JP2018510146A - 6−モルホリニル−2−ピラゾリル−9h−プリン誘導体およびpi3k阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1、R2およびR3は、独立に、H、1〜3個の炭素原子を含有するアルキル、または1〜3個の炭素原子を含有するハロゲン化アルキルを示し;
R4およびR5は、独立に、H、または1〜3個の炭素原子を含有する置換されていてもよいアルキルを示し;
R6は、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを示し、該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、置換されていてもよく;
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を場合により含有する置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。]、またはその薬学的に許容できる塩
を提供する。
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号2)、
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル](2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナ−7−イル)メタノン(化合物番号3)、
(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]メタノン(化合物番号4)、
{4−[cis−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]ピペリジン−1−イル}[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]メタノン(化合物番号5)、
(9aR)−8−{[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]カルボニル}ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン(化合物番号6)、
4−(1−{[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)モルホリン−3−オン(化合物番号7)、
2−(4−{[2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド(化合物番号8)、
[2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン(化合物番号9)、
2−メチル−2−(4−{[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)プロパンアミド(化合物番号10)、
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン(化合物番号11)、
[2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号12)、
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][(3S)−3−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号13)、
[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル][2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]メタノン(化合物番号14)、
(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]メタノン(化合物番号15)、
[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号16)、
{2−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル}[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号17)、
[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]{6−(モルホリン−4−イル)−2−[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−9H−プリン−8−イル}メタノン(化合物番号18)、
[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]{6−(モルホリン−4−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−9H−プリン−8−イル}メタノン(化合物番号19)、
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル](ピペラジン−1−イル)メタノン(化合物番号20)、
[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル][9−エチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]メタノン(化合物番号21)、
[9−エチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号22)、
[9−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号23)、
[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル][9−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]メタノン(化合物番号24)、
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(ピリミジン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]メタノン(化合物番号25)、
N−(1−{[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アセトアミド(化合物番号26)、
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン(化合物番号27)、
N−(1−{[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミド(化合物番号28)、
1−(4−{[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−2−(ピラジン−2−イル)エタノン(化合物番号29)、
5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]メタノン(化合物番号30)、
4−{[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン(化合物番号31)、
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル](4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン(化合物番号32)、
N−シクロヘキシル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号33)、
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メタノン(化合物番号34)、
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル](4−フェニルピペリジン−1−イル)メタノン(化合物番号35)、
N−(シクロヘキシルメチル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号36)、
N−[(3S)−1−{[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]カルボニル}ピロリジン−3−イル]アセトアミド(化合物番号37)、
N−[(3R)−1−{[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]カルボニル}ピロリジン−3−イル]メタンスルホンアミド(化合物番号38)、
1−(4−{[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)エタノン(化合物番号39)、
[2−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号40)、
[2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号41)、
[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル][6−(モルホリン−4−イル)−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−8−イル]メタノン(化合物番号42)、
tert−ブチル4−{[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]カルボニル}ピペラジン−1−カルボキシレート(化合物番号43)、
[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル][2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]メタノン(化合物番号44)、
エチル(4−{[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)アセテート(化合物番号45)、
(4−メチルピペラジン−1−イル)[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]メタノン(化合物番号46)、
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号47)、
N,N−ジメチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号48)、
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号49)、
(1−{[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)酢酸(化合物番号50)、
エチル(1−{[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)アセテート(化合物番号51)、
N−(2−メトキシエチル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号52)、
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル](ピペリジン−1−イル)メタノン(化合物番号53)、
[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル][6−(モルホリン−4−イル)−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−8−イル]メタノン(化合物番号54)、
[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル][6−(モルホリン−4−イル)−2−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−8−イル]メタノン(化合物番号55)、
[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル][2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]メタノン(化合物番号56)、
[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル][2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]メタノン(化合物番号57)、
[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号58)、
N−エチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号59)、
N−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号60)、
9−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号61)、
[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル][2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]メタノン(化合物番号62)、
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−N−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号63)、
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−{2−[1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号64)、
{4−[cis−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]ピペリジン−1−イル}[6−(モルホリン−4−イル)−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−8−イル]メタノン(化合物番号65)、
[2−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号66)、
9−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−N−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号67)、
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号68)、
N−エチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−N−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号69)、
N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号70)、
2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−{[3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル]メチル}−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号71)、
[6−(モルホリン−4−イル)−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−8−イル](2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナ−7−イル)メタノン(化合物番号72)、
9−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号73)、
4−(1−{[6−(モルホリン−4−イル)−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−8−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)モルホリン−3−オン(化合物番号74)、
N−{3−[cis−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロピル}−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号75)、
N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号76)、
4−(1−{[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)モルホリン−3−オン(化合物番号77)、
[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル](2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナ−7−イル)メタノン(化合物番号78)、
