-4烷基)-Ph，其中Ph是任选地任选地被1-2次出现的卤素、CN、-OH、-O(C_1-4烷基)、-O(C_1-4卤代烷基)、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代的苯基；且式(I)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(I)的第六组变量中，X-Y-Z是–NR–N＝CH–、–NH–C(＝O)–NH–；–NH–CH＝N–、–NH–N＝N–、–CH＝N–NR–或＝N-NR-CH–；R是-H或C_1-4烷基；且式(I)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(I)的第七组变量中，R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是–H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_3-6环烷基；且R²是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_3-6环烷基；或任选地R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成4-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代；或任选地R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成4-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代。式(I)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(I)的第八组变量中，R是H、C_1-4烷基或–(C_1-4烷基)-Ph，其中Ph是任选地任选地被1-2次出现的卤素、CN、-OH、-O(C_1-4烷基)、-O(C_1-4卤代烷基)、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代的苯基；R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是–H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_3-6环烷基；且R²是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_3-6环烷基；或任选地R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成4-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代；或任选地R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成4-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代。式(I)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(I)的第九组变量中，R是-H或C_1-4烷基；R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是–H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_3-6环烷基；且R²是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_3-6环烷基；或任选地R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成4-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代；或任选地R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成4-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代。式(I)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(I)的第十组变量中，X-Y-Z是–NR–N＝CH–、–NH–C(＝O)–NH–；–NH–CH＝N–、–NH–N＝N–、–CH＝N–NR–或＝N-NR-CH–；R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是–H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_3-6环烷基；且R²是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_3-6环烷基；或任选地R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成4-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代；或任选地R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成4-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代。式(I)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(I)的第十一组变量中，X-Y-Z是–NR–N＝CH–、–NH–C(＝O)–NH–；–NH–CH＝N–、–NH–N＝N–、–CH＝N–NR–或＝N-NR-CH–；R是H、C_1-4烷基或–(C_1-4烷基)-Ph，其中Ph是任选地任选地被1-2次出现的卤素、CN、-OH、-O(C_1-4烷基)、-O(C_1-4卤代烷基)、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代的苯基；R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是–H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_3-6环烷基；且R²是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_3-6环烷基；或任选地R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成4-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代；或任选地R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成4-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代。式(I)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(I)的第十三组变量中，X-Y-Z是–NR–N＝CH–、–NH–C(＝O)–NH–；–NH–CH＝N–、–NH–N＝N–、–CH＝N–NR–或＝N-NR-CH–；R是-H或C_1-4烷基；R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是–H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_3-6环烷基；且R²是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_3-6环烷基；或任选地R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成4-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代；或任选地R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成4-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代。式(I)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(I)的第十四组变量中，p是0；且式(I)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组至第十三组变量中的任意一组中所述。

在另一个实施方案中，本发明涉及由式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中的任意一个表示的化合物或其药学上可接受的盐：

的Het是具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-8元饱和的、部分不饱和的或芳族的单环；或具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的8-10元饱和的、部分不饱和的或芳族的双环；其中所述的单环和双环各自独立地和任选地被1-4次出现的JW²取代。式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组至第十四组变量中的任意一组中所述。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(VI)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中式(VI)的变量各自和独立地如本申请中所述。

在式(VI)的第一组变量中，R是-H或–CH₃；且式(VI)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(VI)的第二组变量中，R是-H；且式(VI)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(VI)的第三组变量中，R是-H或–CH₃；且W是–C(＝O)NR¹R²；任选地被1-4次出现的J^W1取代的C_1-6烷基；具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-8元饱和的、部分不饱和的或芳族的单环；或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的8-10元饱和的、部分不饱和的或芳族的双环；其中单环和双环各自独立地和任选地被1-4次出现的J^W2取代。式(VI)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(VI)的第四组变量中，R是-H；且W是–C(＝O)NR¹R²；任选地被1-4次出现的取代J^W1的C_1-6烷基；具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-8元饱和的、部分不饱和的或芳族的单环；或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的8-10元饱和的、部分不饱和的或芳族的双环；其中单环和双环各自独立地和任选地被1-4次出现的J^W2取代。式(VI)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(VI)的第五组变量中，R是-H或–CH₃；且W是3,6-二氢-2H-1λ²-吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、C_5-6环烯基、苯、吡啶、吲哚、吡啶-2-酮、咪唑并[1,2-a]吡啶、苯并咪唑、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、1,3,4-

二唑、吡咯或三唑，它们各自独立地和任选地被取代。式(VI)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(VI)的第六组变量中，R是-H；且W是3,6-二氢-2H-1λ²-吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、C_5-6环烯基、苯、吡啶、吲哚、吡啶-2-酮、咪唑并[1,2-a]吡啶、苯并咪唑、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、1,3,4-

在式(VI)的第七组变量中，R是-H或–CH₃；且W是

其中W各自独立地和任选地被取代，且R’各自独立地是–H或–C_1-4烷基。式(VI)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(VI)的第八组变量中，R是-H；且W是

在式(VI)的第九组变量中，R是-H或–CH₃；且W是任选地被取代的C_1-6烷基；且式(VI)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(VI)的第十组变量中，R是-H；且W是任选地被取代的C_1-6烷基；且式(VI)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(VI)的第十一组变量中，R是-H或–CH₃；且W是5-6元任选被取代的芳族单环；或8-10元任选被取代的芳族双环。W的具体实例包括苯、吡啶、吡啶-2-酮、咪唑并[1,2-a]吡啶、苯并咪唑、吲哚、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、1,3,4-

在式(VI)的第十二组变量中，R是-H；且W是5-6元任选被取代的芳族单环；或8-10元任选被取代的芳族双环。W的具体实例包括苯、吡啶、吡啶-2-酮、咪唑并[1,2-a]吡啶、苯并咪唑、吲哚、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、1,3,4-

在式(VI)的第十三组变量中，R是-H或–CH₃；且W是3,6-二氢-2H-1λ²-吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、C_5-6环烯基、苯、吡啶、吲哚、吡啶-2-酮、咪唑并[1,2-a]吡啶、苯并咪唑、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、1,3,4-

在式(VI)的第十四组变量中，R是-H；且W是3,6-二氢-2H-1λ²-吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、C_5-6环烯基、苯、吡啶、吲哚、吡啶-2-酮、咪唑并[1,2-a]吡啶、苯并咪唑、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、1,3,4-

在式(VI)的第十五组变量中，J^W1选自卤素、CN、-OH、-O(C_1-4烷基)、-O(C_1-4卤代烷基)、-O(C_1-4烷基)-Ph、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)以及-N(C_1-4烷基)₂；且J^W2选自卤素、CN、氧代、NO₂、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C_1-4烷基)、-OH、-O(C_1-4烷基)、-O(C_1-4卤代烷基)、-O(C_1-4烷基)-Ph、-O(CH₂)O-、-O(CH₂)₂O-、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(C_1-4烷基)、-C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、-SO₂(C_1-4烷基)、-NHCO(C_1-4烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C_1-4烷基)以及-SO₂N(C_1-4烷基)₂。式(VI)的其它变量各自和独立地如式(I)的第一组至第十四组变量中的任意一组中所述。

在另一个实施方案中，本发明涉及由式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、(VIe)、(VIf)、(VIg)、(VIh)、(VIi)、(VIj)、(VIk)和(VIm)中的任意一个表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中环A-Q各自独立地和任选地被取代，且R’各自是–H或甲基。环A-Q的取代基如对式(I)的J^W2所述。在某些实施方案中，所述的化合物是式(VIa)的化合物或式(VIa)的药学上可接受的盐，其中环A任选地被取代，且R’各自是–H或甲基。在某些实施方案中，所述的化合物是式(VId)的化合物或式(VIa)的药学上可接受的盐，其中环D任选地被取代，且R’各自是–H或甲基。

在一个具体实施方案中，环A-Q各自独立地和任选地被1-3次出现的J^W2取代，J^W2选自–F、-Cl、-CN、NO₂、C_1-2烷基、C_1-2卤代烷基、-NH(C_1-2烷基)、-N(C_1-2烷基)₂、-C(＝O)O(C_1-2烷基)、-OH、-O(C_1-2烷基)、-O(C_1-2卤代烷基)、-O(C_1-2烷基)-Ph、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(C_1-2烷基)、-C(＝O)N(C_1-2烷基)₂、-SO₂(C_1-2烷基)、-NHCO(C_1-2烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C_1-2烷基)或-SO₂N(C_1-2烷基)₂。

在另一个具体实施方案中，环A-Q各自独立地和任选地被1-3次出现的J^W2取代，J^W2选自–F、-Cl、-CN、NO₂、-CH₃、-C₂H₅、NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CH₃)、-C(＝O)O(C₂H₅)、-OH、-O(CH₃)、-O(C₂H₅)、-OCH₂Ph、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(CH₃)、-C(＝O)N(CH₃)₂、-SO₂(CH₃)、-NHCO(CH₃)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(CH₃)、-SO₂N(CH₃)₂或-SO₂N(C₂H₅)₂。

在另一个实施方案中，本发明涉及由任意式(VII)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中式(VII)的变量各自和独立地如本申请中所述。

在式(VII)的第一组变量中，R是H或CH₃；且R¹和R²各自独立地如式(I)的第一组变量中所述。

在式(VII)的第二组变量中，R是H或CH₃；且R¹和R²各自独立地是任选地被1-3次出现J^A的取代的C_1-4烷基；或任选地被1-3次出现的J^B取代的C_3-6环烷基；或任选地R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成5-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代。在另一个具体实施方案中，J^A各自独立地是卤素、CN、-OH、-OCH₃或–OCF₃；且J^B各自独立地是卤素、-CN、-OH、-OCH₃、–OCF₃、-CH₃或-CF₃。

在式(VII)的第三组变量中，R是H；且R¹和R²各自独立地是任选地被1-3次出现的J^A取代的C_1-4烷基；或任选地被1-3次出现的J^B取代的C_3-6环烷基；或任选地R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成5-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代。在另一个具体实施方案中，J^A各自独立地是卤素、CN、-OH、-OCH₃或–OCF₃；且J^B各自独立地是卤素、-CN、-OH、-OCH₃、–OCF₃、-CH₃或-CF₃。

在式(VII)的第四组变量中，R是H或CH₃；且R¹和R²各自独立地是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_3-6环烷基或R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环。

在式(VII)的第五组变量中，R是H或CH₃；且R¹和R²各自独立地是C_1-4烷基、环戊基或环己基或R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环。

在式(VII)的第六组变量中，R是H或CH₃；且R¹和R²各自独立地是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_3-6环烷基或R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环。

在式(VII)的第七组变量中，R是H或CH₃；且R¹和R²各自独立地是C_1-4烷基、环戊基或环己基或R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环。

在另一个实施方案中，本发明涉及由式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、(VIe)、(VIf)、(VIg)、(VIi)、(VIj)、(VIk)、(VIm)、(VI)和(VII)中的任意一个表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中变量各自和独立地如式(I)的第一组至第十四组变量中的任意一组中所述。

在另一个实施方案中，本发明涉及由如下结构式中的任意一个表示的化合物或其药学上可接受的盐：

在一些实施方案中，本发明涉及由(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、(VIe)、(VIf)、(VIg)、(VIi)、(VIj)、(VIk)、(VIm)和(VII)中的任意一个表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中变量各自和独立地如本说明书公开的化合物中所述，包括上述段落中描述的具体化合物。在某些实施方案中，本发明涉及化合物，其中该化合物是化合物27、39、56、70、77、80或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本发明涉及化合物56或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本发明涉及化合物56。在某些实施方案中，本发明涉及化合物77或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本发明涉及化合物77。在某些实施方案中，本发明涉及化合物80或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本发明涉及化合物80。

一般而言，本发明的化合物可以通过本申请中所述的方法或通过本领域技术人员已知的其它方法制备。下面的示例部分中描述了本发明化合物的具体示例性制备。

在一个实施方案中，制备由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法采用使化合物(A1)与化合物(M1)在Pd或Pd/Cu催化剂的存在下反应(例如Sonogashira偶联)的步骤，其中化合物(A1)和式(I)的U、X、Y、Z和p各自独立地如权利要求1中所定义；化合物(A1)和式(I)的W各自独立地–H、卤素、-CN、–C(＝O)OR³或C_1-6烷基，其中R³如权利要求1中所定义；且化合物(A1)的L¹是–Cl或–Br：

可以使用本领域中已知的任意适合的条件，例如Sonogashira偶联。Pd和Pd/Cu催化剂的一些适合的实例包括Pd(PPh₃)₄和CuI/PdCl₂(dppf)。PdCl₂(dppf)是1,1'-双-(二苯基膦基)-二茂铁)钯(II)二氯化物。在一个具体实施方案中，所述偶联在碱例如C_1-6烷基胺(例如DIPEA)的存在下进行。在一个具体实施方案中，所述碱包括DIPEA(N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺)。

在另一个实施方案中，所述的方法包括使化合物(X-1)与化合物(Y-1)或(Y-2)在Pd催化剂的存在下反应(例如Suzuki偶联)，其中化合物(X-1)和式(I)的X、Y和Z各自和独立地如本申请中所定义；式(I)的p是0；式(I)的W是环B；且化合物(Y-1)和(Y-2)的环B各自独立地具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-8元饱和的、部分不饱和的或芳族的单环；或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的8-10元饱和的、部分不饱和的或芳族的双环；其中所述的C_1-6烷基任选地被1-4次出现的J^W1取代，且其中所述的单环和双环各自独立地和任选地被1-4次出现的J^W2取代：

可以使用本领域中已知的任意适合的条件，例如Suzuki偶联。Pd催化剂的一些适合的实例包括PdCl₂(dppf)和PdCl₂(dppf)·DCM(1,1'-双-(二苯基膦基)-二茂铁)钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物)。

在另一个实施方案中，所述的方法包括使化合物(X-1)与化合物(Y-3)在Pd或Pd/Cu催化剂的存在下反应(例如Sonogashira偶联)，其中式(I)的p是1；且式(I)的其它变量和化合物(X-1)和(Y-3)的变量各自和独立地如本申请中所定义：

可以使用本领域中已知的任意适合的条件，例如Sonogashira偶联。Pd和Pd/Cu催化剂的一些适合的实例包括Pd(PPh₃)₄和CuI/PdCl₂(dppf)。在一个具体实施方案中，所述偶联在碱例如C_1-6烷基胺(例如DIPEA)的存在下进行。在一个具体实施方案中，所述碱包括DIPEA。

在另一个实施方案中，所述的方法包括：

使化合物(M3)与化合物(Y-4)偶联，生成化合物(X-2)；且

使化合物(X-2)的–OAc基团脱保护，生成式(I)的化合物，

其中化合物(M3)、(Y-4)和(X-2)以及式(I)的变量各自独立地如本申请中所定义；且化合物(X-2)的OAc是乙酸酯。可以使用本领域中已知用于酰胺偶联和酯保护基脱保护的任意适合的条件。在一个具体实施方案中，酰胺偶联使用HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基),N,N,N",N"-四甲基脲

六氟磷酸盐)。

在一些实施方案中，本发明涉及同位素标记的式(I′)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I′)的式和变量各自和独立地如上文对于式(I)或上述任何其它实施方案所述，条件是其中的一个或多个原子被原子量或原子质量数不同于通常天然存在的原子的原子量或原子质量数的一个或多个原子替代(同位素标记的)。市售可得的和适合于本发明的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。

