JP2018509157A - 環状ガラニン類似体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
X3、X4、X6、X7、X10およびX13〜X19からなる群から選択される2個の残基は、構造Ala−S−Alaのランチオニン架橋または構造Abu−S−AlaもしくはAla−S−Abuのメチルランチオニン架橋を一緒に形成し、
X1はpE、G、N、RGRG、RGRGNまたはRGRGGであり
X2はWNまたはWTであり
X3はL、(me)lan、A、D、V、K、QまたはNであり
X4はN、T、Qまたは(me)lanであり
X5はSまたはAであり
X6はAまたは(me)lanであり
X7はG、(me)lan、AまたはKであり
X8はYであり
X9はLであり
X10はL、(me)lanまたはAであり
X11はG、Aまたは(me)lanであり
X12はPまたはAまたは(me)lanであり
X13はH、(me)lan、V、Q、P、Q、E、KまたはAであり
X14はA、(me)lan、L、Q、P、H、KまたはIであり
X15はV、(me)lan、P、F、G、KまたはAであり
X16は(me)lan、P、F、L、NまたはGであり
X17はN、(me)lan、P、G、S、AまたはHであり
X18はH、(me)lan、A、L、P、AまたはRであり
X19はR、(me)lan、L、M、FまたはAであり
X20はR、Aであり、
X21はLであり、および
X22はAであり、
pEはピログルタメートを意味しており、
(me)lanはLanまたはmeLanを意味しており、Lanはランチオニン(Ala−S−Ala)のN末端ハーフまたはC末端ハーフを表し、meLanはメチルランチオニン(Abu−S−AlaまたはAla−S−Abu)のN末端ハーフまたはC末端ハーフを表し、
但し、X3、X4、X6、X7、X10X11およびX13〜X19のうちの2個以下は、(メチル)ランチオニン架橋を一緒に形成する(me)lanであり、前記(メチル)ランチオニン架橋はサイズi、i+3またはi、i+4またはi、i+5である。
「X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22」
(この一般式中、X3、X4、X6、X7、X10およびX13〜X19からなる群から選択される2個の残基は、構造Ala−S−Alaのランチオニン架橋または構造Abu−S−AlaもしくはAla−S−Abuのメチルランチオニン架橋を一緒に形成し、
X1はpE、G、N、RGRG、RGRGNもしくはRGRGGであり
X2はWNもしくはWTであり
X3はL、(me)lan、A、D、V、KもしくはQであり
X4はN、Tもしくは(me)lanであり
X5はSもしくはAであり
X6はAもしくは(me)lanであり
X7はG、(me)lan、AもしくはKであり
X8はYであり
X9はLであり
X10はL、(me)lanもしくはAであり
X11はG、Aもしくは(me)lanであり、
X12はPもしくはAであり
X13はH、(me)lan、V、Q、P、Q、E、KもしくはAであり
X14はA、(me)lan、L、Q、P、H、KもしくはIであり
X15はV、(me)lan、P、F、G、KもしくはAであり
X16は(me)lan、P、F、LもしくはGであり、
X17はN、(me)lan、P、G、SもしくはAであり、
X18はH、(me)lan、A、L、PもしくはAであり、
X19はR、(me)lan、L、M、FもしくはAであり
X20はRもしくはAであり、
X21はLであり
X22はAである)
またはX1および/もしくは最大10個のC末端残基を欠いているそのトランケート型多様体を有し、
pEはピログルタメート(pGlu)を意味しており、(me)lanはLanまたはmeLanを意味しており、Lanはランチオニン(Ala−S−Ala)のN末端ハーフまたはC末端ハーフを表し、meLanはメチルランチオニン(Abu−S−AlaまたはAla−S−Abu)のN末端ハーフまたはC末端ハーフを表し、
但し、X3、X4、X6、X7、X10、X11およびX13〜X19のうちの2個以下は、(メチル)ランチオニン架橋を一緒に形成する(me)lanであり、前記(メチル)ランチオニン架橋はサイズi、i+3またはi、i+4またはi、i+5である。