[6−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル](2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナ−7−イル)メタノン(化合物番号79)、
(9aR)−8−{[6−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]カルボニル}ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オン(化合物番号80)、
[6−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン(化合物番号81)、
2−(4−{[6−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパンアミド(化合物番号82)、
[3−(シクロプロピルメチル)−5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号83)、
[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号84)、
1−{[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−4−カルボキサミド(化合物番号85)、
[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル](4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン(化合物番号86)、
[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−3−メチル−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号87)、
[6−メチル−7−(モルホリン−4−イル)−5−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号88)、
[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチル−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号89)、
[6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号90)、
[6−クロロ−5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号91)、
[6−クロロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号92)、
[6−フルオロ−7−(モルホリン−4−イル)−5−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号93)、
[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号94)、
[5−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号95)、
[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号96)、
[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル][5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン(化合物番号97)、
[6−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号98)、
[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル][6−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン(化合物番号99)、
[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル][3−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン(化合物番号100)、
[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル][5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン(化合物番号101)、
[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号102)、
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物番号103)、
[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号104)、
6−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物番号105)、
[3−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号106)、
[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−3−メチル−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号107)、
[6−フルオロ−3−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル](2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナ−7−イル)メタノン(化合物番号108)、
{4−[cis−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]ピペリジン−1−イル}[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン(化合物番号109)、
{4−[cis−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]ピペリジン−1−イル}[3−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン(化合物番号110)、
[6−フルオロ−3−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号111)、
{4−[cis−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]ピペリジン−1−イル}[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−3−メチル−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン(化合物番号112)、
{4−[cis−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]ピペリジン−1−イル}[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン(化合物番号113)、
{4−[cis−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]ピペリジン−1−イル}[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチル−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン(化合物番号114)、
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−N−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物番号115)、
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物番号116)、
[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル][5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン(化合物番号117)、
{4−[cis−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]ピペリジン−1−イル}[7−(モルホリン−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン(化合物番号118)、
{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]アゼチジン−1−イル}[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン(化合物番号119)、
[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][3−(モルホリン−4−イル)アゼチジン−1−イル]メタノン(化合物番号120)、
N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物番号121)、
8−{[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]カルボニル}−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オン(化合物番号122)、
{6−フルオロ−7−(モルホリン−4−イル)−5−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号123)、
6−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−N−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物番号124)、
[6−フルオロ−7−(モルホリン−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号125)、
[6−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][3−(モルホリン−4−イル)アゼチジン−1−イル]メタノン(化合物番号126)、
{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]アゼチジン−1−イル}[6−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン(化合物番号127)、
4−(1−{[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]カルボニル}アゼチジン−3−イル)ピペラジン−2−オン(化合物番号128)、
1−メチル−4−(1−{[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]カルボニル}アゼチジン−3−イル)ピペラジン−2−オン(化合物番号129)、
1−メチル−4−(1−{[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]カルボニル}アゼチジン−3−イル)ピペラジン−2−オン(化合物番号130)、
N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−N−[1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物番号131)、
N−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−N−[1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル]−9H−プリン−8−カルボキサミド(化合物番号132)、
[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル][7−(モルホリン−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン(化合物番号133)、
[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]{7−(モルホリン−4−イル)−5−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}メタノン(化合物番号134)、
[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]メタノン(化合物番号135)
から選択される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
R1、R2およびR3が、独立に、H、1〜3個の炭素原子を含有するアルキル基、または1〜3個の炭素原子を含有するハロゲン化アルキル基を示し;
R4およびR5が、独立に、H、または1〜3個の炭素原子を含有する置換されていてもよいアルキル基を示し;
R6が、アルキル基、シクロアルキル基またはヘテロシクリル基を示し、該アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、置換されていてもよく;または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成する、
式(I)のピラゾール誘導体またはその薬学的に許容できる塩。
R1、R2およびR3が、独立に、H、(C1〜C3)アルキル基またはハロゲン化(C1〜C3)アルキル基を示し;
R4が、H、または(C1〜C3)アルキル基を示し、
該(C1〜C3)アルキル基は、(C3〜C6)シクロアルキル基で置換されていてもよく;
R5が、H、または(C1〜C3)アルキル基を示し;
R6が、式−X−R6aを有する基を示し
[式中、Xは、単結合、または(C1〜C3)アルキレニル基を示し、
R6aは、(C3〜C6)シクロアルキル基、ヘテロアリール基、または置換基A群から独立に選択される1〜3個の置換基を有していてもよい4〜6員環のヘテロシクリル基を示す。]、または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員環のヘテロシクリル環、5〜7個の炭素原子および少なくとも1つのNまたはOを含有するスピロ環または融合環を形成し、
該4〜6員環のヘテロシクリル環は、式−W−R6bを有する基で置換されていてもよく
[式中、Wは、単結合、(C1〜C3)アルキレニル基、−NH−、−CO−、−(C1〜C3)アルキレニル−CO−、または−CO−(C1〜C3)アルキレニル−からなる群を示し、
R6bは、ヒドロキシ基、(C1〜C6)アルコキシ基、アミノ基、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ基、(C1〜C3)アルキルカルボニル基、(C1〜C3)アルキルスルホニル基、ヘテロアリール基、アリール基、または置換基A群から独立に選択される1〜3つの置換基を有していてもよい4〜6員環のヘテロシクリル基を示す。]、
置換基A群は、(C1〜C3)アルキル基、アリール−(C1〜C3)アルキル基、オキソ基、ヒドロキシ−(C1〜C3)アルキル基、およびオキセタニル基からなる群を示す、
[1a]に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
該アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環およびピペラジン環は、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、または2,6−ジメチルモルホリニル基で置換されていてもよい、[1a]から[6a]のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Yは、Nを示し;
R1、R2およびR3は、独立に、H、1〜3個の炭素原子を含有するアルキル基、または1〜3個の炭素原子を含有するハロゲン化アルキル基を示し;
R4およびR5は、独立に、H、または1〜3個の炭素原子を含有する置換されていてもよいアルキルを示し;
R6は、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを示し、該アルキルシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、置換されていてもよく;または、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成する。]、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
R1、R2およびR3は、独立に、H、1〜3個の炭素原子を含有するアルキル基、または1〜3個の炭素原子を含有するハロゲン化アルキル基を示し;
