JP2018516073A - 哺乳動物肝細胞の成熟 - Google Patents
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Abstract
Description
前記肝細胞を、Srcキナーゼ阻害剤、前駆体、代謝産物と類似体を含むビタミンD、低酸素誘導化合物、スフィンゴシンとスフィンゴシン誘導体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の活性化因子、血小板活性化因子(PAF)、PKC阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択された少なくとも1つの成熟因子に暴露することを含む方法。
哺乳動物肝前駆細胞を分化条件下で培養して肝細胞を得ることと、
前記肝細胞を、Srcキナーゼ阻害剤、前駆体、代謝産物と類似体を含むビタミンD、低酸素誘導化合物、スフィンゴシンとスフィンゴシン誘導体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の活性化因子、血小板活性化因子(PAF)、PKC阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択された、からなる群から選択された少なくとも1つの成熟因子に暴露すること
を含む方法。
前記ヒト肝細胞などの前記哺乳動物肝細胞を、Srcキナーゼ阻害剤、前駆体、代謝産物と類似体を含むビタミンD、低酸素誘導化合物、スフィンゴシンとスフィンゴシン誘導体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の活性化因子、血小板活性化因子(PAF)、PKC阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択された、少なくとも1つの成熟因子に暴露するステップ
を含むものとして説明されることができる。
ヒト肝前駆細胞などの哺乳動物肝前駆細胞を分化条件下で培養して肝細胞を得るステップと、
前記肝細胞を、Srcキナーゼ阻害剤、前駆体、代謝産物と類似体を含むビタミンD、低酸素誘導化合物、スフィンゴシンとスフィンゴシン誘導体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の活性化因子、血小板活性化因子(PAF)、PKC阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択された、からなる群から選択された少なくとも1つの成熟因子に暴露するステップ
を含むものとして説明されることができる。
ここで使用される「多能性の」又は「多能性」は、3つの胚葉(内胚葉、中胚葉、及び外胚葉)のすべてのタイプの特殊細胞を形成する可能性を指し、「全能性の」又は「全能性」、すなわち子孫を生じさせることができる完全な胚を形成する能力とは区別される。
すべてのhPS細胞(上記で定義した)は、本発明のための出発材料として使用することができる。以下の実施例では、特に、肝細胞は、mEFフィーダー細胞上に確立された未分化ヒト胚性幹細胞(hESC)からインビトロで誘導され(Heins et al. 2004)、フィーダーフリー条件下で維持された。この実験に使用される細胞株は、hES細胞株であるSA121、SA167、SA181、SA461(セルアーティス社、ヨーテボリ、スウェーデン)であってもよいがそれらに限定されず、それらは、Heins et al. 2004及びCaisander et al. 2006によって説明されているように増殖することができる。
肝細胞は、以下の例示的な基本的プロトコルAとBを使用することによって、hPS細胞から得てもよい。
未分化hPS細胞を解離させ、0日目にフィブロネクチンベースのコーティング上に直接播種する。異なる培地を新たに調製し、0、1、2、3、4、5、7日目、その後、2又は3日ごとに、肝臓前段階、分化及び成熟期に追加した。
前処理媒体
3μM CHIR99021
5μM ROCK阻害剤
1日目
RPMI 1640(+0.1%PEST+1%グルタマックス)
1×B27
50ng/mlアクチビンA
3μM CHIR99021
5μM LY294002
3μM CHIR99021
2日目
RPMI 1640(+0.1%PEST+1%グルタマックス)
1×B27
50ng/mlアクチビンA
5μM LY294002
10nM 5-アザ-2-デオキシシチジン
3日目
RPMI 1640(+0.1%PEST+1%グルタマックス)
1×B27
50ng/mlアクチビンA
4〜7日目
RPMI 1640(+0.1%PEST+1%グルタマックス)
1×B27
50ng/mlアクチビンA
ノックアウト-DMEM+1%PEST+1%グルタマックス
20%ノックアウト血清交換
1%非必須アミノ酸(NEAA)
0.2%ベータメルカプトエタノール
1%DMSO
14〜45日目(分化と成熟)
WME+1%グルタマックス+0.1%PEST
0.55mg/mL BSA-FAF
0.025mg/mLアスコルビン酸