本发明的同位素标记的化合物，包括其药学上可接受的盐，可以以许多有益的方式使用。它们可以适合于药物和/或各种类型的测定法，例如底物组织分布测定法。例如，由于相对简单的制备和优异的可检测性，氚(³H)-和/或碳-14(¹⁴C)-标记的化合物对于各种类型的测定法特别有用，例如底物组织分布测定法。例如，与非²H-标记的化合物相比，氘(²H)-标记的化合物在治疗上是有用的，具有潜在的治疗优势。通常，由于下述动力学同位素效应，氘(²H)-标记的化合物与那些未被同位素标记的化合物相比可以具有更高的代谢稳定性。较高的代谢稳定性直接转化为增加的体内半衰期或较低的剂量，其在大多数情况下将代表本发明的优选实施方案。通常可以通过实施在本文本中的实施例部分和制备部分中的合成方案和相关描述中公开的操作，用容易获得的同位素标记的反应物替代非同位素标记的反应物，制备本发明同位素标记的化合物。

在一些实施方案中，本发明的同位素标记的化合物是氘(²H)-标记的化合物。在一些具体实施方案中，同位素标记的式(I′)的化合物或其药学上可接受的盐是氘(²H)-标记的，其中其中的一个或多个氢原子已被氘取代。

本发明的氘(²H)-标记的化合物可以通过初级动力学同位素效应来操纵化合物的氧化代谢。初级动力学同位素效应是由交换同位素核引起的化学反应的速率的变化，而交换同位素核又是由同位素交换后形成共价键所必需的基态能量的变化引起的。交换较重的同位素通常导致化学键的基态能量低，因此导致限速键断裂的减少。如果键合断裂发生在沿多产物反应的坐标的鞍点区域或者在鞍点区域附近，则产物分配比率可以显著改变。为了解释：如果氘与不可交换位置处的碳原子键合，则k_M/k_D＝2-7比例差异是典型的。如果这种比例差异被成功地应用于例如式(I′)的化合物，则该化合物的体内分布可以大幅度改变并导致改善的药物动力学性质。有关进一步的讨论，参见S.L.Harbeson和R.D.Tung,Deuterium In Drug Discovery and Development,Ann.Rep.Med.Chem.2011,46,403-417，通过引用将其全部内容并入本申请。

掺入本发明同位素标记的化合物的同位素(例如氘)的浓度可以定义为同位素富集系数。本文中使用的术语“同位素富集系数”指具体的同位素的同位素丰度与其天然丰度之比。在一些实施方案中，如果本发明化合物的取代基为指示的氘，则对每个指定的氘原子而言，此化合物具有的同位素富集系数至少为3500(在每个指定的氘原子上有52.5％氘掺入)，至少4000(60％氘掺入)，至少4500(67.5％氘掺入)，至少5000(75％氘掺入)，至少5500(82.5％氘掺入)，至少6000(90％氘掺入)，至少6333.3(95％氘掺入)，至少6466.7(97％氘掺入)，至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。

当发现和开发治疗剂时，本领域技术人员试图优化药物动力学参数，同时保持期望的体外性质。可以合理地推断许多具有药物动力学不佳的化合物对氧化代谢敏感。目前可用的体外肝微粒体试验提供关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，由此允许本发明的氘(²H)-标记的化合物的合理设计，其可以通过抵抗这种氧化代谢而具有改善的稳定性。由此可以获得这类化合物的药物动力学特性的显著改善，并且可以根据体内半衰期(t_1/2)、最大治疗效应下的浓度(C_max)、剂量响应曲线下的面积(AUC)和生物利用度以及降低清除率、剂量和材料成本定量地表示。

以下内容旨在举例说明上述内容：本发明的具有氘(²H)-标记的化合物，其具有多个潜在的氧化代谢攻击位点，例如苄型氢原子和与硝基原子键合的氢原子被制备成一系列类似物，其中氢原子的各种组合被氘原子替代，使得这些氢原子中的一些、大部分或全部被氘原子替代。半衰期测定能够有利和准确地确定抵抗氧化代谢方面的改善得到改善的程度。按照这种方式，可以确定作为这种类型的氘-氢交换的结果，母体化合物的半衰期可以延长至多100％。

本发明的氘(²H)-标记的化合物中的氘-氢交换也可用于实现起始化合物的代谢物谱的有利修饰，以减少或消除不期望的毒性代谢物。例如，如果通过氧化碳-氢(C-H)键断裂产生毒性代谢物，则可以合理地推断氘代类似物将显著地减少或消除不需要的代谢物的产生，即使特定的氧化不是速率决定步骤。可以找到有关氘-氢交换的现有技术的进一步信息，例如，在Hanzlik等人,J.Org.Chem.55,3992-3997,1990,Reider等人,J.Org.Chem.52,3326-3334,1987,Foster,Adv.Drug Res.14,1-40,1985,Gillette等人,Biochemistry 33(10)2927-2937,1994，和Jarman等人Carcinogenesis 16(4),683-688,1993中。

本发明的化合物包括本申请中一般描述的那些，且进一步通过本申请中所公开的类别、亚类和具体化合物举例说明。如本申请中所用，除非另有显示，否则下列定义应当适用。对于本发明的目的而言，根据元素周期表CAS版,Handbook of Chemistry andPhysics,第75版鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999，和“March’s AdvancedOrganic Chemistry”,第5版：Smith,M.B.和March,J.,John Wiley&Sons,New York：2001中，通过引用将上述文献的全部内容并入本申请。

本申请中所述的具体原子数量范围包括其中的任意整数。例如。具有1-4个原子的基团可以具有1、2、3或4个原子。

本申请中所使用的术语“稳定的”是当经受允许它们生产、检测、回收、储存和纯化以及用于本申请中所公开的一个或多个目的的条件时实质上不发生改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在没有水分或不存在其它化学反应性条件的情况下在40℃或更低的温度下保持至少一周时实质上不发生改变的化合物。

本申请中所使用的术语“脂族”或“脂族基团”意指直链(即无分支的)或支链烃链，该烃链是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元。除非另外指明，否则脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，并且在其它实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。脂族基团可为直链或支链的、取代或未取代的烷基、烯基或炔基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。

本申请中所使用的术语“烷基”是指饱和直链或支链烃。本申请中所使用的术语“烯基”是指包含一个或多个双键的直链或支链烃。本申请中所使用的术语“炔基”是指包含一个或多个三键的直链或支链烃。本申请中所用的“烷基”、“烯基”或“炔基”可以各自任选地如下所述被取代。在一些实施方案中，“烷基”是C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，“烯基”是C₂-C₆烯基或C₂-C₄烯基。在一些实施方案中，“炔基”是C₂-C₆炔基或C₂-C₄炔基。

术语“脂环族基团”(或者“碳环”或“碳环基”或“碳环的”)是指仅包含非芳族碳的环系统，它可以是饱和的或包含一个或多个不饱和单元，具有3-14个环碳原子。在一些实施方案中，碳原子数为3-10。在其它实施方案中，碳原子数为4-7。在其它实施方案中，碳原子数为5或6。该术语包括单环、双环或多环、稠合的、螺或桥连碳环环系。该术语还包括多环环系，其中碳环可以与一个或多个碳环非芳族或芳族环“稠合”，其中连接基团或连接点位于碳环上。“稠合”双环环系包含两个共有相邻环原子的环。桥连双环基包含两个共有3或4个相邻环原子的环。螺双环环系共有1个环原子。脂环族基团的实例包括但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括但不限于环己基、环丙烯基和环丁基。

本申请中所使用的术语“杂环”(或“杂环基”或“杂环的”)是指非芳族单环，其可以是饱和的或包含一个或多个不饱和单元，具有3-14个环原子，其中一个或多个环碳被杂原子例如N、S或O替代。该术语包括多环稠合的、螺或桥连杂环环系。该术语还包括多环环系，其中杂环可以与一个或多个非芳族碳环或杂环或一个或多个芳族环或其组合稠合，其中连接基团或连接点位于杂环上。杂环的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂庚环基、二氮杂庚环基、三氮杂庚环基、氮杂辛环基(azocanyl)、二氮杂辛环基(diazocanyl)、三氮杂辛环基(triazocanyl)、

唑烷基、异

唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂辛环基(oxazocanyl)、氧杂氮杂庚环基、硫杂氮杂庚环基、硫杂氮杂辛环基、苯并咪唑酮基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻吩基、吗啉代(包括，例如，3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代)、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、噻吩并噻吩基、噻吩并噻唑基、苯并硫杂环戊烷基、苯并二硫杂环己烷基、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮基和1,3-二氢-咪唑-2-酮基。

术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一个或多个(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR⁺(如在N-取代的吡咯烷基中))。

本申请中所使用的术语“不饱和的”意指部分具有一个或多个不饱和单元。

本申请中所使用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”是指经由氧(“烷氧基”，例如-O-烷基)或硫(“硫烷基”，例如-S-烷基)原子连接的如此前所定义的烷基。

术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂族基”和“卤代烷氧基”意指视情况被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基或烷氧基。该术语包括全氟化烷基，例如–CF₃和-CF₂CF₃。

术语“卤素”、“卤代”和“hal”是指F、Cl、Br或I。

单独使用或作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的较大部分中的一部分的术语“芳基”是指仅包含碳的芳族环系。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。

单独使用或作为如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的较大部分中的一部分的术语“杂芳基”、“杂芳族”、“杂芳环”、“杂芳基基团”和“杂芳族基团”是指具有五至十四个成员的杂芳族环基团，包括单环杂芳族环和多环芳族环，其中单环芳族环与一个或多个其它芳族环稠合。杂芳基具有一个或多个环杂原子。在本申请中使用时，术语“杂芳基”在其范围内还包括芳族环与一个或多个非芳族环(碳环或杂环)稠合的基团，其中连接基团或连接点位于芳族环上。本申请中所使用的双环6,5杂芳族环是，例如，与第二个5元环稠合的6元杂芳族环，其中连接基团或连接点位于6元环上。杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、

唑基、异

唑基、

二唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基，包括，例如，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异

唑基、4-异

唑基、5-异

唑基、2-

二唑基、5-

二唑基、2-

唑基、4-

唑基、5-

唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-三唑基、5-三唑基、四唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并

唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吖啶基、苯并异

唑基、异噻唑基、1,2,3-

二唑基、1,2,5-

二唑基、1,2,4-

二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。

本申请中所使用的术语“保护基”和“保护性基团”可互换使用，指用于暂时封闭具有多个反应位点的化合物中的一个或多个所需官能团的试剂。在某些实施方案中，保护基具有如下特征中的一个或多个或优选为全部：a)以良好收率选择性地加至官能团而产生受保护的底物；b)对于在一个或多个其他反应性位点发生的反应稳定；以及c)可用不会攻击该再生的、去保护的官能团的试剂以良好的收率选择性地移除。本领域的技术人员会理解，在一些情形中，所述试剂不攻击化合物中的其它反应性基团。在其它情况下，所述试剂也可与化合物中的其它反应性基团反应。保护基的实例在Greene,T.W.,Wuts,P.G in“Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版,John Wiley&Sons,New York：1999(以及该书的其它版本)中有详细描述，该文献的全部内容据此以引用方式并入。本申请中所使用的术语“氮保护基”是指用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个所需氮反应性位点的试剂。优选的氮保护基还具有以上对保护基所示例的特征，并且某些示例性氮保护基也在Greene,T.W.,Wuts,P.G的“Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版,JohnWiley&Sons,New York：1999的第7章中进行了详细描述，据此通过引用引入上述文献的全部内容。

在一些实施方案中，如有说明，脂族链的亚甲基单元任选被另一原子或基团替代。此类原子或基团的实例包括但不限于-NR-、-O-、-C(O)-、-C(＝N-CN)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-S-、-S(O)-和-S(O)₂-。这些原子或基团可结合以形成更大的基团。这些更大的基团的实例包括但不限于-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO₂-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRC(O)-、-NRC(O)O-、-S(O)₂NR-、-NRSO₂-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-和-NRSO₂NR-，其中R如本申请中所定义。

仅关注产生稳定结构的那些基团的替换和组合。任选的替换可以发生在链中和/或链末端上；即在连接点上和/或在末端上。两个任选的替换还可以在链内彼此相邻，只要它产生化学上稳定的化合物。任选的替换还可以完全替代链中的所有碳原子。例如，C₃脂族基团可以任选地被-NR-、-C(O)-和-NR-替代，形成-NRC(O)NR-(脲)。除非另有说明，否则如果替换发生在末端，则替代原子与末端上的H键合。例如，如果-CH₂CH₂CH₃任选地被-O-替代，则得到的化合物可以为-OCH₂CH₃、-CH₂OCH₃或-CH₂CH₂OH。

除非另外指明，否则本申请中所描绘的结构也旨在包括该结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构、几何异构、构象异构和旋转异构)形式。例如，每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体包括在本发明内。本领域的技术人员会理解，取代基可围绕任何可旋转键自由地旋转。例如，画为

的取代基也代表

因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体、几何、构象和旋转混合物均在本发明范围之内。

除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构体形式属于本发明的范围。

如本申请中所述，如有说明，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，则例如一般如本申请中所示例或作为本发明具体类型、亚类和种类为典型。可以理解，措词“任选取代的”与措词“取代或未取代的”可互换使用。一般地，术语“取代的”无论位于术语“任选地”之前还是之后，都是指在指定结构上的氢基被指定取代基的基团替代。除非另有说明，否则任选取代的基团可以在该基团的每个可取代位置上具有取代基，且当在任意指定结构上的一个以上位置可以被一个以上选自指定基团的取代基取代时，取代基在每个位置上可以相同或不同。

仅关注那些产生稳定结构的取代基的选择和组合。这样的选择和组合对于本领域技术人员而言是明显的且可以在不经过度实验的情况下确定。

术语“环原子”是例如C、N、O或S等原子，它们位于芳族基团、环烷基或非芳族杂环的环上。

芳族基团上的“可取代环原子”是与氢原子键合的环碳或氮原子。氢可以任选地被适合的取代基替代。因此，术语“可取代环原子”不包括两个环稠合时共有的环氮或碳原子。此外，“可取代环原子”不包括当结构描述它们已经结合非氢的部分时的环碳或氮原子。

如本申请中所定义的芳基可以包含一个或多个可取代环原子，它们可以键合在适合的取代基上。芳基的可取代环碳原子上的适合的取代基的实例包括R’。R’是-Ra、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-SRa、-O-CORa、-CORa、-CSRa、-CN、-NO₂、-NCS、-SO₃H、-N(RaRb)、-COORa、-NRcNRcCORa、-NRcNRcCO₂Ra、-CHO、-CON(RaRb)、-OC(O)N(RaRb)、-CSN(RaRb)、-NRcCORa、-NRcCOORa、-NRcCSRa、-NRcCON(RaRb)、-NRcNRcC(O)N(RaRb)、-NRcCSN(RaRb)、-C(＝NRc)-N(RaRb)、-C(＝S)N(RaRb)、-NRd-C(＝NRc)-N(RaRb)、-NRcNRaRb、-S(O)_pNRaRb、-NRcSO₂N(RaRb)、-NRcS(O)_pRa、-S(O)_pRa、-OS(O)_pNRaRb或-OS(O)_pRa；其中p是1或2。

Ra-Rd各自独立地是–H、脂族基团、芳族基团、非芳族碳环或杂环基团或-N(RaRb)，它们一起形成非芳族杂环基团。Ra-Rd表示的脂族基团、芳族基团和非芳族杂环基团和-N(RaRb)表示的非芳族杂环基团各自任选地和独立地被一个或多个R^#表示的基团取代。优选Ra-Rd未被取代。

