JP2018511849A - 発酵モデルを作成するためのコンピューター実行式の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)化学量論
(b)可逆性(生物学的条件下で)
(c)化学量論的ネットワークへの統合。
i.b)のEMの数のデータ非依存性および/またはデータ依存性の事前縮小と、
ii.c)の測定データおよび/またはd)の1つまたは複数の速度、好ましくはc)の測定データを使用して、数学的品質基準に従ったアルゴリズムによりe)i.で事前縮小したサブセットを選択し、サブセットを行列Lに結合することと、
iii.任意でサブセットを図で示すことと、
により選択する工程。
i.一般的な動態をマクロ反応の化学量論から考案する工程と、
ii.マクロ反応に影響を及ぼす量をf)の反応速度から決定する工程と、
iii.g)i.の一般的な動態を、g)ii.で決定した影響を及ぼす量を定量化する複数の項によって拡張する工程と、
用いて考案し、それによって複数のモデルパラメーターを定義する工程。
例えば、オーガニズムの増殖率μ(t)m(t)を、細胞総数Xt(t)および生細胞数)XV(t)のスプライン補間された値、ならびに、そこから計算可能な細胞総数の経時変化
データ非依存性の事前縮小は、好ましくは、幾何学的縮小によって行われる。これには、ランダムに選択されたEMに関するすべての他のモードに対してコサイン類似度をすべて計算することが伴う。最大類似度を有するEMをセットから除去する。この手順は、所定数のEMに達するまで繰り返される。所望の数は、通常、方法のために予め定義される。解空間の体積は、制御変数として使用してもよい。驚くべきことに、元の体積と比較して、張られる体積の90〜98%、好ましくは92〜95%を維持しながら、マクロ反応の数の明確な縮小が可能であることがわかった。
1 工程a)
代謝ネットワークの形式の背景知識をNiu et al.の文献から利用した(Metabolic pathway analysis and reduction for mammalian cell cultures-Towards macroscopic modeling. Chemical Engineering Science (2013) 102, pp. 461-473. DOI: 10.1016/j.ces.2013.07.034.)。当該文献に記載される動物細胞の代謝ネットワークは、37個の内部および外部代謝物をつなげる35個の反応を含む(図5を参照;表1を参照)。
計算したEMを伴う行列Eを工程a)で得た。行列Nに対しても同様に、行列Npは外部代謝物の化学量論、すなわち、化学量論係数を含む。化学量論的ネットワークの可能なマクロ反応を式21とで行列Kに結合した:
プロセスの測定データを、バッチプロセスの経過におけるハイブリドーマ細胞の発酵の様々な測定量を提供するBaughman et al.から利用した(図6参照)[On the dynamic modeling of mammalian cell metabolism and mAb production. In: Computers & Chemical Engineering (2010) 34 (2), pp. 210-222]。測定データを方法に入力した。
c)のスプライン補間された測定値
工程e)では、マクロ反応のEM−サブセットを作成し、これを用いてデータセットを可能な限り良好に再現した。これには、工程b)の行列Kが必要となった。300000超の数のマクロ反応では過剰に大きな数の可能な組み合わせにつながるため、データ依存性の事前縮小を最初に実行した。
マクロ反応の選択したセットに関して、経時的反応速度を決定した。この実施例では、本発明の方法、「選択したマクロ反応の反応速度の線形推定」を用いて、図10で示す測定値を反応速度
表3で示すすべてのマクロ反応に関して、式24に従った一般的な動態を想定した:
各反応速度について、反応速度の経過
モデルパラメーター値
行列L、表4の動態および表5の関連パラメーター値を伴うアポトーシスの動態からなるモデルを、出力として作成した。
Claims (13)
- オーガニズムとの生体反応のモデルを作成するためのコンピューター実行式の方法であって、
a.前記オーガニズムの選択された複数の代謝経路と、これらの代謝経路の化学量論的特性および可逆特性とを背景知識として前記方法に組み込み、複数のエレメンタリーモードをこの入力から計算する工程と、