0.67μg/mLヒドロコルチゾンヘミコハク酸塩
10μg/mLトランスフェリン
5μg/mLインスリン
0.003μg/mL EGF
0.1μM DexM
10ng/ml OsM
20ng/ml HGF
0.5%DMSO
1.4μM BIO
0.5μMケンパロン
0.2μM 9シスレチノイン酸
未分化hPS細胞を解離させ、0日目にフィブロネクチンベースのコーティング上に直接播種する。異なる培地を新たに調製し、0、1、2、3、4、5、7日目、その後、2又は3日ごとに、肝臓前段階、分化及び成熟期に追加した。
前処理媒体
3μM CHIR99021
5μM ROCK阻害剤
1日目
RPMI 1640(+0.1%PEST+1%グルタマックス)
1×B27
50ng/mlアクチビンA
3μM CHIR99021
5μM LY294002
3μM CHIR99021
2日目
RPMI 1640(+0.1%PEST+1%グルタマックス)
1×B27
50ng/mlアクチビンA
5μM LY294002
10nM 5-アザ-2-デオキシシチジン
3日目
RPMI 1640(+0.1%PEST+1%グルタマックス)
1×B27
50ng/mlアクチビンA
4〜7日目
RPMI 1640(+0.1%PEST+1%グルタマックス)
1×B27
50ng/mlアクチビンA
ノックアウト-DMEM+1%PEST+1%グルタマックス
20%ノックアウト血清交換
1%非必須アミノ酸(NEAA)
0.2%ベータメルカプトエタノール
1%DMSO
14〜45日目(分化と成熟)
WME+1%グルタマックス+0.1%PEST
0.55mg/mL BSA-FAF
0.025mg/mLアスコルビン酸
0.67μg/mLヒドロコルチゾンヘミコハク酸塩
10μg/mLトランスフェリン
5μg/mLインスリン
0.003μg/mL EGF
0.1μM DexM
10ng/ml OsM
20ng/ml HGF
0.5%DMSO
1.4μM BIO
0.5μMケンパロン
0.2μM 9シスレチノイン酸
手順:
基本プロトコルAに続いて、フィブロネクチンベースのコーティング上で培養したhiPS細胞由来肝細胞を、分化プロトコルの21日以降、0.5又は5μMの10Z-ヘプタデセン酸、0.5又は5μMのアラキドン酸、5μMのカルシフェジオール、5μMのカルシトリオール、0.2又は0.5μMのコレカルシフェロール、5又は50μMのCGP 52608、0.5又は5μMのドコサヘキサエン酸、0.5、1.25、2.5、5又は10μMのPP1、0.5又は5μMのPP2、0.5又は5μMのD-エリスロ-スフィンゴシン、或いは0.5又は5μMのテトラデカン酸により処理した(図1)。
図1A〜U)10Z-ヘプタデセン酸、アラキドン酸、カルシフェンジオール、カルシトリオール、コレカルシフェロール、CGP 52608、ドコサヘキサエン酸、PP1、PP2、D-エリスロ-スフィンゴシン、及びテトラデカン酸は、hiPS細胞由来肝細胞のCYP活性レベルを、分化プロトコルの29日目と36日目の両方において増加させる。いくつかのケースでは、2B6活性レベルが検出レベル未満であった。
手順:
基本プロトコルBに続いて、コラーゲンI−フィブロネクチンベースのコーティング上で培養したChiPSC-4由来肝細胞を、分化プロトコルの21日以降、0.5μMの10Z-ヘプタデセン酸、0.5μMのアラキドン酸、0.5μMのカルシトリオール、5μMのCGP 52608、0.2μMのコレカルシフェロール、5μMのPP1、0.5μMのD-エリスロ-スフィンゴシン、0.2μMの13シス-RA、0.5μMのL-エリスロMAPP、0.5μMのPAF C16、0.5μMのC16セラミド、又はそれらの化合物の異なった組み合わせにより処理した(図2)。
図2A〜D)10Z-ヘプタデセン酸(10Z)、アラキドン酸(Ara)、カルシトリオール(Caltr)、コレカルシフェロール(Chole)、CGP 52608(CGP)、PP1、D-エリスロ-スフィンゴシン(Sph)、13シス-RA(13シス)、L-エリスロMAPP(MAPP)、PAF C16(PAF)、C16セラミド(Cera)、又はそれらの化合物の異なった組み合わせは、hiPS細胞由来肝細胞のCYP活性レベルを、分化プロトコルの29日目において増加させる。いくつかのケースでは、2B6活性レベルが検出レベル未満であった。
手順:
基本プロトコルBに続いて、コラーゲンI−フィブロネクチンベースのコーティング上で培養したChiPSC-4由来肝細胞を、分化プロトコルのそれぞれ11、14、21、25及び28日以降に開始して、0.5μMの10Z-ヘプタデセン酸、0.5μMのアラキドン酸、0.5μMのカルシトリオール、5μMのCGP 52608、0.2μMのコレカルシフェロール、5μMのPP1、及び0.5μMのD-エリスロ-スフィンゴシンにより処理した(図3)。
図3A、B)分化プロトコルの11日目と28日目の間に開始した、10Z-ヘプタデセン酸(10Z)、アラキドン酸(Ara)、カルシトリオール(Caltr)、コレカルシフェロール(Chole)、CGP 52608(CGP)、PP1、及びD-エリスロ-スフィンゴシン(Sph)による処理は、hiPS細胞由来肝細胞のCYP活性レベルを、分化プロトコルの29日目と36日目において増加させる。
