JP2018511593A - 皮膚状態の処置 - Google Patents

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Abstract

本発明は、皮膚症を処置するための、組成物、方法及びキットに関する。特に、本組成物、方法及びキットは、以下に限定されないが、ハーレクイン型魚鱗癬等の魚鱗癬の処置に、特に有用である。本発明は、脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、アミノサリチル酸(ASA)、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを投与し、それにより、脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置する工程を含む、方法を提供する。好ましくは、脂質機能異常に関連する皮膚状態は、魚鱗癬、例えばハーレクイン型魚鱗癬である。好ましくは、ASAはメサラミンである。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれている、オーストラリア仮特許出願第2015900943号の優先権を主張する。
本発明は、皮膚症を処置するための、組成物、方法及びキットに関する。特に、本組成物、方法及びキットは、以下に限定されないが、ハーレクイン型魚鱗癬等の魚鱗癬の処置に特に有用である。
表皮は、脱水、環境及び感染症に対するバリアを生成する重層上皮である。その器官が、外部環境に対する身体の防御において中心的な役割を果たすことに適しているので、医師への相談の約15%は皮膚状態に関することであり、したがって、健康システムへの関連コストは高い。皮膚の欠損は、やはり、かなり多く、4000種を超える様々な皮膚症について記載されている。
魚鱗癬は、厚い過角化性表皮の発生を特徴とする、少なくとも20の先天性疾患のファミリーである。この疾患範囲の最も重症な形態は、ハーレクイン型魚鱗癬(HI)(OMIM#242500)であり、これは、ATP結合カセット(ABC)ファミリーの推定上の脂質輸送タンパク質である、ABCA12における変異によって引き起こされる。HIはまれではあるが、新生児の致死率が約50%である、非常に重症な皮膚疾患であるが、分娩時のそれらの疾患は、既に生死に関わる。生存して生まれたそのような患者の場合、疾患の表現型の適度な改善が観察されているが、障害を管理するために、頻繁な入浴、鱗屑の除去及びエモリエントオイルの頻繁な施用という生涯にわたるレジメが必要となる。HIのマウスモデルにおいて、新生児の死亡率は完全浸透率を示すが、グラフトした胎児の皮膚は、良好なケラチノサイトの分化に起因する、同じような自己改善を示す。レチノイド治療は、通常、ケラチノサイトの分化及び脱落を促進するので、HI新生児のための主要な処置である。しかし、それらの長期使用を制限する、望ましくないいくつかの副作用が存在する。HI処置としてのその有効性は、やはり、検討中であり、疾患において感受される改善が、レチノイド活性の機能であるか、又は疾患の良好な管理の結果であるかどうかに関して議論されている。
Takeichiら、Journal of Dermatology 2016;43:242〜251頁 Yoneda、Journal of Dermatology 2016;43:252〜263頁 Dermatology、Bolognia、J.L.ら、Saunders;第3版(2012年6月8日) S. M. BergeらJ. Pharmaceutical Sciences、1977、66:1〜19頁 Zawilska、J. B.らPharmacological Reports、2013、65、1〜14頁 Martindale - The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press、London 1993) Martin(編)、Remington's Pharmaceutical Sciences Tingら、Organogenesis. 2005年4月;2(2):33〜5頁
皮膚症、特にハーレクイン型魚鱗癬等の魚鱗癬の新しい又は改善された処置が必要とされている。
本明細書における任意の従来技術への言及は、この従来技術が、任意の法域において共通の一般知識の一部を形成すること、又はこの従来技術が、当業者により、従来技術の他の断片と関連する及び/若しくはそれらと組み合わされるものとして理解され、考慮されると当然予期され得ることを認めるものでも示唆するものでもない。
本発明は、脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、構造:
を有するアミノサリチル酸(ASA)又はASA誘導体、それらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを投与し、それにより、脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置する工程を含む、方法を提供する。好ましくは、ASAは、5-アミノサリチル酸(5-ASA:メサラミン又はメサラジンとしても知られている)、4-ASA又は3-ASA、それらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。更により好ましくは、化合物は、メサラミン、その誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/又はプロドラッグである。
好ましくは、脂質機能異常に関連する皮膚状態は、魚鱗癬である。好ましくは、魚鱗癬は、ハーレクイン型魚鱗癬、層状魚鱗癬タイプ1、2又は3等の様々なサブタイプを含めた層状魚鱗癬、先天性魚鱗癬様紅皮症タイプ、先端性皮膚剥脱症候群、ネザートン症候群、シャナリン-ドルフマン症候群(魚鱗癬を伴う中性脂質蓄積症)、X連鎖魚鱗癬、関節拘縮-腎機能不全-胆汁うっ滞(ARC)症候群、尋常性魚鱗癬、ニーマン-ピック病、ゴーシェ病及びHXALIヘポキシリンA3シンターゼ連鎖魚鱗癬からなる群から選択される。
好ましくは、魚鱗癬は、ハーレクイン型魚鱗癬、層状魚鱗癬タイプ1、2又は3等の様々なサブタイプを含めた層状魚鱗癬、先天性魚鱗癬様紅皮症タイプ、シャナリン-ドルフマン症候群(魚鱗癬を伴う中性脂質蓄積症)、X連鎖魚鱗癬、ニーマン-ピック病、ゴーシェ病、HXALIヘポキシリンA3シンターゼ連鎖魚鱗癬からなる群から選択される。
更により好ましくは、魚鱗癬は、ハーレクイン型魚鱗癬又は層状魚鱗癬である。
一態様では、本発明は、脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを投与し、それにより、脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置する工程を含む、方法を提供する。好ましくは、ASAは、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。より好ましくは、ASAは、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。
一態様では、本発明はまた、脂質機能異常に関連する皮膚状態の症状を緩和又は改善する方法であって、それを必要とする対象に、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを投与する工程、脂質機能異常に関連する皮膚状態の症状を緩和又は改善する工程を含む、方法も提供する。好ましくは、ASAは、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。より好ましくは、ASAは、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。
別の態様では、本発明はまた、脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置する医薬の製造における、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグの使用も提供する。好ましくは、ASAは、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。より好ましくは、ASAは、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。
本明細書に記載されている本発明の任意の方法又は使用において、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグは、皮膚に直接、投与されてもよい。好ましくは、皮膚への投与は、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグが、表皮又はその一部に接触するのが可能になる任意の経路を介する。例えば、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグは、表皮を含む、基底層、有棘層、顆粒層及び角質層等の層のいずれか1つに接触するよう、任意の経路を介して投与されてもよい。好ましくは、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグは、皮膚に局所的に施用される。
一態様では、脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置する方法は、
脂質機能異常に関連する皮膚状態を有する対象を特定する工程と、
それを必要とする対象に、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを投与し、
それにより、脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置する工程とを含む。好ましくは、ASAは、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。より好ましくは、ASAは、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。
一態様では、本発明は、ハーレクイン型魚鱗癬を処置する方法であって、
ハーレクイン型魚鱗癬を有する対象を特定する工程と、
それを必要とする対象に、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを投与し、
それにより、ハーレクイン型魚鱗癬を処置する工程とを含む、方法を提供する。好ましくは、ASAは、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。より好ましくは、ASAは、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。
別の態様では、本発明は、ハーレクイン型魚鱗癬を有する対象を処置する方法であって、
ハーレクイン型魚鱗癬を有する対象を特定する工程であり、対象が、レチノイド治療により処置されている、工程と、
それを必要とする対象に、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグに投与し、
それにより、ハーレクイン型魚鱗癬を処置する工程とを含む、方法を提供する。好ましくは、対象は、レチノイド治療の結果として、その状態の任意の改善を受けなかった。好ましくは、ASAは、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。より好ましくは、ASAは、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。
本発明は、脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグ、並びに皮膚のバリア機能を高めるための化合物を投与する工程を含む、方法を提供する。好ましくは、皮膚のバリア機能を高めるための化合物は、人工の皮膚バリアを生成する。通常、化合物は、オイル又は脂質エモリエント剤である。好ましくは、ASAは、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。より好ましくは、ASAは、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。
本発明は、脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置する方法であって、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを含む第1の組成物、並びに皮膚のバリア機能を高めるための化合物を含む第2の組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。好ましくは、皮膚のバリア機能を高めるための化合物は、人工の皮膚バリアを生成する。通常、化合物は、オイル又は脂質エモリエント剤である。第1の組成物及び第2の組成物は、逐次又は同時に投与されてもよい。好ましくは、第1の組成物は、第2の組成物の前に対象に投与される。好ましくは、ASAは、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。より好ましくは、ASAは、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。
本発明は、脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置する方法であって、脂質機能異常に関連する皮膚状態を有する対象の皮膚に、組成物を局所的に施用する工程であり、組成物が、脂質機能異常に関連する皮膚状態によって影響を受ける皮膚領域を覆うのに十分な量で施用され、組成物が、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグ、並びに薬学的に許容される賦形剤、添加剤又は担体を含む、それらから本質的になる又はそれらからなる、工程を含む、方法を提供する。好ましくは、ASAは、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。より好ましくは、ASAは、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。
本発明は、脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置するための、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグ、並びに薬学的に許容される賦形剤、添加剤又は担体を含む、医薬組成物を提供する。一実施形態では、組成物中に存在する唯一の活性成分は、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。好ましくは、ASAは、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。より好ましくは、ASAは、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。
