JP2018514552A - Pde1阻害剤としてのイミダゾピラジノン - Google Patents
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Abstract
Description
並びにその互変異性体及び薬学的に許容できる付加塩に関する
(式中、
nは、0又は1であり;
qは、0又は1であり;
R1は、ベンジル、インダニル、インドリン、及び5員ヘテロアリールからなる群から選択され;それは全て、ハロゲン及びC1〜C3アルキルからなる群から選択される置換基により置換されていてよく;或いは
R1は、4〜6個の炭素原子及び1〜2個の窒素原子を含む飽和単環式環からなる群から選択され;それは全て、メチル、フッ素、及びスルホンアミドからなる群から選択される1個以上の置換基により1回以上置換されていてよく;或いは
R1は、4〜6個の炭素原子を含むラクタムからなる群から選択され;それは全て、メチル及びフッ素からなる群から選択される1個以上の置換基により1回以上置換されていてよく;或いは
R1は、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンなどの二環式エーテルからなる群から選択され;それは全て、メチル及びフッ素からなる群から選択される1個以上の置換基により1回以上置換されていてよく;或いは
R1は、直鎖又は分岐鎖のC1〜C8アルキル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラチドロピラニル(tetrathydropyranyl)からなる群から選択され;それは全て、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、又はメトキシからなる群から選択される1個以上の置換基により1回以上置換されていてよく;或いは
R1は、フェニル及び5員ヘテロアリールから選択される置換基により置換されている直鎖又は分岐鎖のC1〜C3アルキルであり、ここで、前記5員ヘテロアリールは、1個以上のC1〜C3アルキルにより置換されていてよく;或いは
R1は、モルホリン、テトラヒドロフラン−3−アミン、ヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール、及びホモモルホリンからなる群から選択され;それは全て、C1〜C3アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;
R2は、水素、直鎖又は分岐鎖のC1〜C8アルキル、フェニル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、オキセタニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;或いは
R2は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C3〜C5シクロアルコキシ、C3〜C5シクロアルキル−メトキシ、C1〜C3フルオロアルコキシ、及び−NC(O)CH3からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたフェニル又はピリジルであり;或いは
R2は、C1〜C3アルキルにより1回以上置換されていてよい5員ヘテロアリールであり;
R3は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、C3〜C5シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され;或いは
R3は、C1〜C3アルキルにより1回以上置換されたフェニル;フッ素により、1、2、又は3回置換されたメチル;フッ素により、1、2、又は3回置換されたエチルからなる群から選択され;
R4は水素であり;
但し、R2とR3が同時に水素になり得ないことを条件とし;
但し、式(I)の化合物が、以下の3つの化合物の1つでないことを条件とする:
3−メチル−7−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−ブチル−3−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;及び
7−(4−メトキシベンジル)−3−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン)。
以下の表記が適用される:本発明の実施形態はEiと特定されるが、iは実施形態の数を示す整数である。先に列記された実施形態Eiの具体的な実施形態を詳細に記す実施形態EiはEi(Ei)として特定され、例えば、E2(E1)は、実施形態E1の一実施形態E2を意味する。
並びにその互変異性体及び薬学的に許容できる付加塩に関する
(式中、
nは、0又は1であり;
qは、0又は1であり;
R1は、ベンジル、インダニル、インドリン、及び5員ヘテロアリールからなる群から選択され;それは全て、ハロゲン及びC1〜C3アルキルからなる群から選択される置換基により置換されていてよく;或いは
R1は、4〜6個の炭素原子及び1〜2個の窒素原子を含む飽和単環式環からなる群から選択され;それは全て、メチル、フッ素、及びスルホンアミドからなる群から選択される1個以上の置換基により1回以上置換されていてよく;或いは
R1は、4〜6個の炭素原子を含むラクタムからなる群から選択され;それは全て、メチル及びフッ素からなる群から選択される1個以上の置換基により1回以上置換されていてよく;或いは
R1は、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンなどの二環式エーテルからなる群から選択され;それは全て、メチル及びフッ素からなる群から選択される1個以上の置換基により1回以上置換されていてよく;或いは
R1は、直鎖又は分岐鎖のC1〜C8アルキル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラチドロピラニルからなる群から選択され;それは全て、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、又はメトキシからなる群から選択される1個以上の置換基により1回以上置換されていてよく;或いは
R1は、フェニル及び5員ヘテロアリールから選択される置換基により置換された直鎖又は分岐鎖のC1〜C3アルキルであり、前記5員ヘテロアリールは、1個以上のC1〜C3アルキルにより置換されていてよく;或いは
R1は、モルホリン、テトラヒドロフラン−3−アミン、ヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール、及びホモモルホリンからなる群から選択され;それは全て、C1〜C3アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;
R2は、水素、直鎖又は分岐鎖のC1〜C8アルキル、フェニル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、オキセタニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;或いは
R2は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C3〜C5シクロアルコキシ、C3〜C5シクロアルキル−メトキシ、C1〜C3フルオロアルコキシ、及び−NC(O)CH3からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたフェニル又はピリジルであり;或いは
R2は、1個以上のC1〜C3アルキルにより置換されていてよい5員ヘテロアリールであり;
R3は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、C3〜C5シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され;或いは
R3は、C1〜C3アルキルにより1回以上置換されたフェニル;フッ素により、1、2、又は3回置換されたメチル;フッ素により、1、2、又は3回置換されたエチルからなる群から選択され;
R4は水素であり;
但し、R2とR3が同時に水素になり得ないことを条件とし;
但し、式(I)の化合物が以下の3つの化合物の1つでないことを条件とする:
3−メチル−7−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−ブチル−3−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;及び
7−(4−メトキシベンジル)−3−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン)。
nは、0又は1であり;
qは、0又は1であり;
R1は、直鎖又は分岐鎖のC1〜C8アルキル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラチドロピラニルからなる群から選択され;
R2は、直鎖又は分岐鎖のC1〜C8アルキル、フェニル、及び飽和単環式C3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され;或いは
R2は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される1個以上の置換基により1回以上置換されたフェニルからなる群から選択され;
R3は、水素、C1〜C3アルキル、ハロゲン、及びベンジルからなる群から選択され;
R4は水素である。
R2は、直鎖又は分岐鎖のC1〜C8アルキル、フェニル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;或いは
R2は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3フルオロアルコキシ、及び−NC(O)CH3からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたフェニル又はピリジルであり;或いは
R2は、C1〜C3アルキルにより置換されていてよい5員ヘテロアリールである。
PDE1酵素
PDE1アイソザイムファミリーは、多くのスプライスバリアントPDE1アイソフォームを含む。それは、3つのサブタイプ、PDE1A、PDE1B、及びPDE1Cを有し、それらはさらに種々のアイソフォームに分かれる。本発明の文脈では、PDE1とPDE1酵素は同義であり、特記されない限り、PDE1A、PDE1B、及びPDE1C酵素、並びにそれらのアイソフォームを指す。
本発明の文脈で使用される通り、用語ハロ及びハロゲンは互換的に使用され、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
本発明の化合物が1個以上のキラル中心を含む場合、化合物のいずれかへの言及は、特記されない限り、エナンチオマー的に又はジアステレオマー的に純粋な化合物並びにエナンチオマー又はジアステレオマーのあらゆる比率での混合物を網羅する。
本発明の文脈では、化合物は、3種のPDE1アイソフォームの1種以上のIC50レベルに達するのに要する量が、10マイクロモーラー以下、好ましくは、8マイクロモーラー以下など、7マイクロモーラー以下など、6マイクロモーラー以下など、5マイクロモーラー以下など、4マイクロモーラー以下など、3マイクロモーラー以下など9マイクロモーラー未満、より好ましくは、1マイクロモーラー以下など2マイクロモーラー以下、特に500nM以下である場合、PDE1阻害剤であると考えられる。好ましい実施形態において、PDE1BのIC50レベルに達するのに要するPDE1阻害剤の要求される量は、300nM以下、200nM以下、100nM以下など400nM以下、又はさらには50nM以下などの80nM以下、例えば25nM以下である。
本発明は、化合物の塩、典型的には、薬学的に許容できる塩も含む。そのような塩には、薬学的に許容できる酸付加塩がある。酸付加塩は、無機酸並びに有機酸の塩を含む。
本文脈において、用語化合物の治療上有効な量は、前記化合物の投与を含む治療介入において所与の疾病の臨床症状及びその合併症を治癒する、緩和する、又は部分的に抑えるのに充分な量を意味する。これを達成するのに充分な量が、「治療上有効な量」と定義される。各目的に対する有効量は、疾病又は創傷の重症度、並びに対象の体重及び全般的な状態によるだろう。適切な用量の決定は、値のマトリックスを構築し、マトリックス中の異なる点を試験することにより、定型的な実験を利用して達成可能であるが、それは全て熟練した医師の通常の技量内であることが理解されるだろう。
本発明は、治療上有効な量の式(I)の化合物及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む医薬組成物をさらに提供する。本発明は、治療上有効な量の本明細書の実験の項に開示される具体的な化合物の1つ及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
上述の通り、式(I)の化合物はPDE1酵素阻害剤であり、したがって関連する神経疾患及び精神疾患を治療するのに有用である。
本発明の化合物の調製
式(I)の化合物は、有機化学の分野に公知である合成方法又は当業者によく知られている改変と共に、以下に記載される方法により調製できる。本明細書で使用される出発物質は、市販されているか、或いは、Compendium of Organic Synthetic Methods,Vol.I−XII(Wiley−Interscienceにより出版、ISSN:1934−4783)などの標準的な参考図書に記載されている方法など当技術分野に公知である定形的な方法により調製できる。好ましい方法には、以下に記載されるものがあるが、これらに限定されない。
方法1:
簡単に述べると、本発明の化合物は、市販の(3−クロロピラジン−2−イル)メタンアミン二塩酸塩V(CAS:867165−53−5)から調製できる。(3−クロロピラジン−2−イル)メタンアミン二塩酸塩Vを、酸クロリドを例とするがこれに限定されない酸誘導体と、アミド形成に適切な条件下で、トリエチルアミンを例とするがこれに限定されない塩基並びにジメチルホルムアミド及びジクロロメタンなどの溶媒/溶媒混合物を使用して反応させると、アミドIVが生じる。中間体IIIは、IVから、ジオキサンなどの溶媒中でのホスホリルクロリドによる処理により調製できる。8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジンIIIは、水と1,4−ジオキサンなどの溶媒混合物中の塩化水素酸を例とするがこれに限定されない標準的な加水分解条件下で、イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オンに転化される。化合物Iは、イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オンIIから、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で炭酸カリウムを例とするがこれに限定されない塩基を使用して、アルキルブロミドを例とするがこれに限定されないアルキル化試薬による処理により形成される。
簡単に述べると、本発明の化合物は、市販の5−アミノ−3−メトキシピラジン−2−カルボニトリルX(CAS:1137478−55−7)から調製できる。5−アミノ−3−メトキシピラジン−2−カルボニトリルXを、二炭酸ジ−tert−ブチル及びN,N−ジメチルピリジン−4−アミンを例とするがこれに限定されない触媒と、ジクロロメタンなどの溶媒中で反応させると、ピラジンIXを与える。IXを、ラネーニッケルを例とするがこれに限定されない触媒により、水素雰囲気下でメタノールなどの溶媒中で水素化すると、アミンVIIIを与える。式VIIの化合物は、HATU(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート)、トリエチルアミンを例とするがこれに限定されない塩基を例とするがこれに限定されない標準的なアミド結合形成条件を利用して、ジクロロメタンなどの溶媒中で、式VIIIの化合物及びカルボン酸を利用して調製できる。式VIIのBoc保護された化合物は、ジクロロメタンなどの溶媒中のトリフルオロ酢酸を例とするがこれに限定されない標準的な脱保護条件を利用して、式VIの化合物に脱保護することができる。式VIの化合物を、亜硝酸イソアミル、ヨウ化銅、及びジヨードメタンにより、テトラヒドロフランなどの溶媒中で処理すると、式Vの化合物を与える。式Vの化合物は、1,4−ジオキサンなどの溶媒中のホスホリルクロリドによる処理により、式IVのイミダゾピラジンに転化できる。式IIIのイミダゾピラジンは、鈴木・宮浦クロスカップリング反応を例とするがこれに限定されない標準的なクロスカップリング反応条件を利用して、IVから調製される。クロスカップリング反応のそのような条件は、ボロン酸エステル、塩基としての炭酸カリウム、溶媒としての1,4−ジオキサンと水の混合物、及び触媒としての[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)の使用を例とするがこれに限定されない。式IIのイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オンは、式IIIの化合物を、水とメタノールなどの溶媒の混合物中で塩化水素酸を例とするがこれに限定されない酸により処理して調製される。式Iのイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オンは、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で炭酸カリウムを例とするがこれに限定されない塩基を利用して、アルキルブロミドを例とするがこれに限定されないアルキル化試薬によるIIのアルキル化により調製される。
簡単に述べると、本発明の化合物は、市販のメチル1H−イミダゾール−5−カルボキシラートVI(CAS:17325−26−7)から調製できる。メチル1H−イミダゾール−5−カルボキシラートVIを、炭酸カリウムを例とするがこれに限定されない塩基の影響下で、アセトンなどの溶媒中でクロロケトンを例とするがこれに限定されないハロゲン化ケトンと反応させると、イミダゾールVが生じる。イミダゾールVを、N−ブロモスクシンイミド(NBS)を例とするがこれに限定されない臭素化試薬により、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)を例とするがこれに限定されないラジカル開始剤の存在下で処理すると、イミダゾールIVを与える。式IIIの化合物は、イミダゾールIVを、1,4−ジオキサンなどの溶媒中で酢酸アンモニウムと処理することにより形成される。式IIの化合物は、鈴木・宮浦クロスカップリング反応を例とするがこれに限定されない標準的なクロスカップリング反応条件を利用して、中間体IIIから調製できる。クロスカップリング反応のそのような条件は、ボロン酸エステル、塩基としての炭酸カリウム、溶媒としての1,4−ジオキサンと水の混合物、及び触媒としてのPd(dppf)Cl2の使用を例とするがこれに限定されない。いくつかの実施例において、R1は、当業者に公知である条件下での水素化により還元され得る不飽和炭素−炭素結合を含む。式Iのイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オンは、炭酸カリウムを例とするがこれに限定されない塩基を使用してジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、アルキルブロミドを例とするがこれに限定されないアルキル化試薬によりIIをアルキル化して調製される。
簡単に述べると、本発明の化合物は、市販の2−クロロ−6−メチルピラジンX(CAS:38557−71−0)から調製できる。2−クロロ−6−メチルピラジンXをメタノール中でナトリウムメトキシドと反応させると、ピラジンIXが生じる。N−オキシドVIIIは、酢酸などの溶媒中でのメタホウ酸ナトリウム及び過酸化水素に限定されない酸化剤による処理により、IXから調製できる。トリエチルアミンを例とするがこれに限定されない塩基及びアセトニトリルなどの溶媒/溶媒混合物を利用して、VIIIをトリメチルシリルシアニドなどのシアニド源及び臭化亜鉛(II)と反応させると、シアニドVIIが生じる。Boc−無水物の存在下でのラネーニッケル及び水素に限定されないVIIの還元によりカルバマートVIが生じる。アミンVは、限定はされないがトリフルオロ酢酸の使用によりVIから遊離させることができる。アミンVを、酸クロリドを例とするがこれに限定されない酸誘導体と、アミド形成に適切な条件下で、トリエチルアミンを例とするがこれに限定されない塩基及びジメチルホルムアミドとジクロロメタンなどの溶媒/溶媒混合物を使用して反応させると、アミドIVが生じる。中間体IIIは、IVから、ジオキサンなどの溶媒中でホスホリルクロリドによる処理により調製できる。8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジンIIIは、水と1,4−ジオキサンなどの溶媒混合物中の塩化水素酸を例とするがこれに限定されない標準的な加水分解条件下でイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オンIIに転化される。化合物Iは、イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オンIIから、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、炭酸カリウムを例とするがこれに限定されない塩基を使用して、アルキルブロミドを例とするがこれに限定されないアルキル化試薬による処理により形成される。
分析LC−MSデータを、以下に特定される方法を利用して得た。
N−((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)ブチルアミド:
ジクロロメタン(50mL)及びジメチルホルムアミド(10mL)中の(3−クロロピラジン−2−イル)メタンアミン(2.0g、14mmol)の氷冷溶液に、トリエチルアミン(4.5g、45mmol)を加え、それに続いて塩化ブチリル(2.0g、14mmol)を加えた。反応物を放置して室温に温め、1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン(2×250mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、N−((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)ブチルアミド2.4g(81%)を与えた。
N−((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)ブチルアミド(2.4g、11mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、POCl3(3.44g、22.5mmol)を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで氷浴で冷却した。飽和NaHCO3水溶液を注意深く加え、混合物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、8−クロロ−3−プロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン2g(63%)を与えた。
1,4−ジオキサン(10mL)とH2O(4mL)の混合物中の3−プロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、0.51mmol)の溶液を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン(50mL)で希釈し、NaHCO3(水溶液)で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、3−プロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン50mg(55%)を与えた。
アセトン(400mL)中のメチル1H−イミダゾール−5−カルボキシラート(20g、0.16mol)と、1−クロロプロパン−2−オン(22g、0.24mol)と、炭酸カリウム(44g、0.32mol)の混合物を30℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、H2O(3×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル1−(2−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシラート10g(35%)を与えた。
クロロホルム(100mL)中のメチル1−(2−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシラート(10g、55mmol)と、N−ブロモスクシンイミド(12.7g、71.4mmol)と、アゾビスイソブチロニトリル(1.8g、11mmol)の混合物を、50℃で12時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル2−ブロモ−1−(2−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシラート13g(91%)を与えた。
1,4−ジオキサン(150mL)中のメチル2−ブロモ−1−(2−オキソプロピル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシラート(14g、50mmol)と酢酸アンモニウム(16.5g、215mmol)の混合物を、60℃で12時間撹拌した。次いで、混合物を90℃でさらに24時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(600mL)で希釈し、水(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機相を無水Na2SO4により乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、3−ブロモ−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン4.8g(39%)を与えた。
1,4−ジオキサン(40mL)中の3−ブロモ−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(4.5g、20mmol)と、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(4.97g、23.7mmol)と、Pd(dppf)Cl2(2.9g、3.95mmol)と、炭酸カリウム(5.5g、39mmol)と、H2O(10mL)の混合物を、100℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンとメタノールの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン4.0g(88%)を与えた。
テトラヒドロフラン(15mL)中の3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(4.0g、17mmol)と10%Pd/C(300mg)の混合物を、水素雰囲気下で15℃で7時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン3.5g(87%)を与えた。