手順:
基本プロトコルBに続いて、hiPS細胞株のChiPSC4、ChiPSC6b、ChiPSC22、P11015、P11021、P11032と、hES細胞株のSA121に由来する肝細胞を、コラーゲンI−フィブロネクチンベースのコーティング上で培養し、分化プロトコルの21日以降、0.5μMの10Z-ヘプタデセン酸、0.5μMのアラキドン酸、0.5μMのカルシトリオール、5μMのCGP 52608、0.2μMのコレカルシフェロール、5μMのPP1、及び0.5μMのD-エリスロ-スフィンゴシンの組み合わせにより処理した(図4)。
図4A〜G)10Z-ヘプタデセン酸(10Z)、アラキドン酸(Ara)、カルシトリオール(Caltr)、コレカルシフェロール(Chole)、CGP 52608(CGP)、PP1、及びD-エリスロ-スフィンゴシン(Sph)による処理は、hiPS細胞株のChiPSC4(A)、ChiPSC6b(B)、ChiPSC22(C)、P11015(D)、P11021(E)、P11032(F)と、hES細胞株のSA121(G)に由来する肝細胞のCYP活性レベルを、分化プロトコルの29日目において増加させる。
手順:
基本プロトコルBに続いて、hiPS細胞株のChiPSC18に由来する肝細胞を、コラーゲンI−フィブロネクチンベースのコーティング上で培養し、分化プロトコルの21日以降、0.5μMの10Z-ヘプタデセン酸、0.5μMのアラキドン酸、0.5μMのカルシトリオール、5μMのCGP 52608、0.2μMのコレカルシフェロール、5μMのPP1、及び0.5μMのD-エリスロ-スフィンゴシンの組み合わせにより、オンコスタチンM及び/又はHGFの存在下と非存在下で処理した(図5)。
図5A、B)10Z-ヘプタデセン酸、アラキドン酸、カルシトリオール、コレカルシフェロール、CGP 52608、PP1、及びD-エリスロ-スフィンゴシンにより、オンコスタチンM及び/又はHGFの存在下と非存在下での処理の結果、分化プロトコルの31日目における、hiPS細胞株のChiPSC18に由来する肝細胞のCYP活性レベルは同様になる。
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Claims (73)
- ヒト肝細胞などの哺乳動物肝細胞の成熟を促進する方法であって、
前記肝細胞を、Srcキナーゼ阻害剤、前駆体、代謝産物と類似体を含むビタミンD、低酸素誘導化合物、スフィンゴシンとスフィンゴシン誘導体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の活性化因子、血小板活性化因子(PAF)、PKC阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択された少なくとも1つの成熟因子に暴露することを含む方法。 - 哺乳動物肝前駆細胞を分化条件下で培養して前記肝細胞を得ることを含む、請求項1に記載の方法。
- 哺乳動物肝細胞の製造方法であって、
哺乳動物肝前駆細胞を分化条件下で培養して肝細胞を得ることと、
前記肝細胞を、Srcキナーゼ阻害剤、前駆体、代謝産物と類似体を含むビタミンD、低酸素誘導化合物、スフィンゴシンとスフィンゴシン誘導体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の活性化因子、血小板活性化因子(PAF)、PKC阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択された、からなる群から選択された少なくとも1つの成熟因子に暴露すること
を含む方法。 - 胚体内胚葉(DE)の細胞を分化条件下で最初に培養して前記肝前駆細胞を得ることをさらに含む、請求項2又は3に記載の方法。
- 哺乳動物多能性幹(PS)細胞を分化条件下で最初に培養して前記肝前駆細胞を得ることをさらに含む、請求項2又は3に記載の方法。
- PS細胞の前記最初の培養は、哺乳動物PS細胞を分化条件下で培養して胚体内胚葉の細胞(DE細胞)を得て、さらに得られた細胞を分化条件下で培養して前記肝前駆細胞を得ることを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記哺乳動物多能性幹細胞は、胚性幹(ES)細胞である、請求項5又は6に記載の方法。
- 前記哺乳動物多能性幹細胞は、人工多能性幹細胞である、請求項5又は6に記載の方法。
