JP2022537799A - 生物工学的生産を最適化するための方法および手段 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)エレメンタリフラックスモードの数Nummodesを減少した数Nummodes,redに変換する(すなわち、次元数低減)
(ii)行列乗算演算(すなわち、モード結合)を介してモードを結合する。
・全ての代謝フラックスのセットを変換して可逆反応を分離し、全ての不可逆反応のセットを得る;
・エレメンタリフラックスモードを得るために再帰的に適用される目的関数および不活性リアクタの不活性化を最小化する、目的関数は以下で表される:
min(Numrxns,vnonzero)
Numrxns,vnonzeroは非ゼロフラックスの反応の個数
・すべての同定されたエレメンタリフラックスモードを収集し、それらをモード行列Mに積み重ねる。
min(Numrxns,vnonzero)
ここで、Numrxns,vnonzeroは、ゼロでないフラックスの反応数である。この変更は使用される反応の数を最小限にし、エレメンタリフラックスモードの反応数を最小にする。次いで、エレメンタリフラックスモードは、本発明の再帰的ニューラルネットワーク(RNN)を訓練するための入力としてモード行列Mの形態で使用することができる。
・細胞培養工程の培養データを取得するステップ;
・本発明の第1態様の方法によって得られるデジタルツインを適用することによって、取得した培養データから、少なくとも1つの最適化されたプロセス仕様を適合または生成するステップ。
・細胞培養工程の培養データを取得するステップ;
・本発明の第1態様の方法によって得られるデジタルツインを適用することによって、取得した培養データから、少なくとも1つの最適化されたプロセス仕様を適合または生成するステップ。
・プロセッサを含むコンピューティングデバイス、および
・プログラムコードおよび本発明の第1態様の方法に従って入手可能なデジタルツインを記憶するメモリ。
・リアクタシステム内の実施中の細胞培養から培養データを取得する、
・取得した培養データからリアクタシステムのプロセス仕様を調整または生成する。
・プロセッサを含むコンピューティングデバイス、および
・前記プロセッサによって実行されると、コンピュータに第1態様の方法の命令ステップを実行させるデジタルツインを構築するための命令を記憶するメモリ。
図1は、本発明によるデジタルツイン(100)の構成ブロックおよび構造を概略的に示す。デジタルツイン (100)は、培養系への全てのインレットおよびアウトレットを記述するリアクタモデル(110)、培養培地中の全ての化学反応を記述する細胞外反応モデル(120)、および、細胞代謝と増殖を含む細胞の動態を記述する細胞モデル(130)を含む。細胞モデル(130)の動態は、細胞代謝、すなわち代謝ネットワーク(131)をニューラルネットワーク(132)と結合させることによって得られる。
以下に、本発明の教示を用いることによって最終力価を増加させるために、供給および培地がどのように最適化されるかを示す。
[1] Antoniewicz, M. R., Kelleher, J. K., & Stephanopoulos, G. (2006). Determination of confidence intervals of metabolic fluxes estimated from stable isotope measurements. Metabolic engineering, 8(4), 324-337.
[2] Chan, S.H.J. & Ji, P. (2011). Decomposing flux distributions into elementary flux modes in genome-scale metabolic networks. Bioinformatics 27, 2256-2262.
[3] Hefzi et al. (2016). A Consensus genome-scale reconstruction of Chinese Hamster Ovary (CHO) cell metabolism. Cell Systems, 3(5), 434-44.