5−アミノ−3−メトキシピラジン−2−カルボニトリル(4.70g、31.3mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(8.9g、41mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(38mg、0.31mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液を30℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチル(ethyl acetat)の勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、tert−ブチル(5−シアノ−6−メトキシピラジン−2−イル)カルバマート9.0g(80%)を与えた。
メタノール(100mL)中のtert−ブチル(5−シアノ−6−メトキシピラジン−2−イル)カルバマート(9.0g、36mmol)と、ラネーニッケル40〜60メッシュ(5g)と、メタノール中の飽和NH3(2mL)の混合物を、H2(45psi)下で30℃で12時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮すると、次の工程のために十分純粋なtert−ブチル(5−(アミノメチル)−6−メトキシピラジン−2−イル)カルバマート10gを与えた。
tert−ブチル(5−(アミノメチル)−6−メトキシピラジン−2−イル)カルバマート(10.0g、31.5mmol)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(4.50g、34.6mmol)、トリエチルアミン(6.37g、62.9mmol)、及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(13.2g、34.6mmol)のジクロロメタン(120mL)溶液を30℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、tert−ブチル(6−メトキシ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド)メチル)ピラジン−2−イル)カルバマート8g(69.4%)を与えた。
tert−ブチル(6−メトキシ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド)メチル)ピラジン−2−イル)カルバマート(8g、21.8mmol)及びトリフルオロ酢酸(40mL)のジクロロメタン(40mL)溶液を、30℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン(100mL)で希釈し、pH=8までNaHCO3で洗浄した。有機層を水(3×20mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、N−((5−アミノ−3−メトキシピラジン−2−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド4g(65.4%)が生じた。
N−((5−アミノ−3−メトキシピラジン−2−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(2.40g、9.01mmol)、ヨウ化銅(I)(1.72g、9.01mmol)、亜硝酸イソアミル(1.58g、13.5mmol)、及びジヨードメタン(2.41g、9.01mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を75℃で6時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、N−((5−ヨード−3−メトキシピラジン−2−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド2.20g(64.7%)を与えた。
N−((5−ヨード−3−メトキシピラジン−2−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(2g、5.30mmol)の1,4−ジオキサン(60mL)溶液に、ホスホリルクロリド(8.13g、53.0mmol)を0℃で加えた。反応物を85℃で12時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン(100mL)と氷−水(60mL)で希釈し、それに続いて飽和NaHCO3水溶液(30mL)で希釈した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を合わせ、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6−ヨード−8−メトキシ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン500mg(23.6%)が生じた。
6−ヨード−8−メトキシ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン(500mg、1.39mmol)と、2−ベンジル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(911mg、4.18mmol)と、Pd(dppf)Cl2(51mg、0.07mmol)と、K2CO3(577mg、4.18mmol)と、H2O(3mL)の1,4−ジオキサン(15mL)中の混合物を、N2雰囲気下で80℃で12時間撹拌した。次いで、それを濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6−ベンジル−8−メトキシ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン260mg(52%)が生じた。
6−ベンジル−8−メトキシ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン(320mg、0.990mmol)及び2M HCl水溶液(8mL)のメタノール(20mL)溶液を60℃で12時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6−ベンジル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン230mg(68%)が生じた。
(3−クロロピラジン−2−イル)メタンアミン二塩酸塩(3.8g、18mmol)の無水DMF(20mL)溶液に、トリエチルアミン(5.7g、56mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニルクロリド(2.9g、19mmol)を滴加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶離してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、N−((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド2.4g(54%)を与えた。
N−((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(2.5g、9.8mmol)の無水1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、ホスホリルクロリド(3.4g、22mmol)を加えた。反応物を80℃で2時間撹拌した。次いで、溶液を冷却し、水(100mL)に注ぎ、飽和K2CO3水溶液の添加によりpHを8〜9に調整した。粗製の混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、8−クロロ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン2.1g(90%)が生じた。
8−クロロ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン(2.1g、8.8mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、2M HCl水溶液(10mL)を加えた。溶液を80℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和K2CO3水溶液の添加によりpHを8〜9に調整した。粗製の混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール(150mL)に溶解させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタンとメタノール(10:1)の混合物を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン1.6g(81%)を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz): 10.55(s,1H),7.63(s,1H),7.39(d,J=6.0Hz,1H),6.60(s,1H),3.91−3.88(m,2H),3.49−3.42(m,2H),3.34−3.29(m,1H),1.82−1.72(m,4H).
LC−MS:(m/z)220.1(MH+)tR(分,方法3)=1.37分
(3−クロロピラジン−2−イル)メタンアミン二塩酸塩(4.0g、19mmol)の無水DMF(20mL)溶液に、Et3N(1.9g、18.5mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、シクロプロパンカルボニルクロリド(2.3g、22mmol)を滴加した。反応物を0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル2/1で溶離してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、N−((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)シクロプロパンカルボキサミド3.3g(85%)が生じた。
N−((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)シクロプロパンカルボキサミド(3.3g、15.6mmol)の無水1,4−ジオキサン(30mL)溶液に、ホスホリルクロリド(5.3g、35mmol)を加えた。反応物を80℃で2時間撹拌した。次いで、氷浴上で溶液を冷却し、水(50mL)に注いだ。飽和K2CO3水溶液の添加によりpHを8〜9に調整した。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル3:1を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、8−クロロ−3−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン2.4g(80%)が生じた。
8−クロロ−3−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン(2.5g、13mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に2M HCl水溶液(10mL)を加えた。溶液を80℃で2時間撹拌した。氷浴上で混合物を冷却し、飽和K2CO3水溶液の添加によりpHを8〜9に調整した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール(150mL)に溶解させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン/メタノール10/1)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、3−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン1.9g(83%)を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz): 10.49(s,1H),7.54(s,1H),7.41(d,J=5.6Hz,1H),6.61(d,J=5.6Hz,1H),2.29−2.24(m,1H),0.99−0.89(m,4H).
LC−MS:(m/z)176.1(MH+)tR(分,方法1)=1.04分
NaNO2(972mg、14.09mmol)のH2O(100mL)溶液を、0℃の40%HBr水溶液(33mL)中のN−((5−アミノ−3−メトキシピラジン−2−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(2.5g、9.4mmol)の撹拌されている溶液に加えた。1.5時間撹拌した後、CuBr(2.02g、14.1mmol)を加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液の添加によりpH値をpH8に調整した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチルの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、N−((5−ブロモ−3−メトキシピラジン−2−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド800mg(25%)が生じた。
LC−MS:(m/z)331.8(MH+)tR(分,方法2)=0.723分
N−((5−ブロモ−3−メトキシピラジン−2−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(800mg、2.42mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)溶液に、0℃のホスホリルクロリド(3.8g、25mmol)を加えた。混合物を70℃に加熱し、1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン(100mL)及び氷水(60mL)で希釈した。飽和NaHCO3水溶液の添加によりpH値をpH8に調整した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンとメタノールの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6−ブロモ−8−メトキシ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン500mg(66%)が生じた。
LC−MS:(m/z)313.7(MH+)tR(分,方法2)=0.740分
6−ブロモ−8−メトキシ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン(200mg、0.641mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、三臭化ホウ素(1.61g、6.41mmol)を0℃で加えた。反応物を20℃に温め、3時間撹拌した。溶液を0℃の水(2mL)でクエンチした。反応物を真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタンとメタノールの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン130mg(68%)が生じた。
LC−MS:(m/z)299.7(MH+)tR(分,方法2)=0.730分
2−クロロ−6−メチルピラジン(24g、186.7mmol)の無水MeOH(240mL)中の懸濁液に、NaOMe(12.1g、224mmol)を加えた。混合物を60〜70℃で16時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、2−メトキシ−6−メチルピラジン(22g、収率95%)を与えた。1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.98(s,1H),7.94(s,1H),3.91(s,3H),3.40(s,3H).LC−MS:tR=1.47min(方法14),m/z=124.8[M+H]+.
2−メトキシ−6−メチルピラジン(21.3g、171.6mmol)のAcOH(150mL)溶液に、NaBO2 H2O2 3H2O(31.7g、205.9mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、2M NaOH水溶液(300mL)で希釈した。混合物をEtOAc(200mL×4)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、3−メトキシ−5−メチルピラジン1−オキシド(14.4g、収率60%)を与えた。
MeCN(200mL)中の3−メトキシ−5−メチルピラジン1−オキシド(10g、71.4mmol)の混合物に、TMSCN(24.8g、249.8mmol)及びトリエチルアミン(36.1g、356.8mmol)、ZnBr2(32.1g、142.7mmol)を加えた。混合物を85〜90℃で16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をDCM(500mL)で希釈し、濾過した。濾液を水(300mL)及びブライン(200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製すると、3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボニトリル(4.1g、収率38%)を与えた。
3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボニトリル(6.22g、41.7mmol)のMeOH(100mL)溶液に、(Boc)2O(13.65g、62.6mmol)及びラネーニッケル(2.0g)を加えた。混合物を20〜25℃でH2(45psi)下で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製すると、tert−ブチル((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)カルバマート(7.7g、収率72%)を与えた。
LC−MS:tR=0.70min(方法15),m/z=254.0[M+H]+.
tert−ブチル((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)カルバマート(7.7g、30.3mmol)のTHF(50mL)溶液に、TFA(20mL)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を2M NaOH水溶液(200mL)で希釈し、DCM(100mL×2)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン(2.5g、収率54%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.90(s,1H),3.96(s,3H),3.93(s,2H),2.42(s,3H),1.69(s,2H).
LC−MS:tR=0.73min(方法16),m/z=154.2[M+H]+.
実施例1
7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
3−プロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(1.2g、6.8mmol)のDMF(10mL)溶液に、炭酸カリウム(1.4g、10mmol)及び1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(1.54g、8.13mmol)を加えた。混合物を60〜70℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応物に水(75mL)を加え、それを酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、1.5g(78%)の7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オンが生じた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz): 7.70(s,1H),7.46−7.37(m,2H),7.17−7.09(m,3H),7.00(d,J=6.0Hz,1H),5.02(s,2H),2.83(t,2H),1.75−1.66(m,2H),0.91(t,3H).
LC−MS:(m/z)286.1(MH+)tR(分,方法3)=2.19分
6−ベンジル−7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(6mL)中の6−ベンジル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(200mg、0.647mmol)と、1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(159mg、840μmol)と、炭酸カリウム(179mg、1.29mmol)の混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン(20mL)で希釈し、水(3×5mL)で洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテルと酢酸エチル1:2で溶離する分取TLCにより精製すると、6−ベンジル−7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン80mg(28%)が生じた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.97(s,1H),7.39−7.30(m,4H),7.17(d,J=7.53Hz,2H),6.94−6.92(m,2H),6.83(d,J=9.54Hz,1H),6.74(s,1H),5.06(s.,2H),4.12(d,J=12.05Hz,2H),3.74(s,2H),3.58−3.52(m,2H),3.03−3.09(m,1H),2.19−2.09(m,2H),1.89(d,J=13.55Hz,2H).
LC−MS:(m/z)418.2(MH+)tR(分,方法3)=2.69分
6−ベンジル−7−(シクロヘキシルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(10mL)中の6−ベンジル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(60mg、0.19mmol)と、(ブロモメチル)シクロヘキサン(52mg、0.29mmol)と、炭酸カリウム(54mg、0.39mmol)の混合物を75℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で(in vauo)濃縮した。残渣をジクロロメタン(20mL)で希釈し、水(3×5mL)で洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテルと酢酸エチル1:2で溶離する分取TLCにより精製すると、6−ベンジル−7−(シクロヘキシルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン15mg(8.1%)が生じた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.87(s,1H),7.42−7.30(m,3H),7.19(d,J=7.34Hz,2H),6.65(s,1H),4.11(d,J=11.25Hz,2H),3.90(s,2H),3.66(d,J=6.36Hz,2H),3.54(t,J=10.76Hz,2H),3.05−2.99(m,1H),2.18−2.04(m,2H),1.86(d,J=13.94Hz,2H),1.63−1.77(m,7H),1.18−1.15(m,2H),1.04−1.01(m,2H).
LC−MS:(m/z)406.2(MH+)tR(分,方法4)=2.38分
7−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(50mg、0.21mmol)と、(ブロモメチル)シクロヘキサン(57mg、0.32mmol)と、炭酸カリウム(59mg、0.43mmol)の混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン(20mL)で希釈し、水(3×5mL)で洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取LC−MSにより精製すると、7−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン20mg(28%)が生じた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.85(s,1H),6.71(s,1H),4.13(d,J=11.04Hz,2H),3.78(d,J=7.03Hz,2H),3.66−3.53(m,2H),3.11−3.05(m,1H),2.27(s,3H),2.20−2.05(m,2H),1.88(d,J=12.05Hz,2H),1.80−1.64(m,6H),1.25−1.13(m,3H),1.12−0.99(m,2H).
LC−MS:(m/z)330.2(MH+)tR(分,方法3)=2.49分
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(50mg、0.21mmol)と、1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(60mg、0.32mmol)と、K2CO3(59mg、0.43mmol)の混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン(20mL)で希釈し水(3×5mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取LC−MSにより精製すると、7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン20mg(27%)を与えた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.94(s,1H),7.34−7.29(m,1H),7.03−6.94(m,2H),6.90(d,J=9.70Hz,1H),6.77(s,1H),5.23(s,2H),4.14(d,J=10.14Hz,2H),3.59(td,J=11.69,1.76Hz,2H),3.15−3.05(m,1H),2.18(s,3H),2.17−2.08(m,2H),1.90(d,J=13.45Hz,2H).
LC−MS:(m/z)342.2(MH+)tR(分,方法3)=2.34分
3−シクロプロピル−7−(3−フルオロベンジル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
3−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(300mg、1.71mmol)の無水DMF(5mL)溶液に、K2CO3(355mg、2.57mmol)及び1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(388mg、2.05mmol)を加えた。混合物を65℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取HPLCにより精製すると、3−シクロプロピル−7−(3−フルオロベンジル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン280mg(58%)が生じた。
1H NMR(DMSO−d6 400MHz): 7.59−7.56(m,2H),7.36−7.33(m,1H),7.13−7.09(m,3H),6.98(d,J=6.0Hz,1H),4.98(s,2H),2.29−2.24(m,1H),1.00−0.90(m,4H).