本発明は、脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置するための、活性成分としてASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグ、並びに薬学的に許容される賦形剤、添加剤又は担体を含む、医薬組成物を提供する。一実施形態では、組成物中に存在する唯一の活性成分は、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。好ましくは、ASAは、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。より好ましくは、ASAは、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。
本発明は、脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置するための、主要成分としてASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグ、並びに薬学的に許容される賦形剤、添加剤又は担体を含む、医薬組成物を提供する。一実施形態では、組成物中に存在する唯一の活性成分は、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。好ましくは、ASAは、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。より好ましくは、ASAは、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。
本発明はまた、脂質機能異常に関連する皮膚状態の処置に使用するための、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグも提供する。好ましくは、ASAは、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。より好ましくは、ASAは、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。
本発明はまた、脂質機能異常に関連する皮膚状態の処置に使用するための、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグ、並びに薬学的に許容される賦形剤、添加剤又は担体を含む、医薬組成物も提供する。好ましくは、ASAは、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。より好ましくは、ASAは、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。
本発明はまた、皮膚の外観を改善するための、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグ、並びに化粧品として許容される賦形剤、添加剤又は担体を含む、化粧用組成物も提供する。好ましくは、ASAは、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。より好ましくは、ASAは、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。
本発明の任意の医薬組成物又は化粧用組成物は、1つ又は複数のASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを含むことができる。例えば、組成物は5-ASA及び4-ASAを含むことができる。
本発明の任意の医薬組成物又は化粧用組成物又は方法は、レチノイド又はレチノイドの投与を更に含むことができる。好ましくは、レチノイドは、魚鱗癬、好ましくはHIの処置のために使用されるものである。好ましくは、レチノイドは、アシトレチン、エトレチネート、イソトレチノイン又はタザロテンである。レチノイドは、全身的又は局所的に投与されてもよく、例えば、タザロテンは局所的に投与されてもよい。通常、レチノイドは、単剤療法として使用される場合、又は唯一の活性成分として治療に使用される場合よりも、低い用量で組成物中に存在する。
局所投与するための本発明の任意の医薬組成物又は化粧用組成物は、ローション剤、クリーム剤、油剤、スティック状若しくは棒状固体、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、ムース剤、ボディウォッシュ又は化粧品として製剤化され得る。
本発明はまた、脂質機能異常に関連する皮膚状態を有する対象において、皮膚の外観を改善する方法であって、本明細書に記載されている、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグ、或いは化粧用組成物を投与する工程を含む方法も提供する。好ましくは、ASAは、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。より好ましくは、ASAは、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。
本発明は、本明細書に記載されている、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグ、並びに/或いは医薬組成物を含む、キット又は製造物品を提供する。
本方法、使用及び組成物はまた、表皮において、ケラチノサイトの異常調節された又は無調節の増殖、分化又は移動に関連する皮膚状態を処置するために使用することもできる。例えば、本発明はまた、表皮において、ケラチノサイトの異常調節された又は無調節の増殖、分化又は移動に関連する皮膚状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、構造:
を有するアミノサリチル酸(ASA)又はASA誘導体、それらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを投与し、それにより、表皮において、ケラチノサイトの異常調節された又は無調節の増殖、分化又は移動に関連する皮膚状態を処置する工程を含む、方法も提供する。好ましくは、ASAは、5-アミノサリチル酸(5-ASA:メサラミン又はメサラジンとしても知られている)、4-ASA又は3-ASA、それらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/又はプロドラッグである。更により好ましくは、化合物は、メサラミン、その誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/又はプロドラッグである。表皮において、ケラチノサイトの異常調節された又は無調節の増殖、分化又は移動に関連する皮膚状態の例は、本明細書に記載されている。
本方法、使用及び組成物はまた、不全角化に関連する皮膚状態を処置するために使用することもできる。例えば、本発明はまた、不全角化に関連する皮膚状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、構造:
を有するアミノサリチル酸(ASA)又はASA誘導体、それらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを投与し、それにより、不全角化に関連する皮膚状態を処置する工程を含む、方法も提供する。好ましくは、ASAは、5-アミノサリチル酸(5-ASA:メサラミン又はメサラジンとしても知られている)、4-ASA又は3-ASA、それらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/又はプロドラッグである。更により好ましくは、化合物は、メサラミン、その誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/又はプロドラッグである。不全角化に関連する皮膚状態の例は、本明細書に記載されている。
本方法、使用及び組成物はまた、表皮において、顆粒層の喪失に関連する皮膚状態を処置するために使用することもできる。例えば、本発明はまた、表皮において、顆粒層の喪失に関連する皮膚状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、構造:
を有するアミノサリチル酸(ASA)又はASA誘導体、それらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを投与し、それにより、表皮において、顆粒層の喪失に関連する皮膚状態を処置する工程を含む、方法も提供する。好ましくは、ASAは、5-アミノサリチル酸(5-ASA:メサラミン又はメサラジンとしても知られている)、4-ASA又は3-ASA、それらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/又はプロドラッグである。更により好ましくは、化合物は、メサラミン、その誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/又はプロドラッグである。表皮において、顆粒層の喪失に関連する皮膚状態の例は、本明細書に記載されている。
本方法、使用及び組成物はまた、過角化性表皮に関連する皮膚状態を処置するために使用することもできる。例えば、本発明はまた、過角化性表皮に関連する皮膚状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、構造:
を有するアミノサリチル酸(ASA)又はASA誘導体、それらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを投与し、それにより、過角化性表皮に関連する皮膚状態を処置する工程を含む、方法も提供する。好ましくは、ASAは、5-アミノサリチル酸(5-ASA:メサラミン又はメサラジンとしても知られている)、4-ASA又は3-ASA、それらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/又はプロドラッグである。更により好ましくは、化合物は、メサラミン、その誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/又はプロドラッグである。過角化性表皮に関連する皮膚状態の例は、本明細書に記載されている。
本発明は、それを必要とする対象における魚鱗癬を処置する方法であって、皮膚にメサラミンを含む組成物を局所的に施用し、それにより魚鱗癬を処置する工程を含む、方法を提供する。好ましくは、組成物は、本明細書に記載されている任意のもの等のレチノイドを更に含む。
本明細書において使用する場合、文脈が特に要求している場合を除き、用語「含む(comprise)」、並びに「含んでいる(comprising)」、「含む(comprises)」及び「含まれている(comprised)」等の、上記の用語の変化形は、更なる添加物、成分、整数又は工程を除外することを意図するものではない。
本発明の更なる態様、及び上述の段落に記載されている態様の更なる実施形態は、例として提示されており、添付の図面を参照した以下の説明から明らかになろう。
正常なケラチノサイトの分化の全体。皮膚の表皮部分は、4つの個別の層で構成され、ケラチノサイトは、角質層の上部で死んだ外皮として剥がれ落ちるまで、基底層から始まるこれらの相を上の方向に徐々に移動する(この場合、増殖は、正常に起こっている)。各相は、特定の生化学的同一性を有する。 ハーレクイン型魚鱗癬(HI)疾患を獲得中のメサラミン処置-形態学。標準培養培地又はビヒクル単独中でのメサラミン10mMを用い、チャンバーインサート上で、4日間、エクスビボで培養したE16.5マウス胎児背部皮膚のヘマトキシリン及びエオシン染色。+/+は、野生型皮膚を表す。Lx12/Lx12は、HI変異体皮膚を表し、Lx12/+は、劣性HI変異対立遺伝子を有する、外見上、正常な皮膚を表す。Lx12/Lx12(HI)ビヒクル処置皮膚において、有棘層で観察される異常、顆粒層の喪失及び角質層の肥厚化に留意されたい。しかし、メサラミン処置すると、HI表皮は、一層正常な外観を獲得する。しかし、メサラミンは、+/+皮膚に大きな効果がないように思われた。画像は、グレースケールで重ねて示されている。 ハーレクイン型魚鱗癬(HI)疾患を獲得中のメサラミン処置-アポトーシス。標準培養培地又はビヒクル単独中でのメサラミン10mMを用い、チャンバーインサート上で、4日間、エクスビボで培養したE16.5マウス胎児背部皮膚の免疫蛍光染色。+/+は、野生型皮膚を表す。Lx12/Lx12は、HI変異体皮膚を表し、Lx12/+は、劣性HI変異対立遺伝子を有する、外見上、正常な皮膚を表す。A)ケラチン14(K14)の基底表皮マーカーは赤色で、核色素DAPIは青色で、アポトーシス(プログラム細胞死)のマーカーである、クリーブド-カスパーゼ-3(クリーブド-Casp3)は緑色で観察される。これらの画像はまた、グレースケールで、クリーブド-カスパーゼ-3のみに焦点をあてて重ねて示されている。破線は、表皮と真皮との境界を示す。B)+/+、Lx12/+及びLx12/Lx12(x2)遺伝子型の4つの同胞種について、皮膚切片の長さ全体にわたり観察されるアポトーシス(クリーブド-カスパーゼ-3ポジティブ)細胞数の定量。注:表皮は、通常、アポトーシスに対して非常に抵抗性があるが、Lx12/+及びLx12/Lx12(HI)ビヒクル処置皮膚において、アポトーシスケラチノサイト数の増加が観察される。しかし、メサラミン処置すると、アポトーシスが低下する。 ハーレクイン型魚鱗癬(HI)疾患を獲得中のメサラミン処置-ケラチン10-分化。標準培養培地又はビヒクル単独中でのメサラミン10mMを用い、チャンバーインサート上で、4日間、エクスビボで培養したE16.5マウス胎児背部皮膚の免疫蛍光染色。+/+は、野生型皮膚を表す。Lx12/Lx12は、HI変異体皮膚を表し、Lx12/+は、劣性HI変異対立遺伝子を有する、外見上、正常な皮膚を表す。ケラチン14(K14)の基底表皮マーカーは赤色で、核色素DAPIは青色で、有棘層のマーカーである、ケラチン10(K10)は緑色で観察される。これらの画像はまた、グレースケールで、K10のみに焦点をあてて重ねて示されている。破線は、表皮と真皮との境界を示す。Lx12/+及びLx12/Lx12(HI)ビヒクル処置皮膚の両方において観察されたK10+veケラチノサイトの数が減少していることに留意されたい。しかし、メサラミン処置すると、K10細胞は、Lx12/+皮膚では正常レベルまで元通りになり、ある程度の適度な改善が、Lx12/Lx12皮膚において見られる。 ハーレクイン型魚鱗癬(HI)疾患を獲得中のメサラミン処置-インボルクリン-分化。標準培養培地又はビヒクル単独中でのメサラミン10mMを用い、チャンバーインサート上で、4日間、エクスビボで培養したE16.5マウス胎児背部皮膚の免疫蛍光染色。+/+は、野生型皮膚を表す。Lx12/Lx12は、HI変異体皮膚を表し、Lx12/+は、劣性HI変異対立遺伝子を有する、外見上、正常な皮膚を表す。ケラチン14(K14)の表皮マーカーは赤色で、核色素DAPIは青色で、有棘層及び顆粒層のマーカーである、インボルクリン(INV)は緑色で観察される。