好ましくは、X2はWNである。
X4はN、Tまたは(me)lanである
X5はSまたはAである
X6はAまたは(me)lanである
X7はG、(me)lan、AまたはKである
一態様では、X3はLであり、X4はNであり、X5はAであり、X6はAであり、および/またはX7はGである。
X10はL、(me)lanまたはAである
X11はG、A、(me)lanである、
X12はPまたはAである
X13はH、(me)lan、V、Q、P、Q、E、K、Aである
X14はA、(me)lan、L、Q、P、H、K、Iである
例えば、X10はLであり、X11はGであり、X12はPであり、X13はHであり、および/またはX14はAである。
X16は(me)lan、P、F、LまたはGである、
X17はN、(me)lan、P、G、S、Aである、
X18はH、(me)lan、A、L、P、Aである、
X19はR、(me)lan、L、M、F、Aである
X21はLである、
X22はAである。
GWNmelanNAmelanGYLLGPHAVGNHR
GWNmelanNAmelanGYLLGPHAVGNH
GWNLNAAmelanYLmelanGPHAVGNHR
GWNLNAAmelanYLmelanGPHAVGNH
GWNLNAAlanYLLlanGPHAVGNHR
GWNLNAAlanYLLlanGPHAVGNH
GWNLNAAGYLLGAmelanAVmelanNHR
GWNLNAAGYLLGAmelanAVmelanNH
GWNLNAAGYLLGAlanAVlan
GWNLNAAGYLLGAlanAVlanNHR
GWNLNAAGYLLGAlanAVlanNH
GWNLNAAGYLLGAmelanAVGmelanHR
GWNLNAAGYLLGAlanAVGlan
GWNLNAAGYLLGAlanAVGlanHR
GWNLNAAGYLLGAlanAVGNlanR
GWNLNAAGYLLGAlanAVGNlan
GWNLNAAGYLLGAlanAVGNHlan
GWNLNAAGYLLGPHmelanVGmelanHR
GWNLNAAGYLLGPHlanVGlan
GWNLNAAGYLLGPHAmelanGNmelanR
GWNLNAAGYLLGPHAlanGNlan
GWNLNAAGYLLGASlanVGNHlan
pEWNLNAAGYLLGAmelanAVmelanNHR
pEWNLNAAGYLLGAmelanAVGmelanHR
pEWNLNAAGYLLGAmelanAVmelanNH
pEWNLNAAGYLLGAlanAVlan
pEWNLNAAlanYLLlan
pEWNLNAAGYLLGPHmelanVGmelanHR
GWNLNAAGYLLGmelanHAmelanG
GWNLNAAGYLLGPmelanAVmelan
GWNLNAAGYLLAmelanHAmelanG
GWNLNAAGYLLGAmelanAVmelan
pEWNLNAAGYLLAmelanHAmelanG
pEWNLNAAGYLLGAmelanAVmelan
pEWNLNAAGYLLAlanHAlanG
pEWNLNAAGYLLAmelanHAmelanGNHR
GWNLNAAmelanYLmelanGPHAVGNHR
pEWNLNAAGYLLGPHAmelanGNmelanR
GWNLNAAGYLLAmelanHAmelanG
pEWNLNAAGYLLAmelanHAmelanG
GWNLNAAGYLLGAmelanAVmelan
pEWNLNAAGYLLGAmelanAVmelan
GWNVNAAGYLLGAmelanAVmelanNHR
GWNDNAAGYLLGAmelanAVmelanNHR
GWNNNAAGYLLGAmelanAVmelanNHR
GWNLVAAGYLLGAmelanAVmelanNHR
GWNLKAAGYLLGAmelanAVmelanNHR
GWNLDAAGYLLGAmelanAVmelanNHR
GWNLQAAGYLLGAmelanAVmelanNHR
pEWNLNAAGYLLGPlanAVlan
pEWTLNAAlanYLLlan
pEWNLNAAGYLLGPmelanAVmelan
pEWTLNAAmelanYLLmelan
pEWNLNAAGYLLAmelanHAmelanGNHR(GalM50b)、