R^#是卤素、R⁺、-OR⁺、-SR⁺、-NO₂、-CN、-N(R⁺)₂、-COR⁺、-COOR⁺、-NHCO₂R⁺、-NHC(O)R⁺、-NHNHC(O)R⁺、-NHC(O)N(R⁺)₂、-NHNHC(O)N(R⁺)₂、-NHNHCO₂R⁺、-C(O)N(R⁺)₂、-OC(O)R⁺、-OC(O)N(R⁺)₂、-S(O)₂R⁺、-SO₂N(R⁺)₂、-S(O)R⁺、-NHSO₂N(R⁺)₂、-NHSO₂R⁺、-C(＝S)N(R⁺)₂或-C(＝NH)-N(R⁺)₂。

R⁺是–H、C1-C4烷基、单环芳基、非芳族碳环或杂环基，其各自任选地被烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、-CN、-NO₂、胺、烷基胺或二烷基胺取代。优选R+未被取代。

本申请中所使用的脂族基团或非芳族杂环或碳环基团可以包含一个或多个取代基。脂族基团或非芳族杂环基团的环碳的适合的取代基的实例是R”。R”包括那些上述对R’列出的取代基和＝O、＝S、＝NNHR**、＝NN(R**)₂、＝NNHC(O)R**、＝NNHCO₂(烷基)、＝NNHSO₂(烷基)、＝NR**、螺环烷基或稠合的环烷基。R**各自独立地选自氢、未取代的烷基或取代的烷基。R**表示的烷基上取代基的实例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基。

当杂环基、杂芳基或杂芳烷基包含氮原子时，它可以被取代或未被取代。当杂芳基的芳族环上的氮原子具有取代基时，氮可以是季氮。

用于取代包含非芳族氮的杂环基的优选位置是氮环原子。非芳族杂环基或杂芳基氮上的适合的取代基包括–R^、-N(R^)₂、C(O)R^、CO₂R^、-C(O)C(O)R^、-SO₂R^、SO₂N(R^)₂、C(＝S)N(R^)₂、C(＝NH)-N(R^)₂和-NR^SO₂R^；其中R^是氢、脂族基团、取代的脂族基团、芳基、取代的芳基、杂环或碳环或取代的杂环或碳环。R^表示的基团上的取代基的实例包括烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、烷氧基烷基、磺酰基、烷基磺酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、芳基、碳环或杂环、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基或烷基羰基。优选R^未被取代。

将在环氮上被取代并且在环碳原子上连接至分子的其余部分的包含非芳族氮的杂环称为N取代的。例如，N烷基哌啶基在哌啶基环的2、3或4位上连接至分子的其余部分并且在环氮上被烷基取代。将在环氮上被取代并且在第二个环氮原子上连接至分子的其余部分的包含非芳族氮的杂环例如吡嗪基称为N’取代的-N-杂环。例如，N’酰基N-吡嗪基在1个环氮原子上连接至分子的其余部分并且在第二个环氮原子上被酰基取代。

本申请中所使用的任选取代的芳烷基可以在其烷基和芳基部分上被取代。除非另有说明，否则本申请中所使用的任选取代的芳烷基任选地在芳基部分上被取代。

术语“价键”和“不存在”可以互换使用以表示不存在基团。

本发明的化合物在本文中根据其化学结构和/或化学名定义。如果化学结构和化学名涉及的化合物出现化学结构和化学名发生矛盾，则化学结构是化合物身份的决定者。

本发明的化合物可以以游离形式存在，以用于治疗，或如果适合，作为药学上可接受的盐存在。

本申请中所使用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于接触人体和低级动物组织而没有过度副作用例如毒性、刺激性、过敏反应等且合理有益/风险比相当的化合物的盐。

药学上可接受的盐是本领域中众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受盐，通过引用将该文献并入本申请。本发明化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备这些盐。可通过如下制备酸加成盐：1)使纯化的游离碱形式的化合物与适合的有机或无机酸反应并2)分离由此形成的盐。

药学上可接受的、无毒的酸加成盐的实例为氨基与无机酸或有机酸形成的盐或通过使用本领域中所使用的其它方法例如离子交换形成的盐，无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗换血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐(glucoheptonate)、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。

可通过如下制备碱加成盐：1)使纯化的酸形式的化合物与适合的有机或无机碱反应并2)分离由此形成的盐。衍生自适当碱的盐包括碱金属(例如，钠、锂和钾)盐、碱土金属(例如，镁和钙)盐、铵盐和和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明还设想到本申请中所公开的化合物的任何含碱性氮的基团的季铵化。通过这种季铵化可获得水或油可溶性或可分散性的产物。

适当时，另外的药学上可接受盐包括使用抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。虽然其它酸和碱本身并不是药学上可接受的，但可用于制备在获得本发明化合物及其药学上可接受的酸或碱加成盐的过程中可用作中间体的盐。

应理解，本发明包括不同的药学上可接受的盐的混合物/组合，且还包括游离形式和药学上可接受的盐的混合物/组合。

除本发明的化合物外，本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前药也可以用于治疗或预防本申请中所鉴定的障碍的组合物中。

本申请中所使用的和除非另有说明，否则术语“前药”是指可以在生物条件下(体外或体内)水解、氧化或以其他方式反应以得到本发明化合物的化合物。前药在生物学条件下进行这样的反应时可以变成活性的，或它们可以在其非反应形式下具有活性。本发明关注的前药的实例包括、但不限于本发明化合物的类似物或衍生物，其包含生物可水解的部分，例如生物可水解的酰胺类、生物可水解的酯类、生物可水解的氨基甲酸酯类、生物可水解的碳酸酯类、生物可水解的酰脲类和生物可水解的磷酸酯类似物。前药的其它实例包括包含-NO、-NO₂、-ONO或-ONO₂部分的本发明化合物的衍生物。可以典型地使用众所周知的方法制备前药，所述众所周知的方法例如BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUGDISCOVERY(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff ed.，第5版)所述的那些。

“药学上可接受的衍生物”是在对需要的患者施用时能够直接或间接提供如本申请中另外部分所述的化合物或其残余物的加合物或衍生物。药学上可接受的衍生物的实例包括、但不限于酯类和这样的酯类的盐。

“药学上可接受衍生物或前药”包括本发明化合物的任何药学上可接受酯、酯的盐或其其它衍生物或盐，这些物质在施用给接受者后，能够直接或间接地提供本发明化合物或其具有抑制活性的代谢物或残余物。特别有利的衍生物或前药是给患者施用这些化合物时可增加本发明化合物的生物利用率(例如，通过使经口施用的化合物更容易地吸收进血液中)或相对于母体种类增强母体化合物向生物学隔室(例如脑或淋巴系统)的递送的那些衍生物或前药。

本发明化合物的药学上可接受前药包括但不限于酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金属盐类以及磺酸酯类。

本申请中所使用的措词“副作用”包括疗法(例如预防或治疗剂)的不需要的和不良的反应。副作用始终是不需要的，但不需要的作用不一定是不良的。来自疗法(例如预防或治疗剂)的不良反应可能是有害的或不适的或危险的。副作用包括、但不限于发热、恶寒、昏睡、胃肠道毒性(包括胃和肠溃疡和糜烂)、恶心、呕吐、神经毒性、肾毒性、肾脏毒性(包括例如乳头坏死和慢性间质性肾炎这样的病症)、肝毒性(包括血清肝酶水平升高)、骨髓毒性(包括白细胞减少、骨髓抑制、血小板减少症和贫血)、口干燥、金属的味觉、妊娠延长、虚弱、多寐、疼痛(包括肌肉痛、骨痛和头痛)、脱发、无力、头晕、锥体束外症状、静坐不能、心血管紊乱和性功能障碍。

在一个实施方案中，本发明是包含本发明化合物和药学上可接受的载体、稀释剂、助剂或介质的药物组合物。在一个实施方案中，本发明是包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体、稀释剂、助剂或介质的药物组合物。药学上可接受的载体包括，例如根据预期的施用形式选择并且与常规制药实际一致性的药用稀释剂、赋形剂或载体。

药学上可接受的载体可以包含不会不适当地抑制化合物的生物活性的惰性成分。药学上可接受的载体在施用于受试者时应是生物相容性的，例如无毒性的、无炎症性的、无免疫原性的或无不期望的反应或副作用。可以使用标准药物制剂技术。

本申请中所使用的药学上可接受的载体、助剂或介质包括任何及所有的适于所需特定剂型的溶剂、稀释剂或其它液体介质、分散或悬浮辅助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了在配制药学上可接受的组合物中使用的各种载体及制备其的已知技术。除非任何常规的载体介质例如由于会产生任何不合乎需要的生物学效应或以别的方式与药学上可接受的组合物的任何其它成分以有害的方式相互作用而与本发明化合物不相容，否则任何常规载体介质的使用也被认为处于本发明的范围内。

可以充当药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂；糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，而且根据配制人员的判断，着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。

可以将本发明的化合物或其药学上可接受的盐配制成用于对如本申请中所定义的受试者施用的药物组合物。这些包含有效治疗或预防细菌感染例如IBD和药学上可接受的载体的药物组合物是本发明的另一个实施方案。

在一个实施方案中，本发明是对需要的受试者治疗或预防细菌感染例如IBD的方法，它包括对该受试者施用有效量的本发明的化合物或组合物。在一个实施方案中，所述的方法包括施用有效量的化合物或包含该化合物的组合物，其中所述的化合物是化合物27、39、56、70、77、80或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述的方法包括施用有效量的化合物56或其药学上可接受的盐或包含该化合物的组合物。在一个实施方案中，所述的方法包括施用有效量的化合物56或包含该化合物的组合物。在一个实施方案中，所述的方法包括施用有效量的化合物77或其药学上可接受的盐或包含该化合物的组合物。在一个实施方案中，所述的方法包括施用有效量的化合物77或包含该化合物的组合物。在一个实施方案中，所述的方法包括施用有效量的化合物80或其药学上可接受的盐或包含该化合物的组合物。在一个实施方案中，所述的方法包括施用有效量的化合物80或包含该化合物的组合物。

本申请中所使用的术语“受试者”、“患者”和“哺乳动物”可以互换使用。术语“受试者”和“患者”是指动物(例如鸟，例如鸡、鹌鹑或火鸡或哺乳动物)，优选哺乳动物，包括非灵长类(例如牛、猪、马、羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类(例如猴、黑猩猩和人)，且更优选人。在一个实施方案中，受试者是非人的动物，例如家畜(例如马、牛、猪或羊)或宠物(例如狗、猫、豚鼠或兔)。在一个优选的实施方案中，所述受试者是人。

本申请中所使用的“有效量”是指足以引起期望的生物学响应的用量。在本发明中，期望的生物学响应是减少或改善细菌感染的严重性、期限、进展或发作；预防细菌感染发展；导致细菌感染消退；预防与细菌感染相关的复发、发展、发作或进展；或增强或改善另一种疗法的预防或治疗作用。施用于受试者的化合物的精确用量取决于施用模式、疾病或病症的类型和严重性以及受试者的特征，例如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。还取决于细菌感染的程度、严重性和类型以及施用模式。本领域技术人员能够根据这些和其它因素的不同确定适合的剂量。当与其它活性剂共同施用时，例如当与细菌感染药剂共同施用时，第二种药剂的“有效量”取决于所用药物的类型。适合的剂量对于经批准的药剂而言是已知的，且可以由本领域技术人员根据受试者的病情、所治疗病症的类型和所用本发明化合物的用量调整。在未特别记录用量的情况中，有效量应推定。

本申请中所使用的术语“治疗”是指减少或改善细菌感染的进展、严重性和/或期限或改善因施用一种或多种疗法(例如一种或多种治疗剂，例如本发明的化合物)导致的细菌感染的一种或多种症状(优选一种或多种可辨别的症状)。在具体实施方案中，术语“治疗”是指改善细菌感染的至少一种可测定的身体参数。在其它实施方案中，术语“治疗”是指通过例如稳定可辨别的症状从身体上、通过例如稳定身体参数从生理上或通过它们两者抑制细菌感染进展。在其它实施方案中，术语“治疗”是指减轻或稳定细菌感染。

本申请中所使用的术语“预防”是指降低获得或发生给定细菌感染的风险或减少或抑制复发或细菌感染。在一个实施方案中，将本发明的化合物作为预防措施施用于患者，优选人，它们具有对本申请中所述的病症、疾病或障碍的遗传素质。

本发明的药学上可接受的组合物可通过经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、经颊、以口腔或鼻喷雾剂形式等方式施用给人和其它动物，这取决于所治疗的感染的严重性。

供口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括助剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

可根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂配制注射剂，例如无菌可注射水性或油性混悬剂。无菌注射剂也可能是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的介质和溶剂有水，林格氏溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或助悬介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。另外，将脂肪酸例如油酸用于制备注射剂。

可对注射制剂进行灭菌，例如通过滤过截留细菌的过滤器进行灭菌，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌，在使用之前可将该灭菌剂溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。

为延长本发明化合物的效果，常常希望减缓化合物从皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。化合物的吸收速率于是取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和晶体形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油介质中来实现经肠胃外施用的化合物的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质来制成可注射的储库形式。根据化合物与聚合物之比以及所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物发释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将化合物包封入与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库型注射制剂。

供直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体并因而在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。

口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型也可包含缓冲剂。

也可采用类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域众所周知的其它包衣。它们可任选含有遮光剂并且还可具有这样的组成，该组成使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。也可采用类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。

活性化合物也可为具有一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，例如肠溶衣、控释包衣以及药物配制领域众所周知的其它包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如一般的做法，这种剂型还可包含非惰性稀释剂的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片辅助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选含有遮光剂并且还可具有这样的组成，该组成使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。

本发明化合物的局部或经皮施用剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷剂、吸入剂或贴片剂。将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂相混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被设想到本发明的范围之内。另外，本发明设想使用透皮贴片剂，其具有使化合物控制递送至身体的附加优点。可通过将化合物溶解或分散于恰当的介质中来制备这种剂型。吸收促进剂也可用于提高化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。

可以经口、肠胃外的方式、通过吸入喷剂、以局部、直肠、鼻、颊面、阴道的方式或通过植入的贮器施用本发明组合物。本申请中所使用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，以经口、腹膜内或静脉内的方式施用组合物。

本发明所述组合物的无菌可注射形式可为水性或油性混悬剂。这些混悬剂可根据本领域中已知的技术使用适合的分散或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的介质和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或助悬介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，同样的是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是以它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液剂或混悬剂也可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)中常用的类似分散剂。其它常用的表面活性剂，例如吐温、司盘和在生产药学上可接受的固体、液体或其它剂型中常用的其它乳化剂或生物利用度增强剂也可用于配制目的。

可以任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊剂、片剂、水混悬剂或溶液剂，来经口施用本发明药物组合物。就供口服使用的片剂而言，常用载体包括但不限于乳糖和玉米淀粉。典型地还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要水混悬剂进行口服时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，还可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。

或者，可以供直肠施用的栓剂形式施用本发明药物组合物。可通过将该药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠内融化而释放药物。这种物质包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

还可以通过局部施用本发明的药物组合物，尤其是在治疗靶标包括通过局部施用易于达到的区域或器官，包括眼、皮肤或下肠道。易于制备适合的局部制剂用于这些区域或器官的每一种。

对下肠道的局部施加可以直肠栓剂制剂(见上文)或以适合的灌肠制剂来实现。也可使用局部透皮贴片剂。

对于局部施用而言，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分的合适软膏剂。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适洗剂或霜剂。适合的载体包括但不限于矿物油、一硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六醇酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。