これらの画像はまた、グレースケールで、INVのみに焦点をあてて重ねて示されている。破線は、表皮と真皮との境界を示す。括弧は、INVの発現が優勢であることを示す。注:INVは、顆粒層において最も強く検出されるが、Lx12/Lx12(HI)ビヒクル処置皮膚において、無秩序且つ早期の発現を示す。しかし、メサラミン処置すると、INVの発現が、より組織的且つ遅延する(顆粒層)ことがLx12/Lx12皮膚において見られる。 ハーレクイン型魚鱗癬(HI)疾患を獲得中のメサラミン処置-ロリクリン-分化。標準培養培地又はビヒクル単独中でのメサラミン10mMを用い、チャンバーインサート上で、4日間、エクスビボで培養したE16.5マウス胎児背部皮膚の免疫蛍光染色。+/+は、野生型皮膚を表す。Lx12/Lx12は、HI変異体皮膚を表し、Lx12/+は、劣性HI変異対立遺伝子を有する、外見上、正常な皮膚を表す。ケラチン14(K14)の表皮マーカーは赤色で、核色素DAPIは青色で、顆粒層のマーカーである、ロリクリン(LOR)は緑色で観察される。これらの画像はまた、グレースケールで、LORのみに焦点をあてて重ねて示されている。破線は、表皮と真皮との境界を示す。括弧は、LORの発現が優勢であることを示す。注:LORは、顆粒層において最も強く検出され、角質層中では、程度はより小さい。Lx12/Lx12(HI)ビヒクル処置皮膚の基底及び基底層直上のケラチノサイトにおけるLORの早期発現が観察されるが、メサラミン処置すると、Lx12/Lx12皮膚において、LORの一層正常な発現が、主に顆粒層で見られる。 ハーレクイン型魚鱗癬(HI)疾患を獲得中のメサラミン処置-フィラグリン-分化。標準培養培地又はビヒクル単独中でのメサラミン10mMを用い、チャンバーインサート上で、4日間、エクスビボで培養したE16.5マウス胎児背部皮膚の免疫蛍光染色。+/+は、野生型皮膚を表す。Lx12/Lx12は、HI変異体皮膚を表し、Lx12/+は、劣性HI変異対立遺伝子を有する、外見上、正常な皮膚を表す。ケラチン14(K14)の表皮マーカーは赤色で、核色素DAPIは青色で、顆粒層から角化層のマーカーである、フィラグリン(FLG)は緑色で観察される。これらの画像はまた、グレースケールで、FLGのみに焦点をあてて重ねて示されている。破線は、表皮と真皮との境界を示す。括弧は、FLGの発現が優勢であることを示す。注:フィラグリンは、顆粒層において最も強く検出され、角質層中では、程度はより小さい。Lx12/+及びLx12/Lx12(HI)ビヒクル処置皮膚の両方における顆粒層のFLGの進行性喪失が観察されるが、メサラミン処置すると、顆粒層のFLGは、Lx12/+皮膚では回復し、Lx12/Lx12皮膚では、一部が回復する。 ハーレクイン型魚鱗癬(HI)疾患を獲得中のメサラミン処置の投与量を変えた効果-形態学。標準培養培地又はビヒクル単独中でのメサラミン1mM又は10mMを用い、チャンバーインサート上で、4日間、エクスビボで培養した第2のE16.5同腹子に由来する、マウス胎児背部皮膚のヘマトキシリン及びエオシン染色。+/+は、野生型皮膚を表す。Lx12/Lx12は、HI変異体皮膚を表し、Lx12/+は、劣性HI変異対立遺伝子を有する、外見上、正常な皮膚を表す。Lx12/Lx12(HI)ビヒクル処置皮膚において、有棘層で観察される異常、顆粒層の喪失及び角質層が比例的に肥厚化することに留意されたい。しかし、メサラミン処置すると、表皮は、一層正常な外観を獲得する。皮膚全体の効果の均質性を強調するため、代表的な画像を倍率2倍で提示しており、グレースケールで重ねて示されている。 ハーレクイン型魚鱗癬(HI)疾患を獲得後のメサラミン処置-形態学。標準培養培地又はビヒクル単独中でのメサラミン1mM又は10mMを用い、チャンバーインサート上で、4日間、エクスビボで培養した2つのE18.5同腹子に由来する、マウス胎児背部皮膚の代表的なヘマトキシリン及びエオシン染色。+/+は、野生型皮膚を表す。Lx12/Lx12は、HI変異体皮膚を表し、Lx12/+は、劣性HI変異対立遺伝子を有する、外見上、正常な皮膚を表す。Lx12/Lx12(HI)ビヒクル処置皮膚における、有棘層で観察される異常、顆粒層の喪失及び角質層が比例的に肥厚化することに、ここでもやはり留意されたい。Lx12/+皮膚もまた、+/+ビヒクル処置皮膚に比べて、わずかに異常があるように見えた。しかし、1mMのメサラミン処置をすると、HI表皮は、一層正常な外観をやはり獲得する一方、この文脈では、10mMのメサラミンは、有棘層に蓄積するケラチノサイトを減少させることにより、すべての遺伝子型に影響を及ぼしているように思われる(終末分化の増強を示す)。これは、最適用量が、10mMより少ないこと、及び1mMに近い可能性が高いことを示唆している。画像は、グレースケールで重ねて示されている。 メサラミンは、グレイニーヘッド様3(GRHL3)-/-表皮(層状魚鱗癬のプロキシモデル)における、角化層の肥厚化を修復することができる。A)ヘマトキシリン及びエオシンにより染色した、GRHL3+/+(野生型)及びGRHL3-/-(ノックアウト)皮膚をE16.5において採集し、メサラミン10mMを用い、及び用いない、エクスビボでのホールマウントアッセイにおいて、4日間、培養した。培地は、48時間で新しくした。ビヒクル処置GRHL3-/-皮膚では、GRHL3+/+皮膚に比べて、括弧及びCLによって印が付けられた角化層の超肥厚化、及び10mMメサラミン処置すると、肥厚化がなくなることに留意されたい。B)角化層の厚さの定量。対照群としてプールした、表現型が正常なGRHL3+/+及びGRHL3+/-皮膚では、一状態あたりn=4のマウスとした。スチューデントt検定からのP値。 ハーレクイン型魚鱗癬の、条件つき誘発可能な成体マウスモデルの作製。(A)Abca12 tm1c/tm1c K14-CreER遺伝子型のマウスは、黒く乾燥した、しわの多い堅い背部皮膚を発症し、(B)Cre導入遺伝子を欠く対照マウスと比べて、タモキシフェン(4-ヒドロキシタモキシフェン(4OHT))曝露後、11日目までに、喉の皮膚に鱗屑の形成(scaling)及びひび割れを発症している。(C)組織学的レベルでは、Abca12 tm1c/tm1c K14-CreER+4OHTマウスの皮膚は、ヒトハーレクイン型魚鱗癬の多数の特徴に一致する、表皮の肥厚化(とりわけ、角化細胞層)、傷及び皮膚免疫浸潤物があることを示している。(D)皮膚生検のPCR分析により、少なくとも1つのAbca12 tm1c遺伝子を有しているマウスであって、K14-CreER導入遺伝子をやはり有しており、且つ4OHTに曝露したマウスでのみ、Abca12 tm1d対立遺伝子の欠失の発生が確認される。 メサラミンの局所施用により、マウス尾部の鱗屑アッセイにおける、正常角化が促進される。(A)表現型が正常なマウスに、メサラミンクリーム剤(又はベースクリーム剤単独)を、6日間、天然の不全角化尾部の鱗屑表皮に1日2回、施用した。採取した尾部皮膚から調製したパラフィン組織切片において、ヘマトキシリン及びエオシン染色を行った。(B)全鱗屑の長さは、(A)において線Bによって示されている通りに測定し、顆粒層の長さは、線Aによって示されている通り測定した。%正常角化としても知られている、顆粒層(角化膜の下の暗線として目視可能)を示す鱗屑の%は、線Aの長さを各状態に由来する鱗屑線Bの全長により除算し、×100%することにより定量した。一状態あたりN=3のマウスとした。スチューデントt検定からのP値。 メサラミン及びアシトレチンの相加作用は、エクスビボでのマウス尾部の鱗屑アッセイにおける正常角化を増加させる。(A)天然の不全角化尾部の鱗屑の皮膚を野生型マウスから採集し、2mM及び5mMのメサラミンを用いて及び用いないで、並びに/又は1μMのアシトレチンを用いて、エクスビボでのホールマウントアッセイにおいて、4日間、培養した。(A)培養した尾部皮膚から調製したパラフィン組織切片において、ヘマトキシリン及びエオシン染色を行った。(B)全鱗屑の長さは、(A)において線Bによって示されている通りに測定し、顆粒層の長さは、線Aによって示されている通り測定した。%正常角化としても知られている、顆粒層(角化膜の下の非常に暗い線として目視可能)を示す鱗屑の%は、線Aの長さを各状態に由来する鱗屑線Bの全長により除算し、×100%することにより定量した。一状態あたりN=3のマウスとした。P値は、スチューデントt検定を使用する、重要な条件の一対比較からのものである。 メサラミン処置は、ハーレクイン型魚鱗癬のエクスビボでの胎児ホールマウント皮膚アッセイにおける、角化膜の肥厚化の低下において、アシトレチンより有効である。エクスビボでの胎児ホールマウントアッセイは、E16.5胎児から単離された背部皮膚を用いて行った。1μMアシトレチン又は10mMメサラミンを用いて、皮膚を薬物なし(ビヒクル)で培養した。異型接合の同胞種Lx12/+を対照として使用した。一状態あたりN=3〜8のマウスとした。スチューデントt検定からのP値。 生存ハーレクイン型魚鱗癬マウスに対するメサラミン局所クリーム剤の最初の試験の際に検出された、表皮分化のポジティブ変化。(A)Abca12 tm1c/tm1c K14CreER+4OHT処置マウスに、4OHTにより5日間、ハーレクイン型魚鱗癬を誘発した後に、6日間、下背部の表皮に1日2回、2%メサラミンクリーム剤(又はベースクリーム剤単独)を施用した。採取した皮膚から調製したパラフィン組織切片において、ヘマトキシリン及びエオシン染色を行った。正味の皮膚形態は、各試験条件間で類似していたが、角化層(黒い円弧線によって示されている)における明白なかさぶた(引っ掻き傷に由来する)の数は、メサラミンの添加時の約半分であり(B)、表皮厚さの組成の分析により、角化層は約5%低下した一方、有核細胞層(基底層及び有棘層)は、約5%増加したことが示された(C)。D)これらのマウスに由来する組織を、有棘層マーカーケラチン10(K10)について更に染色した。黒い円弧線は、K10が発現した区画を示す。ハーレクイン型魚鱗癬の誘発時に、K10の発現は、ほとんど完全になくなったが、K10の部分的な再獲得が、ベースクリーム剤により処置された一部のマウスにわたり検出された。しかし、メサラミンクリーム剤により処置すると、マウスはすべて、表皮の大部分にわたってK10発現を一貫して再獲得した。(E)血液血清を処置マウスから採取し、修正トリンダー反応を行い、血清サリチレートレベルを評価した。局所メサラミンクリーム剤により処置されたマウスは、ベースクリーム剤により処置されたマウスと比べて、血清サリチレートの増加を示さず、35mg/dlの毒性閾値を超えるレベルにもならなかった。F)しかし、局所メサラミンクリーム剤により処置されたマウスは、予期される通り、トリンダー方法を使用すると、尿中のサリチレートの上昇を示し、このことは、いかなる全身性メサラミンも排尿により、身体から効率的に排出されることを示している。
本明細書に開示及び定義されている本発明は、明記されている、又は本文若しくは図面から明白な個々の特徴の2つ以上の代替的なすべての組合せに拡張することが理解されよう。これらの様々な組合せのすべてが、本発明の様々な代替的な態様を構成する。
本発明のある特定の実施形態に対する参照が、これより詳細に行われる。これらの実施形態と併せて本発明を説明するが、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図しないことを理解されよう。対照的に、本発明は、代替、変形及び等価物のすべてを対象とすることが意図され、これらは特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る。
当業者は、本明細書に記載されているものに類似した、又は等価な、多数の方法及び物質を認識し、これらは、本発明の実施において使用することができることを認識している。本発明は、記載されている方法及び物質に決して限定されない。本明細書に開示及び定義されている本発明は、明記されている、又は本文若しくは図面から明白な個々の特徴の2つ以上の代替的なすべての組合せに拡張することが理解されよう。これらの様々な組合せのすべてが、本発明の様々な代替的な態様を構成する。
本明細書において言及されている特許及び刊行物はすべて、その全体が参照により組み込まれている。
本明細書を解釈するため、単数形で使用されている用語は複数も含み、その逆でもある。
本発明者らは脂質機能異常に関連する幅広い範囲の皮膚状態の新規処置を特定した。特に、処置は、皮膚の通常の健常な表皮と比べて、皮膚の表皮が、細胞外の脂質輸送に欠損がある状態に有用であり、通常、ケラチノサイト内部に細胞内脂質の蓄積を増加させる、及び/又は細胞外の脂質ラメラを低下させる。処置は、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグの施用を含む。魚鱗癬等の脂質機能異常に関連する皮膚状態に対する現在の処置は、限定されている。具体的には、まれなハーレクイン型魚鱗癬(HI)の場合、レチノイド治療は、生存して生まれた新生児にとっての主要な処置であるが、長期使用を制限する望ましくないいくつかの副作用があり、その有効性が議論されている。疾患の表現型の適度な改善が生存者において観察されているが、障害を管理するために、頻繁な入浴、鱗屑の除去及びエモリエントオイルの頻繁な施用という生涯にわたるレジメが必要となる。本発明は、ケラチノサイトの分化の修復を含めた、皮膚分化欠損をレスキューする利点を有する。
「脂質機能異常に関連する皮膚状態」は、皮膚の通常の健常な表皮と比べて、細胞外の脂質輸送に欠損がある、通常、ケラチノサイト内部に細胞内脂質の蓄積が増加している、及び/又は細胞外の脂質ラメラが低下している、皮膚の表皮の状態を含む。皮膚状態が脂質機能異常に関連しているかどうかは、当業者により理解されるか、又は、以下に限定されないが、本明細書に記載されているものを含めた、臨床的又は生化学的技法を使用して決定することができる。好ましくは、脂質機能異常に関連する皮膚状態は、魚鱗癬である。魚鱗癬は、症候性又は非症候性であり得る。魚鱗癬の非限定例には、ハーレクイン型魚鱗癬、層状魚鱗癬タイプ1、2又は3等の様々なサブタイプを含めた層状魚鱗癬、先天性魚鱗癬様紅皮症タイプ、先端性皮膚剥脱症候群、ネザートン症候群、シャナリン-ドルフマン症候群(魚鱗癬を伴う中性脂質蓄積症)、X連鎖魚鱗癬、関節拘縮-腎機能不全-胆汁うっ滞(ARC)症候群、尋常性魚鱗癬、ニーマン-ピック病、ゴーシェ病、常染色体劣性遺伝性先天性魚鱗癬2(ARCI2)、常染色体劣性遺伝性先天性魚鱗癬2(ARCI3)、常染色体劣性遺伝性先天性魚鱗癬8、魚鱗癬未熟児症候群及びHXALIヘポキシリンA3シンターゼ連鎖魚鱗癬が含まれる。常染色体劣性遺伝性先天性魚鱗癬及び/又は脂質機能異常に関連する皮膚状態は、以下の遺伝子ABCA12、TGM1、TGM5、NIPA1、NIPA2、NIPAL2、NIPAL4、SLC27A4(FATP4)、ALOX12B、ALOXE3、CYP4F22、CYP4V2、PNPLA1、LIPN、CERS3(Lass3)、SPINK5、ABHD5(CGI-58)、STS、Nfe2I2(Nrf2/Keap1)、VPS33B、FLG、aSMase(smpd1)、ベータ-グルコセレブロシダーゼ(GBA)及びヘポキシリンA3(HXA3)シンターゼのいずれか1つにおける、変異等の欠損によって引き起こされ得る。皮膚状態はまた、魚鱗癬を呈してはいないが、湿疹様タイプの過敏性の発生率を増加させる恐れのある、上で列挙されている遺伝子に由来する遺伝的欠損の異型接合保因者であってもよい。皮膚状態はまた、HIを呈してはいないが、湿疹様タイプの過敏性の発生率を増加させる恐れのある、Abca12遺伝子の遺伝的欠損の異型接合保因者であってもよい。