R4およびR5は、独立に、H、または1〜3個の炭素原子を含有する置換されていてもよいアルキル基を示し;
R6は、アルキル基、シクロアルキル基またはヘテロシクリル基を示し、該アルキルシクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、置換されていてもよく;または、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成する。]、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
R1、R2およびR3は、独立に、H、(C1〜C3)アルキル基またはハロゲン化(C1〜C3)アルキル基を示し;
R4は、H、または(C1〜C3)アルキル基を示し、該(C1〜C3)アルキル基は、(C3〜C6)シクロアルキル基で置換されていてもよく;または、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成し、
該アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環およびピペラジン環は、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、または2,6−ジメチルモルホリニル基で置換されていてもよい。]、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
化合物1を、当業者に公知の多様な方法により生成することができる。本発明は、これらの実施例により制限されないことを理解すべきである。
テトラヒドロフラン(10〜100mL)中のエステル化合物1a(1当量)およびアミン化合物1b(2当量)の溶液に、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液(2M、3当量)を、室温で滴下した。添加が完了したら、反応物を、約100℃で約18時間激しく還流した。反応混合物を室温に冷却し、メタノールを滴下して慎重にクエンチし、続いて、ジクロロメタンを添加した。水を添加し、約60分間撹拌した。有機層を分離した。水層を、ジクロロメタン(100〜300mL、3回)を使用して抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー(Combiflash)により、メタノールおよびジクロロメタン(5〜15%のメタノール)を溶離液として使用して精製した。例えば、エチル2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボキシレート(120mg)および2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン(122mg)を使用して、[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル](2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナ−7−イル)メタノン(化合物番号3)を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.49 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.16-4.40 (m, 8H), 4.02 (brs, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 4H), 3.56-3.64 (m, 2H), 1.86 (d, J=4.27 Hz, 4H). 質量スペクトル (ESI): m/z 438.97 [M+H]
類似の様式で、2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボキシレートおよびアミン化合物1bを使用して、表1−1〜表1−7に列挙した化合物も調製した;アミン化合物1bは、市販されている(表1−1〜表1−7)、または本明細書中の以下の記載に従って合成する。
ジクロロメタン(15mL)中の酸化合物(200mg、0.61ミリモル)の溶液に、触媒量のジメチルホルムアミドおよび塩化オキサリル(0.2mL)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を、室温で2〜3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、乾燥状態とし、残渣をジクロロメタン(10mL)中に溶かし、これにトリエチルアミン(0.3mL)および3−ヒドロキシアゼチジン(200mg、1.82ミリモル)を添加し、室温で14時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、ジクロロメタン(100mL、3回)を用いて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、メタノールおよびジクロロメタン(10〜15%のメタノール)を溶離液として使用し精製して、75mgの所望の化合物を灰白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.40-14.27 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.79 (d, J=6.27 Hz, 1H), 4.76-4.88 (m, 1H), 4.55 (d, J=6.27 Hz, 1H), 4.09-4.48 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.79-3.84 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 4H). 質量スペクトル (ESI): m/z 384.89. [M+H]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.41-13.66 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.88-5.08 (m, 1H), 4.09-4.53 (m, 6H), 3.96-4.01 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (d, J=4.52 Hz, 4H), 3.47-3.66 (m, 2H), 1.77-2.06 (m, 2H). 質量スペクトル (ESI): m/z 399.18. [M+H]
ジメチルホルムアミド(3mL)中の[6−フルオロ−7−(モルホリン−4−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル](2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナ−7−イル)メタノン(50mg、0.1ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(41mg、0.27ミリモル)、続いて、ヨウ化メチル(19mg、0.13ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応物に、飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、ジクロロメタン(150mL、3回)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノールおよびジクロロメタン(5%のメタノール)を溶離液として使用し精製して、25mgの[6−フルオロ−3−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル](2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナ−7−イル)メタノン(化合物番号108)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.26 (br. s., 1H), 8.00 (br. s., 1H), 4.36 (br. s., 4H), 3.92 (br. s., 4H), 3.79 (br. s., 10H), 3.63 (br. s., 4H), 1.88 (br. s., 4H). 質量スペクトル (ESI): m/z 470.30. [M+H]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.06 (s, 1H), 4.49 (d, J=13.64 Hz, 1H), 4.26 (d, J=13.14 Hz, 1H), 4.18 (d, J=7.33 Hz, 1H), 3.78-3.88 (m, 12H), 3.57 (br. s., 6H), 3.19 (t, J=12.00 Hz, 1H), 2.94 (t, J=12.25 Hz, 1H),2.5(br.m,4H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.84-0.92 (m, 2H), 0.47 (d, J=6.82 Hz, 4H). 質量スペクトル (ESI): m/z 567.08. [M+H]
[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−3−メチル−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物番号107)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.05 (d, J=4.29 Hz, 1H), 4.57-4.66 (m, 1H), 4.29-4.40 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.71-3.90 (m, 14H), 2.99-3.09 (m, 1H), 2.72-2.86 (m, 1H), 2.48-2.54(s,3H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.15-1.39 (m, 2H), 1.06 (s, 6H). 質量スペクトル (ESI): m/z 500.34. [M+H]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.23 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.46-4.52 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 4H), 3.76-3.81 (m, 11H), 3.51-3.62 (m, 4H), 3.13-3.20 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H),2.45-2.5(m,7H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.38-1.51 (m, 2H). 質量スペクトル (ESI): m/z 509.26. [M+H]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J=0.76 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.42-4.62 (m, 1H), 4.16-4.29 (m, 1H), 3.86-3.94 (m, 7H), 3.74-3.82 (m, 7H), 3.47-3.57 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 1H), 2.84-2.97 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 2H), 1.69-2.01 (m, 5H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.04 (dd, J=2.53, 6.32 Hz, 6H). 質量スペクトル (ESI): m/z 523.39. [M+H]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.24 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 4H), 3.75-3.83 (m, 10H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.15 (br. s., 1H), 2.89 (br. s., 1H), 2.74 (d, J=10.54 Hz, 2H), 2.48-2.50 (m, 4H), 1.74-1.94 (m, 4H), 1.35-1.54 (m, 2H), 1.04 (dd, J=2.26, 6.27 Hz, 6H). 質量スペクトル (ESI): m/z 537.44. [M+H]
エタノール中の化合物2b(1当量)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(1当量)を添加し、14時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぎ、ジクロロメタン(250〜500mL、3回)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、次いで、これを、ヘキサン中で砕いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.61 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.37-8.53 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.25-7.39 (m, 1H), 4.29 (br. s., 4H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (t, J=4.64 Hz, 4H), 3.55 (d, J=7.03 Hz, 2H), 2.91 (t, J=7.15 Hz, 2H). 質量スペクトル (ESI): m/z 431.10.[M+H]
ジメチルホルムアミド中の化合物2b(1当量、式中、R5は、Hである)の溶液に、水素化ナトリウム(1.5当量)を添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。ハロゲン化アルキル(1.2当量、R5I)を反応混合物に添加し、続いて、室温で2時間撹拌した。水を添加し、ジクロロメタンを用いて抽出し、水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、化合物2b(式中、R5は、アルキルである)を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.46 (br. s., 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.24 (br. s., 4H), 4.02 (t, J=6.27 Hz, 1H), 3.84-3.93 (m, 4H), 3.75 (t, J=4.02 Hz, 4H), 3.53-3.62 (m, 6H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.45 (br. s., 2H), 2.30 (br. s., 2H), 1.13-1.28 (m, 4H). 質量スペクトル(ESI): m/z 470.20. [M+H].
同様に、以下の化合物も調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.46 (br. s., 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.24 (br. s., 4H), 4.02 (t, J=6.27 Hz, 1H), 3.84-3.93 (m, 4H), 3.75 (t, J=4.02 Hz, 4H), 3.53-3.62 (m, 6H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.45 (br. s., 2H), 2.30 (br. s., 2H), 1.13-1.28 (m, 4H). 質量スペクトル(ESI): m/z 456.10 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.11 (br. s., 1H), 7.99 (br. s., 1H), 4.36 (br. s., 4H), 4.01-4.21 (m, 2H), 3.77-3.99 (m, 8H), 3.72 (br. s., 2H), 3.59 (br. s., 2H), 2.47 (br. s., 6H), 1.82-2.08 (m, 2H), 1.29 (d, J=1.26 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H). 質量スペクトル (ESI): m/z 484.30 [M+H].
