JP2018514514A - グローコカリキシンa誘導体及びその調製方法と応用 - Google Patents
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Abstract
Description
好ましくは、前記触媒とグローコカリキシンAのモル数比は(1〜10):1である。
好ましくは、前記反応は溶剤で行われ、
より好ましくは、前記溶剤は、アルコール、ケトン、エーテル、エステル及びハロアルカンのうちのいずれか1種又は複数種を含み、さらに好ましくは、前記アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、tert−ブタノールのうちのいずれか1種又は複数種を含み、前記ケトンは、アセトン、2−ブタノンのうちの1種又は複数種を含み、前記エーテルは、エーテル、ジオキサン、イソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフランのうちのいずれか1種又は複数種を含み、前記エステルは、酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸ブチルのうちのいずれか1種又は複数種を含み、前記ハロゲン化炭化水素は、ジクロロメタン、クロロホルムを含み、
より好ましくは、前記調製方法は、反応後に溶剤を蒸発除去し及び/又はTLC及び/又はHPLCで検出するステップをさらに含む。
前記グローコカリキシンA誘導体を有機溶剤に溶解して溶液を形成し、得た溶液と酸を塩形成反応させ、溶液のpH値を制御して、グローコカリキシンA誘導体塩を得るステップを含む。
より好ましくは、前記無機酸は、次亜ヨウ素酸、次亜塩素酸、次亜臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、ペルオキソ二硫酸、ペルオキソ二炭酸、過炭酸、ピロリン酸、ピロ硫酸、ピロ亜硫酸、テトラチオン酸、リン酸、チオ硫酸、硫酸、塩素酸、メタリン酸、ヨウ化水素酸、アジ化水素酸、フッ化水素酸、硫化水素、塩化水素酸、臭化水素酸、四ホウ酸、炭酸、硝酸、臭素酸、亜硫酸、亜リン酸、亜塩素酸、塩酸、亜硝酸、オルトリン酸、オルト硫酸及びオルト炭酸のうちのいずれか1種を含み、
より好ましくは、前記有機酸は、酒石酸、蓚酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、安息香酸、サリチル酸、カフェイン酸、乳酸、ソルビン酸、アロマレイン酸、蟻酸、酢酸、安息香酸、エタン二酸、コハク酸、アセトン酸、α−ケトコハク酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、樹脂酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、テトラスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸及びアミノ酸のうちのいずれか1種を含む。
より好ましくは、前記アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、tert−ブタノールのうちのいずれか1種又は複数種を含み、前記ケトンは、アセトン、2−ブタノンのうちの1種又は複数種を含み、前記エーテルは、エーテル、ジオキサン、イソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフランのうちのいずれか1種又は複数種を含み、前記エステルは、酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸ブチルのうちのいずれか1種又は複数種を含み、前記ハロゲン化炭化水素は、ジクロロメタン、クロロホルムを含む。
より好ましくは、前記塩化水素溶液は、塩化水素の水溶液、塩化水素のメタノール溶液、塩化水素のエタノール溶液、塩化水素のイソプロパノール溶液、塩化水素のノルマルプロパノール溶液、塩化水素のイソブタノール溶液、塩化水素の酢酸エチル溶液、塩化水素のアセトン溶液、塩化水素のエーテル溶液、塩化水素のジオキサン溶液のうちのいずれか1種を含み、
好ましくは、溶液のpH値は6.0〜8.0に制御され、
好ましくは、前記反応は−30〜60℃の温度で行われる。
好ましくは、前記癌は、トリプルネガティブ乳癌、神経膠腫、子宮頸癌、食道癌、肺癌、肝癌、絨毛癌、口腔扁平上皮癌、前立腺癌、直腸癌のいずれか1種又は複数種を含む。
本実施例では、グローコカリキシンA誘導体の調製方法が開示されている。すなわち、グローコカリキシンAを修飾してグローコカリキシンA窒素置換誘導体を得て、次にグローコカリキシンA窒素置換誘導体と酸を反応させて、水溶性に優れたグローコカリキシンA窒素置換誘導体塩を生成する。
本実施例には、ジメチルアミノグローコカリキシンA塩酸塩の調製方法が開示されており、主に以下のステップを含む。
ステップ2においてジメチルアミノグローコカリキシンA塩酸塩を調製する時に制御した反応温度及びpH値と異なり、本実施例において、反応温度が−30℃に制御され、pH値が6に調整される以外、実施例3の各ステップは実施例2と同様である。
ステップ2においてジメチルアミノグローコカリキシンA塩酸塩を調製する時に制御した反応温度及びpH値と異なり、本実施例において、反応温度が60℃に制御され、pH値が8に調整される以外、実施例4の各ステップは実施例2と同様である。
実施例5と実施例2のステップの区別は、ステップ2においてジメチルアミノグローコカリキシンA塩酸塩を調製する時に、反応温度が−10℃に制御され、pH値が7に調整されることである。
実施例6と実施例2の区別は、ステップ2においてジメチルアミノグローコカリキシンA塩酸塩を調製する時に、反応温度が20℃に制御され、pH値が7に調整されることである。
細胞増殖実験(MTT)
