JP2018513161A - 不妊症の処置のための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)患者の血清AMHレベルを同定する(例えば決定する)こと、
(b)患者のFSH受容体の680位でのバリアントを同定すること、ならびに(c)血清AMHレベル<15pmol/L(例えば0.05pmol/Lから14.9pmol/L)およびFSH受容体の680位にバリアントSer/Serを有する(と同定された)患者に1日あたり9から24μgの用量または相当量の組換え卵胞刺激ホルモン(FSH)を投与することを含む、不妊症の処置方法が提供される。組成物は、9から24μgのFSH、例えば10から18μgのFSH、例えば12から16μgのFSH、例えば12から15μgのFSHを含んでよい。組成物は、12μg超のFSH、例えば12.3から24μgのFSH、例えば12.33から24μgのFSH、例えば12.67から24μgのFSH、例えば13から24μgのFSH、例えば13から16μgのFSH、例えば13から15μgのFSHを含んでよい。
本発明は、添付の図を参照してここにより詳細に記載される。
ヒトFSH
FSHアルファポリペプチドに対する遺伝子のコード領域は、Fiddes and Goodman(1981)に従って使用された。配列はAH007338として預けられ、構築時にこのタンパク質配列の他のバリアントはなかった。配列は本明細書において配列番号1と称される。
α2,3−シアル酸転移酵素 − ベータガラクトシドアルファ−2,3−シアル酸転移酵素4(α2,3−シアル酸転移酵素、ST3GAL4)に対する遺伝子のコード領域は、Kitagawa and Paulson(1994)に従って使用された。配列はL23767として預けられ、本明細書において配列番号3と称される。
FSHアルファポリペプチド(AH007338、配列番号1)およびFSHベータポリペプチド(NM_003032、配列番号2)のコード配列を、プライマーの組合せ、FSHa−fwおよびFSHa−revならびにFSHb−fwおよびFSHb−recをそれぞれ使用して、PCRによって増幅した。
FSHa−fw 5’−CCAGGATCCGCCACCATGGATTACTACAGAAAAATATGC−3’(配列番号9)
FSHa−rev 5’−GGATGGCTAGCTTAAGATTTGTGATAATAAC−3’(配列番号10)
FSHb−fw 5’−CCAGGCGCGCCACCATGAAGACACTCCAGTTTTTC−3’(配列番号11)
FSHb−rev 5’−CCGGGTTAACTTATTATTCTTTCATTTCACCAAAGG−3’(配列番号12)
ベータガラクトシドアルファ−2,3−シアル酸転移酵素4(ST3、L23767、配列番号3)のコード配列を、プライマーの組合せ、2,3STfwおよび2,3STrevを使用してPCRによって増幅した。
2,3STfw 5’−CCAGGATCCGCCACCATGTGTCCTGCAGGCTGGAAGC−3’(配列番号13)
2,3STrev 5’−TTTTTTTCTTAAGTCAGAAGGACGTGAGGTTCTTG−3’(配列番号14)
ベータガラクトサミドアルファ−2,6−シアル酸転移酵素1(ST6、NM_003032、配列番号4)のコード配列を、プライマーの組合せ、2,6STfwおよび2,6STrevを使用してPCRによって増幅した。
2,6STfw 5’−CCAGGATCCGCCACCATGATTCACACCAACCTGAAG−3’(配列番号15)
2,6STrev 5’−TTTTTTTCTTAAGTTAGCAGTGAATGGTCCGG−3’(配列番号16)
単一のプラスミドからFSHの両ポリペプチド鎖を発現することによって、FSHを産生するPER.C6(登録商標)クローンを生成した(実施例1を参照されたい)。
高度にシアル酸付加されたFSHを産生するPER.C6(登録商標)クローンを、FSHの両ポリペプチド鎖を既に発現している(実施例4由来)PER.C6(登録商標)細胞中で、別のプラスミド(実施例2)からα2,3−シアル酸転移酵素を発現させることによって生成した。実施例4に記載のとおりPER.C6(登録商標)細胞から産生されたクローンを、生産性、良好な増殖プロファイル、機能性タンパク質の産生およびいくつかのシアル酸付加を含む産生されたFSHを含むそれらの特徴について選択した。安定クローンは実施例4に既に記載のとおり生成した。クローンを単離し、増殖させ、アッセイした。α2,3−シアル酸転移酵素クローンを無血清培地および懸濁条件に適合させた。
手順は、無血清培地中に懸濁で培養したPER.C6(登録商標)細胞においてFSHを産生するために開発した。手順を下に記載し、いくつかのFSH産生PER.C6(登録商標)細胞株に適用した。
精製されたrFSH(実施例6)上のα2,3およびα2,6シアル酸の相対百分率量を公知の技術を使用して測定した。
以下は、体外受精(IVF)/細胞質内精子注入法(ICSI)のために調節卵巣刺激を受けている患者におけるFE999049の用量応答関係を評価する、無作為化、対照、査定者盲検、並行群、多国籍、多施設試験を記載する。患者集団は、年齢18から37歳、BMIが18.5から32.0kg/m2のIVF患者265名であった。
採取された卵母細胞の数(主要評価項目)を次の表に示す。