テトラヒドロフラン(10〜50mL)中の化合物2a(1当量)およびアミン化合物1b(4当量)の溶液に、トリメチルアルミニウム(4当量)を0℃で添加し、室温で撹拌し、次いで、24時間還流した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムとジクロロメタン(100〜300mL、3回)を用いて分液した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノールおよびジクロロメタン(5〜15%のメタノール)を溶離液として使用し精製して、化合物2bを得た。エタノール(10〜100mL)中の化合物2b(1当量)の溶液に、para−トルエンスルホン酸(1当量)を添加し、反応混合物をマイクロ波の条件下において140℃で15分間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムとジクロロメタン(200〜500mL)で分液した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノールおよびジクロロメタン(5〜15%のメタノール;一部の事例では、1%のアンモニアを使用した)を溶離液として使用して精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.53 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 1H), 5.22-5.42 (m, 1H), 4.50 (d, J=13.05 Hz, 2H), 4.09 (br. s., 2H), 3.92 ( s., 3H),3.92(m,1H), 3.81 (d, J=8.53 Hz, 8H), 3.65 (d, J=8.78 Hz, 2H), 3.09-3.28 (m, 1H), 2.74-2.98 (m, 2H). 質量スペクトル (ESI): m/z 484.99.[M+H]
同様に、実施例6に記載の手順に従って、表1−1〜表1−7に列挙した化合物を調製した。
1,2−ジクロロエタン(10〜50mL)中の化合物3a(1当量)の溶液に、化合物3b(1.4当量;市販されている、表2−1〜表2−9)、炭酸セシウム(2.5当量)を添加した。その後、反応混合物を、アルゴンを使用して15分間パージし、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量)を添加した。15分後、アルゴンを除去し、反応物を110℃で4時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し;水(40〜250mL)を添加し、ジクロロメタン(100〜500mL、3回)を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗製物を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、50%酢酸エチル/ヘキサンから純粋な酢酸エチルへの系を使用して精製した。最も純粋な画分を収集し、真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。代わりに、反応を、化合物3a(1当量)、n−プロパノールおよび水(9:1、20mL)、化合物3b(1.3当量)、炭酸水素ナトリウム(3当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量)を使用して、マイクロ波の条件下において140OCで1〜4時間実施した。また、アセトニトリルおよび水中の炭酸ナトリウムを使用することもできる。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.39-13.59 (m, 1H), 8.21-8.27 (m, 1H), 7.89-7.94 (m, 1H), 4.13-4.38 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (d, J=4.27 Hz, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.05 (s, 3H). 質量スペクトル (ESI): m/z 357.14 [M+H]
同様に、実施例7に記載の手順に従って、表2−1〜表2−9に列挙した化合物を調製した。
n−プロパノールおよび水(9:1、20mL)中の化合物4a(1当量)の溶液に、ボロン酸エステル3b(1.4当量)および炭酸水素ナトリウム(3当量)を添加し、反応混合物を、アルゴンを用いて10分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量)を添加し、混合物をマイクロ波の条件下において140℃で1時間加熱した。反応混合物を、celite床を通してろ過し;ろ液を真空下で蒸発乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノールおよびジクロロメタン(5〜15%のメタノール)を溶離液として使用し精製して、化合物4bを得た。エタノール(10〜100mL)中の化合物4b(1当量)の溶液に、para−トルエンスルホン酸(1当量)を添加し、反応混合物をマイクロ波の条件下において140℃で15分間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムとジクロロメタン(100〜500mL)との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノールおよびジクロロメタン(5〜15%のメタノール)を溶離液として使用して精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.42 (s, 1H), 4.94-5.05 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 3.66-3.86 (m, 11H), 3.57 (t, J=4.39 Hz, 4H), 3.17-3.27 (m, 1H), 2.84-2.94 (m, 1H), 2.47 (d, J=4.77 Hz, 5H), 2.19 (d, J=0.75 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.89 (br. s., 2H), 1.30-1.54 (m, 2H). 質量スペクトル (ESI): m/z 527.15 (M+1). [M+H]
ジメチルホルムアミド(10mL)中の化合物5a(1当量;比較実施例4)の溶液に、アミン化合物1b(1.5当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5当量)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)(1.5当量)を反応混合物に添加し、室温で12時間撹拌した。それに水を添加し、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を、水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン中の5〜15%のメタノールを用いて生成物を溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、粗混合物を精製した。
{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]アゼチジン−1−イル}[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン(化合物番号119)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.36-4.44 (m, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (d, J=3.79 Hz, 4H), 3.52-3.61 (m, 2H), 3.17-3.24 (m, 1H), 2.68-2.83 (m, 2H), 1.57 (d, J=6.32 Hz, 2H), 1.07 (d, J=6.32 Hz, 6H). 質量スペクトル (ESI): m/z 418.03 [M+H]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.40-13.58 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.84-4.95 (m, 1H), 4.07-4.48 (m, 4H), 3.89 (s, 5H), 3.76 (d, J=4.02 Hz, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.92 (s, 5H), 2.00-2.13 (m, 2H), 1.57-1.90 (m, 6H), 1.35-1.52 (m, 2H). 質量スペクトル (ESI): m/z 510.05 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.20-13.47 (m, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 4.64-4.74 (m, 1H), 4.38-4.47 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.82 (m, 4H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.17-3.21 (m, 2H), 2.95-2.98 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 2H). 質量スペクトル (ESI): m/z 465.91 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.33-13.34 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.61-4.75 (m, 1H), 4.38-4.47 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 1H), 3.94 (br. s., 4H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (d, J=5.02 Hz, 4H), 3.15-3.18 (m, 1H), 3.03 (d, J=4.27 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.63-2.70 (m, 2H). 質量スペクトル (ESI): m/z 479.98 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.58-13.67 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.63-4.73 (m, 1H), 4.38-4.47 (m, 1H), 4.16-4.38 (m, 2H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.93-4.00 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (br. s., 4H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.61-2.71 (m, 2H). 質量スペクトル (ESI): m/z 480.98 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.13-13.31 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.92-5.14 (m, 1H), 4.49-4.60 (m, 2H), 4.35-4.46 (m, 2H), 3.91 (br. s., 4H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (d, J=5.02 Hz, 4H), 2.94 (s, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 1.67-1.91 (m, 6H). 質量スペクトル (ESI): m/z 480.97 [M+H].
ジメチルホルムアミド(3mL)中の化合物5a(150mg、455.4ミリモル;参考例4)の溶液に、トリエチルアミン(0.13mL、910.8ミリモル)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(173mg、910.8ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(123mg、910.8ミリモル)およびモルホリンピペリジン(116mg、683.2ミリモル;AK Scientific)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加し、ジクロロメタン(150mL×2)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和食塩水(10mL)を用いて洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中の5〜10%のメタノールを用いて生成物を溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(152mg)を得た。
テトラヒドロフラン(70mL)中の2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(1g、3.09ミリモル)およびカルバメート(2.2g、9.28ミリモル;参考例23)の溶液に、テトラヒドロフラン(4.6mL、9.28ミリモル)中のリチウムジイソプロピルアミド(2M)を−78℃で滴下し、次いで、同じ温度で30分間撹拌し、反応混合物を放置して、90分間かけて室温にした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(150mL×2)を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中2〜5%のメタノールを使用して、粗生成物を精製して、化合物6a(1.07g)を灰白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δppm: 5.67-5.84 (m, 1H), 4.57-4.85 (m, 1H), 3.95-4.55 (m, 5H), 3.80 (t, J=3.76 Hz, 4H), 3.52-3.77 (m, 7H), 2.80-3.18 (m, 2H), 2.48-2.64 (m, 5H), 2.45 (td, J=3.45, 7.15 Hz, 1H), 1.98 (br. s., 4H), 1.96 (m, 4H).
エタノール(15mL)中の化合物6a(400mg、0.7692ミリモル)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(146mg、0.7692ミリモル)を添加し、100℃で2時間還流した。薄層クロマトグラフィーを調べたところ、出発物質が依然として未反応であることが示され、したがって、p−トルエンスルホン酸一水和物(43mg、0.230ミリモル)を再び添加し、1時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)上に注ぎ、ジクロロメタン(150mL×2)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン中で砕き、ブフナー漏斗上でろ過し、真空下で乾燥して、化合物6b(290mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.57-14.14 (m, 1H), 4.88 (d, J=14.15 Hz, 1H), 4.46 (d, J=13.39 Hz, 1H), 4.01 (br s, 5H), 3.73 (t, J=4.55 Hz, 4H), 3.49-3.63 (m, 4H), 3.23 (t, J=11.62 Hz, 1H), 2.84-2.95 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 4H), 1.75-1.96 (m, 2H), 1.24-1.51 (m, 2H).