LC−MS:(m/z)284.1(MH+)tR(分,方法3)=2.23分
7−(シクロペンチルメチル)−3−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
3−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(300mg、1.71mmol)の無水DMF(5mL)溶液に、K2CO3(355mg、2.57mmol)及び(ブロモメチル)シクロペンタン(335mg、2.05mmol)を加えた。反応物を65℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取LC−MSにより精製すると、7−(シクロペンチルメチル)−3−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン210mg(47%)が生じた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz): 7.53(s,1H),7.51(d,J=6.0Hz,1H),6.90(d,J=6.0Hz,1H),3.69(d,J=7.6Hz,2H),2.29−2.24(m,2H),1.58−1.45(m,6H),1.22−1.19(m,2H),1.00−0.89(m,4H).
LC−MS:(m/z)258.2(MH+)tR(分,方法3)=2.24分
7−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
3−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(300mg、1.71mmol)の無水DMF(5mL)溶液に、K2CO3(355mg、2.57mmol)及び(ブロモメチル)シクロヘキサン(363mg、2.05mmol)を加えた。反応物を65℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取LC−MSにより精製すると、7−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン195mg(42%)が生じた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz): 7.53−7.49(m,2H),6.84(d,J=6.0Hz,1H),3.59(d,J=7.6Hz,2H),2.27−2.25(m,1H),1.68−1.55(m,6H),1.10−0.89(m,9H).
LC−MS:(m/z)272.2(MH+)tR(分,方法3)=2.40分
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(200mg、0.91mmol)の無水DMF(5mL)溶液に、K2CO3(189mg、1.37mmol)及び1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(207mg、1.10mmol)を加えた。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取LC−MSにより精製すると、7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン190mg(64%)を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz): 7.68(s,1H),7.54(d,J=6.0Hz,1H),7.36−7.33(m,1H),7.14−7.09(m,3H),6.99(d,J=6.0Hz,1H),4.99(s,2H),3.91−3.88(m,2H),3.48−3.42(m,2H),3.30−3.29(m,1H),1.81−1.73(m,4H).
LC−MS:(m/z)328.1(MH+)tR(分,方法1)=1.92分
7−(シクロペンチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(400mg、1.82mmol)の無水DMF(5mL)溶液に、K2CO3(503mg、3.64mmol)及び(ブロモメチル)シクロペンタン(445mg、2.73mmol)を加えた。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取LC−MSにより精製すると、7−(シクロペンチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン290mg(53%)を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz): 7.62(s,1H),7.49(d,J=6.0Hz,1H),6.90(d,J=6.0Hz,1H),3.91−3.88(m,2H),3.69(d,J=7.6Hz,2H),3.48−3.43(m,2H),3.42−3.31(m,1H),2.27−2.24(m,1H),1.78−1.73(m,4H),1.58−1.44(m,6H),1.21−1.20(m,2H).
LC−MS:(m/z)302.2(MH+)tR(分,方法3)=2.29分
7−(シクロヘキシルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(300mg、1.37mmol)の無水DMF(5mL)溶液に、K2CO3(379mg、2.74mmol)及び(ブロモメチル)シクロヘキサン(364mg、2.06mmol)を加えた。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取LC−MSにより精製すると、7−(シクロヘキシルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン240mg(55%)が生じた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz): 7.62(s,1H),7.47(d,J=6.0Hz,1H),6.84(d,J=6.2Hz,1H),3.91−3.88(m,2H),3.60(d,J=7.2Hz,2H),3.48−3.42(m,2H),3.30−3.29(m,1H),1.78−1.52(m,10H),1.10−1.06(m,3H),0.93−0.91(m,2H).
LC−MS:(m/z)316.2(MH+)tR(分,方法3)=2.44分.
7−(シクロヘプチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(300mg、1.37mmol)の無水DMF(4mL)溶液に、K2CO3(568mg、4.11mmol)及びシクロヘプチルメチルメタンスルホナート(565mg、2.74mmol)を加えた。反応混合物を95℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取LC−MSにより精製すると、7−(シクロヘプチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン140mg(30%)を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz): 7.62(s,1H),6.48(d,J=5.6Hz,1H),6.87(d,J=6.0Hz,1H),3.91−3.88(m,2H),3.59(d,J=7.6Hz,2H),3.48−3.42(m,2H),3.31−3.26(m,1H),1.90−1.73(m,5H),1.57−1.43(m,10H),1.13−1.11(m,2H).
LC−MS:(m/z)330.2(MH+)tR(分,方法3)=2.58分
7−(シクロヘプチルメチル)−3−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
3−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(300mg、1.71mmol)の無水DMF(4mL)溶液に、K2CO3(709mg、5.1mmol)及びシクロヘプチルメチルメタンスルホナート(706mg、3.42mmol)を加えた。反応混合物を95℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取LC−MSにより精製すると、7−(シクロヘプチルメチル)−3−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン115mg(24%)を与えた。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz): 7.55−7.52(m,2H),6.89(d,J=6.0Hz,1H),3.61(d,J=7.6Hz,2H),2.32−2.27(m,1H),1.91(brs,1H),1.91−1.02(m,12H),1.01−0.91(m,4H).
LC−MS:(m/z)286.2(MH+)tR(分,方法3)=2.54分.
7−(4−クロロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2.0mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、0.429mmol)と、1−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼン(132mg、0.643mmol)と、Cs2CO3(280mg、0.857mmol)の混合物を、70℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取LC−MSにより精製すると、7−(4−クロロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン53mg(34%)を与えた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.93(s,1H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),6.76(s,1H),5.20(s,2H),4.13(d,J=10.8Hz,2H),3.62−3.56(m,2H),3.12−3.05(m,1H),2.18(s,3H),2.16−2.09(m,2H),1.89(d,J=13.2Hz,2H).
LC−MS:(m/z)358.1(MH+)tR(分,方法3)=2.46分
6−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2.0mL)中の6−ブロモ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、0.335mmol)と、1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(95mg、0.50mmol)と、K2CO3(93mg、0.67mmol)の混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取LC−MSにより精製すると、6−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン30mg(22%)を与えた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.95(s,1H),7.34−7.27(m,1H),7.18(s,1H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),7.03−6.99(m,2H),5.39(s,2H),4.13(d,J=12.0Hz,2H), 3.62−3.56(m,2H),3.11−3.05(m,1H),2.18−2.08(m,2H),1.88(d,J=14.0Hz,2H).
LC−MS:(m/z)408.0(MH+)tR(分,方法3)=2.65分
7−ベンジル−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(1.0mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、0.429mmol)と、(ブロモメチル)ベンゼン(110mg、0.643mmol)と、K2CO3(119mg、0.857mmol)の混合物を60℃で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取LC−MSにより精製すると、7−ベンジル−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン39mg(28%)が生じた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.93(s,1H),7.35−7.29(m,3H),7.21(d,J=7.6Hz,2H),6.75(s,1H),5.25(s,2H),4.13(d,J=11.6Hz,2H),3.61−3.56(m,2H),3.13−3.06(m,1H),2.19(s,3H),2.15−2.08(m,2H),1.89(d,J=13.2Hz,2H).
LC−MS:(m/z)324.2(MH+)tR(分,方法3)=2.25分
7−(2−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2.0mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、0.429mmol)と、1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン(122mg、0.643mmol)と、Cs2CO3(279mg、0.857mmol)の混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取LC−MSにより精製すると、7−(2−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン49mg(33%)を与えた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.93(s,1H),7.27−7.23(m,1H),7.11−7.06(m,3H),6.77(s,1H),5.28(s,2H),4.13(d,J=10.4Hz,2H),3.62−3.56(m,2H),3.12−3.07(m,1H),2.19(s,3H),2.16−2.10(m,2H),1.89(d,J=12.0Hz,2H).
LC−MS:(m/z)342.1(MH+)tR(分,方法3)=2.30分
7−(3−クロロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(1.0mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、0.429mmol)と、1−(ブロモメチル)−3−クロロベンゼン(132mg、0.643mmol)と、K2CO3(119mg、0.857mmol)の混合物を65℃で12時間撹拌した。混合物にCs2CO3(280mg、0.857mmol)を加え、反応物を80℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取LC−MSにより精製すると、7−(3−クロロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン49mg(32%)を与えた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.92(s,1H),7.25−7.24(m,2H),7.16(s,1H),7.10−7.07(m,1H),6.75(s,1H),5.19(s,2H),4.11(d,J=10.4Hz,2H),3.60−3.54(m,2H),3.12−3.05(m,1H),2.16(s,3H),2.14−2.07(m,2H),1.87(d,J=12.0Hz,2H).
LC−MS:(m/z)358.1(MH+)tR(分,方法3)=2.44分
7−(2−クロロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2.0mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、0.429mmol)と、1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼン(132mg、0.643mmol)と、Cs2CO3(279mg、0.857mmol)の混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取LC−MSにより精製すると、7−(2−クロロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン55mg(36%)が生じた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.95(s,1H),7.42−7.40(m,1H),7.25−7.20(m,2H),6.93(d,J=7.2Hz,1H),6.80(s,1H),5.32(s,2H),4.14(d,J=10.8Hz,2H),3.63−3.57(m,2H),3.14−3.07(m,1H),2.20−2.10(m,2H),2.13(s,3H),1.91(d,J=13.2Hz,2H).
LC−MS:(m/z)358.1(MH+)tR(分,方法3)=2.46分
7−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(1.0mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、0.429mmol)と、1−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゼン(129mg、0.643mmol)と、Cs2CO3(280mg、0.857mmol)の混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取LC−MSにより精製すると、7−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン68mg(45%)が生じた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.92(s,1H),7.27−7.23(m,1H),6.82−6.77(m,2H),6.74(s,2H),5.21(s,2H),4.13(d,J=10.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.62−3.56(m,2H),3.12−3.08(m,1H),2.19(s,3H),2.19−2.10(m,2H),1.89(d,J=13.2Hz,2H).
LC−MS:(m/z)354.2(MH+)tR(分,方法3)=2.28分
6−メチル−7−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2.0mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、0.429mmol)と、1−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼン(119mg、0.643mmol)と、K2CO3(119mg、0.857mmol)の混合物を60℃で12時間撹拌した。混合物に、Cs2CO3(280mg、0.86mmol)をさらに加え、反応物を70℃でさらに13時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取LC−MSにより精製すると、6−メチル−7−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン23mg(16%)を与えた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.93(s,1H),7.21−7.12(m,3H),6.80(s,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),5.18(s,2H),4.15(d,J=10.8Hz,2H),3.63−3.57(m,2H),3.15−3.09(m,1H),2.40(s,3H),2.20−2.13(m,2H),2.11(s,3H),1.92(d,J=13.2Hz,2H).
LC−MS:(m/z)338.2(MH+)tR(分,方法3)=2.37分
6−メチル−7−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2.0mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、0.429mmol)と、1−(ブロモメチル)−4−メチルベンゼン(119mg、0.643mmol)と、Cs2CO3(280mg、0.857mmol)の混合物を70℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取LC−MSにより精製すると、6−メチル−7−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン68mg(47%)を与えた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.92(s,1H),7.14−7.09(m,4H),6.74(s,1H),5.20(s,2H),4.13(d,J=10.4Hz,2H),3.62−3.56(m,2H),3.11−3.06(m,1H),2.32(s,3H),2.19(s,3H),2.19−2.08(m,2H),1.88(d,J=13.2Hz,2H).
LC−MS:(m/z)338.2(MH+)tR(分,方法3)=2.41分
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2.0mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、0.43mmol)と、1−(ブロモメチル)−4−メトキシベンゼン(129mg、0.643mmol)と、Cs2CO3(280mg、0.857mmol)の混合物を70℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取LC−MSにより精製すると、7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン60mg(39%)を与えた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.93(s,1H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),6.73(s,1H),5.17(s,2H),4.13(d,J=10.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.58(t,J=12.0Hz,2H),3.11−3.05(m,1H),2.21(s,3H),2.18−2.08(m,2H),1.88(d,J=13.6Hz,2H).
LC−MS:(m/z)354.2(MH+)tR(分,方法3)=2.26分.
7−(4−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(2.0mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、0.429mmol)と、1−(ブロモメチル)−4−フルオロベンゼン(122mg、0.643mmol)と、Cs2CO3(279mg、0.857mmol)の混合物を70℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取LC−MSにより精製すると、7−(4−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン30mg(21%)が生じた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.93(s,1H),7.22−7.19(m,2H),7.04−7.00(m,2H),6.75(s,1H),5.20(s,2H),4.13(d,J=11.2Hz,2H),3.62−3.60(m,2H),3.17−3.06(m,1H),2.19(s,3H),2.14−2.08(m,2H),1.88(d,J=13.6Hz,2H).
LC−MS:(m/z)342.1(MH+)tR(分,方法3)=2.30分
6−メチル−7−(3−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(1mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、0.429mmol)と、1−(ブロモメチル)−3−メチルベンゼン(119mg、0.643mmol)と、Cs2CO3(280mg、0.857mmol)の混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取LC−MSにより精製すると、6−メチル−7−(3−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン62mg(43%)を与えた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.93(s,1H),7.21(t,J=7.2Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),7.02−6.98(m,2H),6.74(s,1H),5.21(s,2H),4.13(d,J=10.8Hz,2H),3.62−3.56(m,2H),3.12−3.07(m,1H),2.33(s,3H),2.19(s,3H),2.19−2.09(m,2H),1.89(d,J=13.2Hz,2H).
LC−MS:(m/z)338.1(MH+)tR(分,方法3)=2.40分.
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン(150mg、0.98mmol)及び4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(212mg、1.5mmol)のDCM(6mL)溶液に、HATU(670mg、1.8mmol)及びEt3N(198mg、1.96mmol)を加えた。混合物を20〜25℃で1時間撹拌した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製すると、N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(250mg、収率91%)を与えた。
LC−MS:tR=0.89min(方法10),m/z=248.3[M+H]+.
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.94(s,1H),7.33−7.28(m,1H),7.02−6.91(m,4H),5.22(s,2H),3.85−3.80(m,2H),3.73−3.67(m,2H),2.45−2.41(m,2H),2.17(s,3H),1.86−1.79(m,2H),1.49(s,3H).
LC−MS:tR=2.46min(方法3),m/z=356.2[M+H]+.
4−(7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−8−オキソ−7,8−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン(100mg、0.65mmol)及び4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(152mg、0.98mmol)のDCM(6mL)溶液に、HATU(447mg、1.18mmol)及びEt3N(132mg、1.31mmol)を加えた。混合物を20〜25℃で1時間撹拌した。混合物をDCM(30ml)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製すると、4−シアノ−N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(100mg、収率53%)を与えた。
LC−MS:tR=0.61min(方法2),m/z=290.9[M+H]+.
LC−MS:tR=0.98min(方法10),m/z=259.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.97(s,1H),7.34−7.31(m,1H),7.16(s,1H),7.02−6.92(m,3H),5.26(s,2H),4.13−4.10(m,2H),3.97−3.91(m,2H),2.50−2.43(m,2H),2.35−2.32(m,2H),2.24(s,3H).
LC−MS:tR=2.69min(方法3),m/z=367.1[M+H]+.
7−(3−フルオロベンジル)−3−(4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:3−ブロモ−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(500mg、2.2mmol)及び1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(497mg、2.6mmol)のDMF(5mL)溶液に、K2CO3(605mg、4.4mmol)を加えた。混合物を60℃で12時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた(combine)有機層を水(10mL×2)で洗浄し;Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させると、3−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(420mg、収率57%)を与えた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.93(s,1H),7.36(s,1H),7.31(dd,J=8.0Hz,J=14.0Hz,1H),7.03−6.92(m,3H),5.23(s,2H),3.91−3.80(m,4H),3.07(s,3H),2.38−2.31(m,2H),2.17(s,3H),2.14−2.10(m,2H).
LC−MS:tR=2.73min(方法3),m/z=372.1[M+H]+.
7−(3−フルオロベンジル)−3−(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:3−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、0.3mmol)の乾燥THF(5mL)溶液に、n−BuLi(2.5M、0.15mμL)(n−ヘキサン中2.5M)を滴加した。混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。次いで、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(45mg、0.45mmol)を混合物に加えた。混合物を−78℃で2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(2mL)でクエンチした。混合物をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗生成物を与えた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1%〜10%MeOH)により精製すると、7−(3−フルオロベンジル)−3−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(40mg、収率38%)を与えた。
LC−MS:tR=0.671min(方法2),m/z=358.1[M+H]+.