对于眼科使用，可使用或不用诸如苯扎氯铵的防腐剂，将药物组合物配制为在等渗、经pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选地，制备为在等渗、经pH调节的无菌盐水中的溶液剂。或者，对于眼科使用，可将药物组合物配制在软膏例如凡士林中。

本发明的药物组合物还可以通过鼻用气溶胶或吸入施用。这种组合物根据药物配制领域中众所周知的技术制备，并且可采用苄醇或其它适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液剂。

可以根据不同因素选择使用本发明化合物的剂量方案，所述因素包括：治疗的障碍和该障碍的严重性；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；所用具体化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；受试者的肾和肝功能；以及所用的具体化合物或其盐、治疗期限；与所用具体化合物联合或同时使用的药物等医学领域众所周知的因素。本领域技术人员易于确定治疗例如预防、抑制(完全或部分)或阻止疾病进展所需的本发明化合物的有效量并且开据其处方。

本发明化合物的剂量可以为约0.01至约100毫克/千克体重/天，约0.01至约50毫克/千克体重/天，约0.1至约50毫克/千克体重/天或约1至约25毫克/千克体重/天。应理解每日总量可以以单剂量施用或可以以多次给药施用，例如每日2次、3次或4次。

可以将用于本发明方法的化合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适合于作为单位剂量用于进行治疗的受试者的物理分散单元，其中每个单元包含预定量的经计算产生期望的治疗作用的活性物质任选地与适合的药用载体。单位剂型可以用于单一每日剂量或多个每日剂量之一(例如每日约1至4次或以上)。当使用多个每日剂量时，单位剂型对于每个剂量可以相同或不同。

有效量可以使用本发明的方法或药物组合物实现，所述本发明的方法或药物组合物使用单独的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其与另一种适合的治疗剂例如癌症治疗剂的组合。当使用联合疗法时，可以使用第一种用量的本发明化合物或其药学上可接受的盐和第二种用量的另一种适合的治疗剂实现有效量。

在一个实施方案中，本发明的化合物和另外的治疗剂各自以有效量施用(即如果单独施用可以为治疗上有效的各自的用量)。在另一个实施方案中，将本发明的化合物和另一种治疗剂各自以单独无法提供治疗作用的用量(低于治疗剂量)施用。在另一个实施方案中，以有效量施用本发明的化合物，同时以低于治疗的剂量施用另一种治疗剂。在另一个实施方案中，以低于治疗的剂量施用本发明的化合物，同时以有效量施用另一种治疗剂，例如适合的癌症治疗剂。

本申请中所使用的术语“组合”或“共同施用”可以互换使用，以指一种以上疗法的应用(例如一种或多种预防剂和/或治疗剂)。该术语的应用不限制其中将疗法(例如预防剂和/或治疗剂)施用于受试者的次序。

共同施用包括以基本上同时共同施用的方式施用第一种和第二种用量的化合物，例如在单一药物组合物中，例如具有固定比例的第一种和第二种用量的胶囊或片剂，或每种用量多个单独的胶囊或片剂。此外，这样的共同施用还包括按照依次顺序的方式使用每种化合物。

当共同施用包括单独施用第一种用量的本发明化合物和第二种用量的另一种治疗剂时，以足够紧密地时间施用所述化合物以具有期望的治疗作用。例如，可以导致期望的治疗作用的每次施用之间的时间期限可以为数分钟至数小时，且可以考虑每种化合物的特性决定，例如效能、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学特性。例如，可以在彼此约24小时内、彼此约16小时内、彼此约8小时内、彼此约4小时内、彼此约1小时内或彼此约30分钟内以任意次序施用本发明的化合物和第二种治疗剂。

更具体地，可以在对受试者施用第二种疗法(例如预防剂或治疗剂，例如抗癌药)之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、与之同时或在其之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)施用第一种疗法(例如预防剂或治疗剂，例如本发明的化合物)。

应理解，共同施用第一种用量的本发明化合物和第二种用量的另一种治疗剂的方法可以导致增强或协同治疗作用，其中组合的效果大于可能因单独施用第一种用量的本发明化合物和第二种用量的另一种治疗剂的累加效果。

本申请中所使用的术语“协同”是指本发明化合物与另一种疗法的组合(例如预防剂或治疗剂的组合)比所述疗法的累加效果更有效。疗法(例如预防剂或治疗剂)的组合的协同作用允许应用较低剂量的一种或多种疗法和/或减低频率的所述疗法施用于受试者。使用较低剂量疗法(例如预防剂或治疗剂)和/或以较低频率施用所述疗法降低了与将所述疗法施用于受试者的相关的毒性，但不降低所述疗法在预防、处置或治疗障碍中的效能。此外，协同作用可以导致药剂在预防、处置或治疗障碍中的效能改善。最终，疗法的组合(例如预防剂或治疗剂的组合)的协同作用可以避免或减轻与应用每一疗法相关的不良反应或不需要的副作用。

可以使用评价药物相互作用的适合的方法确定存在协同作用。适合的方法包括，例如Sigmoid-Emax方程式(Holford,N.H.G.和Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet.6：429-453(1981))、Loewe加合性方程式(Loewe,S.和Muischnek,H.,Arch.Exp.PatholPharmacol.114：313-326(1926))和中位值-效应方程式(Chou,T.C.和Talalay,P.,Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984))、上述涉及的各方程式可以配有实验数据，以生成相应的示意图，以便辅助评价药物组合的作用。与上述涉及的方程式相关的相应示意图分别是浓度-效应曲线、等效线图解法曲线和联合指数曲线。

可以在体外或体内测定所述化合物作为细菌感染抑制剂的活性。体外测定法包括测定FimH活性抑制的测定法。替代性体外测定法量化抑制剂结合FimH的能力并且可以通过放射性标记该抑制剂，然后结合、分离抑制剂复合物和测定所结合的放射性标记的量进行测量，或通过进行竞争性实验(其中，将新抑制剂与结合已知放射性配体的FimH一起温育)来测量。在下文实施例中举出描述了用于测定本发明中使用的化合物的详细条件。

说明书附图

图1显示与参比化合物庚基甘露糖(HM)和化合物56一起温育后LF82AIEC对T84结肠上皮细胞(colonocytes)培养物的残留黏附。残留黏附是对细胞测定的AIEC的建群/去群的水平之比，且以百分比表示。100％对应于对照实验(NT)。

示例

下列缩写用于如下实施例中：

Ac 乙酰基

AcOH 乙酸

Ac₂O 乙酐

BF₃.OEt₂ 二乙基氧

-三氟-硼

Bn 苄基

CH₃CN 乙腈

CD₃OD 甲醇-D4

CDCl₃ 氯仿-D

CH₂Cl₂ 二氯甲烷

conc 浓

Cs₂CO₃ 碳酸铯

CuI 碘化亚铜(I)

CuSO₄ 硫酸铜(II)

CV 柱体积

DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯

DIPEA N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

eq. 当量

EtOAc 乙酸乙酯

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基),N,N,N",N"-四甲基脲

六氟磷酸盐

h 小时

Hex 己烷

M 摩尔

MeOH 甲醇

MeONa 甲醇钠

min 分钟

MTBE 甲基叔丁基醚

NaIO₄ 高碘酸钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

NMO N-甲基吗啉-N-氧化物

Pd(PPh₃)₄ 四三苯膦钯

PdCl₂(dppf).DCM (1,1'-双-(二苯基膦基)-二茂铁)钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物

Piv 三甲基乙酰基

Py 吡啶

RT 室温

TBAF 氟化四丁基铵

TEA 三乙胺

Tf 三氟甲磺酰基

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

可以根据本说明书，使用本领域技术人员公知的步骤，制备本发明的化合物。可以通过已知方法分析本发明的化合物，所述的方法包括但不限于LC-MS(液相色谱法质谱法)、HPLC(高效液相色谱法)和NMR(核磁共振)。应理解，如下所示的具体条件仅是实例，且并不意味着限制可以用于制备本发明化合物的条件的范围。相反，本发明还包括本领域技术人员根据本说明书显而易见用于制备本发明化合物的条件。除非另有说明，否则如下实施例中的所有变量如本申请中所定义。

用以单一MS模式与电喷雾电离操作的Waters UPLC Acquity质谱仪分析质谱样品。使用色谱法将样品导入质谱仪。用于质谱分析的流动相由0.1％甲酸和CH₃CN–水混合物组成。柱梯度条件是5％-85％CH₃CN-水，6分钟运行时间，Acquity HSS T3 1.8μ2.1mm IDx5 0mm。流速是1.0mL/min。本申请中所使用的术语“Rt(min)”是指以分钟计的与化合物相关的LC-MS保留时间。除非另有说明，否则用于得到报道的保留时间的LC-MS方法如上文详细描述。

通过反相HPLC纯化在标准条件下使用Phenomenex Gemini 21.2mm ID x250mm柱(5μm)、Gemini 21.2mm ID x75mm柱(5μm)、

或在大部分情况中使用Waters XSELECTCSH Prep C18(5μm)ODB 19x100mm柱进行。使用线性梯度CH₃CN-H₂O(含有或不含0.01％TFA缓冲液或0.1％HCOH)作为流动相进行洗脱。根据化合物的极性制定溶剂系统，流速20mL/min。通过UV或Waters 3100质量检测器以ESI正模式收集化合物。合并包含期望的化合物的级分，浓缩(旋转蒸发器)以除去过量的CH₃CN，并且冻干得到的水溶液，得到期望的物质。

合成的一般方法

采用两种反应：Suzuki和Sonogashira偶联，由关键的中间体制备本申请中所述的化合物。

可以通过方案1中所示例的方法A或B制备式(II)的化合物，其中W是H、烷基、COOMe、卤素。在方法A中，杂环(A1)与中间体M1之间的Sonogashira偶联由Pd(PPh₃)₄催化，而在方法B中，催化剂是CuI/PdCl₂(dppf)，两种方法均在强碱(例如DIPEA)的存在下进行。

方案1：用于制备式(II)的化合物的方法A和B。

可以通过方案2中所示例的方法C制备式(III)的化合物。方法A或B制备的化合物(X-1)与商购并适当取代的硼酸(Y-1)或硼酸频哪醇酯(Y-2)之间的钯催化(例如PdCl₂(dppf).DCM)的Suzuki偶联可以得到期望的类型(III)的化合物。

方案2：用于制备式(III)的化合物的方法C。

可以通过方案3中所示例的方法D制备式(IV)的化合物。CuI/PdCl₂(dppf)在强碱(即DIPEA)存在下催化的化合物(X-1)与化合物(Y-3)之间的Sonogashira偶联可以得到期望的式(IV)的化合物。

方案3：用于制备式(IV)的化合物的方法D。

可以使用方案4中所示例的方法E用两个步骤制备式(V)的化合物。中间体M3与商购伯胺或仲胺(Y-4)之间的采用HATU的酰胺偶联，然后除去乙酸酯保护基(MeONa,MeOH)可以生成期望的式(V)的化合物。

方案4：用于制备式(V)的化合物的方法E

用于制备本申请中所述化合物的某些中间体如下所列：

中间体B1、B2和B3的制备：7-溴-5-丁基-1H-苯并三唑(B1)、7-溴-5-丁基-1H-苯并咪唑(B2)、4-溴-6-丁基-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(B3)

步骤I：4-丁基-2-硝基-苯胺

向冷的(冰浴)Ac₂O(27.0mL,286mmol)中缓慢地加入4-丁基苯胺(5.08g,34.0mmol)。除去冰浴，将得到的浓稠浆液在RT搅拌40min，再用冰浴冷却。通过加液漏斗缓慢地加入HNO₃(34mL的70％w/v,378mmol)。添加完成后，将该反应混合物倾入200mL冰与H₂O的混合物，用EtOAc萃取2次(200mL,100mL)。用H₂O(100mL)、饱和NaHCO₃水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，真空干燥，得到7.38g深橙色油状物，将其再溶于二

烷(20mL)。加入HCl水溶液(30.0mL的6M,180mmol)，给反应烧瓶安装冷凝器，加热至80℃3h。使该反应混合物返回至RT，用EtOAc(150mL)稀释，用1M NaOH溶液(230mL)中和。分离各层。用EtOAc(100mL)反萃取水层。用H₂O、盐水(各150mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。通过采用Biotage^TMsnap 340g硅胶柱的急骤色谱法，采用EtOAc的Hex溶液(0-30％)梯度作为洗脱剂纯化粗产物。合并级分，浓缩，得到了标题化合物(1.84g,28％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.92(d,J＝1.9Hz,1H),7.21(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),5.94(s,2H),2.61-2.44(m,2H),1.65-1.49(m,2H),1.34(h,J＝7.3Hz,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。

步骤II：2-溴-4-丁基-6-硝基-苯胺

将4-丁基-2-硝基-苯胺(1.84g,9.47mmol)溶于AcOH(15mL)。缓慢地加入Br₂(540μL,10.5mmol)，同时监测内部温度。搅拌30min后，用(100mL)冰水使该反应混合物猝灭，用EtOAc萃取(3x 50mL)。用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。通过采用Biotage^TMsnap 100g硅胶柱的急骤色谱法纯化粗产物，采用EtOAc的Hex溶液(0-20％)梯度作为洗脱剂。合并级分，浓缩，得到了标题化合物(2.19g,85％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),6.48(s,2H),2.59-2.42(m,2H),1.64-1.49(m,2H),1.34(h,J＝7.3Hz,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。

步骤III：3-溴-5-丁基-苯-1,2-二胺

向2-溴-4-丁基-6-硝基-苯胺(1.0g,3.66mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入饱和NH₄Cl水溶液(6.7mL)。将得到的混悬液冷却至0℃，一次加入锌粉(1.21g,18.5mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30min，然后在RT搅拌过夜。用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液(各50mL)稀释该反应混合物。剧烈搅拌后，用Celite^TM垫过滤，用EtOAc分次(3x 10mL)冲洗。分离各层，用盐水(25mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。通过采用Biotage^TMsnap 25g硅胶柱的急骤色谱法纯化粗产物，采用EtOAc的Hex溶液(5-40％)梯度作为洗脱剂。合并级分，浓缩，得到了标题化合物(605mg,68％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.80(d,J＝1.6Hz,1H),6.48(d,J＝1.5Hz,1H),3.66(s,2H),3.45(s,2H),2.50-2.33(m,2H),1.57-1.43(m,2H),1.40-1.21(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。

步骤IV：中间体B1

将3-溴-5-丁基-苯-1,2-二胺(255mg,1.05mmol)溶于AcOH(1.8mL)，加入NaNO2(76mg,1.10mmol)。将该反应混合物搅拌1.5h，然后用DCM(5mL)和H₂O(2mL)稀释。分离各层，用DCM反萃取水层(2x 5mL)。浓缩合并的有机萃取物，用5g结合-洗脱(bond-elut)硅胶柱纯化，用DCM，然后用2％MeOH的DCM溶液洗脱。合并级分，浓缩，得到7-溴-5-丁基-1H-苯并三唑(247mg,93％收率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.57(s,1H),7.52(s,1H),2.87-2.72(m,2H),1.76-1.59(m,2H),1.40(h,J＝7.4Hz,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。

步骤V：中间体B2

向3-溴-5-丁基-苯-1,2-二胺(153mg,0.629mmol)在DMF(900μL)中的溶液中加入三甲氧基甲烷(1.7mL,15.5mmol)，然后加入HCl水溶液(60μL的12M,0.720mmol)。将该反应混合物在RT搅拌25min，用H₂O(3mL)稀释，用饱和NaHCO₃溶液(3mL)猝灭，用EtOAc(2x 5mL)萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩。用5g结合-洗脱硅胶柱纯化，用DCM，然后用5％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂。合并级分，浓缩，得到了标题化合物(153mg,96％收率)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ12.62(s,1H),8.21(s,1H),7.30(s,1H),7.24(d,J＝1.2Hz,1H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H),1.68-1.48(m,2H),1.40-1.18(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。