脂質機能異常に関連する皮膚状態は、以下の遺伝子Abca12、TGM1、TGM5、NIPA1、NIPA2、NIPAL2、NIPAL4、SLC27A4(FATP4)、ALOX12B、ALOXE3、CYP4F22、CYP4V2、PNPLA1、LIPN、CERS3(Lass3)、SPINK5、ABHD5(CGI-58)、STS、Nfe2I2(Nrf2/Keap1)、VPS33B、FLG、aSMase(smpd1)、ベータ-グルコセレブロシダーゼ(GBA)及びヘポキシリンA3(HXA3)シンターゼのいずれか1つにおける、変異等の欠損を特徴とする状態も含むことができる。
変異等の欠損を含有する、状態及び遺伝子の他の例は、その全体の内容が参照により組み込まれている、Takeichiら、Journal of Dermatology 2016;43:242〜251頁及びYoneda、Journal of Dermatology 2016;43:252〜263頁に記載されているものである。
魚鱗癬は、Dermatology、Bolognia、J.L.ら、Saunders;第3版(2012年6月8日)に記載されているもの等の、臨床的及び生化学的パラメーターによって診断することができる。例えば、嗅覚消失は、X連鎖魚鱗癬を示すことがあり、運動失調症及び/又は白内障は、魚鱗癬を伴う中性脂質蓄積症を示すことがあり、水疱/水ぶくれは、先天性魚鱗癬様紅皮症タイプを示すことがあり、紅皮症は、先天性魚鱗癬様紅皮症タイプ、HI、ネザートン症候群又は層状魚鱗癬に関連することがある。
本方法、使用及び組成物はまた、表皮において、ケラチノサイトの異常調節された又は無調節の増殖、分化又は移動に関連する皮膚状態を処置するために使用することもできる。
本方法、使用及び組成物はまた、不全角化に関連する皮膚状態を処置するために使用することもできる。
本方法、使用及び組成物はまた、表皮において、顆粒層の喪失に関連する皮膚状態を処置するために使用することもできる。
本方法、使用及び組成物はまた、過角化性表皮に関連する皮膚状態を処置するために使用することもできる。
本方法、使用及び組成物はまた、皮膚炎又は乾癬等の状態を処置するために使用することもできる。好ましくは、皮膚炎はアトピー性皮膚炎である。
メサラミンはまた、メサラジン又は5-アミノサリチル酸(5-ASA)としても知られており、以下の構造:
を有する。
文脈上異なる解釈を要する場合を除き、本明細書における用語ASAの使用は、3-ASA、4-ASA、5-ASA及び6-ASA、並びに任意のそれらのASA誘導体、又は薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグへの言及を含む。
類似の意味において、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、本明細書における用語メサラミンの使用は、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグへの言及を含む。
用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等がなく、ヒト及び動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益/リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当分野において周知である。S. M. BergeらはJ. Pharmaceutical Sciences、1977、66:1〜19頁において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。塩には、ASAの比較的非毒性の無機酸塩及び有機酸塩が含まれる。このような無機酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族カルボン酸、脂環式カルボン酸、芳香族カルボン酸、複素環式カルボキン酸、及び有機酸のスルホン酸クラスから選択することができ、これらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、フマル酸、マレイン酸、ピルビン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、アンボン酸、パモ酸、パントテン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム及び亜鉛から作製される金属性塩、並びにコリン、ジエタノールアミン、モルホリン等の有機塩基から作製される有機塩が含まれる。代替として、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、プロカイン、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等の四級塩、グリシン及びアルギニンとの塩等のアミノ酸付加塩から作製される有機塩。
例えば、アルカリ金属塩(K、Na)及びアルカリ土類金属塩(Ca、Mg)が使用されてもよいが、やはり、任意の薬学的に許容される非毒性塩を使用することができる。Na及びCa塩が、好ましい。
適用可能なエステルは、例えば、
直鎖又は分岐状C1〜C18アルキルエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ラウリル、ミリスチル、セチル、ステアリル等
直鎖又は分岐状C2〜C18アルケニルエステル、例えばビニル、アリル、ウンデセニル、オレイル、リノレニル等
C3〜C8シクロアルキルエステル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等
アリールエステル、例えばフェニル、トルイル、キシリル、ナフチル等
脂環式エステル、例えばメンチル等、又は
アラルキルエステル、例えばベンジル、フェネチル等である。
適切なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン-ビス-β-ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ-p-トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル及びキナ酸エステルを含むことができる。好ましくは、エステルは、ASAのカルボキシル基において形成される。
特に好ましい実施形態では、薬学的に許容される塩は、メサラミン塩酸塩である。
ASA誘導体は、アミン、カルボキシ及び/若しくはヒドロキシル位における任意の置換、又は環の更なる置換を含む。例えば、このような置換は、以下に限定されないが、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、ヒドロキシル及びアルキルアミノを含むことができる。ASAアミンのような、2つ以上の置換が可能な場合、起こってもよい。
水和物を含めた、このような化合物及びこのような塩の薬学的に許容される溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれることがやはり意図されている。
句「治療有効量」とは、一般に、(i)本明細書に記載されている、特定の疾患、状態若しくは障害を処置する、(ii)特定の疾患、状態若しくは障害のうちの1つ又は複数の症状を低減する、改善する又はなくす、或いは(iii)特定の疾患、状態若しくは障害のうちの1つ又は複数の症状の発症を遅延させる、本発明のASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグの量を指す。
通常、治療有効投与量は、皮膚の基底層に浸透するために、約1mM〜約10mMの間の濃度を可能にする、濃度(質量基準)を含有するよう製剤化される。
通常、本発明の組成物、又は本発明の方法において使用するための組成物、又は本発明の使用は、1、2、5又は10mMのASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグ(好ましくは、ASAはメサラミンである)を含有する。好ましくは、例えば、局所施用のための組成物中に存在するASAの量は、最大約10%w/v、好ましくは最大約10%w/v、好ましくは約5%w/v、好ましくは約2%w/vである。通常、本明細書に記載されている任意の組成物中の濃度(質量基準)は、少なくとも約0.1%、最大約10%又はそれ超、並びにそれらの範囲の組合せ及び部分組合せのすべてである。組成物は、約0.1〜約20%未満、例えば約19、18、17、16、15、14、13、12、11及び10%の濃度(約0.1%超(例えば、約0.2、0.3、0.4又は0.5%)〜約10%未満(例えば、約9、8、7、6、5、4、3、2又は1%)の濃度で)でASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを含有するよう製剤化され得る。例示的な組成物は、約0.5%〜約10%未満、例えば、約9、8、7、6、5、4、3、2又は1%(約0.5%超(例えば、約0.6、0.7、0.8、0.9又は1%)〜約20%未満(例えば、約19、18、17、16、15、14、13、12、11又は10%)の濃度で)で含有することができる。組成物は、約2%超(例えば、約3%又は4%)〜約8%未満(例えば、約7又は6%)の濃度を含めた、約1%超(例えば、約2%)〜約10%未満(例えば約9又は8%)を含有することができる。活性剤は、例えば、約2%又は5%の濃度で存在することができる。すべての場合において、量は、処置される組織に実際に送達される活性成分の量の差異を補うために調節されてもよい。
実施例3、4及び5を含めた、本明細書に記載されている化合物又は組成物のいずれか1つの施用頻度は、1日最大約12回を含む。本明細書に記載されている化合物又は組成物は、8時間の間隔で1日2回施用することができる。通常、組成物は、1、2又は3時間毎に施用される。施用頻度は、皮膚バリアが改善するにつれて、徐々に低下させてもよい。施用頻度は、少なくとも1つの生化学的又は臨床的に観察可能な症状が、処置の開始時と比べて改善しているようなレベルで少なくとも維持される。
語「処置する(treat)」又は「処置(treatment)」とは、目的が、望ましくない生理学的変化又は障害を減速(低下させる)ことである、治療的処置を指す。本発明の目的として、有益な又は所望の臨床的結果には、検出可能か検出不可能かに関わらず、以下に限定されないが、症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患状態の安定化(すなわち、悪化しない)、疾患進行の遅延若しくは減速、疾患状態の改善若しくは軽減、及び寛解(部分的又は総合的)が含まれる。処置はまた、処置を受けない場合に期待される生存に比べて、生存が延長することも意味することができる。処置は、必ずしも疾患又は障害を完全に一掃することをもたらさなくてもよいが、感染症の合併症及び副作用、並びに疾患若しくは障害の進行を低減又は最小化することができる。処置の成功、又はその他のことは、とりわけ、個体の身体的診察、細胞病理学的、血清学的DNA又はmRNA検出技法によってモニタリングすることができる。様々な個体の処置の例は、実施例3、4及び5を含めた実施例に記載されている。
本明細書に記載されている疾患又は状態の処置は、対象における、皮膚の厚み、皮膚の柔らかさ、皮膚の赤み、及び皮膚の表面の鱗屑若しくはかさぶたの存在のうちのいずれか1つ又は複数の、目視により、臨床的に又は生化学的に検出可能な変化を含むことができる。更に、処置は、以下に限定されないが、ケラチノサイトの分化の改善を含めた、皮膚の表皮の生化学的に検出可能な変化も含むことができる。ケラチノサイトの分化は、ケラチン10等の、実施例に記載されているマーカーのいずれか1つを使用して測定することができる。更に、角化層の厚さの低下が観察されることがある。
皮膚の外観の改善は、皮膚の色又は質感の目視で検出可能な任意の変化を含む。例えば、改善は、赤み、鱗屑若しくはかさぶたの量若しくはサイズ、又は皮膚におけるひび割れの量若しくはサイズの、目視で検出可能な低下であり得る。別の例として、角化膜は、より自然に剥がれ落ちることがあり、且つ/又は化学的な剥離等の、機械的な介入をそれほど必要としないことがある。改善はまた、皮膚がより柔らかくなる、かゆみが少なくなる、及び/又はそれほど頻繁なエモリエント剤の処置(使用している場合)若しくはそれほど頻繁な入浴を必要としなくなることでもあり得る。
本発明の方法、使用又は組成物により不全角化を示す皮膚疾患の処置は、正常角化分化を促進することがある。正常角化分化は、角化層の厚さの減少、顆粒層の促進、及び/又は分化マーカーの正常化であり得る。
層状魚鱗癬の処置は、角化層の超肥厚化の軽減を含むことができる。
好ましくは、処置される対象は、以下の任意の1つ又は複数:急性炎症性大腸疾患、クローン病、クローン大腸炎、潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸S状結腸炎、左側型潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎、乾癬及びクローン回腸炎を有していない。
本発明はヒトに適用されるが、本発明はまた、治療的な獣医学的目的にも有用である。本発明は、ウシ、ヒツジ、ウマ及び家禽等の家庭及び農場動物、ネコ及びイヌ等のコンパニオン動物、並びに動物園の動物に有用である。イヌの品種の例には、ゴールデンレトリーバー、アメリカンブルドッグ、ジャックラッセルテリア及びケアーンテリアが含まれる。
語「予防する」及び「予防」は、一般に、所与の疾患又は障害を有していない個体が、そうした疾患又は障害へと進行するのを保護する又は阻止するための、防止的又は予防的手段を指す。
句「薬学的に許容される」は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び/又はそれにより処置される哺乳動物と、化学的及び/又は毒性学的に適合可能でなければならないことを示す。
本発明の任意の方法又は使用において、投与は、レチノイドと併せられてもよい。好ましくは、レチノイドは、魚鱗癬、好ましくはHIの処置のために使用されるものである。好ましくは、レチノイドは、アシトレチン、エトレチネート、イソトレチノイン又はタザロテンである。レチノイドは、全身的又は局所的に投与されてもよく、例えば、タザロテンは局所的に投与されてもよい。通常、レチノイドは、単剤療法として使用される場合、又は唯一の活性成分として治療に使用される場合よりも、低い用量で組成物中に存在する。
皮膚に施用されると、人工的な外部皮膚バリアを生成することが可能な任意のオイル又は脂質エモリエント剤は、皮膚のバリア機能を高めるための化合物として使用するのに好適であることが企図されている。好ましくは、オイル又は脂質エモリエント剤は、例えば、角質層における防水性の細胞外脂質の喪失に対処するために施用される。使用に好適なエモリエント剤の例には、白パラフィンワックス、グリセロール、合成若しくは植物に由来するセラミド/脂質、及び/又はエミューオイルが含まれる。