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.93(s,1H),7.34−7.28(m,1H),7.21(s,1H),7.01−6.98(m,2H),6.92(d,J=9.6Hz,1H),5.24(s,2H),4.00−3.89(m,4H),2.57−2.42(m,2H),2.23−2.18(m,5H).
LC−MS:tR=2.753min(方法3),m/z=360.1[M+H]+.
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1及び2:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン(200mg、1.31mmol)のDCM(8mL)溶液に、テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸(255mg、1.96mmol)及びHATU(894mg、2.35mmol)、Et3N(264mg、2.61mmol)を加えた。溶液を20〜25℃で1時間撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(40mL×2)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製すると、N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキサミド(250mg、収率72%)を与えた。LC−MS:tR=0.70min(方法2),m/z=266.2[M+H]+
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.91(s,1H),7.32−7.28(m,1H),7.19(s,1H),6.98−6.94(m,2H),6.89(d,J=9.6Hz,1H),5.23(s,2H),4.76(t,J=6.4Hz,1H),4.06(d,J=10.8Hz,1H),3.67(t,J=10.8Hz,1H),2.23(s,3H),2.17−2.05(m,3H),1.74−1.68(m,3H).
LC−MS:tR=2.33min(方法3),m/z=342.1[M+H]+.SFC:tR=5.478min,ee%=99.90%.D 20+16.00(c=0.10,CHCl3).
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.92(s,1H),7.32−7.28(m,1H),7.19(s,1H),6.98−6.94(m,2H),6.89(d,J=9.2Hz,1H),5.23(s,2H),4.77(t,J=6.8Hz,1H),4.06(d,J=10.8Hz,1H),3.67(t,J=10.8Hz,1H),2.17(s,3H),2.12−2.02(m,3H),1.74−1.68(m,3H).
LC−MS:tR=2.33min(方法3),m/z=342.1[M+H]+.SFC:tR=5.789min,ee%=98.92%.D 20−23.33(c=0.10,CHCl3).
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体(stereosiomer)1及び2:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン(200mg、1.3mmol)の乾燥DCM(10mL)溶液に、テトラヒドロフラン−3−カルボン酸(228mg、2.0mmol)、Et3N(265mg、2.6mmol)及びHATU(747mg、2.0mmol)を加えた。混合物を15℃で16時間撹拌した。水(10mL)を混合物に加えた。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗生成物を与えた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中10%〜100%酢酸エチル)により精製すると、N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)テトラヒドロフラン−3−カルボキサミド(200mg、収率61%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.90(s,1H),7.31−7.28(m,1H),6.98−6.93(m,2H),6.89(d,J=9.2Hz,1H),6.79(s,1H),5.21(s,2H),4.19−4.17(m,1H),4.12−4.09(m,1H),4.05−3.95(m,2H),3.66−3.62(m,1H),2.40(q,J=7.2Hz,2H),2.16(s,3H).
LC−MS:tR=1.964min(方法3),m/z=328.0[M+H]+.SFC:tR=4.503min,ee%=99.8%;[α]D 20+14.7(c=0.10,DCM).
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.90(s,1H),7.29−7.27(m,1H),6.98−6.92(m,2H),6.89(d,J=9.6Hz,1H),6.79(s,1H),5.21(s,2H),4.19(t,J=8.4Hz,1H),4.11−4.09(m,1H),4.05−4.03(m,1H),3.97−3.95(m,1H),3.66−3.62(m,1H),2.38(q,J=7.6Hz,2H),2.16(s,3H).
LC−MS:tR=1.957min(方法3),m/z=328.0[M+H]+.SFC:tR=4.779min,ee%=96%;[α]D 20−14.0(c=0.10,DCM).
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1及び2:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン(200mg、1.3mmol)のDCM(6mL)溶液に、3−メチルテトラヒドロフラン−3−カルボン酸(255mg、1.9mmol)及びHATU(894mg、2.4mmol)、Et3N(264mg、2.6mmol)を加えた。溶液を20〜25℃で1時間撹拌した。水(40ml)を加え、混合物をDCM(40mL×2)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製すると、N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−3−カルボキサミド(300mg、収率67%、純度78%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.82(s,1H),7.24−7.20(m,1H),6.94−6.82(m,4H),5.15(s,2H),4.27(d,J=8.8Hz,1H),4.01−3.99(m,1H),3.96−3.92(m,1H),3.81(d,J=8.8Hz,1H),2.57−2.51(m,1H),2.10(s,3H),2.09−2.04(m,1H),1.54(s,3H).
LC−MS:tR=2.47min(方法3),m/z=342.1[M+H]+.
SFC:tR=5.33min,ee%>99%.[α]D 20=−3.0(c=0.10,MeOH).
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(1−メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:1−メチルシクロプロパン−1−カルボン酸(500mg、4.99mmol)のDCM(2mL)溶液に、(COCl)2(3.17g、24.95mmol)を加えた。溶液を40℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、1−メチルシクロプロパン−1−カルボニルクロリド(500mg、収率85%)を与えた。
LC−MS:tR=0.66min(方法2),m/z=236.1[M+H]+.
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.84(s,1H),7.33−7.39(m,1H),7.01−6.89(m,4H),5.23(s,2H),2.20(s,3H),1.60(s,3H),1.11−1.09(m,2H),0.88−0.85(m,2H).
LC−MS:tR=2.34min(方法3),m/z=312.1[M+H]+.
3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−7−(3−フルオロベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン(100mg、0.65mmol)のDCM(5mL)溶液に、2,2−ジフルオロシクロプロパン−1−カルボン酸(120mg、0.98mmol)及びHATU(447mg、1.18mmol)、Et3N(132mg、1.31mmol)を加えた。溶液を20〜25℃で1時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(30mL×2)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製すると、2,2−ジフルオロ−N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(200mg、収率89%、純度75%)を与えた。
LC−MS:tR=0.94min(方法10),m/z=226.2[M+H]+.
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.90(s,1H),7.30−7.28(m,1H),6.98−6.84(m,4H),5.28−5.16(m,2H),2.80−2.73(m,1H),2.38−2.37(m,1H),2.19(s,3H),2.05−2.04(m,1H).
LC−MS:tR=2.67min(方法3),m/z=334.1[M+H]+
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(2−メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1、2、3、及び4:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン(100mg、652.8μmol)及び2−メチルシクロプロパン−1−カルボン酸(98mg、979.2μmol)のDCM(5mL)溶液に、HATU(446.8mg、1.2mmol)及びトリエチルアミン(132.1mg、1.3mmol)を加えた。混合物を24℃で16時間撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄した。水層をDCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(酢酸エチル)により精製すると、N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキサミド(150mg、収率95%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.83(s,1H),7.33−7.29(m,1H),7.00−6.94(m,2H),6.91−6.89(m,2H),5.23(s,2H),2.19(s,3H),1.59−1.55(m,1H),1.54−1.50(m,1H),1.35−1.30(m,1H),1.27(d,J=6.0Hz,3H),0.89−0.88(m,1H).
LC−MS:tR=2.03min(方法3),m/z=312.1[M+H]+.SFC:tR=4.466min,ee%>99%.[α]D 20+29.3(c=0.10,CHCl3).
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.84(s,1H),7.32−7.29(m,1H),7.00−6.96(m,2H),6.90−6.89(m,2H),5.23(s,2H),2.19(s,3H),1.62−1.60(m,1H),1.55−1.53(m,1H),1.36−1.34(m,1H),1.27(d,J=5.6Hz,3H),0.91−0.89(m,1H).
LC−MS:tR=2.02min(方法3),m/z=312.1[M+H]+.SFC:tR=5.227min,ee%>99%.D 20−15.0(c=0.10,CHCl3).
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.89(s,1H),7.33−7.30(m,1H),7.01−6.91(m,4H),5.29(d,J=16.0Hz,1H),5.17(d,J=16.0Hz,1H),2.19(s,3H),2.01−1.97(m,1H),1.39−1.27(m,1H),1.23−1.20(m,2H),0.91(d,J=6.0Hz,3H).
LC−MS:tR=1.98min(方法3),m/z=312.1[M+H]+.SFC:tR=6.995min,ee%>99%.[α]D 20+37.0(c=0.10,CHCl3).
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.86(s,1H),7.29−7.26(m,1H),6.99−6.88(m,4H),5.27(d,J=16.0Hz,1H),5.15(d,J=16.0Hz,1H),2.17(s,3H),1.97−1.95(m,1H),1.58−1.53(m,1H),1.23−1.20(m,2H),0.91(d,J=6.0Hz,3H).
LC−MS:tR=1.98min(方法3),m/z=312.1[M+H]+.SFC:tR=8.704min,ee%>99%.[α]D 20−66.7(c=0.10,CHCl3).
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1、2、3、及び4:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン(300mg、2.0mmol)、2−メチルテトラヒドロフラン−3−カルボン酸(382mg、2.9mmol)のDCM(10mL)溶液に、HATU(1.3g、3.5mmol)及びトリエチルアミン(396mg、3.9mmol)を加えた。混合物を24℃で16時間撹拌した。混合物をDCM(30mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。水層をDCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0%〜70%酢酸エチル)により精製すると、N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)−2−メチルテトラヒドロフラン−3−カルボキサミド(350mg、収率62%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz400MHz): 7.95(s,1H),7.34−7.28(m,1H),7.01−6.89(m,3H),6.79(s,1H),5.23(s,2H),4.35−4.30(m,1H),4.13−4.07(m,2H),3.12−3.06(m,1H),2.50−2.37(m,2H),2.19(s,3H),1.35(d,J=6.0Hz,3H.
LC−MS:tR=2.12min(方法3),m/z=342.1[M+H]+.
SFC:tR=4.812min,ee%>99%.[α]D 20−24.3(c=0.10,CHCl3).
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.93(s,1H),7.31−7.26(m,1H),6.99−6.87(m,3H),6.76(s,1H),5.21(s,2H),4.32−4.27(m,1H),4.10−4.04(m,2H),3.10−3.03(m,1H),2.48−2.35(m,2H),2.17(s,3H),1.33(d,J=6.4Hz,3H).
LC−MS:tR=2.07min(方法3),m/z=342.1[M+H]+.
SFC:tR=5.088min,ee%=97.9%.[α]D 20+10.3(c=0.10,CHCl3).
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.95(s,1H),7.31−7.29(m,1H),7.01−6.89(m,3H),6.83(s,1H),5.29(d,J=16.4Hz,1H),5.17(d,J=16.4Hz,1H),4.35−4.28(m,2H),3.91−3.87(m,1H),3.71−3.67(m,1H),2.72−2.67(m,1H),2.44−2.40(m,1H),2.18(s,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H).
LC−MS:tR=2.02min(方法3),m/z=342.1[M+H]+.SFC:tR=5.516min,ee%>99%.[α]D 20+46.3(c=0.10,CHCl3).
LC−MS:tR=1.98min(方法3),m/z=342.1[M+H]+.SFC:tR=6.304min,ee%>99%.[α]D 20−47.0(c=0.10,CHCl3).
7−(3−フルオロベンジル)−3−(シス−2−フルオロシクロプロピル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1及び2:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(400mg、2.1mmol)及びトリエチルアミン(662mg、6.5mmol)のDCM(8mL)溶液を0℃に冷却した。2−フルオロシクロプロパン−1−カルボニルクロリド(251mg、2.1mmol)を滴加し、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(20mL×2)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製すると、シス−2−フルオロ−N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(200mg、収率40%)及び(1S,2R)−2−フルオロ−N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(200mg、収率40%)を全て与えた。
1H NMR(CDCl3 Varian_H_400MHz): 7.92(s,1H),7.32−7.26(m,1H),7.00−6.88(m,4H),5.29−5.15(m,2H),5.02−4.84(m,1H),2.18(s,3H),2.12−1.99(m,2H),1.44−1.25(m,1H).
LC−MS:tR=2.00min(方法8),m/z=316.1[M+H]+.SFC:tR=6.53min,ee%>99%.[α]D 20−84.00(c=0.10,MeOH).
LC−MS:tR=1.99min(方法8),m/z=316.1[M+H]+.SFC:tR=5.06min,ee%>99%.[α]D 20+75.00(c=0.10,MeOH).
7−(3−フルオロベンジル)−3−(トランス−2−フルオロシクロプロピル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1及び2:
工程1:トランス−2−フルオロ−N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)シクロプロパン−1−カルボキサミド(280mg、1.1mmol)のジオキサン(10mL)溶液に、POCl3(540mg、3.5mmol)を加えた。溶液を80〜90℃で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、NaHCO3(30mL)で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、3−(トランス−2−フルオロシクロプロピル)−8−メトキシ−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン(240mg、収率93%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.81(s,1H),7.31−7.27(m,1H),6.98−6.86(m,4H),5.22(s,2H),5.01−4.84(m,1H),2.43−2.38(m,1H),2.19(s,3H),1.72−1.65(m,1H),1.58−1.55(m,1H).
LC−MS:tR=2.24min(方法8),m/z=316.1[M+H]+.SFC:tR=2.83min,ee%>99%.[α]D 20+29.00(c=0.10,MeOH).
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.81(s,1H),7.29−7.28(m,1H),6.98−6.86(m,4H),5.22(s,2H),5.01−4.84(m,1H),2.45−2.38(m,1H),2.19(s,3H),1.71−1.64(m,1H),1.59−1.54(m,1H).
LC−MS:tR=2.23min(方法8),m/z=316.1[M+H]+.SFC:tR=3.69min,ee%>99%.[α]D 20−31(c=0.10,MeOH).
7−(4−シクロプロポキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:1−ブロモ−4−シクロプロポキシベンゼン(900mg、4.22mmol)のTHF(20mL、無水)溶液に、n−BuLi(2.5M、2.6mL)を−78℃で加え、N2下で−78℃で2時間撹拌した。次いで、そこに、DMF(926mg、12.66mmol、無水)を−78℃で滴加し、それを2時間撹拌した。溶液を−78℃でNH4Cl(水溶液1mL)によりクエンチし、0℃で0.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(30mL)で希釈し、ブライン(3×15mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、4−シクロプロポキシベンズアルデヒド(700mg)を与えた。LC−MS:tR=0.800min(方法2),m/z=162.8[M+H]+.
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.92(s,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),6.73(s,1H),5.17(s,2H),4.12(d,J=10.4Hz,2H),3.71−3.69(m,1H),3.67−3.55(m,2H),3.09−3.07(m,1H),2.21(s,3H),2.18−2.03(m,2H),1.88(d,J=13.2Hz,2H),0.79−0.71(m,4H).
LC−MS:tR=2.154min(方法3),m/z=380.1[M+H]+.
7−(4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン
DMF(50mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(400mg、1.7mmol)と、1−(ブロモメチル)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(608mg、2.6mmol)と、Cs2CO3(1.11g、3.4mmol)の混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜0:1)により精製すると、7−(4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(360mg、収率:52%)を与えた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.91(s,1H),7.20(d,J=9.2Hz,2H),7.07(d,J=8.0Hz,2H),6.73(s,1H),6.46(t,J=73.6Hz,1H),5.19(s,2H),4.11(d,J=10.8Hz,2H),3.56(td,J=12.0,2.0Hz,2H),3.10−3.04(m,1H),2.17−2.06(m,5H),1.86(d,J=13.2Hz,2H).
LC−MS:tR=1.85min(方法3),m/z=390.1[M+H]+.
6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(50mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(400mg、1.7mmol)と、1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(654mg、2.6mmol)と、Cs2CO3(1.11g、3.4mmol)の混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜0:1)により精製すると、6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(300mg、収率:41%)を与えた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.91(s,1H),7.25−7.22(m,2H),7.17−7.15(m,2H),6.74(s,1H),5.21(s,2H),4.11(d,J=10.4Hz,2H),3.56(td,J=11.2,2.0Hz,2H),3.10−3.04(m,1H),2.17−2.06(m,5H),1.86(d,J=13.6Hz,2H).
LC−MS:tR=2.05min(方法3),m/z=408.1[M+H]+.