アセトニトリル(4mL)中の化合物6b(200mg、0.4587ミリモル)の溶液に、化合物3b(1−メチル4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル;143.11g、0.688ミリモル)、水(2mL)中の炭酸ナトリウムの水溶液(121.55mg、1.146ミリモル)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(18.714mg、0.022ミリモル)を添加し、反応混合物を、アルゴンを使用して15分間パージした。15分後、アルゴンを除去し、反応物を140℃で8〜10時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水(80mL)を添加し、10%のメタノール−ジクロロメタン(100mL×2)を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー使用し、ジクロロメタン中の8〜20%のメタノール中に生成物を溶出して、残渣を精製して、[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(183mg)を得た。
エチル2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボキシレートの合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.96 (s, 1H), 5.75 (dd, J=2.01, 10.79 Hz, 1H), 3.99-4.12 (m, 1H), 3.69-3.83 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.69-1.84 (m, 1H), 1.39-1.67 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.42 (s, 1H), 5.60 (dd, J=2.13, 10.92 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=1.76, 10.79 Hz, 2H), 3.64-3.77 (m, 7H), 2.51 (td, J=1.76, 3.51 Hz, 1H), 2.11-2.25 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 1H), 1.53-1.62 (m, 2H) .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 6.02-6.14 (m, 1H), 4.36-4.45 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 2H), 3.69-3.78 (m, 4H), 3.58-3.67 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 1H), 1.81-2.02 (m, 2H), 1.42-1.70 (m, 4H), 1.35 (t, 3H), 1.21-1.30 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.11-6.23 (m, 1H), 4.40 (dd, J=1.25, 7.03 Hz, 3H), 4.16-4.35 (m, 3H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72-3.81 (m, 4H), 3.58-3.69 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 1H), 1.94-2.06 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.52-1.71 (m, 3H), 1.35 (t, J=7.03 Hz, 3H).
エタノール(200mL)中のエチル2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−カルボキシレート(10g、22.67ミリモル)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(4.31g、22.67ミリモル)を添加し、14時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぎ、ジクロロメタン(500mL、3回)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、次いで、これを、ヘキサン(200mL)中で砕くことによって精製して、5.1gの純粋なエチル2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボキシレートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.67-14.03 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.38 (d, J=7.07 Hz, 3H), 4.18-4.34 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (t, J=4.67 Hz, 4H), 1.34 (t, J=7.07 Hz, 3H).
また、エチル2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボキシレートも、以下に従って調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.93 (s, 1H), 5.57-5.63 (m, 1H), 4.03 (d, J=7.03 Hz, 2H), 3.67-3.75 (m, 8H), 1.57 (d, J=5.02 Hz, 4H), 0.81-0.96 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.71-14.31 (m, 1H), 4.40-4.74 (m, 1H), 3.67-4.00 (m, 4H), 3.34 (br. s., 4H).
また、エチル2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボキシレートは、以下に従って調製した。エタノール(200mL)中のエチル2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−カルボキシレート(10g、25.44ミリモル)の溶液に、para−トルエンスルホン酸一水和物(4.84g、25.44ミリモル)を添加し、14時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぎ、ジクロロメタン(500mL、3回)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、ヘキサン中で砕いて、7.4gの表題の化合物を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.37-15.08 (m, 1H), 4.32-4.43 (q, J=7.07 Hz, 2H), 3.99-4.31 (m, 4H), 3.69-3.81 (m, 4H), 1.34 (t, J=7.07 Hz, 3H).
ジメチルホルムアミド(30mL)中のエチル2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボキシレート(3g、9.6ミリモル)の溶液に、1−メチル4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(2.82g、13.5ミリモル)、炭酸セシウム(7.8g、24ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.1g、0.96ミリモル)を添加し、反応混合物を、アルゴンを使用して15分間パージした。アルゴンを除去し、反応物を110℃で4時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し;水(100mL)を添加し、次いで、ジクロロメタン(300mL、2回)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(5%のメタノール)を使用し精製して、1.8gの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm:13.67-14.03 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.38 (d, J=7.07 Hz, 3H), 4.18-4.34 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (t, J=4.67 Hz, 4H), 1.34 (t, J=7.07 Hz, 3H).
エチル6−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキシレートの合成。
エチル5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキシレートの合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.68 (br. s., 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.37 (q, J=7.03 Hz, 2H), 3.96 (br. s., 4H), 3.76-3.92 (m, 8H), 1.34 (t, J=7.03 Hz, 3H).
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボン酸の合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.42-13.44 (m, 1H), 8.16-8.23 (m, 1H), 7.86-7.94 (m, 1H), 4.17-4.40 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (br. s., 4H). 質量スペクトル (ESI): m/z 330.7.
1,2−ジクロロエタン(10mL)中のエチル5−クロロ−6−フルオロ−7−(モルホリン−4−イル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキシレート(1当量)の溶液に、ボロン酸エステル3b(1.25当量)および炭酸セシウム(2.5当量)を添加し、反応混合物を、アルゴンを用いて10分間パージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.075当量)を添加し、混合物をマイクロ波の条件下において140℃で1時間加熱した。反応混合物を、セライトを用いてろ過し、ろ液を真空下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノールおよびジクロロメタン(5〜15%のメタノール)を溶出系として使用して、残渣を精製して、エステル化合物2aを得た。
エチル5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキシレートの合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.30 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.17-6.22 (m, 1H), 4.40 (dd, J=2.53, 7.07 Hz, 2H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 7H), 3.77-3.84 (m, 4H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.36 (t, J=7.07 Hz, 3H).
エチル5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキシレートの合成
ステップa:式:
テトラヒドロフラン(20mL)中のエチル5−クロロ−7−(モルホリン−4−イル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキシレート(1当量)およびアミン化合物1b(3当量)の溶液に、トリメチルアルミニウム(4当量)を室温で添加し、反応混合物を20時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液(50〜200mL)を添加し、ジクロロメタン(300〜800mL)を用いて分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノールおよびジクロロメタン(5〜10%のメタノール)を溶離液として使用し精製して、所望の化合物を得た。
エタノール(10mL)中の化合物(1当量、ステップa)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(1当量)を添加し、反応混合物を18時間還流した。反応物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム(50〜200mL)とジクロロメタン(300〜800mL)との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノールおよびジクロロメタン(5〜15%のメタノール)を溶離液として使用し精製して、所望の化合物を得た。
ジメチルホルムアミド(12mL)中のアミド化合物(1当量、ステップb)の溶液に、炭酸カリウム(2.5当量)、続いて、ヨウ化メチル(1.5当量)を0℃で添加し、2時間、室温で温めた。水(20〜100mL)を添加し、酢酸エチル(100〜400mL、3回)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノールおよびジクロロメタン(5〜15%のメタノール)を溶離液として使用し精製して、所望の化合物を得た。
アセトニトリル(110mL)中の化合物(1当量、ステップc)の溶液に、accuflor(2.3当量)を0℃で添加し、2.5時間、室温で温めた。飽和塩化アンモニウム(50〜200mL)を添加し、ジクロロメタン(200〜500mL、3回)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノールおよびジクロロメタン(5〜15%のメタノール)を溶離液として使用し精製して、所望の化合物を得た。
また、化合物3aは、2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボニルクロリド(単離しない中間体)をアミン化合物1bとカップリングさせることによって調製することもでき、これを下記に示す。
上記の手順に従って、5−クロロ−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボン酸(3.4g、12ミリモル)、塩化チオニル(17mL)、ジクロロメタン(100mL)、4−モルホリノピペリジン(4.08g、24ミリモル)およびトリエチルアミン(6.55mL、48.05ミリモル)を使用して、[5−クロロ−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(2g)を調製した。
[2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル](2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナ−7−イル)メタノンの合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.69-13.94 (m, 1H), 4.35 (s, 4H), 3.99 (br. s., 2H), 3.69-3.80 (m, 4H), 3.59-4.5(br. s., 4H), 3.59 (br. s., 2H), 1.86 (d, J=5.52 Hz, 4H).