医薬組成物は、例えば、局所(例えば、経皮又は眼)、経口、口内、鼻、膣、直腸又は非経口投与を含めた、任意の適切な投与経路向けに製剤化され得る。本明細書において使用される非経口という用語には、皮下、皮内、血管内(例えば、静脈内)、筋肉内、脊柱内、頭蓋内、鞘内、眼内、眼周囲、眼窩内、滑液嚢内及び腹腔内への注射、並びに任意の類似の注射技法又は注入技法が含まれる。ある特定の実施形態では、経口使用又は非経口使用に好適な形態にある組成物が好ましい。好適な経口形態には、例えば、錠剤、トローチ剤、ロセンジ剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤若しくは粒剤、エマルション剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤が含まれる。更に他の実施形態では、本明細書において提供されている組成物は、凍結乾燥物として製剤化されてもよい。
様々な投与量単位は、個別の投与量の錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、糖衣錠、ガム剤又は他のタイプの固形製剤として、それぞれ好ましくは提供される。カプセル剤は、粉末、液体又はゲルを封入してもよい。固形製剤は、飲み込まれてもよく、吸い込み可能又は咀嚼可能なタイプのもの(壊れやすいもの又はガム様のものどちらか)であってもよい。本発明は、ブリスターパック以外の投与量単位を維持するデバイス、例えば、ボトル、管、小型缶、パケット等のパッケージを企図する。投与量単位は、結合剤、ゲル化剤、充填剤、錠剤用滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤及び着色料等の医薬品配合実務において周知の慣用的な添加剤、並びにサッカブル(suckable)製剤又はチュアブル製剤向けを更に含むことができる。
経口使用が意図される組成物は、訴求点があり口当たりのよい調製物をもたらすよう、甘味剤、香味剤、着色剤及び/又は保存剤等の1つ又は複数の成分を更に含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適な、生理学的に許容される添加剤との混合物中に活性成分を含有する。このような添加剤には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性な賦形剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチン又はアカシア等の結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の滑沢剤が含まれる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらす、公知の技法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を用いてよい。
経口使用向け製剤はまた、硬質ゼラチンカプセル剤(活性成分は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン等の不活性な固体賦形剤と混合される)として、又は軟質ゼラチンカプセル剤(活性成分は、水、又はピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油等の油性媒体と混合される)として提示されてもよい。
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に好適な添加剤との混合物中に活性成分を含有する。このような添加剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム等の懸濁化剤、並びに天然のリン脂質(例えば、レシチン)等の分散剤若しくは湿潤剤、アルキンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(ステアリン酸ポリオキシエチレン等)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(ヘプタデカエチレンオキシセタノール等)、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物(モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール等)、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物(モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン等)が含まれる。水性懸濁液剤はまた、1つ又は複数の保存料、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル又はn-プロピル、1つ又は複数の着色剤、1つ又は複数の香味剤、及び1つ又は複数の甘味剤(スクロース又はサッカリン等)を含んでもよい。
油性懸濁液剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油等の植物油中、又は液体パラフィン等の鉱物油中に活性成分を懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液剤は、ビーズワックス、硬質パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含有してもよい。上で説明したもの等の甘味剤、及び/又は香味剤を添加して、口当たりのよい経口調製物を実現することができる。このような懸濁液剤は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を添加することにより保存することができる。
水の添加による水性懸濁液剤の調製に好適な分散性散剤及び粒剤は、分散剤若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び1つ又は複数の保存料との混合物中に活性成分をもたらす。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上述したものによって例示される。甘味剤、香味剤及び着色剤等の更なる添加剤も存在していてもよい。
医薬組成物はまた、水中油型エマルション剤の形態であってもよい。油性相は、オリーブ油若しくは落花生油等の植物油、液体パラフィン等の鉱物油、又はそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガム又はトラガカントガム等の天然ガム、ダイズレシチン等の天然リン脂質、並びに脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、モノオレイン酸ソルビタン等の無水物、並びに脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等)が含まれる。エマルション剤はまた、1つ又は複数の甘味剤及び/又は香味剤を含んでもよい。
シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース等の甘味剤を用いて製剤化されてもよい。このような製剤はまた、1つ又は複数の粘滑剤、保存料、香味剤及び/又は着色剤を含んでもよい。
化合物は、皮膚への局所施用向け等の局部又は局所投与向けに製剤化され得る。局所投与向け製剤は、通常、追加的な任意選択の成分を含む又は含まない、活性剤と組み合わされた局所用ビヒクルを含む。局所施用の場合、好ましくはASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド若しくは多形体が使用される。好ましくは、ASAは、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。より好ましくは、ASAは、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。施用の局所経路等の局部(すなわち、全身性ではない)作用の場合、皮膚、好ましくは表皮又は真皮中に存在する酵素によって分解して活性成分になることが可能な、プロドラッグを使用することができる。代替として、薬物送達中、形成物における別の成分によって分解可能なプロドラッグを使用することができる。適切なプロドラッグは、所望の投与経路に適する場合、スルファサラジン、バルサラジド、オルサラジンを含むことができる。ASA構造への一般的な変形により調製される他のプロドラッグは、当業者に周知であり、本明細書に含まれている。例えば、Zawilska、J. B.らPharmacological Reports、2013、65、1〜14頁に記載されているプロドラッグのタイプは、これらがASA構造及び投与経路に関連する場合、本出願に包含される。
適切な局所ビヒクル及び追加的な成分は、当分野において周知であり、ビヒクルの選択は、特定の物理形態及び送達の様式に依存することは明らかである。局所ビヒクルには、アルコール(例えば、エタノール、イソ-プロピルアルコール又はグリセリン)等の有機溶媒、ブチレングリコール、イソプレングリコール又はプロピレングリコール等のグリコール、ラノリン等の脂肪族アルコール、水と有機溶媒の混合物並びにアルコール及びグリセリン等の有機溶媒の混合物、脂肪酸等の脂質をベースとする物質、鉱物油等の油を含むアシルグリセロール、並びに天然又は合成を起源する脂肪、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質及びワックス、コラーゲン及びゼラチン等のタンパク質をベースとする物質、シリコーンをベースとする物質(非揮発性と揮発性の両方)、並びにマイクロスポンジ等の炭化水素をベースとする物質、並びにポリマーマトリックスが含まれる。
組成物は、安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、保存料、抗酸化剤、皮膚浸透促進剤、保湿剤及び持続放出物質等の、適用される製剤の安定性又は有効性の改善がもたらされる1つ又は複数の成分を更に含むことができる。このような成分の例は、Martindale - The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press、London 1993)及びMartin(編)、Remington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース等のマイクロカプセル又はゼラチン-マイクロカプセル、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子又はナノカプセルを含んでもよい。
局所製剤は、例えば、固体、ペースト剤、クリーム剤、発泡体剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、水性液体剤、エマルション剤、スプレー剤及び皮膚パッチ剤を含めた、様々な物理的形態で調製され得る。このような形態の物理的外観及び粘度は、製剤中に存在する、乳化剤及び粘度調節剤の存在及び量により制御することができる。固体は、一般に、堅固で非流動性(non-pourable)であり、棒若しくはスティックとして、又は粒子形態で一般に製剤化される。固体は、不透明又は透明とすることができ、場合により、溶媒、乳化剤、保湿剤、エモリエント剤、フレグランス、色素/着色料、保存料、及び最終製品の効力を向上又は増強する他の活性成分を含有することができる。クリーム剤及びローション剤は、多くの場合、互いに類似しており、それらの粘度に大きな違いがある。ローション剤とクリーム剤のどちらも、不透明、半透明又は透明であってもよく、多くの場合、乳化剤、溶媒及び粘度調節剤、並びに保湿剤、エモリエント剤、フレグランス、色素/着色料、保存料、並びに最終製品の効力を向上又は増強する他の活性成分を含有する。ゲル剤は、濃厚又は高粘度から、希薄又は低粘度までの、粘度範囲で調製することができる。ローション剤及びクリーム剤のもののようなこれらの製剤はまた、溶媒、乳化剤、保湿剤、エモリエント剤、フレグランス、色素/着色料、保存料、及び最終製品の効力を向上又は増強する他の活性成分を含有することができる。液体剤は、クリーム剤、ローション剤又はゲル剤よりも希薄であり、多くの場合、乳化剤を含有していない。液体局所製品は、多くの場合、溶媒、乳化剤、保湿剤、エモリエント剤、フレグランス、色素/着色料、保存料、及び最終製品の効力を向上又は増強する他の活性成分を含有する。
局所製剤に使用するための乳化剤には、以下に限定されないが、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、PEG-40ステアレート、ceteareth-12、ceteareth-20、ceteareth-30、cetearethアルコール、PEG-100ステアレート及びステアリン酸グリセリルが含まれる。好適な粘度調節剤には、以下に限定されないが、保護コロイド又は非イオン性ガム(ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム等)、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、マイクロクリスタリンワックス、ビーズワックス、パラフィン及びパルミチン酸セチルが含まれる。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー又はアンモニア化グリチルリチン酸塩(ammoniated glycyrrhizinate)等のゲル化剤の添加により形成され得る。好適な界面活性剤には、以下に限定されないが、非イオン性、両イオン性及び陰イオン性界面活性剤が含まれる。例えば、ジメチコンコポリオール、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウルアミド(lauramide)DEA、コカミドDEA及びコカミドMEA、オレイルベタイン、塩化コカミドプロピルホスファチジルPG-ジモニウム及びラウレス硫酸アンモニウムのうちの1つ又は複数を局所製剤に使用することができる。
保存料には、以下に限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒド等の抗微生物剤、並びに物理安定剤、並びにビタミンE、アスコルビン酸ナトリウム/アスコルビン酸及びプロピルガレート等の抗酸化剤が含まれる。好適な保湿剤には、以下に限定されないが、乳酸及び他のヒドロキシ酸並びにそれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール及びブチレングリコールが含まれる。好適なエモリエント剤には、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱物油が含まれる。好適なフレグランス及び顔料には、以下に限定されないが、FD&C Red No. 40及びFD&C Yellow No. 5が含まれる。局所製剤に含まれていてもよい他の好適な追加成分には、以下に限定されないが、研磨剤、吸収剤、固化防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収斂薬(アメリカマンサク等)、アルコール及びカモミール抽出物等のハーブ抽出物、結合剤/添加剤、緩衝化剤、キレート剤、フィルム成形剤、コンディショニング剤、噴射剤、乳白剤、pH調節剤及び保護剤が含まれる。