7−(4−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:DMF(10.0mL、無水)中の4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.0g、8.19mmol)と、(ブロモメチル)シクロプロパン(1.33g、9.83mmol)と、K2CO3(2.26g、16.38mmol)の混合物を20℃で12時間撹拌した。溶液を水(20mL)で希釈した。水相を酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1、1/1)により精製すると、4−(シクロプロピルメトキシ)ベンズアルデヒド(1.3g、収率87%)を与えた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.92(s,1H),7.14(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=9.2Hz,2H),6.73(s,1H),5.16(s,2H),4.12(d,J=10.8Hz,2H),3.77(d,J=6.8Hz,2H),3.61−3.55(m,2H),3.10−3.04(m,1H),2.20−2.09(m,5H),1.88(d,J=13.2Hz,2H),1.27−1.24(m,1H),0.66−0.61(m,2H),0.35−0.33(m,2H).
LC−MS:tR=2.238min(方法3),m/z=394.1[M+H]+.
7−ベンジル−6−エチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(3.0mL)中の6−エチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、404μmol)と、ブロモメチルベンゼン(83mg、485.26μmol)と、Cs2CO3(264mg、809μmol)の混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をHPLCにより精製すると、7−ベンジル−6−エチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(56.0mg、収率41.0%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.91(s,1H),7.32−7.26(m,3H),7.22−7.15(m,2H),6.69(s,1H),5.25(s,2H),4.12(d,J=10.8Hz,2H),3.62−3.56(m,2H),3.14−3.07(m,1H),2.53−2.48(m,2H),2.17−2.09(m,2H),1.89(d,J=13.2Hz,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H).
LC−MS:tR=2.042min(方法3),m/z=338.2[M+H]+.
6−エチル−7−(4−メトキシベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(5.0mL)中の6−エチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、404μmol)と、1−(ブロモメチル)−4−メトキシ−ベンゼン(98mg、485μmol)と、Cs2CO3(264mg、809μmol)の混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をHPLCにより精製すると、6−エチル−7−(4−メトキシベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(65mg、収率42.3%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.91(s,1H),7.12(d,J=8.0Hz,2H),6.83(d,J=7.6Hz,2H),6.68(s,1H),5.18(s,2H),4.12(d,J=11.6Hz,2H),3.77(s,3H),3.61−3.55(m,2H),3.12−3.07(m,1H),2.56−2.51(m,2H),2.16−2.08(m,2H),1.88(d,J=13.2Hz,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H).
LC−MS:tR=2.050min(方法3),m/z=368.2[M+H]+.
3−((6−メチル−8−オキソ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)ベンゾニトリル:
DMF(3mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、428.69μmol)と、3−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(126mg、643.03μmol)と、Cs2CO3(279mg、858μmol)の混合物を70℃で6時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取LC−MSにより精製すると、3−((6−メチル−8−オキソ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)ベンゾニトリル(35mg、収率23%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.95(s,1H),7.59(d,J=6.8Hz,1H),7.51−7.45(m,3H),6.80(s,1H),5.25(s,2H),4.14(d,J=10.8Hz,2H),3.63−3.57(m,2H),3.14−3.08(m,1H),2.19−2.10(m,5H),1.91(d,J=13.2Hz,2H).
LC−MS:tR=2.164min(方法3),m/z=349.1[M+H]+.
4−((6−メチル−8−オキソ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)ベンゾニトリル:
DMF(3mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、428.69μmol)と、4−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(126mg、643.04μmol)と、Cs2CO3(279mg、858μmol)の混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1、1/5)により精製すると、4−((6−メチル−8−オキソ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)ベンゾニトリル(65mg、収率43%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.94(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),6.79(s,1H),5.28(s,2H),4.14(d,J=11.2Hz,2H),3.62−3.56(m,2H),3.13−3.07(m,1H),2.19−2.09(m,5H),1.89(d,J=13.2Hz,2H).
LC−MS:tR=2.160min(方法3),m/z=349.2[M+H]+.
N−(4−((6−メチル−8−オキソ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)フェニル)アセトアミド:
工程1:DMF(4mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(200mg、858μmol)と、1−(ブロモメチル)−4−ニトロベンゼン(278mg、1.29mmol)と、Cs2CO3(559mg、1.71mmol)の混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1、1/5)により精製すると、6−メチル−7−(4−ニトロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(270mg、収率85%)を与えた。LC−MS:tR=0.612min(方法2),m/z=368.8[M+H]+.
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.92(s,1H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.74(s,1H),5.19(s,2H),4.13(d,J=10.4Hz,2H),3.59(t,J=10.0Hz,2H),3.12−3.06(m,1H),2.19−2.09(m,8H),1.88(d,J=13.2Hz,2H).
LC−MS:tR=1.593min(方法3),m/z=381.1[M+H]+.
7−(4−クロロ−3−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
乾燥DMF(2mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、429μmol)の懸濁液に、Cs2CO3(279mg、858μmol)及び4−(ブロモメチル)−1−クロロ−2−メトキシベンゼン(151mg、643μmol)を加えた。混合物をN2で2分間パージし、60℃で16時間加熱した。混合物を濃縮した。DCM(30ml)を残渣に加えた。それを濾過し、フィルターケーキをDCM(20mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中10%〜100%酢酸エチル)により精製すると、7−(4−クロロ−3−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(99.01mg、収率60%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.93(s,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),6.85(d,J=1.6Hz,1H),6.75(s,1H),6.72−6.69(m,1H),5.17(s,2H),4.14−4.11(m,2H),3.86(s,3H),3.61−3.55(m,2H),3.10−3.06(m,1H),2.20(s,3H),2.18−2.11(m,2H),1.89−1.86(m,2H).
LC−MS:tR=2.466min(方法3),m/z=388.1[M+H]+.
7−(2−エチルベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:(2−エチルフェニル)メタノール(500mg、3.67mmol)及びトリエチルアミン(742mg、7.34mmol)のDCM(5mL)溶液に、MsCl(1.0g、8.73mmol)を0℃で加え、0℃で0.5時間撹拌した。次いで、それを20℃で1時間撹拌した。混合物を水(0.5mL)でクエンチし、DCM(10mL)で希釈した。混合物にNaHCO3(水溶液)をpH=8まで加えた。有機層を水(3×5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、2−エチルベンジルメタンスルホナート(600mg)を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.93(s,1H),7.25−7.21(m,2H),7.14−7.10(m,1H),6.81−6.77(m,2H),5.25(s,2H),4.14(d,J=11.2Hz,2H),3.60(t,J=12.0Hz,2H),3.15−3.09(m,1H),2.78−2.72(m,2H),2.21−2.13(m,5H),1.91(d,J=13.6Hz,2H),1.31(t,J=7.6Hz,3H).
LC−MS:tR=2.533min(方法3),m/z=352.2[M+H]+.
7−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
乾燥DMF(2mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、429μmol)の懸濁液に、Cs2CO3(279mg、858μmol)及び5−(ブロモメチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール(138mg、643μmol)を加えた。混合物をN2で2分間バブリングし、60℃で16時間加熱した。混合物を濃縮した。DCM(30mL)を残渣に加えた。それを濾過し、フィルターケーキをDCM(20mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中10%〜100%酢酸エチル)により精製すると、7−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(81.74mg、収率52%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.92(s,1H),6.76−6.69(m,4H),5.95−5.93(m,2H),5.13(s,2H),4.14−4.11(m,2H),3.61−3.55(m,2H),3.10−3.05(m,1H),2.21(s,3H),2.20−2.10(m,2H),1.90−1.86(m,2H).
LC−MS:tR=2.245min(方法3),m/z=368.2[M+H]+.
7−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMF(3mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、427μmol)と、4−(ブロモメチル)−2−クロロ−1−メトキシベンゼン(151mg、643μmol)と、Cs2CO3(279mg、858μmol)の混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油(detroleum)エーテル/酢酸エチル=10/1、0/1)により精製すると、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(110mg、収率65%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.93(s,1H),7.24(d,J=0.8Hz,1H),7.12−7.10(m,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.75(s,1H),5.15(s,2H),4.13(d,J=10.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.62−3.56(m,2H),3.12−3.06(m,1H),2.20−2.09(m,5H),1.89(d,J=13.2Hz,2H).
LC−MS:tR=2.414min(方法3),m/z=388.1[M+H]+.
7−(4−アミノベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
N−(4−((6−メチル−8−オキソ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)フェニル)アセトアミド(100mg、263μmol)、NaOH(63mg、1.58mmol)及びMeOH(1mL)のH2O(1mL)溶液を90℃で12時間撹拌した。溶液にpH=7までKHSO4(水溶液)を加え、真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(DCM:MeOH=10:1)により精製すると、7−(4−アミノベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(50mg、収率56%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.91(s,1H),7.04(d,J=8.4Hz,2H),6.71(s,1H),6.63(d,J=8.4Hz,2H),5.12(s,2H),4.13(d,J=12.0Hz,2H),3.67(brs,2H),3.61−3.55(m,4H),3.10−3.05(m,1H),2.21(s,3H),2.17−2.08(m,2H),1.88(d,J=13.2Hz,2H).
LC−MS:tR=1.273min(方法3),m/z=339.1[M+H]+.
7−(4−ヒドロキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(2.0g、5.66mmol)のDCM(32mL)溶液に、BBr3(4.3g、16.98mmol)を0℃で加え、20℃で3時間撹拌した。溶液を0℃のH2O(5mL)によりクエンチした。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでそれにNaHCO3(飽和水溶液)をpH=6まで加えた。混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCM(20mL)及びMeOH(2mL)で希釈した。次いで、それを濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を20℃のKOH(60mL、2M、水溶液)に加え、50℃で1時間撹拌した。溶液にKHSO4(飽和水溶液)をpH=6まで加え、混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=1/0、15/1)により精製すると、7−(4−ヒドロキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(460mg、収率24%)を与えた。
1H NMR(DMSO Varian_H_400MHz): 9.39(s,1H),7.70(s,1H),7.46(s,1H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),6.70(d,J=8.4Hz,2H),5.06(s,2H),3.96−3.93(m,2H),3.52−3.45(m,2H),3.29−3.16(m,1H),2.15(s,3H),1.83−1.77(m,4H).
LC−MS:tR=1.62min(方法8),m/z=340.1[M+H]+.
6−エチル−7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:アセトン(20mL)中のメチル1H−イミダゾール−5−カルボキシラート(1.6g、13mmol)、1−ブロモブタン−2−オン(2.0g、13mmol)とK2CO3(3.5g、25mmol)の混合物を、40℃で12時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1、0/1)により精製すると、メチル1−(2−オキソブチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシラート(750mg、収率30%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.94(s,1H),7.32−7.27(m,1H),6.98−6.94(m,2H),6.86(d,J=9.6Hz,1H),6.72(s,1H),5.25(s,2H),4.14(d,J=11.2Hz,2H),3.64−3.58(m,2H),3.15−3.09(m,1H),2.53−2.48(m,2H),2.18−2.13(m,2H),1.91(d,J=13.2Hz,2H),1.25(t,J=7.2Hz,2H).
LC−MS:tR=2.475min(方法3),m/z=356.1[M+H]+.
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1、2、3、及び4:
工程1:乾燥DCM(2mL)中の2−メチルテトラヒドロフラン−3−カルボン酸(110mg、845μmol)の冷却された(0℃)溶液に、オキサリルジクロリド(107mg、845μmol)を滴加した。次いで、一滴のDMFを加え、混合物を26℃で1時間撹拌した。2−メチルテトラヒドロフラン−3−カルボニルクロリド(126mg)のDCM(2mL)溶液を、次の工程に直接使用した。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.92(s,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),6.74(s,1H),5.16(s,2H),4.30−4.26(m,1H),4.12−4.04(m,2H),3.78(s,3H),3.09−3.03(m,1H),2.46−2.34(m,2H),2.20(s,3H),1.32(d,J=6.0Hz,3H).
LC−MS:tR=2.074min(方法13),m/z=354.1[M+H]+.SFC:tR=5.177min,ee%>99%.[α]D 20−26(c=0.10,DCM).
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.92(s,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),6.73(s,1H),5.16(s,2H),4.30−4.26(m,1H),4.10−4.02(m,2H),3.78(s,3H),3.09−3.03(m,1H),2.44−2.35(m,2H),2.20(s,3H),1.32(d,J=6.0Hz,3H).
LC−MS:tR=2.072min(方法13),m/z=354.1[M+H]+.SFC:tR=5.458min,ee%=99.7%.[α]D 20+24(c=0.10,DCM).
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.92(s,1H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),6.78(s,1H),5.22−5.10(m,2H),4.31−4.26(m,2H),3.88−3.82(m,1H),3.77(s,3H),3.70−3.60(m,1H),2.71−2.67(m,1H),2.43−2.40(m,1H),2.19(s,3H),0.87(d,J=4.4Hz,3H).
LC−MS:tR=1.983min(方法13),m/z=354.1[M+H]+.SFC:tR=5.932min,ee%=98.8%.[α]D 20+48(c=0.10,DCM).
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.92(s,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),6.78(s,1H),5.22−5.09(m,2H),4.32−4.26(m,2H),3.87−3.85(m,1H),3.77(s,3H),3.68−3.64(m,1H),2.70−2.65(m,1H),2.42−2.37(m,1H),2.19(s,3H),0.87(d,J=6.4Hz,3H).
LC−MS:tR=1.983min(方法13),m/z=354.1[M+H]+.SFC:tR=6.570min,ee%=99.6%.[α]D 20−64(c=0.10,DCM).
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
3−ブロモ−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(500mg、1.44mmol、1当量)のTHF(10mL)溶液に、Ni(dppp)Cl2(327.83mg、604.80μmol、0.42当量)を0℃で10分かけて加え、次いで−78℃で10分間加えた。プロピルマグネシウムブロミド(1M、3mL、2.1当量)を0℃で滴加した。生じた混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(5mL)によりクエンチした。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(勾配:PE中の0〜50、EtOAc、1%トリエチルアミンを含む)により精製すると、220mgの粗生成物を与えた。粗生成物を分取TLC(PE:EtOAc=1:1、1%トリエチルアミンを含む)により精製した。残渣をヘキサン(3mL)で洗浄し、濾過し、フィルターケーキを真空下で乾燥させると、7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(82mg、収率18%)を与えた。
1HNMR(CDCl3,400MHz): 7.90(s,1H),7.16(d,J=8.8,2H),6.85(d,J=8.8,2H),6.68(s,1H),5.17(s,2H),3.78(s,3H),2.82(t,J=7.2,2H),2.19(s,3H),1.90−1.81(m,2H),1.03(t,J=7.2,3H).
LC−MS:tR=1.927min(方法13),m/z=312.1[M+H]+.
7−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
バイアルに、DMF(9.44g、10ml、129mmol)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(200mg、0.86mmol)、5−(クロロメチル)−2−メトキシピリジン(162mg、1.03mmol)、炭酸セシウム(559mg、1.72mmol)及びヨウ化ナトリウム(154mg、1.03mmol)を加えた。反応物を一晩70℃で撹拌した。反応物に酢酸エチルを加え、それを濾過し、濃縮した。反応物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、7−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(127mg、0.358mmol)を収率42%で得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3) 8.06(dd,J=2.5,0.8Hz,1H),7.91(d,J=0.6Hz,1H),7.55(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.74(t,J=1.1Hz,1H),6.71(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),5.15(s,2H),4.12(m,2H),3.91(s,3H),3.58(td,J=11.7,2.2Hz,2H),3.07(tt,J=11.4,3.9Hz,1H),2.25(d,J=1.2Hz,3H),2.12(dtd,J=13.7,11.6,4.3Hz,2H),1.87(ddd,J=13.5,4.2,2.1Hz,2H).
LC−MS:tR=0.38min(方法6),m/z=355.2[M+H]+.
6,7−ジメチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、428.69μmol、1当量)のDMSO(2mL)溶液に、Cs2CO3(139.68mg、428.69μmol、1当量)及びヨウ化メチル(121.70mg、858μmol、53.38μL、2当量)を加えた。混合物を50℃で12時間撹拌した。反応混合物をH2O(25mL)で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(酢酸エチル)により精製した。6,7−ジメチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(73mg、収率68%、純度98%)を得た。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.87(s,1H),6.76(s,1H),4.13(d,J=11.2Hz,2H),3.59(t,J=11.2Hz,2H),3.46(s,3H),3.11−3.05(m,1H),2.28(s,3H),2.16−2.08(m,2H),1.88(d,J=14.0Hz,2H).
LC−MS:tR=1.300min(方法13),m/z=248.1[M+H]+.
