JP2018516884A5

JP2018516884A5 -

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Publication number: JP2018516884A5
Application number: JP2017557988A
Authority: JP
Filing date: 2016-05-06
Publication date: 2019-06-13

Claims

抗ＣＤＫ８／１９療法に応答する腫瘍又は癌を有する患者を治療するための医薬組成物であって、
ＣＤＫ８／１９阻害剤、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはオキシドを含み、
前記患者は、ＲＵＮＸ１経路障害を有し、
前記阻害剤は、式：
（式中、
Ｒ ^１及びＲ ^２は接合してヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ヘテロシクリル及びヘテロアリールの各々は、１つ以上のＲ ^７基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ ^３は、水素又はアルキルであり；
Ｒ ^４は、水素、ハロゲン、アルキル、又は−Ｓｉ(Ｒ ^Ａ ) _３であり；
Ｒ ^５Ａは、水素、ハロゲン、アルキル、又は−ＯＲ ^Ａであり；
（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）として指定される、
の各々は、原子価が許せば、単結合又は二重結合を表し（但し、
ａ．（ｃ）として指定される、
が二重結合を表すとき、Ｒ ^Ｂ１及びＲ ^Ｂ２の１つは存在せず；
ｂ．（ｃ）として指定される、
が単結合を表すとき、Ｒ ^Ｂ１及びＲ ^Ｂ２は存在する）、
Ｒ ^Ｂ１及びＲ ^Ｂ２の各々は、独立して、水素、−Ｌ _１ −Ｒ ^Ｂ３、又は−Ｘ ^ＡＲ ^Ａであるか；あるいは
Ｒ ^Ｂ１及びＲ ^Ｂ２は接合してオキソ基を形成しており；
Ｘ ^Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ(Ｒ ^Ａ )−であり；
Ｌ _１は、結合、−ＣＨ(ＣＨ _３ )(ＣＨ _２ ) _２ −、−ＣＨ(ＣＨ _３ )−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ ^Ｌ )−、又は−Ｎ(Ｒ ^Ｌ )−(Ｃ(Ｒ ^ＬＬ ) _２ ) _ｐ −であり；
Ｒ ^Ｌは、水素又はアルキルであり；
Ｒ ^ＬＬの各々は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルキルであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
Ｒ ^Ｂ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり（但し、Ｌ _１が結合であるとき、Ｒ ^Ｂ３は水素ではない）；
Ｒ ^Ａの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、又はシリルであり；２つのＲ ^Ａ基が任意にＮに結合するとき、２つのＲ ^Ａ基は接合してヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成していてもよく；
Ｒ ^７の各々は、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ヒドロキシル、又はチオールである）
で表される、医薬組成物。
Ｒ ^３が−ＣＨ _３である、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ ^４が水素である、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ ^５が水素である、請求項１に記載の医薬組成物。
（ａ）及び（ｂ）として指定される、
の各々が二重結合である、請求項１に記載の医薬組成物。
（ｃ）として指定される、
が単結合である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記阻害剤が、式：
（式中、
Ｒ ^６Ａの各々は、独立して、ハロゲン、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−ＯＲ ^６Ｃ、ＳＲ ^６Ｃ、Ｎ(Ｒ ^６Ｃ ) _２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ ^６Ｃ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ ^６Ｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ ^６Ｃ ) _２、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ ^６Ｃの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、２つのＲ ^６Ｃ基が任意にＮに結合するとき、２つのＲ ^６Ｃ基は接合してヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成していてもよく；
Ｇは、−ＣＨ _２ −、−ＣＨ(Ｒ ^７ )−、又は−Ｃ(Ｒ ^７ ) _２ −であり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４である）
で表される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記阻害剤が、式：
（式中、
Ｒ ^６Ａの各々は、独立して、ハロゲン、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−ＯＲ ^６Ｃ、ＳＲ ^６Ｃ、Ｎ(Ｒ ^６Ｃ ) _２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ ^６Ｃ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ ^６Ｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ ^６Ｃ ) _２、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ ^６Ｃの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、２つのＲ ^６Ｃ基が任意にＮに結合するとき、２つのＲ ^６Ｃ基は接合してヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成していてもよく；