ジメチルアミノグローコカリキシンA塩酸塩(以下、GH02と呼ばれる)とグローコカリキシンA(すなわちGLA)による腫瘍細胞系に対する細胞増殖抑制実験:腫瘍細胞系の細胞密度を104/100μlに調整して、各ウェルに100μlを加えて96ウェルプレートに接種し、一晩培養する。細胞が完全に付着して、70〜80%まで成長すると、完全培地を用いてGH02とGLA母液(濃度はいずれも100mMである)を希釈し、その最終濃度を1、3.125、6.25、12.5、25、50、100μmol/Lにして、96ウェルプレートに接種し、各濃度ごとに4つのウェルを繰り返し、同時に空白対照群(すなわち無細胞群)を設置して、5%CO2を含有する37℃のインキュベータにおいて48h培養した後、各ウェルにMTTを最終濃度が0.5mg/mlになるまで加え、次に5%CO2を含有する37℃のインキュベータにおいて4h培養して、上澄みを捨て、各ウェルに150μlのDMSOを加えて、10min振盪培養し、マイクロプレートリーダーを用いて490nmでの吸光度値を検出する。
Claims (10)
- 式(I)に示されるグローコカリキシンA誘導体又はその塩。
- グローコカリキシンAとR基のドナー化合物を触媒の作用下で付加反応させて得るステップを含む請求項1に記載のグローコカリキシンA誘導体の調製方法。
- 前記触媒は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのうちのいずれか1種又は複数種であることを特徴とする請求項2に記載の調製方法。
- R基とグローコカリキシンAのモル数比は(1〜10):1であり、
好ましくは、前記触媒とグローコカリキシンAのモル数比は(1〜10):1であることを特徴とする請求項2又は3に記載の調製方法。 - 前記反応は−30〜60℃で行われ、
好ましくは、前記反応は溶剤で行われ、
より好ましくは、前記溶剤は、アルコール、ケトン、エーテル、エステル及びハロアルカンのうちのいずれか1種又は複数種を含み、さらに好ましくは、前記アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、tert−ブタノールのうちのいずれか1種又は複数種を含み、前記ケトンは、アセトン、2−ブタノンのうちの1種又は複数種を含み、前記エーテルは、エーテル、ジオキサン、イソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフランのうちのいずれか1種又は複数種を含み、前記エステルは、酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸ブチルのうちのいずれか1種又は複数種を含み、前記ハロゲン化炭化水素は、ジクロロメタン、クロロホルムを含み、
より好ましくは、前記調製方法は、反応後に溶剤を蒸発除去し及び/又はTLC及び/又はHPLCで検出するステップをさらに含むことを特徴とする請求項2〜4のいずれか1項に記載の調製方法。 - 前記グローコカリキシンA誘導体を有機溶剤に溶解して溶液を形成し、得た溶液と酸を塩形成反応させ、溶液のpH値を制御して、グローコカリキシンA誘導体塩を得るステップを含む請求項1に記載のグローコカリキシンA誘導体の塩の調製方法。
- 前記酸は有機酸と無機酸を含み、
好ましくは、前記無機酸は、次亜ヨウ素酸、次亜塩素酸、次亜臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、ペルオキソ二硫酸、ペルオキソ二炭酸、過炭酸、ピロリン酸、ピロ硫酸、ピロ亜硫酸、テトラチオン酸、リン酸、チオ硫酸、硫酸、塩素酸、メタリン酸、ヨウ化水素酸、アジ化水素酸、フッ化水素酸、硫化水素、塩化水素酸、臭化水素酸、四ホウ酸、炭酸、硝酸、臭素酸、亜硫酸、亜リン酸、亜塩素酸、塩酸、亜硝酸、オルトリン酸、オルト硫酸及びオルト炭酸のうちのいずれか1種を含み、
好ましくは、前記有機酸は、酒石酸、蓚酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、安息香酸、サリチル酸、カフェイン酸、乳酸、ソルビン酸、アロマレイン酸、蟻酸、酢酸、安息香酸、エタン二酸、コハク酸、アセトン酸、α−ケトコハク酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、樹脂酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、テトラスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸及びアミノ酸のうちのいずれか1種を含むことを特徴とする請求項6に記載の調製方法。 - 前記有機溶剤は、アルコール、ケトン、エーテル、エステル及びハロアルカンのうちのいずれか1種又は複数種を含み、
好ましくは、前記アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、tert−ブタノールのうちのいずれか1種又は複数種を含み、前記ケトンは、アセトン、2−ブタノンのうちの1種又は複数種を含み、前記エーテルは、エーテル、ジオキサン、イソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフランのうちのいずれか1種又は複数種を含み、前記エステルは、酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸ブチルのうちのいずれか1種又は複数種を含み、前記ハロゲン化炭化水素は、ジクロロメタン、クロロホルムを含むことを特徴とする請求項6又は7に記載の調製方法。 - 塩化水素溶液で溶液のpH値を制御し、
好ましくは、前記塩化水素溶液は、塩化水素の水溶液、塩化水素のメタノール溶液、塩化水素のエタノール溶液、塩化水素のイソプロパノール溶液、塩化水素のノルマルプロパノール溶液、塩化水素のイソブタノール溶液、塩化水素の酢酸エチル溶液、塩化水素のアセトン溶液、塩化水素のエーテル溶液、塩化水素のジオキサン溶液のうちのいずれか1種を含み、
好ましくは、溶液のpH値は6.0〜8.0に制御され、
好ましくは、前記反応は−30〜60℃の温度で行われることを特徴とする請求項6〜8のいずれか1項に記載の調製方法。 - 請求項1に記載のグローコカリキシンA誘導体又はその塩の、自己免疫疾患及び/又は癌を治療するための薬物の調製における用途であって、
好ましくは、前記自己免疫疾患は全身性エリテマトーデス又は乾癬であり、
好ましくは、前記癌は、トリプルネガティブ乳癌、神経膠腫、子宮頸癌、食道癌、肺癌、肝癌、絨毛癌、口腔扁平上皮癌、前立腺癌、直腸癌のいずれか1種又は複数種を含む用途。
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