7−エチル−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、429μmol、1当量)の無水DMF(2mL)溶液に、K2CO3(119mg、858μmol、2当量)及びヨードエタン(134mg、858μmol、69μL、2当量)を加えた。混合物を50℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をH2O(20mL)で希釈し、EA(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、残渣を与えた。7−エチル−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(40mg、収率34%、純度96%)を得た。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.85(s,1H),6.73(s,1H),4.12(d,J=10.8Hz,2H),4.03−3.99(m,2H),3.58(t,J=10.8Hz,2H),3.10−3.04(m,1H),2.30(s,3H),2.16−2.07(m,2H),1.87(d,J=13.2Hz,2H),1.29(t,J=6.8Hz,3H).
LC−MS:tR=1.490min(方法11),m/z=262.1[M+H]+.
6−メチル−7−プロピル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、429μmol、1当量)の無水DMF(2mL)溶液に、K2CO3(119mg、858μmol、2当量)及び1−ブロモプロパン(105mg、858μmol、78.11μL、2当量)を加えた。混合物を50℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、DMFを除去した。残渣をH2O(20mL)で希釈し、EA(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(酢酸エチル)により精製した。6−メチル−7−プロピル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(45mg、収率37%、純度98%)を得た。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.85(s,1H),6.72(s,1H),4.12(d,J=10.4Hz,2H),3.88(t,J=8.0Hz ,2H),3.62−3.56(m,2H),3.10−3.07(m,1H),2.28(s,3H),2.14−2.09(m,2H),1.87(d,J=13.2Hz,2H),1.73−1.67(m,2H),1.00(t,J=7.2Hz,3H).
LC−MS:tR=1.666min(方法11),m/z=276.1[M+H]+.
7−イソプロピル−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(350mg、1.50mmol、1当量)の無水DMF(4mL)溶液に、Cs2CO3(978mg、3mmol、2当量)及び2−ヨードプロパン(510mg、3mmol、300μL、2当量)を加えた。混合物を50℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、DMFを除去した。残渣をH2O(15mL)で希釈し、EtOAc(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(酢酸エチル)により精製した。7−イソプロピル−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(68mg、収率16%、純度96%)を得た。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.81(s,1H),6.67(s,1H),4.40(m,1H),4.12(d,J=11.6Hz,2H),3.58(t,J=11.3Hz ,2H),3.09−3.03(m,1H),2.27(s,3H),2.14−2.06(m,2H),1.86(d,J=13.2Hz,2H),1.62−1.61(m,6H).
LC−MS:tR=1.576min(方法13),m/z=276.1[M+H]+.
7−イソペンチル−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、428.69μmol、1当量)の無水DMF(2mL)溶液に、K2CO3(118.50mg、858μmol、2当量)及び1−ブロモ−3−メチルブタン(129.50mg、858μmol、108μL、2当量)を加えた。混合物を50℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、DMFを除去した。残渣をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(酢酸エチル)により精製した。7−イソペンチル−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(65mg、収率50%)を得た。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.84(s,1H),6.73(s,1H),4.12(d,J=10.4Hz,2H),3.93(t,J=8.0Hz ,2H),3.61−3.55(m,2H),3.08−3.04(m,1H),2.28(s,3H),2.10−2.09(m,2H),1.87(d,J=14.0Hz,2H),1.74−1.69(m,1H),1.56−1.52(m,2H),1.00−0.98(m,6H).
LC−MS:tR=1.968min(方法13),m/z=304.2[M+H]+.
7−(シクロペンチルメチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMSO(2mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(150mg、0.64mmol)と(ブロモメチル)シクロペンタン(157mg、0.96mmol)の混合物に、Cs2CO3(419mg、1.29mmol)を加えた。混合物を60℃で12時間撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(5mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を真空下で蒸発させた。残渣を分取TLC(酢酸エチル)により精製すると、7−(シクロペンチルメチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(95mg、収率46%)を与えた。1HNMR(CDCl3,400MHz): 7.85(s,1H),6.72(s,1H),4.14−4.11(m,2H),3.91(d,J=7.6Hz,2H),3.61−3.56(m,2H),3.12−3.05(m,1H),2.29(s,3H),2.27−2.25(m,1H),2.14−2.10(m,2H),1.90−1.86(m,2H),1.71−1.54(m,6H),1.34−1.32(m,2H).
LC−MS:tR=1.98min(方法13),m/z=316.2[M+H]+.
2−((6−メチル−8−オキソ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)ベンゾニトリル:
DMF(3.0mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(100mg、429 mol)と、2−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(126mg、643 mol)と、Cs2CO3(279mg、857 mol)の混合物を、70℃で6時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1、0/1)により精製すると、2−((6−メチル−8−オキソ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)ベンゾニトリル(92mg、収率59%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.96(s,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.55(t,J=7.2Hz,1H),7.40(t,J=7.2Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),6.80(s,1H),5.45(s,2H),4.14(d,J=12.0Hz,2H),3.63−3.57(m,2H),3.14−3.08(m,1H),2.20−2.09(m,5H),1.90(d,J=13.2Hz,2H).
LC−MS:tR=2.202min(方法3),m/z=349.1[M+H]+.
7−(シクロヘプチルメチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:シクロヘプタンカルボン酸(500mg、3.52mmol)のTHF(40mL)溶液に、LiAlH4(401mg、10.6mmol)を少量ずつ0℃で加えた。混合物を65℃で3時間撹拌した。反応物をH2O(0.4mL)及び10%NaOH(0.4mL、水溶液)でクエンチした。混合物にNa2SO4を加えた。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、シクロヘプチルメタノール(383mg、収率85%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 3.43(d,J=6.4Hz,2H),1.80−1.62(m,5H),1.56−1.40(m,4H),1.31(br,s,1H),1.84(s,3H),1.10−1.22(m,2H).
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.84(s,1H),6.71(s,1H),4.12(d,J=5.2Hz,2H),3.77(d,J=3.6Hz,2H),3.65−3.52(m,2H),3.15−3.02(m,1H),2.26(s,3H),2.17−2.07(m,2H),2.07−2.98(m,1H),1.87(d,J=6.6Hz,2H),1.63−1.75(m,4H),1.55−1.62(m,2H),1.54−1.45(m,2H),1.44−1.33(m,2H),1.30−1.18(m,2H).
LC−MS:tR=2.227min(方法13),m/z=344.2[M+H]+.
6−メチル−7−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン、シス及びトランス:
工程1:(4−メチルシクロヘキシル)メタノール(400mg、3.12mmol、1当量)の無水DCM(20mL)溶液に、トリエチルアミン(631mg、6.24mmol、865μL、2当量)を加えた。混合物を、メタンスルホニルクロリド(465mg、4.06mmol、314μL、1.30当量)に0℃で滴加し、それを0℃で1時間撹拌した。反応混合物を、水(5mL×3)、ブライン(3mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。(4−メチルシクロヘキシル)メチルメタンスルホナート(700mg)を得た。
6−メチル−7−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(160mg、466μmol、1当量)をSFCにより精製すると、6−メチル−7−(((トランス)−4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(60mg、収率37%、純度98%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.84(s,1H),6.71(s,1H),4.12(d,J=10.8Hz,2H),3.79−3.77(m,2H),3.61−3.55(m,2H),3.09−3.05(m,1H),2.26(s,3H),2.14−2.07(m,2H),1.88(d,J=10.8Hz,2H),1.69−1.67(m,5H),1.34−1.32(m,2H),1.11−1.09(m,2H),0.91−0.86(m,4H).
LC−MS:tR=2.256min(方法13),m/z=344.2[M+H]+.
6−メチル−7−(((シス)−4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(90mg、収率54%)。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.85(s,1H),6.72(s,1H),4.12(d,J=10.8Hz,2H),3.89−3.87(m,2H),3.61−3.55(m,2H),3.09−3.05(m,1H),2.28(s,3H),2.14−2.11(m,2H),1.87(d,J=14.4Hz,2H),1.50−1.40(m,8H),0.97−0.95(m,3H).
LC−MS:tR=2.240min(方法13),m/z=344.2[M+H]+.
7−(((シス)−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(60mg、257μmol、1当量)の乾燥DMF(5mL)溶液に、((シス)−4−メトキシシクロヘキシル)メチルメタンスルホナート(74mg、334μmol、1.30当量)及びCs2CO3(168mg、514μmol、2当量)を加えた。混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を濃縮した。DCM(20mL)及びH2O(10mL)を加えた。混合物をDCM(20mL)で抽出した。有機層をH2O(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製すると、7−(((シス)−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(15mg、収率16%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.83(s,1H),6.69(s,1H),4.10(d,J=11.2Hz,2H),3.75(d,J=7.2Hz,2H),3.56(t,J=11.2Hz,2H),3.42(m,1H),3.29(s,3H),3.11−3.03(m,1H),2.24(s,3H),2.15−2.06(m,2H),1.94−1.84(m,5H),1.44−1.37(m,6H).
LC−MS:tR=1.887min(方法13),m/z=360.2[M+H]+.
7−(((トランス)−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(60mg、257μmol、1当量)の乾燥DMF(5mL)溶液に、((トランス)−4−メトキシシクロヘキシル)メチルメタンスルホナート(74mg、334μmol、1.30当量)及びCs2CO3(168mg、514μmol、2当量)を加えた。混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を濃縮した。DCM(20mL)及びH2O(10mL)を加えた。混合物をDCM(20mL)で抽出した。有機層をH2O(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製すると、7−(((トランス)−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(35mg、収率38%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.84(s,1H),6.71(s,1H),4.11(d,J=10.4Hz,2H),3.79(d,J=5.6Hz,2H),3.57(t,J=10.0Hz,2H),3.33(s,3H),3.10−3.05(m,2H),2.26(s,3H),2.15−2.07(m,4H),1.88−1.84(m,2H),1.75−1.71(m,3H),1.15−1.11(m,4H).
LC−MS:tR=1.831min(方法13),m/z=360.2[M+H]+.
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(150mg、0.79mmol、1当量)及び3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(125mg、870μmol、1.1当量)のDCM(5mL)溶液に、HATU(451mg、1.19mmol、1.5当量)及びDIPEA(204mg、1.58mmol、276μL、2当量)を加えた。混合物を25℃で18時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を、石油エーテル:酢酸エチル=3:1〜2:1でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)−3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(220mg、780μmol、収率99%)を得た。
1H NMR,ジアステレオマーの混合物(CDCl3 400MHz): 7.96−7.94(m,1H),7.18(d,J=8.0Hz,2H),6.86(d,J=8.0Hz,2H),6.76(s,0.73H),6.71(s,0.28H),5.22−5.12(m,2H),4.17−4.01(m,2H),3.79(s,3H),3.55−3.49(m,1H),3.19−3.14(m,1H),2.66−2.64(m,1H),2.36−2.33(m,1H),2.21(s,3H),2.13−2.10(m,1H),1.78−1.61(m,1H),0.87(d,J=7.2Hz,1H),0.71(d,J=6.8Hz,2H).
LC−MS:tR=2.370min(方法11),m/z=368.1[M+H]+.
ラセミの7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−((1R,2R,4S)−2−メチル−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(150mg、791μmol、1当量)の乾燥DCM(5mL)溶液に、トリエチルアミン(240mg、2.37mmol、329μL、3当量)、ラセミの(1R,2S,4S)−2−メチル−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸(124mg、791μmol、1当量)及びHATU(361mg、949μmol、1.20当量)を加えた。混合物を15℃で16時間撹拌した。H2O(5mL)を加え、混合物をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH2O(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0%〜50%酢酸エチル)により精製すると、ラセミの(1R,2S,4S)−N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)−2−メチル−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド(200mg、収率87%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.87(s,1H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),6.69(s,1H),5.23−5.07(m,2H),4.67(d,J=4.8Hz,2H),3.78(s,3H),2.71(d,J=12.0Hz,1H),2.20(s,3H),1.90−1.86(m,1H),1.70−1.66(m,2H),1.57(s,3H),1.39−1.37(m,1H),1.25−1.22(m,1H).
LC−MS:tR=2.228min(方法13),m/z=380.2[M+H]+.
(S)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(1−フェニルエチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(300mg、1.58mmol)及び(S)−2−フェニルプロパン酸(261mg、1.74mmol、237μL、1.10当量)のDCM(10mL)溶液に、トリエチルアミン(400mg、3.95mmol、548μL、2.50当量)及びHATU(901mg、2.37mmol、1.50当量)を加えた。混合物を15℃で12時間撹拌した。水(50mL)を溶液に加えた。混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%酢酸エチル/石油エーテルの溶離液)により精製した。(S)−N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)−2−フェニルプロパンアミド(450mg、1.56mmol、収率99%)を得た。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.81(s,1H),7.24−7.37(m,5H),6.74(s,1H),4.37−4.52(m,2H),3.92(s,3H),3.67(q,J=7.1Hz,1H),2.40(s,3H),1.56(d,J=7.2Hz,3H).
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.98(s,1H),7.17−7.31(m,5H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.46(s,1H),5.10(dd,J=15.6Hz,2H),4.26(q,J=7.2Hz,1H),3.76(s,3H),2.05(s,3H),1.81(d,J=7.6Hz,3H).
LC−MS:tR=2.218min(方法17),m/z=374.2[M+H]+.SFC:tR=1.641min,ee%>99%,[ ]D 20=−51.4(c=0.11,MeOH).
(R)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(1−フェニルエチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(200mg、1.05mmol、1当量)及び(R)−2−フェニルプロパン酸(190mg、1.27mmol、173μL、1.20当量)のDCM(10mL)溶液に、トリエチルアミン(267mg、2.64mmol、365μL、2.50当量)及びHATU(602mg、1.58mmol、1.50当量)を加えた。混合物を15℃で12時間撹拌した。水(50mL)を溶液に加えた。混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%酢酸エチル/石油エーテルの溶離液)により精製した。(R)−N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)−2−フェニルプロパンアミド(300mg、1.02mmol、収率97%)を得た。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.81(s,1H),7.24−7.37(m,5H),6.75(s,1H),4.37−4.52(m,2H),3.91(s,3H),3.67(q,J=7.2Hz,1H),2.40(s,3H),1.56(d,J=7.2Hz,3H).
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.98(s,1H),7.17−7.32(m,5H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.46(s,1H),5.10(dd,J=16.0Hz,2H),4.26(q,J=7.2Hz,1H),3.76(s,3H),2.05(s,3H),1.81(d,J=6.8Hz,3H).
LC−MS:tR=2.184min(方法18),m/z=374.1[M+H]+.SFC:tR=1.324min,ee%=97.8%,[ ]D 20=+50.7(c=0.11,MeOH).
3−(1,4−ジメチルピペリジン−4−イル)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(150mg、791μmol)のDCM(5mL)溶液に、1,4−ジメチルピペリジン−4−カルボン酸塩酸塩(169mg、870μmol、1.10当量、HCl)、トリエチルアミン(240mg、2.37mmol、329μL、3当量)、及びHATU(361mg、949μmol、1.20当量)を加えた。混合物を15℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10/1)により精製すると、N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)−1,4−ジメチルピペリジン−4−カルボキサミド(150mg、収率65%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.92(s,1H),7.17(d,J=8.8Hz,2H),6.94(s,1H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),5.15(s,2H),3.78(s,3H),2.58−2.56(m,2H),2.49−2.45(m,2H),2.38−2.35(m,2H),2.25(s,3H),2.19(s,3H),1.86−1.80(m,2H),1.42(s,3H).
LC−MS:tR=1.747min(方法13),m/z=381.2[M+H]+.
3−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(200mg、1.05mmol)及び6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボン酸(206mg、1.05mmol、1当量)のDCM(5mL)溶液に、HATU(479mg、1.26mmol、1.20当量)及びDIPEA(407mg、3.15mmol、550μL、3当量)を加えた。混合物を18℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(20mL)で洗浄し、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機液をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。6−クロロ−N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボキサミド(312mg、864μmol、収率82%)を得た。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.93(s,1H),7.30−7.18(m,4H),6.98(s,1H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),6.64(s,1H),5.18(s,2H),4.71(t,J=8.4Hz 1H),3.79(s,3H),3.16−3.13(m,1H),3.05−2.96(m,1H),2.64−2.61(m,1H),2.52−2.49(m,1H),2.17(s,3H).
LC−MS:tR=2.358min(方法17),m/z=420.1[M+H]+.
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(3−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:THF(4mL)とH2O(2mL)中のエチル3−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボキシラート(200mg、1.17mmol、1当量)の溶液に、LiOH H2O(147.06mg、3.50mmol、3当量)を加えた。混合物を20℃で16時間撹拌した。混合物を、1M HClによりpH=2に酸性化し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、H2O(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、3−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(100mg、収率60%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.87(s,1H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),6.65(s,1H),5.93(brs,1H),5.16(s,2H),4.25(d,J=9.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.53(d,J=10.4Hz,1H),3.00(d,J=16.8Hz,1H),2.57(d,J=16.4Hz,1H),2.20(s,3H),1.63(s,3H).