b.a)のエレメンタリーモードを行列Kに結合する工程であって、前記エレメンタリーモードは、a)の代謝経路を複数のマクロ反応に結合し、前記行列Kは、すべてのマクロ反応の化学量論的特性および可逆特性を含む、工程と、
c.前記オーガニズムとの生体反応に関する測定データを入力する工程と、
d.補間法を用いて、前記オーガニズムに関する入力した前記代謝経路の特異速度(1つまたは複数の入力量および出力量の分泌および摂取速度)を、c)で入力した測定データに基づいて計算する工程と、
e.a)のエレメンタリーモードのサブセットの形式で、関連するマクロ反応を、
i.a)のエレメンタリーモードの数のデータ非依存性および/またはデータ依存性の事前縮小と、
ii.c)の測定データおよび/またはd)の1つまたは複数の速度を使用して、数学的品質基準に従ったアルゴリズムによりe)i.の事前縮小から前記サブセットを選択し、前記サブセットを行列Lに組み込むことと、
iii.任意で前記サブセットを図で示すことと、
により選択する工程と、
f.補間法を使用して、前記サブセットのマクロ反応の反応速度
g.e)ii.のサブセットのマクロ反応の動態を、以下の中間工程、
i.一般的な動態を前記マクロ反応の化学量論から考案する工程と、
ii.前記マクロ反応に影響を及ぼす量をf)の反応速度から決定する工程と、
iii.g)i.の一般的な動態を、g)ii.で決定した影響を及ぼす量を定量化する複数の項によって拡張する工程と、
を用いて考案し、それによって複数のモデルパラメーターを定義する工程と、
h.任意で、g)の動態から、f)で計算した反応速度に対して前記モデルパラメーターの値の第1の調整を、各マクロ反応について別々に実行する工程と、
i.任意で、所定の調整の質に達するまで、工程g)およびh)を繰り返す工程と、
j.前記モデルパラメーターの値を、c)の測定データに調整する工程と、
k.前記行列L、g)の動態、およびj)のモデルパラメーターの値で前記モデルを形成し、出力として提示し、および/または、プロセス制御モジュールまたはプロセス開発モジュールに送る工程と、
を含む方法。 - 工程d)で、前記オーガニズムの増殖率も計算し、特に好ましくは前記オーガニズムの死亡率も計算する、請求項1に記載のコンピューター実行式の方法。
- 工程g)で、f)の反応速度の分析に基づいて、動態の個別調整を行う、請求項1または2に記載のコンピューター実行式の方法。
- 工程h)で、g)の動態のパラメーター値の調節を、複数の調整方法を組み合わせて行う、請求項1〜3のいずれか一項に記載のコンピューター実行式の方法。
- 工程e)ii.で、前記マクロ反応のサブセットを選択するのに、選択したマクロ反応の反応速度の線形推定を実行する、請求項1〜4のいずれか一項に記載のコンピューター実行式の方法。
- 工程e)ii.で、前記マクロ反応のサブセットを選択するのに、選択したマクロ反応の反応速度の線形推定を、進化的アルゴリズムと組み合わせて実行する、請求項1〜5のいずれか一項に記載のコンピューター実行式の方法。
- 供給ピークを伴わない一定の消費での仕様を達成するために、前記測定データが工程d)で補間法を使用する前にシフトする、請求項1〜6のいずれか一項に記載のコンピューター実行式の方法。
- 工程f)で、選択したマクロ反応の反応速度の線形推定を実行する、請求項1〜7のいずれか一項に記載のコンピューター実行式の方法。
- 工程e)i.で、データ依存性の事前縮小が実行され、NNLSを用いる選択したマクロ反応の反応速度の線形推定の方法をこのために使用する、請求項1〜8のいずれか一項に記載のコンピューター実行式の方法。
- 工程e)iii.で、前記マクロ反応のサブセットの選択の有効性をフラックスマップで試験する、請求項1〜9のいずれか一項に記載のコンピューター実行式の方法。
- 工程e)ii.で、e)i.の事前縮小の選択をc)の測定データを用いて実行する、請求項1〜10のいずれか一項に記載のコンピューター実行式の方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のプロセス工程を実行するためのコンピュータープログラム。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載のプロセス工程を実行するためのソフトウェア。
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