局所組成物向けの送達の典型的な様式には、指を使用する施用、布、ティッシュ、スワブ、スティック又はブラシ等の物理アプリケーターを使用する施用、ミスト、エアロゾル又は発泡スプレーを含めた噴霧、ドロッパー施用(dropper application)、散布、浸漬及びすすぎが含まれる。制御放出ビヒクルも使用することができ、組成物は、経皮投与(例えば、経皮パッチ剤として)向けに製剤化されてもよい。
医薬組成物は、スプレー、ミスト又はエアロゾルを含めた、吸入製剤としての製剤化されてもよい。吸入製剤に関すると、本明細書において提供されている組成物又は組合せは、当業者に公知の任意の吸入方法により送達され得る。このような吸入方法及びデバイスには、以下に限定されないが、CFC若しくはHFA等の噴射剤、又は生理学的及び環境的に許容される噴射剤を用いて、定量吸入器が含まれる。他の好適なデバイスは、呼吸作動式吸入器、多回用量乾燥粉末吸入器及びエアロゾルネブライザーである。主題の方法において使用するためのエアロゾル製剤は、通常、噴射剤、界面活性剤及び共溶媒を含み、好適な計量バルブによって閉じられる慣用的なエアロゾル容器に充填することができる。
本明細書に記載されている方法又は使用における局所使用向け組成物の一例には、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグ向けの担体として、皮膚保湿クリーム剤が挙げられる。好ましくは、クリーム剤は、ステアリルアルコール25%、ワセリン25%、グリセリン12%、Tween80 5%及び蒸留水33%、並びにASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを含む。このクリーム製剤は、その通常の疾患管理レジメの一部として、HI患者によって通常、使用されるものに類似している。
局所クリーム剤の更なる例には、エミューオイル(好ましくは25%)、ステアリルアルコール(好ましくは22.5%)、ワセリン(好ましくは12.5%)、グリセリン(好ましくは15%)、Tween80(好ましくは5%)、水(好ましくは20%)、並びに好ましくは1、2、3、4若しくは5%のASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグが含まれる。好ましくは、ASAはメサラミンである。
吸入組成物は、噴霧化及び気管支内使用、又は用量を計量して分注するエアロゾルユニットにより投与されるエアロゾル組成物に好適な、活性成分を含有する液体組成物又は粉末組成物を含むことができる。好適な液体組成物は、等張性生理食塩水又は静菌水等の薬学的に許容される水性吸入溶媒中に活性成分を含む。溶液は、ポンプ、若しくは絞り作動式噴霧スプレー分注器(squeeze-actuated nebulized spray dispenser)によって、又は患者の肺に必要投与量の液体組成物を吸入させる、若しくは吸入させることが可能な他の任意の慣用的な手段によって投与される。例えば、鼻腔用スプレー又は点鼻薬等の、担体が液体である、投与に好適な製剤は、活性成分の水性溶液又は油性溶液を含む。
医薬組成物はまた、直腸投与向け等の座剤の形態で調製されてもよい。このような組成物は、薬物と、常温では固体であるが、直腸温度では液体となる好適な非刺激性の添加剤とを混合することによって調製することができ、したがって直腸では溶けて薬物を放出することになる。好適な添加剤には、例えば、ココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
医薬組成物は、投与後、モジュレーターを徐放するカプセル剤等の持続放出製剤として製剤化することができる。このような製剤は、一般に、周知の技術を使用して調製され、例えば、経口、直腸若しくは皮下へインプラントすることによって、又は所望の標的部位にインプラントすることによって投与され得る。このような製剤内に使用するための担体は、生体適合性があり、やはり生分解性であってもよい。好ましくは、製剤は、モジュレーター放出の比較的一定のレベルを実現する。持続放出製剤内に含有されているモジュレーターの量は、例えば、インプラントの部位、放出の速度及び予想される期間、並びに処置される又は予防される状態の性質に依存する。
別の実施形態では、上記のASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグ、並びに/或いは医薬組成物を含む、キット又は製造物品が提供される。好ましくは、ASAは、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。より好ましくは、ASAは、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。
他の実施形態では、上記の治療的施用において使用するためのキットであって、
- ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグ、或いは医薬組成物の形態にある、治療組成物を保持する容器、
- 使用するための指示書を含むラベル又は添付文書
を含む、キットが提供される。
好ましくは、ASAは、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。より好ましくは、ASAは、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである。
ある特定の実施形態では、キットは、皮膚状態を処置するための、1つ又は複数の更なる活性成分(principle)又は活性成分(ingredient)を含有することができる。
キット又は「製造物品」は、容器、及び容器に又は容器に添付してラベル又は添付文書を含んでもよい。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な物質から形成されてもよい。容器は、状態を処置するための有効な治療組成物を保持しており、滅菌アクセスポートを有していてもよい(例えば、容器は、静脈用溶液バッグ又は皮下注射用ニードルによって貫通可能な栓を有するバイアルであってもよい)。ラベル又は添付文書は、治療組成物が選択される状態を処置するために使用されることを表示している。一実施形態では、ラベル又は添付文書は、使用するための指示書を含み、治療組成物を、本明細書に記載されている皮膚状態を処置するために使用することができることを表示している。
キットは、(a)治療組成物、及び(b)第2の活性成分(principle)又は活性成分(ingredient)をその中に含有する第2の容器を含むことができる。本発明のこの実施形態におけるキットは、他の活性成分を、本明細書に記載されている障害を処置する、又は皮膚状態から生じる合併症を予防するために使用することができると表示している添付文書を更に含むことができる。代替として、又は更には、キットは、注射用の静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液及びデキストロース溶液等の、薬学的に許容される緩衝剤を含む第2(又は、第3)の容器を更に含むことができる。他の緩衝剤、賦形剤、フィルター、ニードル及びシリンジを含めた、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の物質を更に含んでもよい。
ある特定の実施形態では、治療組成物は、治療組成物又は医薬組成物を保持するための入れ物を含めた、使い捨て又は再使用可能なデバイスの形態で提供されてもよい。一実施形態では、デバイスはシリンジである。デバイスは、1〜2mLの治療組成物を保持することができる。治療組成物は、使用する準備の整っている状態、又は更なる成分を混合若しくは添加することが必要とされる状態のデバイスで提供されてもよい。
任意の特定の患者にとっての特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、投与経路及び排出速度、薬物組合せ(すなわち、患者を処置するために他の薬物が使用される)、並びに治療を受ける特定の障害の重症度を含めた、様々な因子に依存することが理解されよう。
以下の実施例は、本発明のこれらの態様及び他の態様を実証することが意図されていると理解され、これらの実施例は、本発明のある特定の実施形態を記載しているが、これらの実施例は、これらの実施形態をこれらの実施例に限定するものではないことが理解されよう。上記の本発明の態様及び/又は原理から逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、等価物を置きかえることができ、修正を行うことができる。このような変更、等価物及び修正はすべて、本明細書に説明されている特許請求の範囲内にあることが意図されている。
マウス株
マウス株「Abca12tm1Lex」NIH-0129は、Lexicon genetics社から得て、本明細書では、Abca12Lx12/Lx12、又は単にLx12/Lx12マウスと呼ぶ。これらのマウスは、ピューロマイシン選択カセット媒介エクソン8の破壊を有しており、他のAbca12変異株に類似したHIの特徴を反復している。動物福祉及び実験に関するオーストラリア指針(Australian guidelines for animal welfare and experiments)に規定の基準に準拠した動物手順のすべてを、Monash Universityの動物福祉倫理審査委員会の対象とした。
抗体及び染色
抗開裂カスパーゼ3(#9664P)1:100(IHC)Cell Signalling Technologies社、米国。抗フィラグリン(PRB-417P)1:1000(IHC)Covance社、米国。抗インボルクリン(PRB-140C)1:1000(IHC)Covance社、米国。抗ケラチン10(PRB-159P)1:500(IHC)Covance社、米国。抗ケラチン10(sc-23877)1:100(IHC)Santa Cruz Biotechnology社、米国。抗ケラチン14(LL002)(ab7800)1:250-1000(IHC)Abcam社、英国。抗ロリクリン(PRB-145P)1:1000(IHC)Covance社、米国。Life Technologies社製の、ロバにおいて成長させた、ウサギ又はマウスに対する分子プローブAlexaFluor A488及び555二次抗体を、1:600で使用した。使用した核染色は、DAPI(Sigma-Aldrich社)1:1000を含んだ。DAB染色は、Leica社の自動染色装置及びDako社の製品を使用するMonash組織学的プラットフォームによって行った。
下記の実験において使用したマウスモデルは、Lx12/Lx12を含み、これは、劣性HI変異対立遺伝子を有する、外見上正常なマウスを表すHI及びLx12/+をモデル化したものである。Lx12/+は、ケラチノサイトの分化及び脂質機能異常の、わずかな病原性に至らない(sub-pathogenic)変質を示す。これは、HIのかなり重症性に乏しい形態のモデルである。これらのモデルの両方を用いた結果により、メサラミンによる処置は、様々な疾患の重症度のモデルに有益であること、及びメサラミン処置は、皮膚分化欠損を完全又は部分的に修復することができることが示されている。
メサラミンがHIマウスモデルにおける、かなり重症な炎症性皮膚疾患を呈する、損なわれた分化をレスキューする能力を試験した。野生型を含有する同腹子、異型接合胎児及びHI胎児から、E16.5における胎児の背部皮膚を採取した。皮膚を2つの断片に分割し、それぞれを、標準的なエクスビボでのチャンバーアッセイで4日間、培養し、この場合、この皮膚は、チャンバーインサート膜上に真皮側を下にして休ませ、ウェルの下から細胞培養培地を引き上げ、通常の皮膚環境に類似した、表皮側に空気面及び真皮側に液体面を形成させた。メサラミンを10mMで、各一対の皮膚の一方の培地に加えた(活性濃度は、腸疾患の場合に腸にほとんどの影響を及ぼすよう決定した)。各対で対応する皮膚及び遺伝子型間に対するメサラミンの効果を比較した場合、メサラミンは、HIにおける、皮膚分化欠損をかなりレスキューすることが明白であった。
図1は、正常なケラチノサイトの分化の全体を示している。皮膚の表皮部分は、4つの個別の層で構成され、ケラチノサイトは、角質層の上部で死んだ外皮として剥がれ落ちるまで、基底層から始まるこれらの相を上の方向に徐々に移動する(この場合、増殖は、正常に起こっている)。各相は、特定の生化学的同一性を有する。
標準培養培地又はビヒクル単独中でのメサラミン10mMを用い、チャンバーインサート上で、4日間、エクスビボで培養したE16.5マウス胎児背部皮膚のヘマトキシリン及びエオシン染色。+/+は、野生型皮膚を表す。Lx12/Lx12は、HI変異体皮膚を表し、Lx12/+は、劣性HI変異対立遺伝子を有する、外見上、正常な皮膚を表す(図2)。Lx12/Lx12(HI)ビヒクル処置皮膚において、有棘層で観察される異常、顆粒層の喪失及び角質層の肥厚化に留意されたい。しかし、メサラミン処置すると、HI表皮は、一層正常な外観を獲得する。しかし、メサラミンは、+/+皮膚に大きな効果がないように思われた。画像は、グレースケールで重ねて示されている。
標準培養培地又はビヒクル単独中でのメサラミン10mMを用い、チャンバーインサート上で、4日間、エクスビボで培養したE16.5マウス胎児背部皮膚の免疫蛍光染色。+/+は、野生型皮膚を表す。Lx12/Lx12は、HI変異体皮膚を表し、Lx12/+は、劣性HI変異対立遺伝子を有する、外見上、正常な皮膚を表す。図3(A)ケラチン14(K14)の基底表皮マーカーは赤色で、核色素DAPIは青色で、アポトーシス(プログラム細胞死)のマーカーである、クリーブド-カスパーゼ-3(クリーブド-Casp3)は緑色で観察される。これらの画像はまた、グレースケールで、クリーブド-カスパーゼ-3のみに焦点をあてて重ねて示されている。破線は、表皮と真皮との境界を示す。図3(B)は、+/+、Lx12/+及びLx12/Lx12(x2)遺伝子型の4つの同胞種について、皮膚切片の長さ全体にわたり観察されるアポトーシス(クリーブド-カスパーゼ-3ポジティブ)細胞数の定量を示している。注:表皮は、通常、アポトーシスに対して非常に抵抗性があるが、Lx12/+及びLx12/Lx12(HI)ビヒクル処置皮膚において、アポトーシスケラチノサイト数の増加が観察される。しかし、メサラミン処置すると、アポトーシスが低下する。