[5−クロロ−3−メチル−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの合成
[5−クロロ−3−メチル−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メタノンの合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.82-14.11 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.39 (d, J=7.07 Hz, 2H), 3.95 (br. s., 4H), 3.73-3.79 (m, 4H), 1.34 (t, J=7.07 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 6.65 (s, 1H), 4.35-4.46 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 7H), 3.76 (d, J=4.55 Hz, 4H), 1.34 (s, 3H).
テトラヒドロフラン(10mL)中のエチル5−クロロ−3−メチル−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキシレート(380mg、1.17ミリモル)および4−N,N−ジメチルピペリジン(300mg、2.34ミリモル)の溶液に、トリメチルアルミニウム(1.2mL、2.34ミリモル)を0℃で添加し、反応混合物を80℃で18時間還流した。反応混合物を冷却し、メタノール(5mL)を添加し、真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(5%のメタノール)を使用し精製して、410mgの表題化合物を得た。
2−クロロ−9−メチル−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボン酸の合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.17 (s, 1H), 3.85-4.94 (m, 4H), 3.60-3.82 (m, 4H), 3.60-3.82 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.24 (s, 1H), 4.15 (d, J=7.28 Hz, 2H), 3.75-4.15- (m, 4H) 3.64-3.78 (m, 4H), 1.37 (t, J=7.28 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.87 (s, 1H), 4.40-4.74 (m, 2H), 3.91-3.71 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (br. s., 4H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.86 (s, 1H), 4.52-4.72 (m, 2H), 4.45 (d, J=7.28 Hz, 2H), 3.82-3.99 (m, 2H), 3.77 (br. s., 4H), 1.31 (t, J=7.15 Hz, 3H).
エタノール(30mL)中の2−クロロ−9−メチル−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−カルボアルデヒド(3.3g、11.74ミリモル)の溶液に、硝酸銀(2.5g、14.79ミリモル)および水酸化ナトリウム溶液(1.5N、40mL)を添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、濃縮し、残渣を水に溶かし、水酸化ナトリウム(1N)を添加することによって塩基性化し、ジクロロメタン(60mL、2回)を用いて抽出し、水層を、濃塩酸を用いて酸性化し、真空下で濃縮することによって、体積を半分に減少させて、沈殿物を形成し、これを、ろ過し、乾燥して、2gの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.70-15.36 (m, 1H), 3.93-4.85 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (br. s., 4H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.70-15.36 (m, 1H), 4.53-4.71 (m, 2H), 4.40-4.52 (t, 2H), 3.82-4.07 (m, 2H), 3.74 (br. s., 4H), 1.32 (q, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.43 (s, 1H), 8.21 (d, J=6.27 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.27, 8.28 Hz, 1H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.52 (d, J=11.29 Hz, 2H), 8.30 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.40 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.28 Hz, 1H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.52 (s, 1H), 8.23 (d, J=6.78 Hz, 1H), 7.87-7.93 (m, 2H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.40 (d, J=6.78 Hz, 1H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.59 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.72-13.12 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.88 (d, J=4.52 Hz, 4H), 3.70-3.76 (m, 4H).
[5,6−ジクロロ−7−(モルホリン−4−イル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.58-5.74 (m, 1H), 4.36-4.53 (m, 1H), 3.94-4.06 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 4H), 3.64-3.69 (m, 4H), 3.56 (br. s., 5H), 2.85-3.14 (m, 2H), 2.46 (d, J=3.76 Hz, 6H), 1.80-1.97 (m, 3H), 1.61-1.76 (m, 2H), 1.29-1.58 (m, 4H).
[5−クロロ−6−メチル−7−(モルホリン−4−イル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 6.22 (m, 1H), 4.42-4.56 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 4H), 3.66-3.82 (m, 5H), 2.90-3.02 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.67-1.85 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.47 (m, 3H). 質量スペクトル (ESI): m/z 472.95 (M+H)および474.93 (M+2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 6.20-6.27 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.10-4.18 (m, 1H), 3.83-3.92 (m, 4H), 3.67-3.76 (m, 1H), 3.54-3.63 (m, 4H), 2.95-3.08 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.02-2.11 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.67-1.85 (m, 2H), 1.57-1.61 (m, 1H), 1.47 (m, 3H). 質量スペクトル (ESI): m/z 409.08 (M+H)および411.06 (M+2H).
テトラヒドロフラン(10mL)中の4−モルホリノピペリジン(1.06g、6.23ミリモル)の溶液に、アルミニウムトリメチル(3.1mL、6.23ミリモル)を−10℃で添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、この溶液を、テトラヒドロフラン(5mL)中のエチル5−クロロ−6−メチル−7−(モルホリン−4−イル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキシレート(850mg、2.08ミリモル)の溶液に添加し、反応混合物を100℃で20時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)およびメタノール(5mL)を用いて希釈した。次いで、これを、水(50mL)と酢酸エチル(400mL)との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール−ジクロロメタン(5%のメタノール)を溶離液として使用し精製して、750mgの表題化合物を灰白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 5.76-5.90 (m, 1H), 4.62-4.81 (m, 1H), 4.02-4.13 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.64-3.77 (m, 6H), 3.46-3.59 (m, 4H), 2.82-3.13 (m, 2H), 2.61-2.74 (m, 1H), 2.55 (br. s., 4H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.93-2.06 (m, 3H), 1.63-1.82 (m, 3H), 1.45-1.55 (m, 3H). 質量スペクトル (ESI): m/z 533.18 (M+H)および535.11 (M+2H).
アミン化合物1bの合成
2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンの合成
ステップa:化合物15bの合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.06-7.45 (m, 5H), 4.13 (q, 2H), 3.63-3.69 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.33 (br. s., 4H), 1.99 (t, J=5.40 Hz, 4H), 1.02-1.35 (t, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 6.89-7.43 (m, 5H), 4.30 (br. s., 2H), 3.42 (br. s., 2H), 3.33 (br. s., 2H), 2.28 (br. s., 4H), 1.35 (br. s., 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.01-7.56 (m, 5H), 4.40 (s, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.31 (br. s., 4H), 1.86 (t, J=5.14 Hz, 4H).
メタノール(50mL)中の化合物15d(1.8g、8.29ミリモル)の溶液に、パラジウム炭素(0.5g)を添加し、水素雰囲気(バルーン圧)下において室温で18〜22時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、1gの2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 4.26-4.59 (s, 4H), 2.63-2.88 (m, 4H), 1.73-1.96 (m, 4H).