- 前記人工多能性幹細胞は、誘導多能性幹(iPS)細胞である、請求項8に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞は、ヒト細胞である、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、少なくとも1つのSrcキナーゼ阻害剤に暴露される、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、PP1、PP2、1-NA-PP1、1-NM-PP1、Src阻害剤-1(Src-I1)、Srcキナーゼ阻害剤I、Srcキナーゼ阻害剤II、A-419529、A-770041、AZM475271、ボスチニブ、CGP77675、ダムナカンタル、ダサチニブ、ダサチニブ一水和物、ER27319マレイン酸塩、フィンゴリモド(FTY720)、ゲルダナマイシン、ハービマイシンA、KB SRC4、KX2-391、KX1-004、ラベンダスチンA、ラベンダスチンC、LCK阻害剤2、Lynペプチド阻害剤、MLR-1023、MNS、N-アセチル-O-ホスホノ-Tyr-Glu ジペンチルアミド、N-アセチル-O-ホスホノ-Tyr-Glu-Glu-Ile-Glu、NVP-BHG712、PD166285、PD173952、PD180970、ピセアタノール、pp60 c-src、ケルセチン、ジヘテロスポラ・クラミドスポリア固体由来のラディシコール、サラカチニブ、SU6656、TC-S7003、TG100572、WH-4-023、ZM306416、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つのSrcキナーゼ阻害剤に暴露される、請求項11に記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、PP1又はPP2に暴露される、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、少なくとも1つのビタミンD、ビタミンD前駆体、ビタミンD代謝産物又はビタミンD類似体に暴露される、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、少なくとも1つのビタミンD3、ビタミンD3前駆体、ビタミンD3代謝産物又はビタミンD3類似体に暴露される、請求項11〜13のいずれかに記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、少なくとも1つのビタミンD3、ビタミンD3前駆体、ビタミンD3代謝産物又はビタミンD3類似体に暴露される、請求項14又は15に記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、コレカルシフェロール、カルシフェジオール、カルシトリオール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つのビタミンD3に暴露される、請求項14〜16のいずれかに記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、少なくとも1つの低酸素誘導化合物に暴露される、請求項11〜17のいずれかに記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、RAR関連オーファン受容体アルファ(ROR-アルファ)リガンド、CoCl2、及びNaN3からなる群から選択される少なくとも1つの低酸素誘導化合物に暴露される、請求項11〜18のいずれかに記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、CGP52608、CGP52608類似体、メラトニン、メラトニン類似体、コレステロール、コレステロール誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つのRAR関連オーファン受容体アルファ(ROR-アルファ)リガンドに曝露される、請求項19に記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、CGP52608又はCGP52608類似体に曝露される、請求項20に記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、少なくとも1つのスフィンゴシン又はスフィンゴシン誘導体に曝露される、項目11〜21のいずれかに記載の方法。
- 前記スフィンゴシンは、D-エリスロ-スフィンゴシンである、請求項22に記載の方法。
- 前記スフィンゴシン誘導体は、スフィンゴシン-1-リン酸又はスフィンゴ脂質である、請求項22に記載の方法。
- 前記スフィンゴ脂質は、セラミド又はセラミド類似体である、請求項24に記載の方法。
- 前記セラミド類似体は、L-エリスロMAPP又はD-エリスロMAPPである、請求項25に記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の少なくとも1つの活性化因子に暴露される、請求項11〜26のいずれかに記載の方法。