FE999049について顕著な用量応答を全ての重要な客観的薬力学的パラメーター、例えばエストラジオール、インヒビンBおよびインヒビンAについて実証した。同程度のマイクログラム用量レベルで、FE999049での薬力学的応答はGONAL−Fでのものよりも大きかった(これらの結果は未記載)。
FE999049への曝露後の血清FSH濃度は、GONAL−Fについてよりも顕著に高かった。結果は、FE999049のPKプロファイルがGONAL−Fのものとは異なっていることを確認している。
FE999049で処置したIVF/ICSI患者における受精率、胚盤胞発育および妊娠率は、予測の範囲内であった。
FE999049の使用に安全性への懸念はなかった。良好な局所忍容性を記載した。
本出願者らは、採取される卵母細胞の数に関して次の基準を満たすFE999049用量(複数可)を同定するためにデータをさらに分析した:
・ 卵母細胞が8〜14個の範囲で採取される
・ 卵母細胞が8個未満である患者の割合の最少化
・ 卵母細胞が4個未満または20個以上である患者の割合の最少化
表2に見られるとおり、第1の判定基準(卵母細胞が8〜14個の範囲で採取される)を満たすFE999049の用量は、12.1μgであった(平均9.4個の卵母細胞を採取した)。卵母細胞の分布を下の表3に示す。
予備評価として本発明者らは、FE999049での刺激後の卵巣応答および治療効率への、FSH受容体多型の寄与を調査した。
一般的手順:
1.ゲノムDNA抽出(Nucleon Genomic DNA extraction kit、GE HEALTHCAREを使用して血液から)
2.nanodropを使用する操作手順
高解像度融解分析(HRM)法によるSNP遺伝子型判定(SsoFast EvaGreen Supermix cod enzyme.172−5201、Bio−Rad;HSP−96 plates、cat.HSP9645、Bio−Rad;およびCFX96 real−time thermal cycler Bio−Radを使用する)。
HRM結果に疑問がある場合(同じ試料での2回の独立したHRM後)、次の配列決定手順を利用する:
1.PCR反応および増幅
2.PCR産生物精製
3.精製されたPCRの定量
4.配列反応プロトコール
5.配列産生物精製
6.ABI PRISM 3130装置によって実行するキャピラリー電気泳動
7.ABI PRISM 3100でのキャピラリー電気泳動配列決定によって得られた結果の評価および検証
図7は、完全分析セットについて、680位に関する3種の異なるFSH受容体遺伝子型:Asn/Asn、Asn/SerおよびSer/Serのそれぞれにおいて、AMH<15pmol/Lを有する患者/対象に送達されたゴナドトロピン(FSH)処置の予測された継続期間(日)を、用量について調整して示す結果の表である。
選択された患者は、当技術分野において公知の方法による体外受精(IVF)/細胞質内精子注入法(ICSI)のためにCOSを受けようとしている。前処置プロトコールは、AMH Gen−II enzyme linked immunosorbent assay kit(Beckman Coulter、Inc.、Webster、Texas)を使用する患者の血清AMHの評価/スクリーニングを含む。このアッセイは、1.1pmol/Lを定量の最少限度として、0.57pmol/Lより高いAMH濃度を検出できる。AMHは、他のアッセイキット(例えばRocheから入手可能)を使用して測定してもよい。前処置プロトコールは、当技術分野において周知の方法によるゲノムDNAの抽出に続くFSH受容体の680位での対立遺伝子バリアントの同定を含む(例えば、Gromoll et al,Methods,21,83〜97(2000)、Simoni et al,Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,Vol 84,No.2,751〜755(1999)、Falconer et al,Acta Obstet Gynecol Scand 2005:84:806〜811(2005)およびこれらの参考文献に記載のとおり、血液からのゲノムDNAの抽出のためのキットおよび続くDNA配列決定の手段による、またはLoutradis et al,Journal of Assisted Reproduction and Genetics,Vol.23,No.4,April 2006に記載のものなどのPCRおよびRFLP法による)。
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卵胞刺激ホルモンアルファポリペプチド
受託番号AH007338
FSHアルファのヌクレオチド配列
卵胞刺激ホルモンベータポリペプチド
受託番号NM_000510
FSHベータのヌクレオチド配列
ベータガラクトシドアルファ−2,3−シアル酸転移酵素4
受託番号L23767
ST3GAL4のヌクレオチド配列
ベータガラクトサミドアルファ−2,6−シアル酸転移酵素1
受託番号NM_003032
ST6GAL1のヌクレオチド配列
ST6GAL1のタンパク質配列(配列番号8)
Claims (19)
- 9から24μgの卵胞刺激ホルモン(FSH)を含む、不妊症の処置における使用のための組成物であって、FSH受容体の680位にバリアントSer/Serを有すると同定された患者への投与のための組成物。
- 連日投与のための、請求項1に記載の使用のための組成物。