步骤VI：中间体B3

在加压容器中向3-溴-5-丁基-苯-1,2-二胺(176mg,0.724mmol)在二

烷(900μL)中的溶液中的溶液中加入羰基二咪唑(142mg,0.876mmol)。给加压容器封盖，加热至40℃。搅拌30min后，将该反应混合物冷却至RT，加入Et₂O，通过过滤采集沉淀，用小部分Et₂O冲洗。真空干燥得到的物质，得到了标题化合物(128mg,66％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),10.80(s,1H),6.92(d,J＝1.1Hz,1H),6.72(s,1H),2.57-2.44(m,2H),1.55-1.42(m,2H),1.33-1.18(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)。

中间体B4的制备：4-溴-1-丁基-1H-吲唑

向冷的(0℃)4-溴-1H-吲唑(46mg,0.234mmol)在DMF(700μL)中的溶液中加入NaH(10.0mg,0.250mmol)。将得到的深红色溶液搅拌20min，然后加入1-溴丁烷(25.0μL,0.233mmol)，除去冷浴。再搅拌30min后，加入饱和NH₄Cl水溶液(3mL)。用EtOAc(3x 3mL)萃取该混合物。用盐水(3mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。通过采用Biotage^TMsnap 10g硅胶柱的急骤色谱法纯化粗制残余物，采用EtOAc的Hex溶液(0-20％)梯度作为洗脱剂。合并级分，浓缩，得到了标题化合物(28mg,47％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(d,J＝0.9Hz,1H),7.36(dt,J＝8.3,0.8Hz,1H),7.29(dd,J＝7.3,0.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),4.37(t,J＝7.1Hz,2H),1.98–1.83(m,2H),1.33(h,J＝7.4Hz,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。

中间体B4的制备：5-丁基-7-碘-1H-吲唑

步骤I：4-丁基-2-碘-6-甲基-苯胺

经由漏斗向搅拌的4-丁基-2-甲基-苯胺(19.40g,119mmol)在DCM(230mL)中的溶液中一次加入1-吡啶-1-

-1-基iodanuidyl吡啶-1-

(Boron Tetrafluoride Ion)(48.62g,131mmol)，用DCM(20mL)冲洗。搅拌100min后，用饱和NaHCO₃(200mL)使该反应混合物猝灭，用DCM(100mL)稀释。分离各层。用H₂O(100mL)稀释水层，用DCM(2x 150mL)反萃取。用1M Na₂S₂O₃水溶液(150mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，然后与庚烷共蒸发(2x)，得到粗产物，通过采用硅胶垫的急骤色谱法纯化(1000cc)，采用Hex，然后3％EtOAc的Hex溶液作为洗脱剂。浓缩包含期望产物的级分，通过从Hex中重结晶进一步纯化，得到了标题化合物(12.68g,37％收率)。通过浓缩来自重结晶的母液得到第二批标题化合物，通过采用Biotage^TMsnap 340g硅胶柱的急骤色谱法纯化，采用EtOAc的Hex溶液(0-15％)梯度作为洗脱剂。合并级分，浓缩。浓缩混合级分，再通过采用Biotage^TMsnap Ultra 100g硅胶柱的急骤色谱法纯化，采用DCM的Hex 0-80％溶液梯度作为洗脱剂。合并来自两个柱的澄清级分，又得到了标题化合物(15.31g,45％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35(d,J＝1.4Hz,1H),6.84(s,1H),3.93(宽峰s,2H),2.51-2.38(m,2H),2.20(s,3H),1.57-1.45(m,2H),1.32(h,J＝7.3Hz,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。

步骤II：5-丁基-7-碘-1H-吲唑

向搅拌的4-丁基-2-碘-6-甲基-苯胺(28.31g,97.9mmol)在AcOH(310mL)中的溶液中加入NaNO₂(7.446g,107.9mmol)在H₂O(20mL)中的溶液，历时2min，用H₂O(8.5mL)冲洗，加到该混合物中。将该反应混合物搅拌1h，然后用旋转蒸发器浓缩直至得到浓稠糊状物。采用DCM(300mL)将粗混合物转入Erlenmeyer烧瓶，在机械搅拌下通过谨慎地添加饱和NaHCO₃溶液中和。分离各层，用DCM(2x 200mL)萃取水层。用Na₂SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩。通过采用硅胶垫的急骤色谱法纯化粗产物(2000cc)，用DCM洗脱。浓缩期望的级分，再通过在庚烷中重结晶纯化得到的物质(约26mL)，搅拌过夜。用冰浴冷却沉淀，然后过滤，用冷庚烷洗涤，得到标题产物(9.81g,33％收率)。通过浓缩母液得到第二批产物，通过采用Biotage^TMsnap Ultra 100g硅胶柱的急骤色谱法纯化残余物，采用EtOAc(0-20％)的Hex溶液梯度作为洗脱剂。合并级分，浓缩，然后在庚烷中重结晶，又得到了标题化合物(1.21g,4％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.01(brs,1H),8.13(s,1H),7.59(d,J＝1.0Hz,1H),7.47(d,J＝0.6Hz,1H),2.72-2.61(m,2H),1.70-1.55(m,2H),1.43-1.30(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。

中间体B6和B7的制备：5-丁基-7-碘-1-甲基-1H-吲唑(B6),5-丁基-7-碘-2-甲基-2H-吲唑(B7)

向冷的(0℃)5-丁基-7-碘-1H-吲唑(293mg,0.976mmol)在DMF(3mL)中的溶液中一次加入NaH(120mg,3.00mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1.5h。加入MeI(75.0μL,1.21mmol)，使该混合物返回至RT，搅拌1.5h。用H₂O(10mL)猝灭，用EtOAc(3x 10mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。通过采用Biotage^TMsnap25g硅胶柱的急骤色谱法纯化粗混合物，采用EtOAc(0-40％)的Hex溶液梯度作为洗脱剂。分离两种区域异构体，得到5-丁基-7-碘-1-甲基-1H-吲唑(B6,199mg,65％收率)和5-丁基-7-碘-2-甲基-2H-吲唑(B7,89mg,29％收率)。中间体B6：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83(s,1H),7.71(d,J＝1.4Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),4.39(s,3H),2.67-2.59(m,2H),1.67-1.55(m,2H),1.36(h,J＝7.3Hz,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。中间体B7：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94(s,1H),7.62(d,J＝1.3Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),4.24(s,3H),2.71-2.55(m,2H),1.72-1.52(m,2H),1.36(h,J＝7.3Hz,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。

中间体B8的制备：5-溴-7-碘-1H-吲唑

按照WO 2007/117465中所述的方法制得了标题化合物。

中间体B9和B10的制备：5-溴-7-碘-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑(B9)和5-溴-7-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑(B10)

向冷的(0℃)中间体B8(992mg,3.07mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入KOtBu(417mg,3.72mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌40min。加入1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(500μL,3.69mmol)，将该反应混合物在RT搅拌过夜，然后用饱和NH₄Cl水溶液(25mL)猝灭，用EtOAc(3x 25mL)萃取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。通过采用Biotage^TMsnap 50g硅胶柱的急骤色谱法纯化粗混合物，采用EtOAc(0-30％)的Hex溶液梯度作为洗脱剂。分离两种区域异构体，得到5-溴-7-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑(B9,328mg,24％收率)和5-溴-7-碘-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑(B10,905mg,66％收率)。中间体B9：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.98-7.94(m,2H),7.86(d,J＝1.7Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.84-6.76(m,2H),5.98(s,2H),3.76(s,3H)。中间体B10：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83(s,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),6.95-6.87(m,2H),5.57(s,2H),3.82(s,3H)。

中间体B11的制备：7-碘-1H-吲唑-5-甲酸甲酯

步骤I：4-氨基-3-碘-5-甲基-苯甲酸甲酯

向4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯(12.17g,73.70mmol)在DCM(135mL)中的溶液中加入1-吡啶-1-

-1-基iodanuidyl吡啶-1-

(Boron Tetrafluoride Ion)(30.14g,81.00mmol)。将该反应混合物搅拌1.5h，然后加入1-吡啶-1-

-1-基iodanuidyl吡啶-1-

(Boron Tetrafluoride Ion)(2.740g,7.367mmol)，将该混合物再搅拌2h，然后用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)猝灭。分离各层。用DCM(2x 100mL)萃取水层。用1M Na₂S₂O₃水溶液(100mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。将粗制残余物与庚烷一起共蒸发(2x)，通过采用Biotage^TMsnap 340g硅胶柱的急骤色谱法纯化，采用EtOAc(0-25％)的Hex溶液梯度作为洗脱剂。合并级分，浓缩，得到了标题化合物(18.0g,84％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.23(s,1H),7.71(s,1H),4.51(s,2H),3.85(s,3H),2.25(s,3H)。

步骤II：7-碘-1H-吲唑-5-甲酸甲酯

向搅拌的4-氨基-3-碘-5-甲基-苯甲酸甲酯(9.00g,30.9mmol)在AcOH(99mL)中的溶液中加入NaNO₂(2.347g,34.00mmol)在H₂O(6.25mL)中的溶液，用H₂O(2.7mL)冲洗，加到该反应体系中。将该反应混合物搅拌2h，然后用H₂O(150mL)猝灭，用CHCl₃-iPrOH混合物(4：1,150mL,2x 100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，然后与庚烷一起共蒸发(2x)。通过采用Biotage^TMsnap 340g硅胶柱的急骤色谱法纯化，采用EtOAc(0-20％)的DCM溶液梯度作为洗脱剂。合并级分，浓缩，得到了标题化合物(5.37g,57％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ13.63(s,1H),8.50-8.46(m,1H),8.43(d,J＝1.4Hz,1H),8.24(d,J＝1.4Hz,1H),3.86(s,3H)。

中间体M1、M2和M3的制备

中间体M1和M2的制备：(2R,3S,4R,5S,6R)-2-乙炔基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4,5-三醇(M1)和[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-乙炔基-四氢吡喃-2-基]甲基乙酸酯(M2)

根据Jurgen Stichler-Bonaparte等人Helvetica Chimica Acta,,2001,84(8),2355-2367中所述的方法制得了中间体M1。

中间体M2得自中间体M1的乙酰化：向中间体M1(290mg,1.54mmol)在吡啶(2.9mL)中的溶液中加入DMAP(17mg,0.14mmol)。用冰浴冷却该反应混合物，然后滴加乙酐(1.7mL,18.0mmol)。将该反应混合物保持温热至RT，搅拌过夜。真空浓缩后，用DCM(10mL)稀释粗制残余物，加入H₂O(10mL)，然后加入1N HCl(10mL)。分离各层，用DCM(2x 10mL)反萃取水层。浓缩合并的有机萃取物，通过采用Biotage^TMsnap 25g硅胶柱的急骤色谱法纯化，采用EtOAc(0-50％)的Hex溶液梯度作为洗脱剂。合并级分，浓缩，得到中间体M2(398mg,73％收率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ5.48(dd,J＝10.0,3.4Hz,1H),5.35(dd,J＝3.3,2.1Hz,1H),5.32-5.23(m,1H),4.78(t,J＝2.2Hz,1H),4.31(dd,J＝12.2,5.0Hz,1H),4.19(ddd,J＝9.9,4.9,2.2Hz,1H),4.14(dd,J＝12.2,2.2Hz,1H),2.76(d,J＝2.4Hz,1H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),2.06(s,3H),2.01(s,3H)。

中间体M3的制备：7-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)四氢吡喃-2-基]乙炔基]-1H-吲唑-5-甲酸

向化合物58(538mg,1.44mmol)在吡啶(3.12mL,38.6mmol)中的溶液中加入Ac₂O(1.750mL,18.55mmol)，将该反应混合物在RT搅拌过夜。浓缩至干后，通过采用Biotage^TMsnap 50g硅胶柱的急骤色谱法纯化粗制残余物，采用MeOH(2-20％)的DCM溶液梯度作为洗脱剂。合并级分，浓缩，得到五-乙酸酯/四-乙酸酯混合物，将其在MeOH中搅拌4天，然后浓缩至干，真空干燥，得到了标题化合物(379mg,51％收率)，通过LCMS测定其中仍然包含7％的五-乙酸酯。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ13.06(br s,1H),8.54(d,J＝1.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.07(d,J＝1.3Hz,1H),5.52(dd,J＝3.4,2.0Hz,1H),5.48(dd,J＝10.0,3.4Hz,1H),5.26(d,J＝1.9Hz,1H),5.18(t,J＝10.0Hz,1H),4.36(ddd,J＝10.0,4.4,2.4Hz,1H),4.24(dd,J＝12.4,4.6Hz,1H),4.10(dd,J＝12.4,2.3Hz,1H),2.16(s,3H),2.03(s,3H),2.02(s,3H),1.96(s,4H)。

化合物1的制备(方法A)

(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羟基甲基)-6-[2-(1H-吲唑-7-基)乙炔基]四氢吡喃-3,4,5-三醇

向脱气的(真空，然后氮气吹扫)商购7-溴-1H-吲唑(41.0mg,0.208mmol)、中间体M1(393μL的0.53M的DMF溶液,0.208mmol)的搅拌溶液中加入DMF(100μL)、DIPEA(500μL)和Pd(PPh₃)₄(24mg,0.0211mmol)。再次给反应试管脱气，在80℃加热20h。浓缩该反应混合物，溶于DMSO(1mL)，通过采用Biotage^TMsnap 30g C18硅胶柱的反相急骤色谱法纯化，采用MeCN(0-30％)的H₂O溶液梯度作为洗脱剂。冻干合并的级分，得到了标题化合物(16.6mg,26％收率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.09(s,1H),7.80(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.50(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),7.13(dd,J＝8.1,7.2Hz,1H),4.99(d,J＝2.1Hz,1H),4.11(dd,J＝3.2,2.2Hz,1H),3.98(dd,J＝9.4,3.3Hz,1H),3.94-3.85(m,2H),3.77-3.69(m,1H),3.66-3.59(m,1H)。ESI-MS m/z计算值304.10593，测定值305.38(M+1)⁺。

如对化合物1在方法A下所述，采用适合的商购卤化杂环制得了化合物2-14。

表1.