- 前記哺乳動物の肝細胞は、チアゾリジンジオン、遊離脂肪酸(FFA)、エイコサノイド前駆体とエイコサノイド類似体を含むエイコサノイド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の少なくとも1つの活性化因子に曝露される、請求項27に記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、少なくとも1つのチアゾリジンジオンに曝される、請求項27又は28に記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、少なくとも1つの遊離脂肪酸に曝される、請求項27〜29のいずれかに記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、テトラデカン酸に曝露される、請求項30に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの遊離脂肪酸は、10Z-ヘプタデセン酸、アラキドン酸(AA)、9(Z),11(E)-結合リノール酸、エイコサジエン酸、エイコサトリエン酸(ETE)、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、リノール酸、ガンマリノレン酸、ジホモガンマリノレン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、ミード酸、リシノール酸、ドコサトリエン酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される不飽和脂肪酸である、請求項30に記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、少なくとも1つのエイコサノイド、エイコサノイド前駆体又はエイコサノイド類似体に曝露される、請求項11〜32のいずれかに記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、ジアシルグリセロール、エイコサペンタエン酸、ジホモガンマリノレン酸、アラキドン酸、ETYA(5,8,11,14-エイコサテトライン酸)、5-HETEと15-HETEを含むヒドロキシエイコサテトラエン酸(HETE)ファミリーのメンバー、9-HODEと13-HODEを含むヒドロキシオクタデカジオン酸(HODE)ファミリーのメンバー、古典的エイコサノイド、及び非古典的エイコサノイドからなる群から選択される少なくとも1つのエイコサノイド、エイコサノイド前駆体又はエイコサノイド類似体に暴露される、請求項33記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、少なくとも1つの血小板活性化因子(PAF)に暴露される、請求項11〜34のいずれかに記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞は、少なくとも1つのプロテインキナーゼC(PKC)阻害剤に曝される、請求項11〜35のいずれかに記載の方法。
- 前記哺乳動物肝細胞のマトリックスオーバーレイへの曝露を含む、請求項1〜36のいずれかに記載の方法。
- 前記哺乳動物肝前駆細胞は、前記少なくとも1つの成熟因子及び/又はマトリックスオーバーレイに曝される、請求項2〜37のいずれかに記載の方法。
- 得られた哺乳動物肝細胞は、治療用である、請求項1〜38のいずれかに記載の方法。
- 哺乳動物肝細胞を成熟させるための、Srcキナーゼ阻害剤、前駆体、代謝産物と類似体を含むビタミンD、低酸素誘導化合物、スフィンゴシンとスフィンゴシン誘導体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の活性化因子、血小板活性化因子(PAF)、PKC阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの成熟因子の使用。
- Srcキナーゼ阻害剤、前駆体、代謝産物と類似体を含むビタミンD、低酸素誘導化合物、スフィンゴシンとスフィンゴシン誘導体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の活性化因子、血小板活性化因子(PAF)、PKC阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの成熟因子を含む組成物。
- 前記組成物は、少なくとも1つのSrcキナーゼ阻害剤を含む、請求項41に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのSrcキナーゼ阻害剤は、PP1、PP2、1-NA-PP1、1-NM-PP1、Src阻害剤-1(Src-I1)、Srcキナーゼ阻害剤I、Srcキナーゼ阻害剤II、A-419529、A-770041、AZM475271、ボスチニブ、CGP77675、ダムナカンタル、ダサチニブ、ダサチニブ一水和物、ER27319マレイン酸塩、フィンゴリモド(FTY720)、ゲルダナマイシン、ハービマイシンA、KB SRC4、KX2-391、KX1-004、ラベンダスチンA、ラベンダスチンC、LCK阻害剤2、Lynペプチド阻害剤、MLR-1023、MNS、N-アセチル-O-ホスホノ-Tyr-Glu ジペンチルアミド、N-アセチル-O-ホスホノ-Tyr-Glu-Glu-Ile-Glu、NVP-BHG712、PD166285、PD173952、PD180970、ピセアタノール、pp60 c-src、ケルセチン、ジヘテロスポラ・クラミドスポリア固体由来のラディシコール、サラカチニブ、SU6656、TC-S7003、TG100572、WH-4-023、ZM306416、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項42に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのSrcキナーゼ阻害剤は、PP1である、請求項42又は43に記載の組成物。