LC−MS:tR=1.764min(方法11),m/z=367.1[M+H]+.
3−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:3−メトキシ−2,2−ジメチルプロパン酸(115mg、870μmol、1当量)のDCM(5mL)溶液に、0℃のオキサリルジクロリド(121mg、957μmol、84μL、1.10当量)を加え、それに続いて一滴のDMFを加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を次の工程に直接使用した。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.91(s,1H),7.20−7.17(m,3H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),5.15(s,2H),3.79(s,3H),3.59(s,2H),3.35(s,3H),2.18(s,3H),1.52(s,6H).
LC−MS:tR=2.050min(方法13),m/z=356.1[M+H]+.
3−イソプロピル−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:無水DCM(5mL)中の(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(150mg、791μmol)、Et3N(176mg、1.74mmol、241μL、2.20当量)の冷たい(0℃)溶液に、イソブチリルクロリド(93mg、870μmol、91μL、1.10当量)を加えた。溶液を0℃で0.5時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(20mL×2)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)イソブチルアミド(160mg、717μmol、収率91%)を得た。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.90(s,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.71(s,1H),5.16(s,2H),3.78(s,2H),3.18−3.11(m,1H),2.19(s,3H),1.41−1.79(d,J=7.2Hz,6H).
LC−MS:tR=1.92min(方法13),m/z=312.1[M+H]+.
6−メチル−7−((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
バイアルに、DMF(2mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(30mg、0.13mmol)、炭酸セシウム(84mg、0.26mmol)、4−(クロロメチル)−2−メチルチアゾール(23mg、0.15mmol)及びヨウ化ナトリウム(23mg、0.15mmol)を加えた。反応物を70℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、その後にシリカゲルのクロマトグラフにかけると、粗生成物を得た。分取LC−MSでの最終的な精製は、6−メチル−7−((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(3.9mg、0.013mmol)を収率10%で与えた。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) 8.17(s,1H),7.63(m,1H),7.30(m,1H),5.17(s,2H),3.99(t,J=3.3Hz,1H),3.97(t,J=3.1Hz,1H),3.49(m,3H),2.61(s,3H),2.36(d,J=1.2Hz,3H),1.83(m,4H).
LC−MS:tR=0.39min(方法5),m/z=344.9[M+H]+.
6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(チオフェン−3−イルメチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
バイアルに、DMF(2mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(30mg、0.129mmol)、炭酸セシウム(84mg、0.26mmol)、3−(クロロメチル)チオフェン(20mg、0.15mmol)、及びヨウ化ナトリウム(23mg、0.15mmol)を加えた。反応物を70℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、その後にシリカゲルのクロマトグラフにかけると、粗生成物を得た。分取LC−MSでの最終的な精製は、6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(チオフェン−3−イルメチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(10mg、0.0324mmol)を収率25%で与えた。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) 8.21(s,1H),7.66(m,1H),7.53(dd,J=5.0,2.9Hz,1H),7.35(dq,J=2.2,1.0Hz,1H),7.05(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),5.17(s,2H),3.98(dt,J=11.4,3.4Hz,2H),3.49(m,3H),2.26(d,J=1.2Hz,3H),1.84(m,4H).
LC−MS:tR=0.45min(方法5),m/z=329.9[M+H]+.
6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(チアゾール−4−イルメチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
バイアルに、DMF(2mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(30mg、0.129mmol)、炭酸セシウム(147mg、0.450mmol)、4−(クロロメチル)チアゾール塩酸塩(26mg、0.15mmol)及びヨウ化ナトリウム(23mg、0.15mmol)を加えた。反応物を70℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、その後にシリカゲルのクロマトグラフにかけると、粗生成物を得た。分取LC−MSでの最終的な精製は、6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(チアゾール−4−イルメチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(7mg、0.0153mmol)を収率12%で与えた。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) 9.07(d,J=1.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.63(m,1H),7.57(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),5.27(s,2H),3.97(dt,J=11.3,3.3Hz,2H),3.48(m,3H),2.36(d,J=1.2Hz,3H),1.84(m,4H).
LC−MS:tR=0.34min(方法5),m/z=331.0[M+H]+.
7−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
バイアル中に、DMF(1.6mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(25mg、0.107mmol)、炭酸セシウム(70mg、0.21mmol)、4−(クロロメチル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(19mg、0.129mmol)及びヨウ化ナトリウム(19mg、0.129mmol)を加えた。反応物を70℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、その後にシリカゲルのクロマトグラフにかけると、粗生成物を得た。分取LC−MSでの最終的な精製は、7−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(11mg、0.024mmol)を収率23%で与えた。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) 8.11(s,1H),7.63(m,1H),5.00(s,2H),3.97(dt,J=11.3,3.3Hz,2H),3.46(m,3H),2.27(s,3H),2.24(d,J=1.2Hz,3H),2.08(s,3H),1.82(dd,J=7.8,3.5Hz,4H).
LC−MS:tR=0.38min(方法5),m/z=343.0[M+H]+.
6−メチル−7−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
バイアルに、DMF(1.6mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(25mg、0.107mmol)、炭酸セシウム(70mg、0.21mmol)、3−(クロロメチル)−5−メチルイソオキサゾール(34mg、0.13mmol、50%)及びヨウ化ナトリウム(19mg、0.13mmol)を加えた。反応物を70℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、その後にシリカゲルのクロマトグラフにかけると、粗生成物を得た。分取LC−MSでの最終的な精製は、6−メチル−7−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(9mg、0.0194mmol)を収率18%で与えた。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) 8.05(s,1H),7.60(m,1H),6.19(q,J=0.8Hz,1H),5.18(s,2H),3.97(dt,J=11.3,3.4Hz,2H),3.45(m,3H),2.37(d,J=0.9Hz,3H),2.27(d,J=1.2Hz,3H),1.86−1.79(m,4H).
LC−MS:tR=0.38min(方法5),m/z=328.9[M+H]+.
6−メチル−7−((3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
バイアルに、DMF(1.6mL)中の6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(25mg、0.107mmol)、炭酸セシウム(70mg、0.21mmol)、5−(クロロメチル)−3−メチルイソオキサゾール(17mg、0.13mmol)及びヨウ化ナトリウム(19mg、0.13mmol)を加えた。反応物を70℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、その後にシリカゲルのクロマトグラフにかけると、粗生成物を得た。分取LC−MSでの最終的な精製は、6−メチル−7−((3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(14mg、0.0313mmol)を収率29%で与えた。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) 8.20(s,1H),7.70(m,1H),6.31(s,1H),5.29(m,2H),3.98(dt,J=11.4,3.5Hz,2H),3.49(m,3H),2.32(d,J=1.2Hz,3H),2.19(s,3H),1.85(m,4H).
LC−MS:tR=0.37min(方法5),m/z=328.9[M+H]+.
3−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(200mg、1.05mmol、1当量)及び2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(167mg、1.05mmol、1当量)のDCM(10mL)溶液に、HATU(481mg、1.27mmol、1.20当量)及びDIPEA(409mg、3.16mmol、552μL、3当量)を加えた。混合物を18℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(20mL)で洗浄し、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(300mg、0.95mmol、収率90%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.91(s,1H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),6.73(s,2H),5.17(s,2H),3.79(s,3H),3.67−3.63(m,2H),3.14−3.08(m,1H),2.21(s,3H),1.90−1.87(m,3H),1.75−1.62(m,2H),1.28(d,J=6.0Hz,6H).
LC−MS:tR=2.133min(方法17),m/z=382.1[M+H]+.
7−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:3−ブロモ−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(1g、4.39mmol、1当量)及びCs2CO3(2.86g、8.78mmol、2当量)のDMF(20mL)溶液に、(ブロモメチル)シクロヘキサン(1.55g、8.78mmol、1.22mL、2当量)を加えた。混合物を60℃で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製の混合物を、石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜3:1でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。3−ブロモ−7−(シクロヘキシルメチル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(1g、3.02mmol、収率69%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.86(s,1H),6.80(s,1H),3.79(d,J=7.2Hz,2H),2.29(s,3H),1.75 −1.66(m,6H),1.22−1.04(m,5H).
LC−MS:tR=0.791min(方法15),m/z=325.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz): 7.83(s,1H),6.66(s,1H),3.78(d,J=7.2Hz,2H),2.81(t,J=7.6Hz,2H),2.26(s,3H),1.86 −1.84(m,2H),1.76−1.67(m,6H),1.19−1.17(m,3H),1.05−1.01(m,5H).
LC−MS:tR=1.68min(方法17),m/z=288.3[M+H]+.
3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:NaH(2.64g、66mmol、鉱油中60%、2.20当量)を、0℃のDMF(30mL)中の2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸(3.12g、30mmol、1当量)に加えた。混合物を20℃で30分間撹拌した。(ブロモメチル)ベンゼン(10.26g、60mmol、7.13mL、2当量)を、20℃の反応混合物に加え、20℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(30mL)によりクエンチし、HCl(1M、水溶液)によりpH=7に調整した。混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、H2O(20mL)及びブラインにより洗浄した。残渣をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。1H NMRは、化合物が所望の生成物であることを示した。ベンジル2−(ベンジルオキシ)−2−メチルプロパノアート(3.98g、14mmol、収率47%)を得た。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.40−7.32(m,10H),5.24(s,2H),4.48(s,2H),1.58(s,6H).
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.86(s,1H),7.47(s,1H),7.17(d,J=12Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),5.17(s,2H),3.79(s,3H),2.216−2.192(m,4H),1.76(s,3H).
LC−MS:tR=1.906min(方法13),m/z=328.2[M+H]+.
3−(2−フルオロプロパン−2−イル)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(75mg、229.09μmol、1当量)のDCM(10ml)溶液に、DAST(40.6mg、252μmol、33μL、1.10当量)を−78℃で加えた。混合物を18℃で2時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)によりクエンチし、DCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をTLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製した。3−(2−フルオロプロパン−2−イル)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(68mg、206μmol、収率64%)を得た。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.89(s,1H),7.19−7.16(m,3H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),5.18(s,2H),3.79(s,3H),2.20(s,3H),1.91(s,3H),1.86(s,3H).
LC−MS:tR=1.906min(方法13),m/z=328.2[M+H]+.
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(7−オキソアゼパン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(500mg、2.64mmol、1当量)及び7−オキソアゼパン−4−カルボン酸(456mg、2.90mmol、1.10当量)のDCM(45mL)溶液に、HATU(1.20g、3.17mmol、1.20当量)及びDIPEA(1.02g、7.92mmol、1.38mL、3当量)を加えた。混合物を18℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(30mL)によりクエンチし、DCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)−7−オキソアゼパン−4−カルボキサミド(493mg、1.58mmol、収率60%)を得た。
1H NMR(MeOD 400MHz): 7.77(s,1H),7.23(s,2H),3.49−3.39(m,3H),2.83−2.79(m,2H),2.55−2.51(m,1H),2.19(s,3H),2.11−2.09(m,2H),1.93−1.86(m,2H).
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.89(s,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),6.70(s,1H),6.36(brs,1H),5.16(s,2H),5.16(s,2H),3.77(s,3H),3.62−3.49(m,1H),3.42−3.30(m,1H),3.20−3.10(m,1H),2.77−2.72(m,1H),2.61−2.55(m,1H),2.21(s,3H),2.10−2.01(m,4H).
LC−MS:tR=1.748min(方法13),m/z=381.2[M+H]+.
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(5−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン(200mg、1.05mmol、1当量、HCl)及び5−メチルテトラヒドロフラン−3−カルボン酸(137mg、1.05mmol、1当量)のDCM(10mL)溶液に、HATU(481mg、1.27mmol、1.20当量)及びDIPEA(409mg、3.16mmol、553μL、3当量)を加えた。混合物を18℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(20mL)で洗浄し、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)−5−メチルテトラヒドロフラン−3−カルボキサミド(211mg、795μmol、収率76%)を得た。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.90(s,1H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),6.87−6.82(m,3H),5.17(s,2H),4.19−4.14(m,3H),3.79−3.71(m,4H),2.54−2.47(m,1H),2.20(s,3H),2.04−1.96(m,1H),1.40(s,J=6.0Hz,3H).
LC−MS:tR=2.036min(方法13),m/z=354.2[M+H]+.
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(1−(4−メチルチアゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(150mg、791μmol、1当量)の乾燥DMF(5mL)溶液に、トリエチルアミン(240mg、2.37mmol、329μL、3当量)、2−(4−メチルチアゾール−2−イル)プロピオン酸ナトリウム(153mg、791μmol、1当量)、及びHATU(361mg、949μmol、1.20当量)を加えた。混合物を15℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮した。H2O(5mL)を加え、混合物をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をH2O(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0%〜50%酢酸エチル)により精製すると、N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)プロパンアミド(210mg、収率87%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.95(s,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.91(s,1H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.79(s,1H),5.19−5.06(m,2H),4.76(q,J=7.2Hz,1H),3.76(s,3H),2.41(s,3H),2.14(s,3H),1.92(d,J=7.2Hz,1H).
LC−MS:tR=2.532min(方法11),m/z=395.1[M+H]+.
3−(7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−8−オキソ−7,8−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−3−メチルピロリジン−1−スルホンアミド:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン(200mg、1.05mmol、1当量、HCl)及び1−((ベンジルオキシ)カルボニル)−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸(304mg、1.16mmol、1.10当量)のDCM(10mL)溶液に、HATU(479mg、1.26mmol、1.20当量)及びDIPEA(407mg、3.15mmol、550μL、3当量)を加えた。混合物を18℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(30mL)によりクエンチし、DCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。ベンジル3−(((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)カルバモイル)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシラート(420mg、1.01mmol、収率96%)を得た。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.91(s,1H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),7.85(s,1H),7.18(d,J=8.0Hz,2H),6.88−6.82(m,3H),5.17(s,2H),4.79(m,1H),4.30(d,J=10.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.52−3.47(m,2H),3.26−3.20(m,1H),2.73−2.64(m,1H),2.23−2.17(m,5H),1.65−1.59(m,4H).
LC−MS:tR=2.055min(方法13),m/z=432.2[M+H]+.
6−(シクロペンチルメチル)−7−(4−メトキシベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
6−(ブロモメチル)−7−(4−メトキシベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(250mg、0.439mmol)を−78℃でTHF(20ml)に溶解させた。シクロペンチルマグネシウムブロミド(0.9ml、1.8mmol、エーテル中2モーラー)を加え、反応物を一晩放置して室温に温めた。シクロペンチルマグネシウムブロミド(0.9ml、1.8mmol、エーテル中2モーラー)を加えた。1時間後、反応物を室温に温めた。2時間後、反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、AcOEtで抽出し、有機液をブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を、分取LC−MSにより精製し、6−(シクロペンチルメチル)−7−(4−メトキシベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(26mg、0.049mmol)を、TFA塩として、収率11%で単離した。
1H NMR(500MHz,クロロホルム−d) 13.26(bs,1H),8.14(s,1H),7.12(d,J=8.2Hz,2H),6.88(m,3H),5.21(s,2H),4.16(d,J=11.7Hz,2H),3.80(s,3H),3.60(t,J=11.8Hz,2H),3.46(t,J=12.4Hz,1H),2.74(s,1H),2.57(d,J=7.0Hz,2H),2.25−2.07(m,2H),1.90(m,4H),1.65(m,4H),1.23(dt,J=13.2,7.1Hz,2H).
LC−MS:tR=0.69min(方法5),m/z=422.0[M+H]+.
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−モルホリノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMSO(5mL)中の3−ブロモ−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(300mg、0.86mmol)とモルホリン(150mg、1.72mmol)の混合物に、CsF(261mg、1.72mmol)及びK2CO3(238mg、1.72mmol)を加えた。混合物を100℃で24時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL×2)で洗浄し;Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を分取TLC(酢酸エチル)により精製すると、7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−モルホリノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(18mg、収率6%)を与えた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.76(s,1H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),6.63(s,1H),5.15(s,2H),3.89(t,J=4.8Hz,4H),3.79(s,3H),3.21(t,J=4.8Hz,4H),2.18(s,3H).
LC−MS:tR=2.03min(方法13),m/z=355.1[M+H]+.