化合物15的制备(方法B)

6-丁基-4-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]乙炔基]-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮

将中间体B3(78mg,0.290mmol)、CuI(10mg,0.053mmol)和Pd(dppf)Cl₂.DCM(10mg,0.014mmol)装入压力小瓶，封盖，脱气(真空，然后氮气吹扫,3x)。加入中间体M1(500μL的0.53M,0.265mmol)在DMF中的溶液，然后加入DIPEA(0.4mL)。再次给小瓶脱气，转入预热的(80℃)油浴，搅拌过夜(20h)。使粗反应混合物通过200mg Si-DMT柱，用DMSO分次冲洗，得到1mL样品，通过反相HPLC纯化该样品。合并级分，冷冻干燥，得到了标题化合物(32mg,51％收率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ6.94(d,J＝1.4Hz,1H),6.88(d,J＝1.4Hz,1H),4.94(d,J＝2.1Hz,1H),4.08(dd,J＝3.2,2.2Hz,1H),3.97(dd,J＝9.4,3.3Hz,1H),3.92(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H),3.89-3.83(m,1H),3.74(dd,J＝11.5,6.2Hz,1H),3.63(t,J＝9.5Hz,1H),2.67-2.51(m,2H),1.66-1.50(m,2H),1.35(h,J＝7.3Hz,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值376.16342，测定值377.38(M+1)⁺。

化合物16的制备(方法B)

(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-(5-溴-1H-吲唑-7-基)乙炔基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4,5-三醇

按照用于化合物15的方法，采用中间体B8作为原料制得了标题化合物。将该反应混合物在RT搅拌24h，然后在50℃搅拌24h。通过采用Biotage^TM30g C18硅胶柱的急骤色谱法纯化(其中采用MeCN的H₂O溶液梯度(10-90％)作为洗脱剂)并且冻干合并的级分后，得到了标题化合物(47mg,14％收率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.63(s,1H),5.01(d,J＝2.1Hz,1H),4.14-4.09(m,1H),3.97(dd,J＝9.4,3.3Hz,1H),3.93(dd,J＝11.5,2.1Hz,1H),3.91-3.85(m,1H),3.75(dd,J＝11.5,6.2Hz,1H),3.64(t,J＝9.5Hz,1H)。ESI-MS m/z计算值382.01645，测定值383.26(M+1)⁺。

化合物16的可替代性制备：

步骤I：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[2-(1-乙酰基-5-溴-吲唑-7-基)乙炔基]四氢吡喃-2-基]甲酯和三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-乙酰基-5-溴-2H-吲唑-7-基)乙炔基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯

向载入中间体B8(2.33g,7.22mmol)、CuI(273mg,1.43mmol)和Pd(dppf)Cl₂.DCM(266mg,0.364mmol)、封盖、脱气(置于真空中并且用N₂吹扫,3x)的压力容器中加入中间体M1(15mL的0.53M,7.95mmol)的DMF溶液，然后加入DIPEA(12mL)。再次给压力容器脱气，密封并转入预热的(50℃)油浴，搅拌过夜。冷却至RT后，加入吡啶(15mL,186mmol)，然后加入乙酸酐(15mL,159mmol)，将得到的混合物搅拌过夜，然后使其通过硅胶垫，用200mL EtOAc冲洗。将滤液转入分液漏斗，用H₂O(2x 100mL)和饱和NH₄Cl水溶液(2x 100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，然后与庚烷共蒸发(2x)。通过采用Biotage^TMsnap 100g硅胶柱的急骤色谱法纯化粗制残余物，采用EtOAc(10-60％)的Hex溶液梯度作为洗脱剂。合并级分，浓缩，得到了标题化合物(为区域异构体混合物，未分离)(3.03g,71％收率)。

步骤II：化合物16

向来自步骤I的区域异构体(3.00g,5.06mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌混悬液中加入NaOMe(20.0mL的0.5M,10.1mmol)在MeOH中的溶液。搅拌30min后，用MeOH(25mL)稀释该反应混合物，用最少量预先洗涤的Dowex 50WX4-400树脂处理(直到pH为适度酸性)，用THF(20mL)稀释，过滤，用MeOH/THF(1：1,4x10mL)分次洗涤。浓缩合并的滤液，得到了标题化合物(1.85g,96％收率)。

化合物17的制备(方法B)

(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-[5-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲唑-7-基]乙炔基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4,5-三醇

按照用于化合物15的方法，采用中间体B10作为原料制得了标题化合物。将该反应混合物在65℃搅拌18h。将MeOH(0-40％)在DCM中的溶液梯度作为洗脱剂，浓缩合并的级分，得到了标题化合物(183mg,68％收率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.26(s,1H),7.91(d,J＝1.8Hz,1H),7.54(d,J＝1.7Hz,1H),7.38-7.25(m,2H),6.98-6.83(m,2H),5.57(s,2H),4.97(d,J＝2.1Hz,1H),4.12(dd,J＝3.2,2.2Hz,1H),4.04(dd,J＝9.4,3.3Hz,1H),3.98-3.86(m,2H),3.84-3.73(m,4H),3.68(t,J＝9.6Hz,1H)。ESI-MS m/z计算值502.07394，测定值503.35(M+1)⁺。

化合物18的制备(方法B)

(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-[5-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲唑-7-基]乙炔基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4,5-三醇

按照用于化合物17的方法，采用中间体B9作为原料制得了标题化合物。得到了标题化合物(170mg,64％收率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.10(s,1H),8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.14-6.98(m,2H),6.93-6.68(m,2H),6.07-5.78(m,2H),4.91(d,J＝2.1Hz,1H),3.95(dd,J＝3.2,2.2Hz,1H),3.86(dd,J＝9.2,3.3Hz,1H),3.84-3.68(m,7H),3.65(t,J＝9.3Hz,1H)。ESI-MS m/z计算值502.07394，测定值503.35(M+1)⁺。

根据方法A对于化合物1所述，分别采用中间体B1、B2、B4、B6和B7制得了化合物19至23。

表2.

化合物24的制备(方法B)：

(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-(5-丁基-1H-吲唑-7-基)乙炔基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4,5-三醇

步骤I：三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((1-乙酰基-5-丁基-1H-吲唑-7-基)乙炔基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯、三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-乙酰基-5-丁基-2H-吲唑-7-基)乙炔基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯和三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((5-丁基-1H-吲唑-7-基)乙炔基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯

给中间体M1(7.68g,40.8mmol)、中间体B5(9.8g,32.7mmol)、CuI(1.24g,6.53mmol)和DMF(98.00mL)的混合物脱气(通过使N₂起泡2分钟)，然后加入DIPEA(23.0mL,131mmol)，然后加入Pd(dppf)Cl₂.DCM(1.19g,1.63mmol)。再给该反应混合物脱气，然后在50℃(内部温度)搅拌90min。然后将该反应混合物冷却至RT过夜，用吡啶(68mL,839mmol)处理，然后滴加乙酐(69mL,719mmol)，同时维持内部温度在30℃。将得到的混合物在RT搅拌过夜。使该反应混合物通过60g硅胶垫，用3x 100mL EtOAc冲洗。用H₂O(200mL)稀释滤液，搅拌20-30min。加入一定量的盐水，分离各层。依次用H₂O(100mL)、饱和NH₄Cl水溶液(2x 100mL)、饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，与庚烷(2x)一起蒸发。通过采用Biotage^TM snap340g硅胶柱的急骤色谱法纯化采用残余物，采用EtOAc(5-50％)的Hex溶液梯度作为洗脱剂。合并级分，浓缩，得到五-乙酰化的化合物(9.8g,53％收率)，为吲唑区域异构体混合物；还得到了三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((1-乙酰基-5-丁基-1H-吲唑-7-基)乙炔基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯；三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-乙酰基-5-丁基-2H-吲唑-7-基)乙炔基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯；三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((5-丁基-1H-吲唑-7-基)乙炔基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(7.78g,45％收率)。

步骤II：三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((1-乙酰基-5-丁基-1H-吲唑-7-基)乙炔基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯、三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-乙酰基-5-丁基-2H-吲唑-7-基)乙炔基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯

用乙酐(3.1mL,32.8mmol)处理三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((5-丁基-1H-吲唑-7-基)乙炔基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(7.70g,14.6mmol)在吡啶(31mL)中的溶液，滴加，同时维持内部温度低于30℃。将该反应混合物在RT搅拌3h。用DCM(75mL)和H₂O(50mL)稀释该反应混合物，搅拌20-30min。加入2N HCl水溶液至得到pH4-5(约100mL)，分离各层，用DCM(2x75mL)萃取水层。用H₂O(100mL)洗涤合并的有机萃取物，用MgSO₄干燥，过滤，减压浓缩。通过采用Biotage^TMsnap Ultra 100g硅胶柱的急骤色谱法纯化粗制残余物，采用EtOAc的Hex 10-50％溶液梯度作为洗脱剂。合并级分，浓缩，得到了标题化合物(6.05g,73％收率)(区域异构体混合物)。

步骤III：化合物24

将三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((1-乙酰基-5-丁基-1H-吲唑-7-基)乙炔基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯、三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((2-乙酰基-5-丁基-2H-吲唑-7-基)乙炔基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(23.15g,40.6mmol)在EtOAc(230mL)中的混合物用活性炭(12g)处理，在N₂气氛中搅拌4h。用Celite^TM垫过滤该混悬液，用EtOAc(6x 115mL)分次冲洗。用SiliaMetS-Thiol(1.32mmol/g,3.6g,4.75mmol)处理滤液，在N₂气氛中搅拌过夜(18h)，然后用Celite^TM垫过滤，用EtOAc分次冲洗。浓缩合并的滤液，与MeOH共蒸发(2x)，然后真空干燥。将得到的物质(21.8g)在MeOH(436mL)中搅拌，用MeONa的MeOH溶液(9.10mL的25％w/v,42.0mmol)处理，搅拌2h。用AcOH(2.5mL,43.9mmol)中和该反应混合物，搅拌15min，然后通过加液漏斗滴加H₂O(760ml)，历时60分钟，将该混合物搅拌过夜。通过过滤采集得到的物质，用H₂O(4x 50mL)洗涤，风干，得到了标题化合物(12.75g,92％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ13.31(s,1H),8.07(d,J＝1.4Hz,1H),7.66-7.54(m,1H),7.32(d,J＝1.4Hz,1H),5.00(d,J＝4.4Hz,1H),4.84(d,J＝2.1Hz,1H),4.76(d,J＝6.0Hz,1H),4.69(d,J＝6.0Hz,1H),4.48(t,J＝5.9Hz,1H),3.98(ddd,J＝4.4,3.2,2.1Hz,1H),3.78(ddd,J＝9.3,6.0,3.2Hz,1H),3.72(ddd,J＝11.6,5.8,2.1Hz,1H),3.64(ddd,J＝9.3,6.1,2.1Hz,1H),3.50(dt,J＝11.9,6.2Hz,1H),3.42(td,J＝9.4,6.0Hz,1H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H),1.65-1.50(m,2H),1.30(h,J＝7.3Hz,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值360.16852，测定值361.36(M+1)⁺。

化合物25的制备(方法C)

(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羟基甲基)-6-[2-(5-苯基-1H-吲唑-7-基)乙炔基]四氢吡喃-3,4,5-三醇

向已装入了化合物16(30.5mg,0.0796mmol)、DMF(600μL)、苯基硼酸(200μL的0.5M,0.100mmol)的NMP溶液和Na₂CO₃水溶液(165μL的1M,0.165mmol)并经脱气(置于真空中并且用N₂吹扫,3x)的压力小瓶中加入Pd(dppf)Cl₂.DCM(8.0mg,0.00980mmol)。给该反应小瓶封盖，再次脱气，然后转入预热的(80℃)油浴，搅拌过夜。过滤该反应混合物，用DMSO冲洗，得到1mL大小的样品，通过反相HPLC纯化该样品。合并级分，冷冻干燥，得到了标题化合物(7.2mg,22％收率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.18(s,1H),8.04(d,J＝1.5Hz,1H),7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.51-7.42(m,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),5.03(d,J＝2.1Hz,1H),4.15(dd,J＝2.9,2.4Hz,1H),4.03(dd,J＝9.4,3.3Hz,1H),3.98-3.89(m,2H),3.76(dd,J＝12.2,6.8Hz,1H),3.66(t,J＝9.4Hz,1H)。ESI-MS m/z计算值380.1372，测定值381.35(M+1)⁺。

根据方法C对于化合物25所述，采用适合的商购烃基取代的硼酸制得了化合物26至39。

表3.

化合物40的制备(方法C)：

(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羟基甲基)-6-[2-[5-(1H-吲哚-6-基)-1H-吲唑-7-基]乙炔基]四氢吡喃-3,4,5-三醇

采用与化合物25相同的方案，但是使用商购的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚作为原料制得了标题化合物。通过反相HPLC纯化粗产物，冻干合并的级分，得到了标题化合物(13.9mg,23％收率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD+DMSO)δ8.19(s,1H),8.08(d,J＝1.5Hz,1H),7.88(d,J＝1.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.31(d,J＝3.1Hz,1H),6.49(dd,J＝3.1,0.7Hz,1H),5.05(d,J＝2.1Hz,1H),4.21-4.13(m,1H),4.04(dd,J＝9.3,3.3Hz,1H),3.98-3.88(m,2H),3.76(dd,J＝12.1,6.7Hz,1H),3.66(t,J＝9.4Hz,1H)。ESI-MS m/z计算值419.14813，测定值420.38(M+1)⁺。

根据方法C对于化合物40所述，采用适合的商购硼酸频哪醇酯制得了化合物41至42。

表4.

化合物43的制备(方法D)：

(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-[5-(2-环丙基乙炔基)-1H-吲唑-7-基]乙炔基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4,5-三醇

向已装入了化合物16(40mg,0.102mmol)、CuI(5.0mg,0.026mmol)和Pd(dppf)Cl₂.DCM(5.0mg,0.0068mmol)、加盖、脱气(置于真空中并用N₂吹扫,3x)的压力小瓶中加入DMF(400μL)、乙炔基环丙烷(11μL,0.13mmol)、NMP(250μL)和DIPEA(300μL)。将反应小瓶转入预热的(80℃)油浴，搅拌过夜。使该反应混合物通过200mg Si-DMT柱，用DMF分次冲洗，得到1mL大小的样品，通过反相HPLC纯化该样品。合并级分，冷冻干燥，得到了标题化合物(14.9mg,38％收率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.07(s,1H),7.81(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(d,J＝1.1Hz,1H),4.99(d,J＝2.0Hz,1H),4.16-4.09(m,1H),3.98(dd,J＝9.3,3.2Hz,1H),3.96-3.85(m,2H),3.75(dd,J＝11.3,6.0Hz,1H),3.64(t,J＝9.4Hz,1H),1.54-1.40(m,1H),0.96-0.83(m,2H),0.79-0.68(m,2H)。ESI-MS m/z计算值368.1372，测定值369.35(M+1)⁺。

根据方法D对于化合物43所述，采用适合的商购炔烃制得了化合物44至53。

表5.