- 前記組成物は、少なくとも1つのビタミンD、ビタミンD前駆体、ビタミンD代謝産物又はビタミンD類似体を含む、請求項41〜44のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、少なくとも1つのビタミンD、ビタミンD前駆体、ビタミンD代謝産物又はビタミンD類似体を含む、請求項42〜44のいずれかに記載の組成物。
- 前記ビタミンDは、ビタミンD3である、請求項45又は46に記載の組成物。
- 前記ビタミンD3は、コレカルシフェロール、カルシフェジオール、カルシトリオール、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項47に記載の組成物。
- 前記組成物は、少なくとも1つの低酸素誘導化合物を含む、請求項42〜48のいずれかに記載の組成物。
- 前記低酸素誘導化合物は、少なくとも1つのRAR関連オーファン受容体アルファ(ROR-アルファ)リガンドである、請求項49に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのRAR関連オーファン受容体アルファ(ROR-アルファ)リガンドは、CGP52608、CGP52608類似体、メラトニン、メラトニン類似体、コレステロール、コレステロール誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項50に記載の組成物。
- 前記組成物は、スフィンゴシン又はスフィンゴシン誘導体を含む、請求項42〜51のいずれかに記載の組成物。
- 前記スフィンゴシンは、D-エリスロ-スフィンゴシンである、請求項52に記載の組成物。
- 前記スフィンゴシン誘導体は、シンゴシン-1-リン酸又はスフィンゴ脂質である、請求項52に記載の組成物。
- 前記スフィンゴ脂質は、セラミド又はセラミド類似体である、請求項54に記載の組成物。
- 前記セラミド類似体は、L-エリスロMAPP又はD-エリスロMAPPである、請求項55に記載の組成物。
- 前記組成物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の少なくとも1つの活性化因子を含む、請求項42〜56のいずれかに記載の組成物。
- ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の前記少なくとも1つの活性化因子は、チアゾリジンジオン、遊離脂肪酸(FFA)、エイコサノイド前駆体とエイコサノイド類似体を含むエイコサノイド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項57に記載の組成物。
- ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の前記少なくとも1つの活性化因子は、10Z-ヘプタデセン酸、アラキドン酸(AA)、9(Z),11(E)-結合リノール酸、エイコサジエン酸、エイコサトリエン酸(ETE)、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、リノール酸、ガンマリノレン酸、ジホモガンマリノレン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、ミード酸、リシノール酸、ドコサトリエン酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの不飽和脂肪酸である、請求項57又は58に記載の組成物。
- ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の前記少なくとも1つの活性化因子は、ドデカン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸、ヘプタデカン酸、エイコサン酸、ヘンエイコサン酸、ドコサン酸、トリコサン酸、テトラコサン酸、ペンタコサン酸、ヘキサコサン酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの飽和脂肪酸である、請求項57又は58に記載の組成物。
- 前記組成物は、テトラデカン酸を含む、請求項57〜60のいずれかに記載の組成物。
- ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の前記少なくとも1つの活性化因子は、少なくとも1つのエイコサノイド、エイコサノイド前駆体又はエイコサノイド類似体である、請求項57又は58に記載の組成物。
- ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の前記少なくとも1つの活性化因子は、少なくとも、ジアシルグリセロール、エイコサペンタエン酸、ジホモガンマリノレン酸、アラキドン酸、ETYA(5,8,11,14-エイコサテトライン酸)、5-HETEと15-HETEを含むヒドロキシエイコサテトラエン酸(HETE)ファミリーのメンバー、9-HODEと13-HODEを含むヒドロキシオクタデカジオン酸(HODE)ファミリーのメンバー、古典的エイコサノイド、及び非古典的エイコサノイドからなる群から選択されるエイコサノイド、エイコサノイド前駆体又はエイコサノイド類似体である、請求項62に記載の組成物。
- 前記組成物は、少なくとも1つの血小板活性化因子(PAF)を含む、請求項42〜63のいずれかに記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのPAFは、C16-PAFである、請求項64に記載の組成物。
- 前記組成物は、少なくとも1つのPKC阻害剤を含む、請求項42〜65のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、ビスインドリルマレイミドI、ビスインドリルマレイミドII、ビスインドリルマレイミドIII、ビスインドリルマレイミドV、ビスインドリルマレイミドVI、ビスインドリルマレイミドVII、ビスインドリルマレイミドVIII、ビスインドリルマレイミドX、HBDDE、ロトレリン、パルミトイル-DL-カルニチン、R-ステアロイルカルニチンクロライド、ピセアタノール、H-9,H-8,1-(5-イソキノリンスルホニル)-3-メチルピペラジン、HA-100二塩酸塩、HA-1004、HA-1077、5-ヨードツベリシジン、Ro-32-0432、Ro-31-7549、エンザスタウリン(LY317615)、ソトラスタウリン、塩化デクアリニウム、Go 6976、Go 6983、Go 7874、ミリシトリン、4-ヒドロキシタモキシフェン、N-デスメチルタモキシフェンHCl、サフィンゴール、フロレチン、UCN-01、7-オキソスタウロスポリン、K-252a、K-252b、K-252c、メリチン、ヒスピジン、カルホスチンC、エラグ酸、PKC阻害ペプチド19-31、PKC阻害ペプチド19-36、PKCイプシロン転位阻害剤II、EGF-R断片651-658、PKCベータ阻害剤(CAS257879-35-9)、PKC20-28、PKCβII/EGFR阻害剤(CAS145915-60-2)、PKCθ偽基質阻害剤、PKCθ/δ阻害剤、[Ala107]-MBP(104-118)、[Ala113]-MBP(104-118)、ZIP、C-1、ブリオスタチン1、LY333531塩酸塩、CGP53535、ケレリトリンクロライド、TCS21311、CID755673、ゴシポール、ET-18-OCH3、1-O-ヘキサデシル-2-O-メチル-rac-グリセロール、NPC-15437二塩酸塩、NGIC-I、MDL-27,032、DAPH-7,7-アミノインドール、5-アミノ-2-メチルインドール、rac-2-メトキシ-3-ヘキサデカンアミド-1-プロピルホスホコリン、銅ビス-3,5-ジイソプロピルサリチレート、D,L-3,4-ジヒドロキシマンデル酸、rac-3-オクタデカンアミド-2-メトキシプロパン-1-オールホスホコリン、KRIBB3、イルモホシン、rac-2-メトキシ-3-ヘキサデカンアミド-1-プロピルホスホコリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つのPKC阻害剤を含む、請求項66に記載の組成物。
- PP1、CGP52608、10Z-ヘプタデセン酸、アラキドン酸(AA)、コレカルシフェロール、カルシトリオール及びD-エリスロスフィンゴシンを含む、請求項41〜67のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、少なくとも1つの細胞外マトリックス(ECM)成分又はECM成分混合物を含む、請求項41〜68のいずれかに記載の組成物。
- 請求項41〜69のいずれかに記載の組成物を含む培地。
- Srcキナーゼ阻害剤、前駆体、代謝産物と類似体を含むビタミンD、低酸素誘導化合物、スフィンゴシンとスフィンゴシン誘導体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の活性化因子、血小板活性化因子(PAF)、PKC阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択された少なくとも1つの成熟因子を含むキット。
- 請求項41〜69のいずれかに記載の組成物又は請求項70に記載の培地を含む、請求項71に記載のキット。
- 少なくとも1つの細胞外マトリックス(ECM)成分又はECM成分混合物を含む、請求項71又は72に記載のキット。
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