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
3−ブロモ−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(60mg、0.172mmol)とテトラヒドロフラン−3−アミン(0.04ml、0.465mmol)を、NMP(2mL)とDIPEA(0.23ml、1.317mmol)中で混合した。
1H NMR(600MHz,ジメチルスルホキシド−d6) 8.50(m,NH),7.68(s,1H),7.31(s,1H)7.22(d,J=7.1Hz,2H),6.88(d,J=7.1Hz,2H),4.87(m,1H),4.35(d,J=14Hz,2H),4.11(m,1H),4.02(m,1H),3.92(m,1H),3.86(m,1H),3.71(s,3H),2.60(m,1H),2.5(m,1H)2.31(s,3H).
LC−MS:tR=0.54min(方法19),m/z=355.2[M+H]+.
(R)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(3−メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
3−ブロモ−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(80mg、0.23mmol)と(R)−3−メチルモルホリン(34.7mg、0.039ml、0.343mmol)をNMP(2.0mL)中で混合し、DIPEA(0.2ml、1.1mmol)を加えた。
1H NMR(500MHz,クロロホルム−d) 8.00(s,1H),7.18(d,J=7.1Hz,2H),6.90(d,J=7.1Hz,,2H),6.79(s,1H),5.23(d,J=14.0Hz,1H),5.13(d,J=15.7Hz,1H),3.94(m,1H),3.85(m,1H),3.81(s,3H),3.60(m,1H),3.48(dd,J=11.7,7.9Hz,1H),3.32(t,J=10.3Hz,1H),3.22(d,J=12.2Hz,1H),2.28(d,J=1.6Hz,3H),1.29(td,J=7.1,1.6Hz,1H),1.00(dd,J=6.4,1.5Hz,3H).
LC−MS:tR=0.65min(方法7),m/z=369.1[M+H]+.
(S)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(3−メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
3−ブロモ−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(80mg、0.230mmol)と(S)−3−メチルモルホリン(0.039ml、0.343mmol)をNMP(2mL)とDIPEA(148mg、0.2ml、1.1mmol)中で混合した。
1H NMR(500MHz,クロロホルム−d) 8.00(s,1H),7.18(d,J=7.1Hz,2H),6.90(d,J=7.1Hz,,2H),6.79(s,1H),5.23(d,J=14.0Hz,1H),5.13(d,J=15.7Hz,1H),3.94(m,1H),3.85(m,1H),3.81(s,3H),3.60(m,1H),3.48(dd,J=11.7,7.9Hz,1H),3.32(t,J=10.3Hz,1H),3.22(d,J=12.2Hz,1H),2.28(d,J=1.6Hz,3H),1.29(td,J=7.1,1.6Hz,1H),1.00(dd,J=6.4,1.5Hz,3H).
LC−MS:tR=0.65min(方法7),m/z=369.1[M+H]+.
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
3−ブロモ−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(149mg、0.428mmol)と1,4−オキサゼパン塩酸塩(100mg、0.727mmol)を、NMP(2.2mL)とDIPEA(296mg、0.4mL、2.29mmol)中で混合した。反応物を3時間250℃で加熱した。
1H NMR(500MHz,クロロホルム−d) 7.84(s,1H),7.14(m,2H),6.87(m,2H),6.64(s,1H),5.13(s,2H),3.93(m,2H),3.88(m,2H),3.80(d,J=1.7Hz,3H),3.73(m,4H),2.22(s,3H),2.09(m,2H).
LC−MS:tR=0.56min(方法7),m/z=369.1[M+H]+.
3−(2,2−ジメチルモルホリノ)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン:
DMSO(5mL)中の3−ブロモ−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(500mg、1.44mmol)と2,2−ジメチルモルホリン(331mg、2.88mmol)の混合物に、CsF(328mg、2.88mmol)及びK2CO3(299mg、2.88mmol)を加えた。混合物を、100℃で24時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL×2)で洗浄し;Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を分取TLC(酢酸エチル)により精製すると、3−(2,2−ジメチルモルホリノ)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(15mg、収率3%)を与えた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.75(s,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),6.60(s,1H),5.15(s,2H),3.93(t,J=4.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.16(t,J=4.8Hz,2H),2.98(s,2H),2.18(s,3H),1.37(s,6H).
LC−MS:tR=2.26min(方法13),m/z=383.1[M+H]+.
7−(3−フルオロベンジル)−3−(ヘキサヒドロ−4H−フロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1及び2:
工程1:3−ブロモ−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(3g、13.16mmol)及び1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(2.99g、15.79mmol)のDMF(50mL)溶液に、K2CO3(3.64g、26.3mmol)を加えた。混合物を60℃で12時間撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL×2)で洗浄し;Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をEtOAc(10mL)で洗浄し、濾過した。フィルターケーキを真空下で乾燥させると、3−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン(2g、収率45%)を与えた。
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.74(s,1H),7.33−7.29(m,1H),7.01−6.89(m,3H),6.73(s,1H),5.19(s,2H),4.72−4.66(m,2H),3.92−3.86(m,2H),3.75−3.73(m,1H),3.50−3.47(m,1H),2.16−2.09(m,6H),1.91−1.86(m,1H).
LC−MS:tR=1.90min(方法12),m/z=369.1[M+H]+.SFC−MS:tR=4.44min,ee%>99%.[α]D 20+133.00(c=0.10,DCM).
1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.74(s,1H),7.32−7.28(m,1H),7.01−6.89(m,3H),6.73(s,1H),5.19(s,2H),4.74−4.67(m,2H),3.92−3.87(m,2H),3.75−3.72(m,1H),3.50−3.47(m,1H),2.16−2.09(m,6H),1.91−1.86(m,1H).
LC−MS:tR=1.89min(方法12),m/z=369.1[M+H]+.SFC−MS:tR=5.71min,ee%>99%.[α]D 20−82.00(c=0.10,DCM).
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン、立体異性体1及び2:
工程1:(3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メタンアミン(150mg、979.2 mol)、テトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸(127.4mg、979.2 mol)のDCM(10mL)溶液に、HATU(670.2mg、1.8mmol)及びトリエチルアミン(198.2mg、1.9mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を水(15mL)で希釈し、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(EA/MeOH=20/1)により精製すると、N−((3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボキサミド(130mg、収率50%)を与えた。
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.92(s,1H),7.33−7.27(m,1H),7.00−6.89(m,3H),6.81(s,1H),5.23(s,2H),4.11−4.03(m,2H),3.69(t,J=11.2Hz,1H),3.57−3.53(m,1H),3.17−3.14(m,1H),2.18−2.11(m,5H),1.85−1.79(m,2H).
LC−MS:tR=2.06min(方法3),m/z=342.1[M+H]+.SFC:tR=5.286min,ee%>99%.D 20=−3.0(c=0.10,CHCl3).
1H NMR(CDCl3 400MHz): 7.92(s,1H),7.31−7.27(m,1H),7.00−6.89(m,3H),6.81(s,1H),5.22(s,2H),4.11−4.03(m,2H),3.68(t,J=11.2Hz,1H),3.57−3.53(m,1H),3.17−3.14(m,1H),2.18−2.11(m,5H),1.84−1.78(m,2H).
LC−MS:tR=2.06min(方法3),m/z=342.2[M+H]+.SFC:tR=6.404min,ee%>99%.D 20=+3.0(c=0.10,CHCl3).
PDE1阻害アッセイ
PDE1A、PDE1B、及びPDE1Cアッセイを以下の通り実施した。アッセイを、一定量のPDE1酵素(enzym)1(環状ヌクレオチド基質の20 25%を転化するのに充分)、緩衝液(50mM HEPES pH7.6;10mM MgCl2;0.02%Tween20)、0.1mg/ml BSA、15nMトリチウム標識cAMP、及び様々な量の阻害剤を含む60 L試料で実施した。環状ヌクレオチド基質の添加により反応を開始し、反応を1時間室温で進行させ、20 L(0.2mg)のケイ酸イットリウムSPAビーズ(PerkinElmer)との混合により停止した。ビーズを1時間暗所で沈殿させてから、プレートをWallac 1450 Microbetaカウンターで計測した。測定されたシグナルを、阻害されていない対照(100%)に対する活性に変換し、XlFit(モデル205、IDBS)を利用してIC50値を計算した。
PDE9アッセイは、例えば以下の通り実施できる:アッセイは、一定量の関連するPDE酵素(環状ヌクレオチド基質の20〜25%を転化するのに充分)、緩衝液(50mM HEPES7.6;10mM MgCl2;0.02%Tween20)、0.1mg/ml BSA、225pCiの3H標識環状ヌクレオチド基質、最終濃度5nMまでのトリチウム標識cAMP、及び様々な量の阻害剤を含む60L試料で実施する。環状ヌクレオチド基質の添加により反応を開始し、反応を1時間室温で進行させ、20L(0.2mg)Lケイ酸イットリウムSPAビーズ(Amersham)との混合により停止する。ビーズを1時間暗所で沈殿させてから、プレートをWallac 1450 Microbetaカウンターで計測する。測定されたシグナルを、阻害されていない対照(100%)に対する活性に変換でき、EXCELへのXlfit機能拡張を利用してIC50値を計算できる。
Claims (15)
- 式(I)による化合物
(式中、
nは、0又は1であり;
qは、0又は1であり;
R1は、ベンジル、インダニル、インドリン、及び5員ヘテロアリールからなる群から選択され;それは全て、ハロゲン及びC1〜C3アルキルからなる群から選択される置換基により置換されていてよく;或いは
R1は、4〜6個の炭素原子及び1〜2個の窒素原子を含む飽和単環式環からなる群から選択され;それは全て、メチル、フッ素、及びスルホンアミドからなる群から選択される1個以上の置換基により1回以上置換されていてよく;或いは
R1は、4〜6個の炭素原子を含むラクタムからなる群から選択され;それは全て、メチル及びフッ素からなる群から選択される1個以上の置換基により1回以上置換されていてよく;或いは
R1は、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンなどの二環式エーテルからなる群から選択され;それは全て、メチル及びフッ素からなる群から選択される1個以上の置換基により1回以上置換されていてよく;或いは
R1は、直鎖又は分岐鎖のC1〜C8アルキル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラチドロピラニルからなる群から選択され;それは全て、メチル、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、又はメトキシからなる群から選択される1個以上の置換基により1回以上置換されていてよく;或いは
R1は、フェニル及び5員ヘテロアリールから選択される置換基により置換された直鎖又は分岐鎖のC1〜C3アルキルであり、ここで、前記5員ヘテロアリールは、1個以上のC1〜C3アルキルにより置換されていてよく;或いは
R1は、モルホリン、テトラヒドロフラン−3−アミン、ヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−b]ピロール、及びホモモルホリンからなる群から選択され;それは全て、C1〜C3アルキルからなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;
R2は、水素、直鎖又は分岐鎖のC1〜C8アルキル、フェニル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、オキセタニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;或いは
R2は、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C3〜C5シクロアルコキシ、C3〜C5シクロアルキル−メトキシ、C1〜C3フルオロアルコキシ、及び−NC(O)CH3からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたフェニル又はピリジルであり;或いは
R2は、1個以上のC1〜C3アルキルにより置換されていてよい5員ヘテロアリールであり;
R3は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、C3〜C5シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され;或いは
R3は、C1〜C3アルキルにより1回以上置換されたフェニル;フッ素により、1、2、又は3回置換されたメチル;フッ素により、1、2、又は3回置換されたエチルからなる群から選択され;
R4は水素であり;
但し、R2とR3が同時に水素になり得ないことを条件とし;
但し、式(I)の化合物が以下の3つの化合物の1つでないことを条件とする:
3−メチル−7−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−ブチル−3−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;及び
7−(4−メトキシベンジル)−3−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン)
並びにその互変異性体及び薬学的に許容できる付加塩。 - R1が、直鎖又は分岐鎖のC1〜C8アルキル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;
R2が、直鎖又は分岐鎖のC1〜C8アルキル、フェニル、及び飽和単環式C3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され;或いは
R2が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、及びメトキシからなる群から選択される置換基により置換されたフェニルからなる群から選択され;
R3が、水素、C1〜C3アルキル、ハロゲン、及びベンジルからなる群から選択され;
R4が水素である、請求項1に記載の化合物。 - R1がC1〜C3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、テトラヒドロフラニル及びテトラチドロピラニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1がC3〜C5シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がC1〜C3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、フッ素、塩素、メチル、及びメトキシからなる群から選択される置換基により置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、飽和単環式C5〜C7シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、水素、メチル、ベンジル、及び臭素から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3が、水素及びメチルから選択され;且つ
R2が、直鎖又は分岐鎖のC1〜C8アルキル、フェニル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;或いは
R2が、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3フルオロアルコキシ、及び−NC(O)CH3からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されたフェニル又はピリジルであり;或いは
R2が、C1〜C3アルキルにより置換されていてよい5員ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、下記からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
7−(3−フルオロベンジル)−3−プロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
6−ベンジル−7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
6−ベンジル−7−(シクロヘキシルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
3−シクロプロピル−7−(3−フルオロベンジル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(シクロペンチルメチル)−3−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(シクロペンチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(シクロヘキシルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(シクロヘプチルメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(シクロヘプチルメチル)−3−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−クロロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
6−ブロモ−7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−ベンジル−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(2−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−クロロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(2−クロロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
6−メチル−7−(2−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
6−メチル−7−(4−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
6−メチル−7−(3−メチルベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
4−(7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−8−オキソ−7,8−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
7−(3−フルオロベンジル)−3−(4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−フルオロベンジル)−3−(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
(R)−7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
(S)−7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
(R)−7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
(S)−7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
(R)−7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
(S)−7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(1−メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−7−(3−フルオロベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−((1R,2S)−2−メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−((1R,2R)−2−メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−((1S,2S)−2−メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−((1S,2R)−2−メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−((2S,3R)−2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−((2S,3S)−2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−((2R,3R)−2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−((2R,3S)−2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−フルオロベンジル)−3−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−フルオロベンジル)−3−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−フルオロベンジル)−3−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−フルオロベンジル)−3−((1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−シクロプロポキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−ベンジル−6−エチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
6−エチル−7−(4−メトキシベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
3−((6−メチル−8−オキソ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
4−((6−メチル−8−オキソ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
N−(4−((6−メチル−8−オキソ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
7−(4−クロロ−3−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(2−エチルベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−アミノベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−ヒドロキシベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
6−エチル−7−(3−フルオロベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−((2S,3R)−2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−((2S,3S)−2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−((2R,3R)−2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−((2R,3S)−2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
6,7−ジメチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−エチル−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
6−メチル−7−プロピル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−イソプロピル−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−イソペンチル−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(シクロペンチルメチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
2−((6−メチル−8−オキソ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)ベンゾニトリル;
7−(シクロヘプチルメチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
6−メチル−7−(((トランス)−4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
6−メチル−7−(((シス)−4−メチルシクロヘキシル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(((シス)−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(((トランス)−4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−((1R,2R,4S)−2−メチル−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
(S)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(1−フェニルエチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
(R)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(1−フェニルエチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
3−(1,4−ジメチルピペリジン−4−イル)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
3−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(3−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
3−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
3−イソプロピル−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
6−メチル−7−((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(チオフェン−3−イルメチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(チアゾール−4−イルメチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
6−メチル−7−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
6−メチル−7−((3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
3−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(シクロヘキシルメチル)−6−メチル−3−プロピルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
3−(2−フルオロプロパン−2−イル)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(7−オキソアゼパン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(5−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(1−(4−メチルチアゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
3−(7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−8−オキソ−7,8−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−3−メチルピロリジン−1−スルホンアミド;
6−(シクロペンチルメチル)−7−(4−メトキシベンジル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
3−(モルホリノ)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
(R)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(3−メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
(S)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(3−メチルモルホリノ)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
3−(2,2−ジメチルモルホリノ)−7−(4−メトキシベンジル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
7−(3−フルオロベンジル)−3−((3aS,6aS)−ヘキサヒドロ−4H−フロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン
7−(3−フルオロベンジル)−3−((3aR,6aR)−ヘキサヒドロ−4H−フロ[3,2−b]ピロール−4−イル)−6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
(R)−7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
(S)−7−(3−フルオロベンジル)−6−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8(7H)−オン;
及び、これらの化合物のいずれかの薬学的に許容できる塩。 - 医薬品として使用するための請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療上有効な量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物及び1種以上の薬学的に許容できる担体、希釈剤、及び賦形剤を含む医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療に使用するための、又は注意欠陥多動性障害(ADHD)、うつ病、不安、ナルコレプシー、認知機能障害、及び統合失調症に伴う認知機能障害(CIAS)などの精神疾患、若しくはレストレスレッグ症候群のような別の脳疾患の治療のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
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