図4に示されている通り、標準培養培地又はビヒクル単独中でのメサラミン10mMを用い、チャンバーインサート上で、4日間、エクスビボで培養したE16.5マウス胎児背部皮膚の免疫蛍光染色。+/+は、野生型皮膚を表す。Lx12/Lx12は、HI変異体皮膚を表し、Lx12/+は、劣性HI変異対立遺伝子を有する、外見上、正常な皮膚を表す。ケラチン14(K14)の基底表皮マーカーは赤色で、核色素DAPIは青色で、有棘層のマーカーである、ケラチン10(K10)は緑色で観察される。これらの画像はまた、グレースケールで、K10のみに焦点をあてて重ねて示されている。破線は、表皮と真皮との境界を示す。Lx12/+及びLx12/Lx12(HI)ビヒクル処置皮膚の両方において観察されたK10+veケラチノサイトの数が減少していることに留意されたい。しかし、メサラミン処置すると、K10細胞は、Lx12/+皮膚では正常レベルまで元通りになり、ある程度の適度な改善が、Lx12/Lx12皮膚において見られている。
図5は、標準培養培地又はビヒクル単独中でのメサラミン10mMを用い、チャンバーインサート上で、4日間、エクスビボで培養したE16.5マウス胎児背部皮膚の免疫蛍光染色を示している。+/+は、野生型皮膚を表す。Lx12/Lx12は、HI変異体皮膚を表し、Lx12/+は、劣性HI変異対立遺伝子を有する、外見上、正常な皮膚を表す。ケラチン14(K14)の表皮マーカーは赤色で、核色素DAPIは青色で、有棘層及び顆粒層のマーカーである、インボルクリン(INV)は緑色で観察される。これらの画像はまた、グレースケールで、INVのみに焦点をあてて重ねて示されている。破線は、表皮と真皮との境界を示す。括弧は、INVの発現が優勢であることを示す。注:INVは、顆粒層において最も強く検出されるが、Lx12/Lx12(HI)ビヒクル処置皮膚において、無秩序且つ早期の発現を示す。しかし、メサラミン処置すると、INVの発現が、より組織的且つ遅延する(顆粒層)ことがLx12/Lx12皮膚において見られる。
標準培養培地又はビヒクル単独中でのメサラミン10mMを用い、チャンバーインサート上で、4日間、エクスビボで培養したE16.5マウス胎児背部皮膚の免疫蛍光染色。+/+は、野生型皮膚を表す。Lx12/Lx12は、HI変異体皮膚を表し、Lx12/+は、劣性HI変異対立遺伝子を有する、外見上、正常な皮膚を表す。ケラチン14(K14)の表皮マーカーは赤色で、核色素DAPIは青色で、顆粒層のマーカーである、ロリクリン(LOR)は緑色で観察される(図6)。これらの画像はまた、グレースケールで、LORのみに焦点をあてて重ねて示されている。破線は、表皮と真皮との境界を示す。括弧は、LORの発現が優勢であることを示す。注:LORは、顆粒層において最も強く検出され、角質層中では、程度はより小さい。Lx12/Lx12(HI)ビヒクル処置皮膚の基底及び基底層直上のケラチノサイトにおけるLORの早期発現が観察されるが、メサラミン処置すると、Lx12/Lx12皮膚において、LORの発現が、一層正常で、主に顆粒層で見られる。
図7は、標準培養培地又はビヒクル単独中でのメサラミン10mMを用い、チャンバーインサート上で、4日間、エクスビボで培養したE16.5マウス胎児背部皮膚の免疫蛍光染色を示している。+/+は、野生型皮膚を表す。Lx12/Lx12は、HI変異体皮膚を表し、Lx12/+は、劣性HI変異対立遺伝子を有する、外見上、正常な皮膚を表す。ケラチン14(K14)の表皮マーカーは赤色で、核色素DAPIは青色で、顆粒層から角化層のマーカーである、フィラグリン(FLG)は緑色で観察される。これらの画像はまた、グレースケールで、FLGのみに焦点をあてて重ねて示されている。破線は、表皮と真皮との境界を示す。括弧は、FLGの発現が優勢であることを示す。注:フィラグリンは、顆粒層において最も強く検出され、角質層中では、程度はより小さい。Lx12/+及びLx12/Lx12(HI)ビヒクル処置皮膚の両方における顆粒層のFLGの進行性喪失が観察されるが、メサラミン処置すると、顆粒層のFLGは、Lx12/+皮膚では回復し、Lx12/Lx12皮膚では、一部が回復する。
標準培養培地又はビヒクル単独中でのメサラミン1mM又は10mMを用い、チャンバーインサート上で、4日間、エクスビボで培養した第2のE16.5同腹子に由来する、マウス胎児背部皮膚のヘマトキシリン及びエオシン染色。+/+は、図8に示されている野生型皮膚を表す。Lx12/Lx12は、HI変異体皮膚を表し、Lx12/+は、劣性HI変異対立遺伝子を有する、外見上、正常な皮膚を表す。Lx12/Lx12(HI)ビヒクル処置皮膚において、有棘層で観察される異常、顆粒層の喪失及び角質層が比例的に肥厚化することに留意されたい。しかし、メサラミン処置すると、表皮は、一層正常な外観を獲得し、1mM及び10mMの用量が有効である。皮膚全体の効果の均質性を強調するため、代表的な画像を倍率2倍で提示しており、グレースケールで重ねて示されている。
標準培養培地又はビヒクル単独中でのメサラミン1mM又は10mMを用い、チャンバーインサート上で、4日間、エクスビボで培養した2つのE18.5同腹子に由来する、マウス胎児背部皮膚の代表的なヘマトキシリン及びエオシン染色が図9に示されている。+/+は、野生型皮膚を表す。Lx12/Lx12は、HI変異体皮膚を表し、Lx12/+は、劣性HI変異対立遺伝子を有する、外見上、正常な皮膚を表す。Lx12/Lx12(HI)ビヒクル処置皮膚における、有棘層で観察される異常、顆粒層の喪失及び角質層が比例的に肥厚化することに、ここでもやはり留意されたい。Lx12/+皮膚もまた、+/+ビヒクル処置皮膚に比べて、わずかに異常があるように見えた。しかし、1mMのメサラミン処置をすると、HI表皮は、一層正常な外観をやはり獲得する一方、この文脈では、10mMのメサラミンは、有棘層に蓄積するケラチノサイトを減少させることにより、すべての遺伝子型に影響を及ぼしているように思われる(終末分化の増強を示す)。これは、最適用量が、10mMより少ないこと、及び1mMに近い可能性が高いことを示唆している。画像は、グレースケールで重ねて示されている。
HI患者を特定し、現在の保湿剤の代わりに使用するメサラミンエモリエントクリーム剤を処方した。患者は、これまでの保湿剤と同じ方法で、最初に数時間毎にクリーム剤を施用する。2〜3週間かけて、皮膚は自然に代謝回転し、一層正常な外観及び肌触りを獲得する。皮膚の赤み及びかゆみは低減し得る。皮膚分化は、一層正常となるので、炎症が抑制されてバリア機能が改善し、次に、メサラミンエモリエントクリーム剤の施用頻度、機械的な鱗屑除去及び潤いのための入浴は、維持レベルまで低減することができる。
HI胎児を有する妊婦を特定し、出産前に、子宮内にメサラミンを注射すると(妊娠後期)、一層正常な皮膚発達を促進した。出産の際に、局所エモリエントクリーム剤及び保育器と併せると、陸上環境への胎児HI皮膚順応はメサラミンへの曝露から加速されるはずであり、炎症は、軽減されて、新生児の生存率は50%を十分に超えるはずである。次に、メサラミンエモリエントクリーム剤を、実施例3の場合のように継続的に使用することができる。
新生児は、ハーレクイン型魚鱗癬と特定した。保育器及び機械的な鱗屑除去と併せたメサラミンエモリエントクリーム剤。陸上環境へのHI皮膚順応はメサラミンへの曝露から加速されるはずであり、炎症は、軽減されて、新生児の生存率は50%を十分に超えるはずである。次に、メサラミンエモリエントクリーム剤を、実施例3の場合のように継続的に使用することができる。
Abca12 lx12/+とAbca12 lx12/+との交配により生成した同腹子に由来するE16.5において、胎児の背部皮膚を採集し、ハーレクイン型魚鱗癬(HI)胎児(Abca12 lx12/lx12)及び野生型同胞種(Abca12+/+)を生成した。次に、胎児の皮膚を多孔性膜チャンバーインサート上で4日間、培養し、表皮は空気に曝露させ、真皮側を、多孔性膜を通して吸い上げた培地に接触させて、成熟及び空気への順応を可能にした。次に、成熟した胎児の皮膚を酵素により消化させ、表皮と真皮を分離した。次に、表皮の剥離物(peel)を摂氏-80度で凍結保管し、後にトリゾール法を使用してRNAを抽出した。次に、4つのHI及び4つの野生型表皮の剥離物から採集したRNA上で、RNAライブラリー調製物のリボ枯渇法(ribo-depletion method)を用いてRNAシークエンシングを実施し、75bpのペアードリードフォーマットを用いるIllumina NextSeq500プラットフォームで作業した。生データは、市販のRNAseqソフトウェアを使用して解析し、遺伝子数を生成して、統計解析を行った。著しく改変された遺伝子は、HIの2つの群と野生型表皮とを比較すると、t検定p値が<0.05で、1.5倍超の上方調節又は下方調節となるものであった。
予期される通り、Abca12 lx12/lx12マウスにおけるAbca12のノックアウト(無限下方調節、-無限)が、RNAseq分析において検出され、このシステムの有効性が確認された。更に興味深いことに、その変異又は過剰発現が皮膚バリアの欠損を特徴とするヒト及び/又はマウスの疾患に直接関連する、多数の更なる遺伝子もまた改変され、皮膚疾患に関連している遺伝子ファミリー中の遺伝子も同様である。これらの他の遺伝子は、Abca12変異の下流で調節解除されているので、このデータは、ハーレクイン型魚鱗癬を矯正する処置もまた、上の表に概略されており、本明細書の他で記載されている更なるヒト疾患に対する皮膚療法として好適であり得ることを示唆している。
メサラミンは、グレイニーヘッド様3(GRHL3)-/-表皮(層状魚鱗癬のプロキシモデル)における、角化層の肥厚化を修復することができる
GRHL3+/-とAbca12 GRHL3+/-との交配により生成した、同腹子に由来するE16.5において、胎児の背部皮膚を採集し、魚鱗癬胎児GRHL3-/-並びに対照同胞種GRHL3+/-及びGRHL3+/+を生成した。次に、胎児の皮膚を多孔性膜チャンバーインサート上で4日間、培養し、表皮は空気に曝露させ、真皮側を、多孔性膜を通して吸い上げた培地に接触させて、成熟及び空気への順応を可能にした。次に、皮膚を採取し、4%PFA中で3〜4時間、固定し、次に、処理するまで80%エタノール中に保管し、パラフィンワックスに包埋した。次に、8ミクロンの切片にカットし、ヘマトキシリン及びエオシンにより染色して解析した。
GRHL3ノックアウトマウスもまた、新生児に致死性のバリア欠損を示し、この欠損は、一部は、TGM1発現の低下によるものであり、層状魚鱗癬のプロキシモデルとする(Tingら、Organogenesis. 2005年4月;2(2):33〜5頁)。この魚鱗癬マウスモデルのメサラミン処置はまた、疾患矯正の徴候を促進し、角化層の超肥厚化を軽減した(図10)。
ハーレクイン型魚鱗癬の、条件つき誘発可能な成体マウスモデルの作製
本発明者らは、成体マウスの皮膚において、Abca12遺伝子を選択的に欠失させることを可能にする、新規マウスモデルを開発した。Abca12tm1a(EUCOMM)Hmgu改変マウスの胎児幹細胞を購入し、続いて、Abca12tm1a(EUCOMM)Hmgu動物を誘発させた。これらのマウスは、Abca12遺伝子のfrtに隣接するLacZジーントラップ破壊を有しており、これは、Flippaseマウスに交配することにより切り取り、tm1cと呼ばれる、Abca12のフロックスド条件つき対立遺伝子(floxed conditional allele)(loxp部位がエクソン4を挟み込んでいる)を生成した。エクソン4がCreリコンビナーゼの作用によって欠失するまで、Abca12 tm1c対立遺伝子は機能的に野生型であり、tm1dと呼ばれるヌル対立遺伝子が生成する。ハーレクイン型魚鱗癬の誘発可能な成体皮膚特異的モデルを生成するため、本発明者らは、幅広く入手可能な表皮特異的ケラチン14促進剤により駆動されるCreリコンビナーゼマウス株による、本発明者らのAbca12 tm1cマウスを交配し、この場合、Cre機能は、変異体であるエストロゲン受容体リガンド結合ドメイン(K14-CreERと呼ばれる)を有するCre融合物によりタモキシフェン(4OHT)を施用することにより調節される。7〜9週齢の、毛髪周期の休止期にある一方の性別のマウスを、下背部皮膚の小さな領域をクリップし、100ulのアセトン中の1.5mgの4-ヒドロキシ-タモキシフェン(4OHT)、又はアセトンビヒクル単独の局所施用によって処置した。4OHTは、合計3回の施用に関して、2日毎に施用した。次に、分析するため、実験の11日目にマウスを犠牲にした。
予期される通り、2つのAbca12 tm1c対立遺伝子であるK14-CreER導入遺伝子を遺伝するマウスだけを4OHTに曝露し、Abca12遺伝子のCre媒介性欠失を活性化し、ハーレクイン型魚鱗癬表現型を獲得する(図11)。4OHTの非存在下、及び/又はCreの非存在下、及び/又は少なくとも1つのAbca12+(野生型)対立遺伝子の存在下では、皮膚は依然として、機能的に正常/野生型のままである(図11)。
メサラミンの局所施用により、マウス尾部の鱗屑アッセイにおける、正常角化が促進される
一方の性別の7〜9週齢の表現型が正常なAbca12 tm1c/tm1cマウスに、100μlの2%メサラミンクリーム剤(又は25%のエミューオイル、22.5%のステアリルアルコール、12.5%のワセリン、15%のグリセリン、5%のTween80、20%水からなる配合物のベースクリーム剤単独)を、天然の不全角化尾部鱗屑表皮に、8時間の間隔で1日2回、6日間、施用した。マウスを犠牲にして、尾部皮膚組織を採取し、PBS中の4%PFAに一晩、固定し、次に、処理するまで80%エタノール中で保管し、パラフィン切片作製のためにワックス包埋した。8μmの切片をカットし、ヘマトキシリン及びエオシンにより染色すると、組織形態が示された。画像は、処置状態あたり3匹のマウスからの少なくとも10個の鱗屑から撮影し、図12の凡例に定義されている通り、%正常角化を測定した。
マウスの尾部鱗屑は、天然の不全角化(すなわち、顆粒層が欠如している)であり、正常角化の尺度として、顆粒層の再獲得を検査することによって、乾癬及び他の不全角化皮膚疾患を処置するための薬物を試験するモデルシステムとして、頻繁に使用されてきた。この特定のアッセイでは、2%のメサラミンクリーム剤を用いてちょうど6日間、1日2回で処置すると、顆粒層が20%から30%となることを示す鱗屑の割合がかなり増加した(図12)。この知見により、メサラミンは、不全角化を示す、更なる皮膚疾患における、正常角化分化を促進することができることが示唆される。
メサラミン及びアシトレチンの相加作用により、エクスビボでのマウス尾部の鱗屑アッセイにおける正常角化が向上する
一方の性別の7〜9週齢の野生型マウスを犠牲にし、尾部皮膚組織を採取して、次に、多孔性膜チャンバーインサート上で4日間、培養し、表皮を空気に曝露させ、真皮側を、多孔性膜を通して吸い上げた培地に接触させた。メサラミン(2mM及び5mM)及びアシトレチン(1μM)の様々な濃度及び組合せを培地に、又は対照として使用した培地単独に加えた。培地は、48時間後に新しくした。次に、4日目に皮膚を採取し、4%PFA中で一晩、固定し、次に、処理するまで80%エタノール中に保管し、パラフィンワックス中に包埋した。次に、8ミクロンの切片にカットして、ヘマトキシリン及びエオシンにより染色して解析した。画像は、処置状態あたり3匹のマウスからの少なくとも10個の鱗屑から撮影し、図13の凡例に定義されている通り、%正常角化を測定した。