GWNLNAAGYLLAmelanHAmelanG(GalM89)、
pEWNLNAAGYLLAmelanHAmelanG(GalM89b)、
pEWNLNAAGYLLGAmelanAVmelanNHR(GalM54)、
pEWNLNAAGYLLGAmelanAVmelanNH(GalM54tr)
pEWNLNAAGYLLGPHAmelanGNmelanR(GalM74b)
pEWNLNAAGYLLGPHmelanVGmelanHR(GalM82)
pEWNLNAAGYLLGPlanAVlan(4178B異性体B)および
pEWTLNAAlanYLLlan(4179B異性体B)
pEWNLNAAGYLLGPmelanAVmelan
pEWTLNAAmelanYLLmelan
pEWNLNAAGYLLAmelanHAmelanGNHR(GalM50b)、
GWNLNAAGYLLAmelanHAmelanG(GalM89)、
pEWNLNAAGYLLAmelanHAmelanG(GalM89b)、
pEWNLNAAGYLLGAmelanAVmelanNHR(GalM54)、
pEWNLNAAGYLLGAmelanAVmelanNH(GalM54tr)
pEWNLNAAGYLLGPHAmelanGNmelanR(GalM74b)
pEWNLNAAGYLLGPHmelanVGmelanHR(GalM82)
pEWNLNAAGYLLGPlanAVlan(4178B異性体B)および
pEWTLNAAlanYLLlan(4179B異性体B)
pEWNLNAAGYLLGPmelanAVmelan
pEWTLNAAmelanYLLmelan
薬剤として使用するための、pEWNLNAAGYLLAmelanHAmelanGNHR(GalM50b)、
GWNLNAAGYLLAmelanHAmelanG(GalM89)、
pEWNLNAAGYLLAmelanHAmelanG(GalM89b)、
pEWNLNAAGYLLGAmelanAVmelanNHR(GalM54)、
pEWNLNAAGYLLGAmelanAVmelanNH(GalM54tr)
pEWNLNAAGYLLGPHAmelanGNmelanR(GalM74b)
pEWNLNAAGYLLGPHmelanVGmelanHR(GalM82)
pEWNLNAAGYLLGPlanAVlan(4178B異性体B)および
pEWTLNAAlanYLLlan(4179B異性体B)、
pEWNLNAAGYLLGPmelanAVmelan
pEWTLNAAmelanYLLmelan
pEWNLNAAGYLLAmelanHAmelanGNHR(GalM50b)、
GWNLNAAGYLLAmelanHAmelanG(GalM89)、
pEWNLNAAGYLLAmelanHAmelanG(GalM89b)、
pEWNLNAAGYLLGAmelanAVmelanNHR(GalM54)、
pEWNLNAAGYLLGAmelanAVmelanNH(GalM54tr)
pEWNLNAAGYLLGPHAmelanGNmelanR(GalM74b)
pEWNLNAAGYLLGPHmelanVGmelanHR(GalM82)
pEWNLNAAGYLLGPlanAVlan(4178B異性体B)および
pEWTLNAAlanYLLlan(4179B異性体B)。
pEWNLNAAGYLLGPmelanAVmelan
pEWTLNAAmelanYLLmelan
(i)下記からなる群から選択されるペプチド(即ち直鎖状前駆体ペプチド)を準備するステップと、
GWNTNACGYLLGPHAVGNHR、
GWNTNACGYLLGPHAVGNH、
GWNLNAATYLCGPHAVGNHR、GWNLNAATYLCGPHAVGNH
GWNLNAASYLLCGPHAVGNHR、GWNLNAASYLLCGPHAVGNH
GWNLNAAGYLLGATAVCNHR、GWNLNAAGYLLGATAVCNH、
GWNLNAAGYLLGASAVC、GWNLNAAGYLLGASAVCNHR、
GWNLNAAGYLLGASAVCNH、GWNLNAAGYLLGATAVGCHR、
GWNLNAAGYLLGASAVGC、GWNLNAAGYLLGASAVGCHR、
GWNLNAAGYLLGASAVGNCR、GWNLNAAGYLLGASAVGNC、