化合物54的制备(方法C)：

(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-[5-(6-乙氧基-4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲唑-7-基]乙炔基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4,5-三醇

向搅拌的(6-乙氧基-4-甲基-3-吡啶基)硼酸(35.4mg,0.196mmol)和化合物16(50mg,0.131mmol)在甲苯(1.5mL)和MeOH(300μL)中的溶液中加入K₃PO₄(83.1mg,0.392mmol)。给反应试管脱气(真空/氮气)，加入Pd(PPh₃)₄(45.2mg,0.0392mmol)，再给试管脱气，密封，在95οC加热过夜。冷却至RT后，浓缩该反应混合物，然后再溶于MeOH。加入H₂O，得到沉淀，通过过滤采集沉淀，通过反相HPLC纯化。合并级分，冷冻干燥，得到了标题化合物(3.4mg,5％收率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.14(s,1H),7.92(s,1H),7.73(d,J＝1.4Hz,1H),7.46(d,J＝1.4Hz,1H),6.73(s,1H),5.00(d,J＝2.1Hz,1H),4.31(q,J＝7.0Hz,2H),4.11(dd,J＝3.1,2.3Hz,1H),3.98(dd,J＝9.4,3.3Hz,1H),3.94-3.84(m,2H),3.73(dd,J＝11.5,6.1Hz,1H),3.62(t,J＝9.6Hz,1H),2.23(s,3H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值439.17435，测定值440.46(M+1)⁺。

化合物55的制备(方法C)：

(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-[5-(6-苄氧基-4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲唑-7-基]乙炔基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4,5-三醇

步骤I：2-苄氧基-5-溴-4-甲基-吡啶

向氢化钠(370mg,9.25mmol,60％w/w)在THF(20mL)中的混悬液中加入苄醇(957μL9.25mmol)，将该反应混合物在RT搅拌15分钟，此后，加入5-溴-2-氯-4-甲基-吡啶(1.91g,9.25mmol)，将该反应混合物回流过夜。冷却至RT后，用20％NH₄Cl水溶液和EtOAc稀释该反应混合物。分离各层，EtOAc用反萃取水层，用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。通过采用Biotage^TM snap 100g硅胶柱的急骤色谱法纯化粗产物，采用EtOAc(5-60％)的Hex溶液梯度作为洗脱剂。合并级分，浓缩，得到了标题化合物(1.65g,64％收率)，其包含一些原料，但直接用于下一步。

步骤II：2-苄氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶

向在氮气气氛中脱气的4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.67g,10.5mmol)、2-苄氧基-5-溴-4-甲基-吡啶(1.17g,4.21mmol)和Pd(dppf)Cl₂.DCM(344mg,0.420mmol)在DMF(12mL)中的溶液中加入KOAc(1.24g,12.6mmol)。将该混合物在氮气气氛中在95℃的密封试管中搅拌过夜。将该反应混合物冷却至RT，用Celite^TM过滤，真空浓缩。通过采用Biotage^TM snap硅胶柱的急骤色谱法纯化粗制残余物，采用EtOAc的Hex溶液梯度作为洗脱剂。合并级分，浓缩，得到了标题化合物(932mg,68％收率)。

步骤III：化合物55

向脱气的化合物16(80.0mg,0.209mmol)、Pd(dppf)Cl₂.DCM(24.0mg,0.0297mmol)和来自步骤II的2-苄氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(80.0mg,0.246mmol)在DMF(1.45mL)中的溶液中加入Na₂CO₃水溶液(1.030mL的1M,1.03mmol)。密封反应小瓶，将得到的混悬液加热至80℃过夜。用Celite^TM过滤该反应混合物，减压除去溶剂。通过反相HPLC纯化残余物。合并级分，冷冻干燥，得到了标题化合物(10.5mg,10％收率)。¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),7.96(s,1H),7.74(d,J＝1.5Hz,1H),7.50-7.42(m,J＝12.2,4.2Hz,3H),7.40-7.26(m,3H),6.81(s,1H),5.35(s,2H),4.99(d,J＝2.1Hz,1H),4.13-4.08(m,1H),3.98(dd,J＝9.4,3.3Hz,1H),3.94-3.85(m,2H),3.73(dd,J＝11.8,6.5Hz,1H),3.62(t,J＝9.5Hz,1H),2.24(s,3H)。ESI-MS m/z计算值501.18997，测定值502.42(M+1)⁺。

或者，在将反应按比例放大规模时，在通过采用Biotage^TMsnap C18柱采用MeCN的H₂O溶液梯度作为洗脱剂的反相急骤色谱法纯化后，得到了大量的标题化合物(203mg,78％收率)。

化合物56的制备：

4-甲基-5-[7-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]乙炔基]-1H-吲唑-5-基]-1H-吡啶-2-酮

将化合物55(96.0mg,0.191mmol)溶于DCM(3mL)，用TFA(2.95mL,38.3mmol)处理，将该反应混合物搅拌过夜。再加入部分TFA(2.95mL,38.3mmol)，再持续搅拌24h。然后将该反应混合物冷却至0℃，加入NH₃的MeOH溶液(11mL的7M,76.6mmol)。减压除去挥发性物质，通过采用Biotage^TMsnap C18柱的反相急骤色谱法纯化残余物，采用MeCN的H₂O溶液梯度作为洗脱剂。合并级分，冷冻干燥，得到了标题化合物(22.3mg,27％收率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.14(s,1H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.46(d,J＝1.5Hz,1H),7.30(s,1H),6.55-6.39(m,1H),4.99(d,J＝2.1Hz,1H),4.10(dd,J＝3.3,2.2Hz,1H),3.97(dd,J＝9.4,3.3Hz,1H),3.93-3.85(m,2H),3.76-3.70(m,1H),3.63(t,J＝9.6Hz,1H),2.14(d,J＝1.0Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值411.14304，测定值412.35(M+1)⁺。

化合物57的制备(方法B)：

7-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]乙炔基]-1H-吲唑-5-甲酸甲酯

步骤I：7-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)四氢吡喃-2-基]乙炔基]-1H-吲唑-5-甲酸甲酯

将中间体M2(3.10g,8.70mmol)、中间体B11(2.63g,8.70mmol)、Pd(dppf)Cl₂.DCM(710.5mg,0.8700mmol)和CuI(331mg,1.74mmol)溶于DMF(25mL)。给该反应混合物脱气，然后加入DIPEA(7.58mL,43.5mmol)，将该反应混合物加热至50℃，搅拌过夜。冷却至RT后，用H₂O(50mL)稀释该反应混合物，用EtOAc萃取(3x 50mL)。用H₂O(3x25mL)和盐水(15mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。通过采用Biotage^TMsnap 100g硅胶柱的急骤色谱法纯化粗制残余物，采用EtOAc(10-100％)的Hex溶液梯度作为洗脱剂。合并级分，浓缩，得到了标题化合物(1.65g,36％收率)。

步骤II：化合物57

将来自步骤I的7-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)四氢吡喃-2-基]乙炔基]-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(156mg,0.293mmol)溶于MeOH(1.6mL)。加入H₂O(467μL)，然后加入NaOH水溶液(293μL的2M,0.586mmol)，将该反应混合物在RT搅拌5h。然后通过添加AcOH(33μL,0.586mmol)使该反应混合物猝灭，浓缩至干。通过反相HPLC纯化粗制残余物的一半。冻干合并的级分，得到了标题化合物(9.3mg)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.54(d,J＝1.4Hz,1H),8.24(s,1H),8.10(d,J＝1.4Hz,1H),5.00(d,J＝2.1Hz,1H),4.12(dd,J＝3.3,2.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.91(m,2H),3.73(m,1H),3.63(t,J＝9.5Hz,1H)。ESI-MS m/z计算值362.1114，测定值363.4(M+1)⁺。

化合物58的制备：

7-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]乙炔基]-1H-吲唑-5-甲酸

将来自步骤I化合物57的7-[2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)四氢吡喃-2-基]乙炔基]-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(858mg,1.62mmol)溶于二

烷(8.6mL)，用NaOH水溶液(3.2mL的2M,6.47mmol)处理，在RT搅拌过夜。再加入NaOH溶液(3.2mL的2M,6.47mmol)，再持续搅拌24h。然后用HCl水溶液(3.65mL的4M)酸化该反应混合物，pH＝1-2，浓缩至干。通过采用Biotage^TMsnap 120g C18柱的反相急骤色谱法纯化粗制残余物，采用MeCN(0-50％)在H₂O中的溶液作为洗脱剂。合并混合级分，浓缩，通过反相HPLC进一步纯化得到的10mg残余物。冻干合并的级分，得到了标题化合物(4.6mg)。该物质的其余部分(538mg,89％收率)用于进一步衍生化。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.54(t,J＝1.8Hz,1H),8.24(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(t,J＝1.9Hz,1H),5.01(t,J＝2.2Hz,1H),4.12(dd,J＝3.2,2.2Hz,1H),3.99(dd,J＝9.4,3.2Hz,1H),3.90(m,2H),3.74(m,1H),3.63(t,J＝9.6Hz,1H)。ESI-MS m/z计算值348.09576，测定值349.3(M+1)⁺。

化合物59的制备(方法E)：

N,N-二甲基-7-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]乙炔基]-1H-吲唑-5-甲酰胺

将化合物58(53.2mg,0.153mmol)溶于DMF(800μL)，用DIPEA(40μL,0.229mmol)、二甲胺的THF溶液(229μL的2M,0.458mmol)和HATU(64mg,0.168mmol)处理，在RT搅拌过夜。再加入二甲胺的THF溶液(1.0mL的2M,2.00mmol)，将该反应混合物再搅拌5.5h。加入H₂O(200μL)，将该反应混合物浓缩至起始体积的一半，通过反相HPLC纯化。冻干级分，得到了标题化合物(16.2mg,26％收率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.19(s,1H),7.92(d,J＝1.4Hz,1H),7.59(d,J＝1.4Hz,1H),5.00(d,J＝2.1Hz,1H),4.10(dd,J＝3.3,2.2Hz,1H),3.96(dd,J＝9.4,3.3Hz,1H),3.89(m,2H),3.74(m,1H),3.63(t,J＝9.4Hz,1H),3.11(宽峰s,3H),3.04(宽峰s,3H)。ESI-MS m/z计算值375.14304，测定值376.35(M+1)⁺。

化合物60的制备(方法E)：

N-环己基-N-甲基-7-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]乙炔基]-1H-吲唑-5-甲酰胺

将化合物58(50.4mg,0.145mmol)溶于DMF(756μL)，用DIPEA(38μL,0.217mmol)、N-甲基环己胺(57μL,0.434mmol)和HATU(61mg,0.159mmol)处理，在RT搅拌过夜。加入H₂O(200μL)，将该反应混合物浓缩至起始体积的一半，用DMSO(0.5mL)稀释，通过反相HPLC纯化。冻干级分，得到了标题化合物(35.9mg,49％收率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.20(s,1H),7.85(s,1H),7.53(s,1H),5.00(d,J＝2.1Hz,1H),4.41(宽峰s,0.5H),4.11(dd,J＝3.3,2.2Hz,1H),3.96(dd,J＝9.3,3.3Hz,1H),3.89(m,2H),3.73(m,1H),3.63(t,J＝9.4Hz,1H),3.47(宽峰s,0.5H),2.91(m,3H),1.68(m,8H),1.09(m,2H)。ESI-MS m/z计算值443.20563，测定值444.4(M+1)⁺。

化合物61的制备(方法E)：

吗啉代-[7-[2-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]乙炔基]-1H-吲唑-5-基]甲酮

步骤I：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[2-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲唑-7-基]乙炔基]四氢吡喃-2-基]甲酯

向中间体M3(97.8mg,0.189mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入DIPEA(49μL,0.284mmol)、吗啉(50μL,0.568mmol)和HATU(79mg,0.208mmol)，将得到的混合物搅拌过夜。用H2O(4mL)稀释该反应混合物，用EtOAc(3x 5mL)萃取。用H₂O(3x 2mL)和盐水(2mL)洗涤合并的有机萃取物，浓缩至干。将得到的粗制残余物(139mg)直接用于下一步。

步骤II：化合物61

将乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[2-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲唑-7-基]乙炔基]四氢吡喃-2-基]甲酯(139mg,0.2374mmol)溶于MeOH(2mL)，用MeONa的MeOH溶液(475μL的0.5M,0.237mmol)处理，将该混合物在RT搅拌过夜，然后通过添加AcOH(13.5μL,0.2374mmol)中和，浓缩至干，然后通过反相HPLC纯化。合并级分，冷冻干燥，得到了标题化合物(44.5mg,44％收率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.19(s,1H),7.92(d,J＝1.4Hz,1H),7.58(d,J＝1.4Hz,1H),5.00(d,J＝2.1Hz,1H),4.10(dd,J＝3.3,2.1Hz,1H),3.96(m,1H),3.89(d,J＝2.2Hz,1H),3.86(m,1H),3.78-3.55(m,10H)。ESI-MS m/z计算值417.1536，测定值418.42(M+1)⁺。

根据方法E对于化合物61所述，采用适合的商购胺制得了化合物62至65。

表6.

化合物66的制备：

(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羟基甲基)-6-[2-[5-(4-苯基三唑-1-基)-1H-吲唑-7-基]乙炔基]四氢吡喃-3,4,5-三醇

向反应试管中加入化合物16(100mg,0.245mmol)、NaN₃(34.0mg,0.523mmol)、CuI(5.0mg,0.026mmol)、(1R,2R)-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(5.8mg,0.041mmol)和抗坏血酸钠(6.0mg,0.030mmol)，然后加入EtOH(700μL)和H₂O(300μL)。脱气后(真空，然后氮气吹扫)，密封反应试管，将该反应混合物在100℃搅拌100min，然后冷却至RT。将乙炔基苯(60.0μL,0.545mmol)加到反应试管中，将该反应混合物在RT搅拌过夜。真空除去挥发性物质，将粗制残余物溶于DMSO，过滤，通过反相HPLC纯化。合并级分，冷冻干燥，得到了标题化合物(21.4mg,19％收率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.97(s,1H),8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H),8.00-7.89(m,2H),7.56-7.44(m,2H),7.43-7.34(m,1H),5.05(d,J＝2.1Hz,1H),4.16(dd,J＝3.2,2.3Hz,1H),4.02(dd,J＝9.3,3.3Hz,1H),3.98-3.90(m,2H),3.77(dd,J＝11.8,6.5Hz,1H),3.67(t,J＝9.6Hz,1H)。ESI-MS m/z计算值447.15427，测定值448.4(M+1)⁺。

根据方法C对于化合物25所述，采用适当的商购硼酸频哪醇酯或烃基取代的硼酸制得了化合物67至94。用于合成化合物76的1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮的制备如下所示。1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮进一步用于以根据方法C对于化合物25所述的类似方式制备了化合物76。

1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮的制备

步骤I：5-溴-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮

向5-溴-4-甲基-吡啶-2-醇(1.00g,5.32mmol)在丙酮(35.0mL)中的混悬液中加入K₂CO₃(3.47g,25.1mmol)，然后加入MeI(1.50mL,24.1mmol)。将得到的混合物搅拌6h，过滤，用3部分丙酮洗涤得到的沉淀。浓缩合并的滤液，通过采用Biotage^TMsnap 50g硅胶柱的急骤色谱法纯化残余物，采用MeOH的CH₂Cl₂溶液(0-20％)梯度作为洗脱剂。合并级分，浓缩，得到了标题化合物(950mg,88％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43(s,1H),6.49(s,1H),3.51(s,3H),2.23(s,3H)。ESI-MS m/z 204.04(M+1)⁺。

步骤II：1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮

将乙酸钾(666mg,6.79mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.47g,5.79mmol)、来自步骤I的5-溴-1,4-二甲基-吡啶-2-酮(454mg,2.25mmol)和PdCl₂(dppf).DCM(177mg,0.217mmol)加到压力容器中。脱气(室内真空，然后N₂,3x)。加入DMF(5.5mL)，再给得到的混合物脱气，封盖，转入预热的(90℃)油浴，搅拌过夜。将得到的反应混合物冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，通过C盐垫过滤，用EtOAc(15mL)冲洗。用饱和NH₄Cl(2x 25mL)、H₂O(25mL)、盐水(25mL)洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，浓缩。采用Biotage^TMsnap 25g纯化残余物，采用EtOAc作为洗脱剂。合并级分，浓缩，得到610mg(72％收率)标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71(s,1H),6.33(s,1H),3.52(s,3H),2.31(d,J＝0.9Hz,3H),1.30(s,12H)。ESI-MS m/z 249.29(M+1)⁺。

表7.