マウスの尾部鱗屑は、天然の不全角化(すなわち、顆粒層が欠如している)であり、正常角化の尺度として、顆粒層の再獲得を検査することによって、乾癬及び他の不全角化皮膚疾患を処置するための薬物を試験するモデルシステムとして、頻繁に使用されてきた。この特定のアッセイにおいて、1μMアシトレチン(ハーレクイン型魚鱗癬及び多数の他の皮膚疾患を処置するために使用される現在の薬物)により処置すると、予期される通り、正常角化が促進された。培養培地中で2mM及び5mMメサラミンにより処置すると、やはり、用量依存的な正常角化の向上が促進され、2mMは、1μMアシトレチンと同様に働いた(図13;Table 1(表1)-メサラミンは、5ASAと呼ばれる)。このことは、メサラミンが、アシトレチン処置が禁止されている個体において、アシトレチンの有用な代替物とすることができることを示唆している。特に興味深いことに、メサラミン及びアシトレチンが、組み合わされると、それらは、それらのそれぞれの作用の合計となる相加的な正常角化を促進した(図13;Table 1(表1))。これは、2つの化合物が、様々な経路により働き、メサラミンとアシトレチンとの組合せ配合物が、ハーレクイン型魚鱗癬、皮膚炎及び乾癬等の不全角化疾患において、アシトレチン処置単独よりも有効であり得ることを示唆している。
メサラミン処置は、ハーレクイン型魚鱗癬のエクスビボでの胎児ホールマウント皮膚アッセイにおける、角化膜の肥厚化の低下において、アシトレチンよりも有効である
Abca12 Lx12/+とAbca12 Lx12/+の交配により生成した、3つの交配同腹子に由来するE16.5において、胎児の背部皮膚を採集し、ハーレクイン型魚鱗癬胎児Abca12 Lx12/Lx12並びに対照同胞種Abca12 Lx12/+及びAbca12+/+を生成した。次に、胎児の皮膚を多孔性膜チャンバーインサート上で4日間、培養し、表皮を空気に曝露させ、真皮側を、多孔性膜を通して吸い上げた培地に接触させて、成熟及び空気への順応を可能にした。10mMメサラミン又は1uMアシトレチンを培養培地に供給し、培地は48時間で新しくした。ビヒクル試料は、薬物処置なしにした。次に、4日目に皮膚を採取し、4%PFA中で3〜4時間、固定し、次に、処理するまで80%エタノール中に保管し、パラフィンワックスに包埋した。次に、8ミクロンの切片にカットし、ヘマトキシリン及びエオシンにより染色して解析した。角化膜(角化層)によって占められる皮膚厚さの割合を測定し、結果を、各アッセイにおけるビヒクル処置対照同胞種に対する倍率変化として正規化した。野生型同胞種は、これらの同腹子において標本として不十分のため、そこで、表現型が正常な異型接合同胞種を対照として使用した。
アシトレチンは、HIを含めた様々な皮膚疾患を処置するために現在、使用されているレチノイドであるが、HIにおけるその効力が議論されており、長期使用に由来する深刻な副作用が存在する。このアッセイにおいて、本発明者らは、エクスビボでの全皮膚培養アッセイを使用する胎児HI皮膚の処置において、メサラミンとアシトレチンの作用を比較するよう提示した。予期される通り、ビヒクル処置ハーレクイン型魚鱗癬(HI)皮膚において、角化層の割合がかなり増加したが、多量の用量のアシトレチン(1μM)は、HI皮膚にも対照の皮膚にもこの尺度に大幅な効果を有していなかった。一方、10mMメサラミンにより、角化層の割合はビヒクル対照レベルにまで低下し、興味深いことに、対照の異型接合Lx12/+皮膚における厚さをやはり低下させた(図14)。これらの結果により、メサラミンがアシトレチンよりもHIの処置に効力が高く、HIを呈していないが、湿疹様の過敏性の発生率を増加させる恐れのある、異型接合保因者にも有益であり得ることが示されている。
生存ハーレクイン型魚鱗癬マウスに対するメサラミン局所クリーム剤の試験の際に検出された、表皮分化のポジティブ変化
7〜9週齢で毛髪周期の休止期にある一方の性別のマウスの、下背部皮膚の小さな領域をクリップし、100μlのアセトン中の1.5mgの4-ヒドロキシ-タモキシフェン(4OHT)、又はアセトンビヒクル単独の局所施用によって処置した。4OHTを、5日間にわたる合計3回の施用に関して、2日毎に施用して、ハーレクイン型魚鱗癬を誘発し、その後、次の6日間、2%メサラミンクリーム剤(又は配合が25%エミューオイル、22.5%ステアリルアルコール、12.5%ワセリン、15%グリセリン、5%Tween80、20%水からなるベースクリーム剤を単独で)200μlを背部皮膚に、及びクリーム剤100ulを尾部皮膚に8時間の間隔で1日2回、施用した。マウスを11日目に犠牲にして、皮膚組織を採取し、PBS中の4%PFAに一晩、固定し、次に、処理するまで80%エタノール中で保管し、パラフィン切片作製のためにワックス包埋した。8μmの切片にカットし、ヘマトキシリン及びエオシンにより染色するか、又はDABにより免疫染色すると、ケラチン10が検出された。画像は、Aperioブライトフィールドスライドスキャナー及びイメージスコープソフトウェアを使用して獲得して、その後に、ImageJソフトウェアを使用して解析した。犠牲にした動物から血液及び尿を新しく採集し、サリチレートと鉄との間の色-反応、及び公知のメサラミン標準希釈系列と比較した分光学的測定を使用して定量したサリチレートの中心化を利用する、修正トリンダーアッセイを使用して、アッセイした。
マウスの大きな生存コホートに、局所メサラミン皮膚クリーム剤のこの試験を行った。この最初の試験により、局所メサラミン処置すると、ベースクリーム剤単独よりも、かさぶたの形成が少ない、角化層の厚さが比例的に低下する及びケラチン10が一層堅固に再獲得されることを含めた、成体マウスハーレクイン型魚鱗癬皮膚へのポジティブな変化があることが示されている(図15)。ケラチン10に関するこの知見は、K10が正常角化有棘層のマーカーであり、その発現が、クリーム剤未処置HIマウスにおいてほとんど完全になくなり、その再獲得が、正常角化への直接的な効果を及ぼすことが実証されているので、とりわけ重要である。この試験はまた、皮膚を介して、及び手入れに関わる摂取からメサラミンを全身性吸収する可能性があるにもかかわらず、メサラミンは効率的に排尿により排出されるので、サリチレートの毒性は観察されないことも実証した。

Claims (44)

  1. 脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、アミノサリチル酸(ASA)、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを投与し、それにより、脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置する工程を含む、方法。
  2. ASAが、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである、請求項1に記載の方法。
  3. ASAが、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである、請求項2に記載の方法。
  4. 脂質機能異常に関連する皮膚状態が魚鱗癬である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
  5. 魚鱗癬が、ハーレクイン型魚鱗癬、層状魚鱗癬タイプ1又は3等の様々なサブタイプを含めた層状魚鱗癬、先天性魚鱗癬様紅皮症タイプ、先端性皮膚剥脱症候群、ネザートン症候群、シャナリン-ドルフマン症候群(魚鱗癬を伴う中性脂質蓄積症)、X連鎖魚鱗癬、関節拘縮-腎機能不全-胆汁うっ滞(ARC)症候群、尋常性魚鱗癬、ニーマン-ピック病、ゴーシェ病及びHXALIヘポキシリンA3シンターゼ連鎖魚鱗癬からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
  6. 魚鱗癬が、ハーレクイン型魚鱗癬、層状魚鱗癬タイプ1又は3等の様々なサブタイプを含めた層状魚鱗癬、先天性魚鱗癬様紅皮症タイプ、シャナリン-ドルフマン症候群(魚鱗癬を伴う中性脂質蓄積症)、X連鎖魚鱗癬、ニーマン-ピック病、ゴーシェ病、HXALIヘポキシリンA3シンターゼ連鎖魚鱗癬からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
  7. 魚鱗癬が、ハーレクイン型魚鱗癬又は層状魚鱗癬である、請求項4から6のいずれか一項に記載の方法。
  8. 魚鱗癬がハーレクイン型魚鱗癬である、請求項7に記載の方法。
  9. 脂質機能異常に関連する皮膚状態の症状を緩和又は改善する方法であって、それを必要とする対象に、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを投与する工程、脂質機能異常に関連する皮膚状態の症状を緩和又は改善する工程を含む、方法。
  10. ASAが、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである、請求項9に記載の方法。
  11. ASAが、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである、請求項10に記載の方法。
  12. ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグが、皮膚に直接投与され得る、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
  13. 皮膚への投与が、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを、表皮又はその一部に接触させることを可能にする任意の経路を介する、請求項11に記載の方法。
  14. ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグが、基底層、有棘層、顆粒層及び角質層のいずれか1つに接触するよう、任意の経路を介して投与され得る、請求項12に記載の方法。
  15. ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグが、皮膚に局所的に施用される、請求項11に記載の方法。
  16. レチノイドを投与する工程を更に含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
  17. レチノイドが、アシトレチン、エトレチネート、イソトレチノイン及びタザロテンからなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
  18. レチノイドがアシトレチンである、請求項17に記載の方法。
  19. 対象が、レチノイド治療により処置されている、又はレチノイド治療により処置された、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
  20. 脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置する医薬の製造における、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグの使用。
  21. ASAが、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである、請求項20に記載の使用。
  22. ASAが、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである、請求項20に記載の使用。
  23. 脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグ、並びに皮膚のバリア機能を高めるための化合物を投与する工程を含む、方法。
  24. ASAが、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである、請求項23に記載の方法。
  25. ASAが、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである、請求項23に記載の方法。
  26. 皮膚のバリア機能を高めるための化合物が、人工の皮膚バリアを生成する、請求項23から25のいずれか一項に記載の方法。
  27. 化合物が、オイル又は脂質エモリエント剤である、請求項26に記載の方法。
  28. 脂質機能異常に関連する皮膚状態を処置する方法であって、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを含む第1の組成物、並びに皮膚のバリア機能を高めるための化合物を含む第2の組成物を投与する工程を含む、方法。
  29. ASAが、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである、請求項28に記載の方法。
  30. ASAが、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである、請求項28に記載の方法。
  31. 第1の組成物及び第2の組成物が、逐次に又は同時に投与される、請求項28から30のいずれか一項に記載の方法。
  32. 第1の組成物が、第2の組成物の前に対象に投与される、請求項28から31のいずれか一項に記載の方法。
  33. レチノイドを投与する工程を更に含む、請求項23から32のいずれか一項に記載の方法。
  34. レチノイドが、アシトレチン、エトレチネート、イソトレチノイン及びタザロテンからなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
  35. レチノイドがアシトレチンである、請求項34に記載の方法。
  36. 脂質機能異常に関連する皮膚状態の処置に使用するための、ASA、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを含む、組成物。
  37. ASAが、メサラミン、4-ASA若しくは3-ASA、又はそれらの誘導体、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである、請求項36に記載の組成物。
  38. ASAが、メサラミン、メサラミン誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグである、請求項36に記載の組成物。
  39. レチノイドを更に含む、請求項36から38のいずれか一項に記載の組成物。
  40. レチノイドがアシトレチンである、請求項39に記載の組成物。
  41. 皮膚炎又は乾癬を処置する方法であって、それを必要とする対象に、アミノサリチル酸(ASA)、ASA誘導体、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、多形体及び/若しくはプロドラッグを投与し、それにより、皮膚炎又は乾癬を処置する工程を含む、方法。
  42. レチノイドを投与する工程を更に含む、請求項41に記載の方法。
  43. レチノイドが、アシトレチン、エトレチネート、イソトレチノイン及びタザロテンからなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
  44. レチノイドがアシトレチンである、請求項43に記載の方法。
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