Ｇは、−ＣＨ _２ −、−ＣＨ(Ｒ ^７ )−、又は−Ｃ(Ｒ ^７ ) _２ −であり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４である）
で表される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記阻害剤が、式：
（式中、
Ｒ ^６Ａの各々は、独立して、ハロゲン、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−ＯＲ ^６Ｃ、ＳＲ ^６Ｃ、Ｎ(Ｒ ^６Ｃ ) _２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ ^６Ｃ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ ^６Ｃ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ ^６Ｃ ) _２、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ ^６Ｃの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、２つのＲ ^６Ｃ基が任意にＮに結合するとき、２つのＲ ^６Ｃ基は接合してヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成していてもよく；
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ ^７ −、−ＣＨ _２ −、−ＣＨ(Ｒ ^７ )−、又は−Ｃ(Ｒ ^７ ) _２ −であり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４である）
で表される、請求項１に記載の医薬組成物。
ｍは０である、請求項７、８及び９のいずれかに記載の医薬組成物。
前記患者が、腫瘍又は癌において、対応する正常細胞のバイオマーカーの発現レベルの範囲外の発現レベルを有し、前記バイオマーカーが、
ＡＣＳＬ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＲＢ１、ＡＭＰＤ３、ＡＲＲＤＣ４、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ａ１、ＣＢＦβ、ＣＣＮＡ１、ＣＤ２４４、ＣＤ４４、ＣＤＣ４２ＥＰ３、Ｃ／ＥＢＰα、ＣＥＣＲ６、ＣＦＬＡＲ、ＣＩＳＨ、ＣＳＦ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ４、ＣＹＴＩＰ、ＤＵＳＰ１０、Ｅ２Ｆ８、ＥＭＢ、ＥＭＲ２、ＥＴＳ１、ＥＴＳ２、ＦＡＭ１０７Ｂ、ＦＡＭ４６Ａ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ１Ｂ、ＦＬＩ１、ＦＯＧ１、ＦＯＳＬ２、ＧＡＢ２、ＧＡＳ７、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＦＩ１Ｂ、ＧＭＰＲ、ＧＰＲ１８、ＧＰＲ１８３、ＨＢＢＰ１、ＨＥＢ、ＨＬＸ、ＨＭＧＣＳ１、ＩＧＦＢＰ４、ＩＧＦＢＰ５、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＰＣＥＦ１、ＩＲＦ１、ＩＲＦ８、ＩＴＧＡ６、ＪＡＧ１、ＬＣＰ２、ＬＤＬＲ、ＬＩＭＡ１、ＬＭＯ２、ＬＲＲＣ３３、ＬＴＢ、ＭＢＰ、ＭＩＣＡＬ２、ＭＹＣＮ、ＭＹＯ１Ｇ、ＮＦＥ２、ＮＯＴＣＨ２、ＮＲＰ１、Ｐ２ＲＹ２、ＰＡＧ１、ＰＬＡＣ８、ＰＬＥＫ、ＰＬＸＮＣ１、ＰＭＰ２２、ＰＴＰＲＥ、ＰＵ．１、ＰＸＫ、ＲＡＢ２７Ａ、ＲＡＳＡ３、ＲＧＳ１６、ＲＨＯＨ、ＲＮＦ２４、ＲＸＲＡ、ＳＥＬＰＬＧ、ＳＬＡ、ＳＬＣ７Ａ１１、ＳＬＣ７Ａ５、ＳＯＣＳ１、ＳＴ３ＧＡＬ４、ＳＴＫ１７Ｂ、ＴＡＬ１、ＴＩＭＰ３、ＴＭＥＭ１０４、ＴＮＦ、ＴＳＣ２２Ｄ１、ＴＳＣ２２Ｄ３、ＺＢＴＢ１６及びＺＣＣＨＣ５の１つ又は組み合わせである、
請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
前記バイオマーカーが、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、Ｃ／ＥＢＰα、ＦＬＩ１、ＦＯＧ１、ＥＴＳ１、ＰＵ．１、及びＣＢＦαの１つ又は組み合わせである、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
前記バイオマーカーが、ＢＣＬ２、ＣＣＮＡ１、ＣＤ４４、Ｃ／ＥＢＰα、ＣＢＦβ、ＣＳＦ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ４、ＥＴＳ１、ＥＴＳ２、ＦＬＩ１、ＦＯＧ１、ＦＣＥＲ１Ａ、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＦＩ１Ｂ、ＨＥＢ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ８、ＪＡＧ１、ＬＭＯ２、ＬＴＢ、ＮＦＥ２、ＮＯＴＣＨ２、ＰＵ．１、ＳＬＡ、ＳＯＣＳ１、ＴＡＬ１、及びＴＮＦの１つ又は組み合わせである、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
前記バイオマーカーが、請求項１１〜１３のいずれかに記載の群から独立して選択される少なくとも２つである、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
前記バイオマーカーが、請求項１１〜１３のいずれかに記載の群から独立して選択される少なくとも３つである、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。