- FSH受容体の680位にバリアントSer/Serを有すると同定され、かつ血清AMHレベル<15pmol/Lを有すると同定された患者への投与のための、請求項1または請求項2に記載の使用のための組成物。
- FSH受容体の680位にバリアントSer/Serを有すると同定され、かつ血清AMHレベル0.05pmol/Lから14.9pmol/Lを有すると同定された患者への投与のための、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 不妊症の処置が、患者のFSH受容体の680位でのバリアントを同定するステップ、およびFSH受容体の680位にバリアントSer/Serを有する(と同定された)患者にFSHを投与するステップを含む、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 不妊症の処置が、患者の血清AMHレベルを同定するステップ、および15pmol/L未満の血清AMHレベルを有する(と同定された)患者にFSHを投与するステップを含む、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 血清AMHレベル<15pmol/Lを有し、かつFSH受容体の680位にバリアントSer/Serを有する患者における不妊症の処置における使用のための卵胞刺激ホルモン(FSH)を含む組成物であって、1日あたり9から24μgの用量または相当量の組換えFSHが投与され、不妊症の処置が、患者の血清AMHレベルを同定するステップ、患者のFSH受容体の680位でのバリアントを同定するステップ、ならびに血清AMHレベル<15pmol/LかつFSH受容体の680位にバリアントSer/Serを有する患者に組成物を投与するステップを含む、組成物。
- 血清AMHレベル<15pmol/Lを有し、かつFSH受容体の680位にバリアントSer/serを有する患者における不妊症の処置のための、請求項7に記載の使用のための組成物。
- 12μg超から24μgのFSHを含む、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 処置の1日目に開始し、6から16日間継続するFSHの投与のための、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 12μg超から24μgの卵胞刺激ホルモン(FSH)を含む、不妊症の処置における使用のための組成物であって、処置前にFSH受容体の680位にバリアントSer/Serを有すると同定され、かつ処置前に血清AMHレベル<15pmol/Lを有すると同定された患者への投与のための組成物。
- 10から12μgの卵胞刺激ホルモン(FSH)を含む、不妊症の処置における使用のための組成物であって、FSH受容体の680位にバリアントAsn/AsnまたはバリアントAsn/Serを有すると(処置前に)同定された患者への投与のための組成物。
- 10から12μgの卵胞刺激ホルモン(FSH)を含む、不妊症の処置における使用のための組成物であって、処置前にFSH受容体の680位にバリアントAsn/AsnまたはバリアントAsn/Serを有すると同定され、かつ処置前に血清AMHレベル<15pmol/Lを有すると同定された患者への投与のための組成物。
- FSHが組換えFSHである、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
- FSHがα2,3−およびα2,6−シアル酸付加を含む組換えFSHである、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 組換えFSHがα2,3−およびα2,6−シアル酸付加を含み、全シアル酸付加の1から99%がα2,6−シアル酸付加であり、全シアル酸付加の99%から1%がα2,3−シアル酸付加である、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 組換えFSHがα2,3−およびα2,6−シアル酸付加を含み、全シアル酸付加の1から50%がα2,6−シアル酸付加であり、全シアル酸付加の50%から99%がα2,3−シアル酸付加である、前記請求項のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 不妊症の処置が、
(a)患者の血清AMHレベルを同定するステップ;
(b)患者のFSH受容体の680位でのバリアントを同定するステップ;ならびに
(c)血清AMHレベル<15pmol/LおよびFSH受容体の680位にバリアントSer/Serを有すると同定された患者に1日あたり9から24μgの用量または相当量の組換え卵胞刺激ホルモン(FSH)を投与するステップ
を含む、不妊症の処置方法。 - 不妊症の処置が、
(a)患者の血清AMHレベルを同定するステップ;
(b)患者のFSH受容体の680位でのバリアントを同定するステップ;ならびに
(c)血清AMHレベル<15pmol/LおよびFSH受容体の680位にバリアントAsn/AsnまたはバリアントAsn/Serを有すると同定された患者に1日あたり10から12μgの用量または相当量の組換え卵胞刺激ホルモン(FSH)を投与するステップ
を含む、不妊症の処置方法。
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