细菌结合试验

细菌结合试验(BBA)的目的在于测定选择性FimH拮抗剂对结合至糖蛋白BSA-(甘露糖)₃的细菌菌株LF82的抑制活性。

下面是用于运行BBA的材料清单，如下所述。

1.LB肉汤：供应商：Gibco,#10855

2.D-PBS：供应商：Wisent,#311-425-CL

3.LB琼脂平板

4. 96-孔黑色平板(高结合率)：供应商：Costar,#3925

5.TopSealTM-A黏附封闭薄膜；供应商PerkinElmer,#6005185

6.碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液pH 9.6片,供应商：Medicago,#09-8922-24

7.水，供应商：Gibco,#15230-162

8.牛血清白蛋白(BSA)：供应商：Sigma,#A-7888

9.(Man)3-BSA(α1-3,α1-6甘露三糖-BSA,1mg),V-Labs,#NGP1336,批号HGDX37-169-1

10.吐温20：供应商：Sigma,#P9416

11.Bright-Glo萤光素酶测定系统：供应商：Promega,#E2610

12.LF82/萤光素酶菌株：分离自具有克罗恩病的患者的回肠粘膜的大肠杆菌菌株的侵害能力。Boudeau J,Glasser AL,Masseret E,Joly B,Darfeuille-Michaud A,InfectImmun.1999,67(9),4499-509

用于运行BBA的溶液和缓冲液如下所述。

1. 0.04M碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液(包被缓冲液)

2. 40μg/mL BSA-(Man)₃：将1mg(Man)3-BSA溶于25mL水。

3. 4000μg/mL BSA

4. 40μg/mL BSA

5. 1μg/mL BSA-(Man)₃：150μL 40μg/mL BSA-(Man)₃+5.85mL 40μg/mL BSA

6. 0.02M碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液中的0.5μg/mL BSA-(Man)₃

7. 0.02M碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液中的20μg/mL BSA

8.封闭缓冲液(2％BSA/DPBS)：50mL D-PBS中的1g BSA

9. 2X结合缓冲液(0.2％BSA/D-PBS)：5mL封闭缓冲液+45mL D-PBS

10.洗涤缓冲液(D-PBS/0.01％吐温20)：100mL D-PBS中的10μL吐温20

11. 1X Bright-Glo萤光素酶底物：用D-PBS按照1：1稀释Bright-Glo萤光素酶测定系统

本实施例中用于运行BBA的实验方案如下所述。

LF82/萤光素酶菌株的过夜培养物：在2支Falcon 50mL试管中，加入20mL的LB+20μL的50mg/mL卡那霉素，用LF82/萤光素酶菌株的甘油储备溶液的环接种。在37℃过夜温育，不振摇。

96孔平板的糖蛋白包被：加入100微升/孔的0.5-2μg/mL BSA-(Man)₃。将20μg/mLBSA用作对照背景。使用粘性密封薄膜密封平板，在室温温育过夜。用150微升/孔的D-PBS洗涤96孔平板3次，加入170微升/孔的封闭溶液，在室温温育45min(最少)。

细菌混悬液的制备：混合2支培养物试管(40mL)，用LB进行1：10稀释(900μl LB+100μl培养物。测定细菌培养物的光密度(OD)。OD1～5x10⁸细胞/毫升。以3500rpm在室温离心LF82培养物20min。重新混悬细菌沉淀丸于D-PBS中，以3500rpm再次离心20min。将细菌沉淀丸重新混悬于D-PBS中，得到2x 10⁹个细菌/mL的细菌浓度。用D-PBS稀释1/10，得到最终细菌浓度2X 10⁸个细菌/mL(＝107个细菌/50μL)。用LB按照1/10顺序稀释每种细菌混悬液，将10μL的稀释液在LB琼脂平板上铺板(最终稀释度为10^-7)，在37℃温育过夜，计数CFUs以测定试验中的实际细菌密度。

细菌结合试验：将147μL 2X结合缓冲液加到化合物平板中(包含3μL的化合物)。在进行封闭步骤(至少45min)后，用200微升/孔的D-PBS将平板洗涤3次。使用100μL多通道手动移液器加入用2X结合缓冲液稀释的50微升/孔的化合物。使用100μL多通道手动移液器加入50微升/孔的细菌混悬液。以缓慢速度搅拌1min，在室温温育40-75min。用150微升/孔的洗涤缓冲液洗涤5次，然后用D-PBS洗涤1次。加入100微升/孔的1X Bright-Glo萤光素酶底物。通过使用Analyst HT平板读出器或Trilux 1450 microbeta平板读出器读取发光。下表8提供了该细菌结合试验中化合物1-94的IC50数据。

表8.

SEM：平均值的标准误差。圆括号内的数字表示n值。

炎性肠病(IBD)的小鼠模型

转基因人源化-CEACAM6小鼠模型可以用于测试本发明的化合物(Carvalho FA等人(2009)J Exp Med.Sep 28；206(10)：2179-89)。如Carvalho等人所述感染转基因人源化-CEACAM6 5只小鼠。然后用本发明的化合物治疗感染的小鼠。

尽管我们已经描述了本发明的许多实施方案，但明显的是，可以改变我们的基本实施例以提供其它利用本发明化合物、方法和工艺的实施方案。因此，将被理解的是，本发明的范围由随后的权利要求定义，而不是由本申请中举例所代表的具体实施方案定义。

通过引用将本申请中所提供的所有参考文献以其完整内容并入本申请。如本申请中所用，所有的缩写、符号和规则与当前科学文献中所使用的那些一致。参见，例如，JanetS.Dodd,ed.,The ACS Style Guide：A Manual for Authors and Editors,第2版,Washington,D.C.：American Chemical Society,1997。

T84肠上皮细胞上AIEC LF82菌株的黏附试验

评价化合物56抑制细菌AIEC LF82菌株在T84肠细胞上黏附的能力，以便评价测试化合物尤其在克罗恩病(CD)中的治疗潜力。使用以下温育后试验(也被描述在Brument等人J.Med.Chem.2013,56,5395-5406中)，其中在细菌与细胞接触后加入测试化合物。因此该试验模拟了化合物在治疗性处理与AIECs相关的病理情况(特别是克罗恩病)中的用途。

材料和方法

使用从CD患者的回肠活检物分离的大肠杆菌菌株LF82作为AIEC参比菌株。使细菌在Luria-Bertani(LB)肉汤中生长过夜，并且在DMEM/F12/SVF dec 10％培养基中以6×10⁶个细菌/mL的浓度制备细菌悬浮液用于黏附试验。在ATCC推荐的培养基中将购自美国典型培养物保藏中心的人肠细胞系T84(ATCC,CCL-248)维持在包含5％CO₂的气氛中。将T84细胞以1.5×10⁵个细胞/孔的密度接种在48孔组织培养板中，并在37℃温育48h。

用PBS将细胞洗涤两次，通过每孔加入250μL的细菌悬浮液感染细胞，然后与AIEC参比菌株LF82以每个细胞10个细菌(1.5×10⁶细菌/孔)的感染复数(MOI)在37℃温育3h。

用PBS将细胞洗涤5次，然后在DMEM/F12/SVF dec 10％培养基中与250微升/孔的HM(庚基甘露糖)或化合物56以终浓度1nM、10nM、100nM、1μM和10μM一起在37℃下温育3h。将化合物56处理的效果与HM进行比较。用PBS洗涤单层5次，并用1％Triton X-100(Sigma)的去离子水溶液在室温裂解(250微升/孔，温育5分钟)。将样品稀释并平铺在LB琼脂平板上，以在37℃过夜温育后测定菌落形成单位(CFU)的数量。

结果

图1中描绘了结果，其显示了以百分比表示的残余黏附(对细胞测定的AIEC的建群/去群)。化合物56对浓度从100nM开始的T84细胞的LF82黏附和侵入性大肠杆菌(AIEC细菌)的去群显示出强活性。在10nM时，它能够使约50％的黏附细菌去群。

Claims

1.由如下结构式表示的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

X-Y-Z是-NR-N＝CH-、＝N-NR-CH＝、-CH＝N-NR-、-NH-CH＝CH-、-NH-CH＝N-、-NH-N＝N-、-NH-CH₂-CH₂-、-O-CH＝N-、-NH-C(＝O)-CH₂-或-NH-C(＝O)-NH-；

R是-H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或-(C_1-4烷基)-Ph，其中Ph是任选地被1-3次出现的J^Ph取代的苯基；

U是-CH＝CH-、-C≡C-或亚苯基；

p是0或1；

W是-H；卤素；-CN；-C(＝O)NR¹R²；-C(＝O)OR³；C_1-6烷基；具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-8元部分不饱和的或芳族的单环；或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的8-10元部分不饱和的或芳族的双环；其中所述的C_1-6烷基任选地被1-4次出现的J^W1取代，且其中所述的单环和双环各自独立地和任选地被1-4次出现的J^W2取代；

J^W1是卤素、-CN、-OR⁶、-NR⁴R⁵、-NR⁴COR⁵、-C(＝O)NR⁴R⁵、-C(＝O)OR⁶、-S(O)₂NR⁴R⁵、-S(O)₂R⁶或Ph，其中所述的Ph是任选地被1-3次出现的J^Ph取代的苯基；

J^W2是氧代、-NO₂、卤素、-CN、-OR⁶、-O(CH₂)O-、-O(CH₂)₂O-、-NR⁴R⁵、-NR⁴COR⁵、-C(＝O)NR⁴R⁵、-C(＝O)OR⁶、-S(O)₂NR⁴R⁵、-S(O)₂R⁶、-C_1-6烷基、Ph、-(C_1-4烷基)Ph或-O(C_1-4烷基)Ph，其中所述的-C_1-6烷基任选地被1-3次出现的J^A取代，且其中所述的Ph是任选地被1-3次出现的J^Ph取代的苯基；

R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是-H；任选地被1-3次出现的J^A取代的C_1-6烷基；任选地被1-3次出现的J^B取代的C_3-6环烷基；或-(C_1-4烷基)-Ph，其中Ph是任选地被1-3次出现的J^Ph取代的苯基；

R²是任选地被1-3次出现的J^A取代的C_1-6烷基；任选地被1-3次出现的J^B取代的C_3-6环烷基；或-(C_1-4烷基)-Ph，其中Ph是任选地被1-3次出现的J^Ph取代的苯基；或

J^B各自独立地是卤素、-CN、-OH、-O(C_1-4烷基)、-O(C_1-4卤代烷基)、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；且

J^Ph各自独立地是卤素、-CN、-OH、-O(C_1-4烷基)、-O(C_1-4卤代烷基)、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基。

2.权利要求1的化合物，其中R是H、C_1-4烷基或-(C_1-4烷基)-Ph，其中R的-(C_1-4烷基)-Ph的Ph是任选地被1-2次出现的卤素、CN、-OH、-O(C_1-4烷基)、-O(C_1-4卤代烷基)、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代的苯基。

3.权利要求1或2的化合物，其中

R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是-H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_3-6环烷基；

R²是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_3-6环烷基；或

任选地R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成4-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代。

4.权利要求1的化合物，其中p是0。

5.权利要求1的化合物，它由如下结构式表示，或其药学上可接受的盐：

6.权利要求1的化合物，它由如下结构式中的任意一个表示，或其药学上可接受的盐：

其中式(III)的Het是具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-8元部分不饱和的或芳族的单环；或具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的8-10元部分不饱和的或芳族的双环；其中所述的单环和双环各自独立地和任选地被1-4次出现的J^W2取代。

7.权利要求1的化合物，它由如下结构式表示，或其药学上可接受的盐：

8.权利要求1的化合物，它由如下结构式表示，或其药学上可接受的盐：

其中R是-H或-CH₃。

9.权利要求8的化合物，其中W是-C(＝O)NR¹R²；任选地被1-4次出现的J^W1取代的C_1-6烷基；具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-8元部分不饱和的或芳族的单环；或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的8-10元部分不饱和的或芳族的双环；其中所述的单环和双环各自独立地和任选地被1-4次出现的J^W2取代；

J^W1选自卤素、CN、-OH、-O(C_1-4烷基)、-O(C_1-4卤代烷基)、-O(C_1-4烷基)-Ph、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)以及-N(C_1-4烷基)₂；且

J^W2选自卤素、CN、氧代、NO₂、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C_1-4烷基)、-OH、-O(C_1-4烷基)、-O(C_1-4卤代烷基)、-O(C_1-4烷基)-Ph、-O(CH₂)O-、-O(CH₂)₂O-、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(C_1-4烷基)、-C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、-SO₂(C_1-4烷基)、-NHCO(C_1-4烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C_1-4烷基)和-SO₂N(C_1-4烷基)₂。

10.权利要求8或9的化合物，其中W是

其中W各自独立地和任选地被取代，且R’各自独立地是-H或-C_1-4烷基。

11.权利要求8或9的化合物，其中W是任选地被取代的C_1-6烷基、苯、吡啶、吡啶-2-酮、咪唑并[1,2-a]吡啶、苯并咪唑、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、吲哚、1,3,4-

二唑、吡咯或三唑，它们各自独立地和任选地被取代。

12.权利要求11的化合物，它由如下结构式的任意一个表示，或其药学上可接受的盐：

其中R’各自是-H或甲基，

其中环A-Q各自独立地和任选地被1-3次出现的J^W2取代，J^W2选自-F、-Cl、-CN、NO₂、C_1-2烷基、C_1-2卤代烷基、-NH₂、-NH(C_1-2烷基)、-N(C_1-2烷基)₂、-C(＝O)O(C_1-2烷基)、-OH、-O(C_1-2烷基)、-O(C_1-2卤代烷基)、-O(C_1-2烷基)-Ph、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(C_1-2烷基)、-C(＝O)N(C_1-2烷基)₂、-SO₂(C_1-2烷基)、-NHCO(C_1-2烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C_1-2烷基)或-SO₂N(C_1-2烷基)₂。

13.权利要求1的化合物，它由如下结构式表示，或其药学上可接受的盐：

其中R是-H或-CH₃。

14.权利要求13的化合物，其中R是H且R¹和R²各自独立地是任选地被取代的C_1-4烷基或C_3-6环烷基；或任选地R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成5-6元非芳族单环，其中该环的至多1个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C_1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代。

15.权利要求1的化合物，它选自如下结构式的任意一个，或其药学上可接受的盐：

16.组合物，它包含权利要求1-15任意一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、助剂或介质。

17.权利要求1-15任意一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求16 的组合物在制备用于治疗或预防受试者的细菌感染的药物中的用途。

18.权利要求17的用途，其中所述的细菌感染是尿道感染或炎性肠病。

19.制备式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：

a)

使化合物(A1)与化合物(M1)在Pd或Pd/Cu催化剂的存在下反应，其中化合物(A1)和式(I)的U、X、Y、Z和p各自独立地如权利要求1中所定义；化合物(A1)和式(I)的W各自独立地是-H、卤素、-CN、-C(＝O)OR³或C_1-6烷基，其中所述的C_1-6烷基任选地被1-4次出现的J^W1取代，J^W1如权利要求1中所定义，其中R³如权利要求1中所定义；且化合物(A1)的L¹是-Cl或-Br；或者

b)

使化合物(X-1)与化合物(Y-1)或(Y-2)在Pd催化剂的存在下反应，其中化合物(X-1)和式(I)的X、Y和Z各自独立地如权利要求1中所定义；式(I)的p是0；式(I)的W是环B；且化合物(Y-1)和(Y-2)的环B各自独立地是具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-8元部分不饱和的或芳族的单环；或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的8-10元部分不饱和的或芳族的双环；其中所述的单环和双环各自独立地和任选地被1-4次出现的J^W2取代，J^W2如权利要求1中所定义；或者

c)

使化合物(X-1)与化合物(Y-3)在Pd或Pd/Cu催化剂的存在下反应，其中式(I)的p是1；且式(I)的其它变量和化合物(X-1)和(Y-3)的变量各自和独立地如权利要求1中所定义；或者

d)

使化合物(M3)与化合物(Y-4)之间偶联，生成化合物(X-2)；且

使化合物(X-2)的-OAc基团脱保护，生成式(I)的化合物

其中化合物(M3)、(Y-4)和(X-2)以及式(I)的变量各自独立地如权利要求1中所定义；且化合物(X-2)的OAc是乙酸酯。