N−(ピペリジン−4−イル)アセトアミドの合成
N−(ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミドの合成
1−(メチルスルホニル)ピペラジンの合成
2−(ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オールの合成
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジンの合成
2−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)プロパンアミドの合成
(9aR)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−4(3H)−オンの合成
エチル4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 3.86-4.09 (q, 2H), 3.86-4.09 (bs, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 2.76 (br. s., 2H), 2.36-2.46 (m, 4H), 2.30 (tt, J=3.54, 11.01 Hz, 1H), 1.65-1.82 (m, 2H), 1.05-1.35 (m, 2H), 1.05-1.35 (t, 3H).
4−(アゼチジン−3−イル)−1−メチルピペラジン−2−オンの合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.91-7.97 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 4H), 3.21-3.27 (m, 2H), 2.84 (br. s., 3H), 2.80-2.82 (m, 5H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.48 (s, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 3.42 (五重線, J=7.59 Hz, 4H), 3.12-3.15 (m, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H).
同様に、4−(アゼチジン−3−イル)モルホリン(3.0g)および(2R,6S)−4−(アゼチジン−3−イル)−2,6−ジメチルモルホリン(2.0g)を調製した。
N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−4−アミンの合成
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δppm: 4.02 (dd, J=4.52, 11.29 Hz, 2H), 3.37 (dt, J=2.01, 11.80 Hz, 2H), 2.87-2.98 (m, 2H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.29-2.40 (m, 1H), 2.19 (dt, J=2.26, 11.54 Hz, 2H), 1.70-1.96 (m, 4H), 1.59 (dq, J=4.52, 12.21 Hz, 2H), 1.28-1.43 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δppm: 4.56-4.67 (m, 4H), 3.40-3.50 (m, 2H), 2.67-2.74 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.38-2.43 (m, 2H), 1.83-1.96 (m, 4H).
2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オンの合成
、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オン(2g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 3.08-3.19 (m, 2H), 2.97-3.01 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 2H), 1.38-1.45 (m, 4H).
(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンの合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 3.48-3.58 (m, 4H), 3.05 (d, J=11.54 Hz, 1H), 2.71-2.95 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 6H), 2.14-2.25 (m, 1H), 1.84 (d, J=2.01 Hz, 1H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.24-1.37 (m, 2H).
4−(ピペリジン−4−イル)モルホリン−3−オンの合成
ピペラジン−1−イル(ピリミジン−2−イル)メタノンの合成
N−(ピロリジン−3−イル)アセトアミドの合成
N−(ピロリジン−3−イル)メタンスルホンアミドの合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 13.42-13.57 (m, 1H), 12.07-12.25 (m, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 4.88-4.96 (m, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 4.14-4.36 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.73-3.80 (m, 4H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.81-2.91 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 1H), 1.71-1.85 (m, 2H), 1.11-1.21 (m, 2H). 質量スペクトル (ESI): m/z 455.11[M+H].
PI3Kの活性について、異なるアッセイを利用することができる。下記に言及するアッセイに加えて、当業者は、利用することができる他のアッセイについて理解し、特定の適用例のためにアッセイを改変することができる。そのようなアッセイおよびそれらに対する改変は、本発明の精神および範囲に属する。
in vitroにおける酵素アッセイ
Kinase−Glo発光キナーゼアッセイのキット(Promega製)を使用して、キナーゼ活性を測定した。このアッセイでは、キナーゼ反応の後に溶液中に残存するATPの量を測定する。384ウエルプレート中で、最終体積を15μl/ウエルとして、化合物の非存在下または異なる濃度の化合物の存在下で、2.29μg/mlの組換えPI3Kδ酵素(Proteros、ドイツ)を、10mMのMgCl2、5mMのDTT、60μMのホスファチジルイノシトールビスホスフェート(PIP2)および10μMのATPを補充したアッセイ用緩衝液(50mMのHEPES、pH7.4、50mMのNaCl、0.05%のCHAPS)を含有する混合物に添加することによって、化合物のPI3Kδの阻害に対する効果を発揮させた。混合物を、室温で2時間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、等しい体積のKinase−Glo plus(Promega、V3772)を各ウエルに添加し、暗所にて室温で10分間インキュベートしてから、発光を測定した。試験試料の発光単位を、酵素を含有しないブランクに対して測定することによって、結果を計算した。
HEPES:2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホン酸
CHAPS:3−[(3−コールアミドプロピル(cholamidopropyl))ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート
MgCl2:塩化マグネシウム
PIP2:ホスファチジルイノシトール4,5−ビスホスフェート
DTT:ジチオスレイトール
ATP:アデノシン三リン酸。
マウス脾細胞におけるフィトヘマグルチニン(PHA)誘発性のインターフェロン(IFN)−ガンマの放出
マウス脾細胞中での化合物の、マイトジェン誘発性のIFN−γの放出に対する効果を用いて、細胞に基づくアッセイ系におけるそれらの効力を評価した[Blood(2010)115:2203〜2213ページ;Current Protocols in Immunology(2004)3.12.1〜3.12.20ページ]。
治療効果を試験するための方法
(試験例3a) Brown Norwayラットにおける卵白アルブミン誘発性気道好酸球増加モデル
Clin.Exp.Immunol.、2001;126:9〜15ページ、およびJ.Pharmacol.Exp.Ther.、2011;337:145〜54ページの記載に類似する様式のプロトコールに従った。第0日および第7日に、雄Brown Norwayラットを、(無菌の0.9%の生理食塩水中の)1mgの卵白アルブミンおよび100mgの水酸化アルミニウムの懸濁剤の腹腔内注射により感作させた。第14日に、化合物を、ラットに経口経管栄養により投与した。経口投与から1時間後に、動物をperspex製のチャンバー内に配置し、5%の卵白アルブミンのエアロゾルに10分間曝露させた。第14日および第15日に、化合物を1日1回または2回のいずれかで投与した。卵白アルブミンによるチャレンジから48時間後に、動物を安楽死させ、気管支肺胞の洗浄液を収集した。細胞懸濁液を処理し、好酸球の絶対数を数え上げた。
プロトコールは、Am.J.Respir.Crit.Care Med.、2004;169:378〜385ページの記載に従った。雌Balb/cマウスを、精製したHDM(Dermatophagoides pteronyssinus)抽出物(20μlの生理食塩水中の25μgのタンパク質)に、鼻腔内から、5日/週にわたり、最長連続5週間曝露した。化合物を、第3週から第5週まで、1日2回経口投与した。最後のHDMへの暴露から48時間後に、動物を安楽死させ、気管支肺胞の洗浄液を収集した。細胞懸濁液を処理し、好酸球の絶対数を数え上げた。
ラットおよびマウスにおいて経口生物学的利用率(BA)を試験するための方法
(試験例4a) ラットにおける経口生物学的利用率(BA)
雌Wistarラット(210±10g)に、試験化合物を、静脈内からの場合には、ポリソルベートおよびデキストロースを含有するビヒクル(pH5.0)中の2.0mg/mLの液剤として、または経口経路の場合には、メチルセルロース中の1.0mg/mLの懸濁剤として投与した。最終用量は、3.0mg/kg体重(静脈内)、または10.0mg/kg体重(経口)であった。LC−MS/MS法を使用して、血漿試料を、試験化合物について解析した。薬物動態学的パラメータを、モーメント解析を使用することによって推定した。WinNonlinソフトウエア6.1(Pharsight)を利用して、PKパラメータを推定した。経口投与した場合および静脈内投与した場合の用量正規化血漿暴露を使用して、経口生物学的利用率を計算した。本明細書に開示する化合物は、経口療法として使用するのに妥当な生物学的利用率を示し、例えば、化合物番号3、58および97の生物学的利用率はそれぞれ、82、88および123であった。