Claims (15)
- 細胞培養プロセスのためのデジタルツインを構築する方法であって、前記デジタルツインは、生物学的細胞、細胞外反応、およびリアクタシステムのうち複数を表し、前記方法は、
・実細胞培養プロセスから動的培養データを提供するステップ;
・実際の生物細胞の代謝フラックスから抽出されたエレメンタリフラックスモードのモードマトリクスMを提供するステップ;
・前記ベースフラックスモードを前記細胞培養プロセスのリアクタシステムの流入および流出と結びつけるステップ;
・基質、産物、バイオマスのマスバランスを解くステップ;
・前記動的培養データによってH行列と前記ニューラルネットワークを訓練するステップ;
を有する方法。 - 前記方法はさらに、
・前記培養データの第2サブセット(評価セット)に基づいて前記損失関数Lossを計算することによって、前記トレーニングされたRNNを評価するステップであって、前記第2サブセットは前記第1サブセットとは異なる、ステップ、
を有する、
請求項4記載の方法。 - 前記エレメンタリフラックスモードの前記モードマトリクスMがモード分解によって得られ、前記方法はさらに、
・全ての代謝フラックスを変換して可逆反応を分離し、全ての不可逆反応を得るステップ;
・目的関数を最小化することと不活性リアクタを不活性化することを再帰的に適用してエレメンタリフラックスモードを取得するステップであって、前記目的関数は、
min(Numrxns,vnonzero)
Numrxns,vnonzeroはゼロではない反応の個数
によって表される、ステップ;
・識別したすべてのエレメンタリフラックスモードを収集し、それらをモードマトリクスMに積み重ねるステップ;
を有する、
請求項1から6いずれか1項記載の方法。 - 細胞培養プロセスの培養データからリアクタシステムにおける細胞培養プロセスのための最適化されたプロセス仕様を提供する方法であって、
・前記細胞培養プロセスの培養データを取得するステップ;
・請求項1から6のいずれか1項記載の方法により得られるデジタルツインを適用することにより、取得した培養データから少なくとも1つの最適化されたプロセス仕様を調整または生成するステップ;
を有する方法。 - リアクタシステムにおいて生物細胞を培養する方法であって、
・前記リアクタシステムにおいて前記生物細胞を培養するステップ;
・前記リアクタシステムにおける細胞培養から培養データを取得するステップ;
・請求項1から6のいずれか1項記載の方法によって得られるデジタルツインを適用することによって、取得した培養データから少なくとも1つの最適化されたプロセス仕様を調整または生成するステップ;
・前記少なくとも1つの最適化されたプロセス仕様を前記リアクタシステムに対して適用するステップ;
を有する方法。 - 前記プロセス仕様は、
供給ストラテジー、培地組成物、重量モル浸透圧濃度、培地pH、pO2、温度、
から選択される1つ以上の仕様に関して最適化される、請求項8記載の方法。 - リアクタシステムにおいて実行中の生物学的細胞培養物を自動制御するための装置であって、
・プロセッサを含むコンピューティングデバイス;
・プログラムコードおよび請求項1から6のいずれか1項記載の方法にしたがって取得可能なデジタルツインを格納したメモリ;
を備え、
前記プログラムコードは、前記プロセッサが実行すると前記コンピューティングデバイスに、
・前記リアクタシステムにおいて実行中の細胞培養から培養データを取得するステップ;
・前記取得した培養データから前記リアクタシステムのプロセス仕様を調整または生成するステップ;
を実施させる、
装置。 - 請求項10記載の装置およびリアクタを備える、生物学的細胞培養物を培養するためのリアクタシステム。
- 細胞培養プロセスのためのデジタルツインを構築するプログラムコードを収容した非一時的コンピュータ読取可能記憶媒体であって、前記デジタルツインは、生物学的細胞、細胞外反応、およびリアクタシステムのうち複数を表し、前記プログラムコードはコンピュータによって実行されると、前記コンピュータに、
・実際の細胞培養プロセスから動的培養データを提供するステップ;
・実際の生体細胞の代謝フラックスから抽出されたエレメンタリフラックスモードのモードマトリクスMを提供するステップ;
・前記ベースフラックスモードを前記細胞培養プロセスのリアクタシステムの流入および流出に結び付けるステップ;
・得られた基質、生成物、およびバイオマスのマスバランスを解くステップ;
・前記動的培養データによって前記H行列と前記ニューラルネットワークをトレーニングするステップ;
を実施させる、
非一時的コンピュータ読取可能記憶媒体。 - コンピュータによって実行されると、前記コンピュータに、請求項2から6のいずれか1項記載の方法の命令ステップを実行させるプログラムコードを収容した、請求項12記載の非一時的コンピュータ読取可能記憶媒体。
- 細胞培養プロセスのためのデジタルツインを構築する計算システムであって、前記デジタルツインは、生物学的細胞、細胞外反応、およびリアクタシステムのうち複数のを表し、前記計算システムは、
・プロセッサを含むコンピューティングデバイス;
・前記デジタルツインを構築するための命令を記憶するメモリ;
を備え、
前記命令は前記プロセッサによって実行されると、前記コンピューティングデバイスに、
・実際の細胞培養プロセスから動的培養データを提供するステップ;
・実際の生体細胞の代謝フラックスから抽出されたエレメンタリフラックスモードのモードマトリクスMを提供するステップ;
・前記ベースフラックスモードを前記細胞培養プロセスのリアクタシステムの流入および流出に結び付けるステップ;
・得られた基質、生成物、およびバイオマスのマスバランスを解くステップ;
・前記動的培養データによって前記H行列と前記ニューラルネットワークをトレーニングするステップ;
を実施させる、
計算システム。 - 前記メモリは前記プロセッサによって実行されると、前記コンピューティングデバイスに、請求項2から6のいずれか1項記載の方法の命令ステップを実行させる命令を記憶する、請求項14記載の計算システム。
Applications Claiming Priority (1)
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