雄Swissマウス(23±3g)に、試験化合物を、静脈内からの場合には、ポリソルベートおよびデキストロースを含有するビヒクル(pH5.0)中の0.3mg/mLの液剤として、または経口経路の場合には、メチルセルロース中の1.0mg/mLの懸濁剤として投与した。最終用量は、3.0mg/kg体重(静脈内)、または10.0mg/kg体重(経口)であった。LC−MS/MS法を使用して、血漿試料を、試験化合物について解析した。薬物動態学的パラメータを、モーメント解析を使用することによって推定した。WinNonlinソフトウエア6.1(Pharsight)を利用して、PKパラメータを推定した。経口投与した場合および静脈内投与した場合の用量正規化血漿暴露を使用して、経口生物学的利用率を計算した。本明細書に開示する化合物は、経口療法として使用するのに妥当な生物学的利用率を示し、例えば、化合物番号3、5、58および103の生物学的利用率はそれぞれ、73、116、100および112であった。
溶解性を試験する方法
DMSO中に、試験化合物の10ミリモル/Lの溶液を調製し、10ミリモル/LのDMSOのストック溶液の100μLを、ラベルを付けたガラス製チューブ内に、二つ組で、一方は日本薬局方第1液(JP1)用に、他方は日本薬局方第2液(JP2)用に分注した。それぞれのチューブからDMSOを蒸発させた後に、各チューブ中に、500のμLのJP1液およびJP2液をそれぞれ添加した。これらのチューブを、1分間超音波処理し、30秒の間隔を置いて5分毎に振とう器上で30分にわたり振とうした。チューブを、暗所に室温で1時間置き、溶液を、メンブランフィルターを通してろ過した。ろ液を、2倍および10倍に希釈した。得られた試験溶液を、UPLCを使用して、標準物質に対して分析および定量化した(標準物質の調製−DMSO中の10ミリモル/Lの溶液を、50%のアセトニトリルの水溶液を用いて段階希釈して、2つの溶液:100μmol/Lの標準溶液および5μmol/Lの標準溶液を調製する)。代表的な化合物の溶解性は、下記の表5に示す通りである。
Claims (23)
- 式(I)のピラゾール誘導体
R1、R2およびR3は、独立に、H、1〜3個の炭素原子を含有するアルキル基、または1〜3個の炭素原子を含有するハロゲン化アルキル基を示し;
R4およびR5は、独立に、H、または1〜3個の炭素原子を含有する置換されていてもよいアルキル基を示し;
R6は、アルキル基、シクロアルキル基またはヘテロシクリル基を示し、該アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、置換されていてもよく;または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成する]、またはその薬学的に許容できる塩。 - Yが、N、CH、CF、CClまたはCCH3を示し;
R1、R2およびR3が、独立に、H、(C1〜C3)アルキル基またはハロゲン化(C1〜C3)アルキル基を示し;
R4が、H、または(C1〜C3)アルキル基を示し、
該(C1〜C3)アルキル基は、(C3〜C6)シクロアルキル基で置換されていてもよく;
R5が、H、または(C1〜C3)アルキル基を示し;
R6が、式−X−R6aを有する基を示し
[式中、Xは、単結合、または(C1〜C3)アルキレニル基を示し、
R6aは、(C3〜C6)シクロアルキル基、ヘテロアリール基、または置換基の群Aから独立に選択される1〜3個の置換基を有していてもよい4〜6員環のヘテロシクリル基を示す。]、または
R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員環のヘテロシクリル環、5〜7個の炭素原子および少なくとも1つのNまたはOを含有するスピロ環または融合環を形成し、
該4〜6員環のヘテロシクリル環は、式−W−R6bを有する基で置換されていてもよく
[式中、Wは、単結合、(C1〜C3)アルキレニル基、−NH−、−CO−、−(C1〜C3)アルキレニル−CO−、または−CO−(C1〜C3)アルキレニル−からなる群を示し、
R6bは、ヒドロキシ基、(C1〜C6)アルコキシ基、アミノ基、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ基、(C1〜C3)アルキルカルボニル基、(C1〜C3)アルキルスルホニル基、ヘテロアリール基、アリール基、または置換基A群から独立に選択される1〜3個の置換基を有していてもよい4〜6員環のヘテロシクリル基を示す。]、
置換基A群は、(C1〜C3)アルキル基、アリール−(C1〜C3)アルキル基、オキソ基、ヒドロキシ−(C1〜C3)アルキル基、およびオキセタニル基からなる群を示す、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - YがNを示す、請求項1もしくは2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- Yが、CH、CF、CClまたはCCH3を示す、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R1が、メチル基を示し、R2およびR3が独立に、Hまたはメチル基を示す、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R4が、Hまたはメチル基を示す、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、
- R5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成し、
該アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環およびピペラジン環は、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、または2,6−ジメチルモルホリニル基で置換されていてもよい、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - {4−[cis−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]ピペリジン−1−イル}[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル]メタノンである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- [5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロ−3−メチル−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- [2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−9H−プリン−8−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- [5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル][4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]メタノンである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- {4−[cis−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]ピペリジン−1−イル}[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノンである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- 有効成分として請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および1つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
- ホスホイノシトール−3−キナーゼδ(PI3Kδ)の阻害に反応する疾患もしくは不調を治療するまたはその重症度を低減させるための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 疾患または不調が、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、アレルギー性喘息、重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、COPD、全身性エリテマトーデス、原発性免疫不全症候群またはがんである、請求項14に記載の医薬組成物。
- PI3Kδの阻害に反応する疾患もしくは不調を治療するまたはその重症度を低減させるための医薬の製造のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 疾患または不調が、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、アレルギー性喘息、重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、COPD、全身性エリテマトーデス、原発性免疫不全症候群またはがんである、請求項16に記載の使用。
- 患者において、PI3Kδの阻害に反応する疾患もしくは不調を治療するまたはその重症度を低減させるための方法であって、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を前記患者に投与する方法。
- 疾患または不調が、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、アレルギー性喘息、重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、COPD、全身性エリテマトーデス、原発性免疫不全症候群またはがんである、請求項18に記載の方法。
- PI3Kδの阻害に反応する疾患もしくは不調を治療するまたはその重症度を低減させるために使用される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- 疾患または不調が、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、アレルギー性喘息、重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、COPD、全身性エリテマトーデス、原発性免疫不全症候群またはがんである、請求項20に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を有効成分として含む、PI3Kδを阻害するための医薬。
- 疾患または不調が、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、アレルギー性喘息、重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、COPD、全身性エリテマトーデス、原発性免疫不全症候群またはがんである、請求項22に記載の医薬。
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