GWNLNAAGYLLGASAVGNHC、GWNLNAAGYLLGPHTVGCHR、
GWNLNAAGYLLGPHSVGC、GWNLNAAGYLLGPHATGNCR、
GWNLNAAGYLLGPHASGNC、GWNLNAAGYLLGASAVGNHC、
QWNLNAAGYLLGATAVCNHR、QWNLNAAGYLLGATAVCNH、
QWNLNAAGYLLGASAVC、QWNLNAASYLLC、
QWNLNAAGYLLGPHTVGCHR、GWNLNAAGYLLGTHACG、
GWNLNAAGYLLGPTAVC、GWNLNAAGYLLATHACG、GWNLNAAGYLLGATAVC、QWNLNAAGYLLATHACG、pEWNLNAAGYLLGATAVC、
QWNLNAAGYLLASHACG、QWNLNAAGYLLATHACGNHR、
GWNLNAATYLCGPHAVGNHR、QWNLNAAGYLLGPHATGNCR、
GWNLNAAGYLLATHACG、QWNLNAAGYLLATHACG、
GWNLNAAGYLLGATAVC、QWNLNAAGYLLGATAVC、
GWNVNAAGYLLGATAVCNHR、GWNDNAAGYLLGATAVCNHR、
GWNNNAAGYLLGATAVCNHR、GWNLVAAGYLLGATAVCNHR、
GWNLKAAGYLLGATAVCNHR、GWNLDAAGYLLGATAVCNHR、
GWNLQAAGYLLGATAVCNHR、QWNLNAAGYLLGPTAVC、
QWTLNAATYLLC、QWNLNAAGYLLGPSAVC、QWTLNAASYLLC。
(iii)脱水したSerまたはThrを前記ペプチドのCys残基のチオール基に連結させることにより閉環を誘導するステップと
を含む。ステップ(iii)は、化学的手段または酵素的手段により閉環を誘導することを含むことができる。好ましくは、ステップ(iii)は酵素的閉環を含む。例えば、当分野で既知の方法に従って(細菌)宿主細胞のランチペプチド酵素機構を利用することによる。
(例えばGalM50bを製造するための)QWNLNAAGYLLATHACGNHR、
(例えばGalM89を製造するための)GWNLNAAGYLLATHACG、
(例えばGalM89bを製造するための)QWNLNAAGYLLATHACG、
(例えばGalM54を製造するための)QWNLNAAGYLLGATAVCNHR、
(例えばGalM74bを製造するための)QWNLNAAGYLLGPHATGNCR(例えばGalM82を製造するための)QWNLNAAGYLLGPHTVGCHR、
(例えば4178B異性体Bを製造するための)QWNLNAAGYLLGPSAVCおよび
(例えば4179B異性体Bを製造するための)QWTLNAASYLLC。
(4178を製造するための)QWNLNAAGYLLGPTAVC
(4179を製造するための)QWTLNAATYLLC
GWNTNACGYLLGPHAVGNHR、GWNTNACGYLLGPHAVGNH、
GWNLNAATYLCGPHAVGNHR、GWNLNAATYLCGPHAVGNH
GWNLNAASYLLCGPHAVGNHR、GWNLNAASYLLCGPHAVGNH
GWNLNAAGYLLGATAVCNHR、GWNLNAAGYLLGATAVCNH、
GWNLNAAGYLLGASAVC、GWNLNAAGYLLGASAVCNHR、
GWNLNAAGYLLGASAVCNH、GWNLNAAGYLLGATAVGCHR、
GWNLNAAGYLLGASAVGC、GWNLNAAGYLLGASAVGCHR、
GWNLNAAGYLLGASAVGNCR、GWNLNAAGYLLGASAVGNC、
GWNLNAAGYLLGASAVGNHC、GWNLNAAGYLLGPHTVGCHR、
GWNLNAAGYLLGPHSVGC、GWNLNAAGYLLGPHATGNCR、
GWNLNAAGYLLGPHASGNC、GWNLNAAGYLLGASAVGNHC、
QWNLNAAGYLLGATAVCNHR、QWNLNAAGYLLGATAVCNH、
QWNLNAAGYLLGASAVC、QWNLNAASYLLC、
QWNLNAAGYLLGPHTVGCHR、GWNLNAAGYLLGTHACG、
GWNLNAAGYLLGPTAVC、GWNLNAAGYLLATHACG、GWNLNAAGYLLGATAVC、QWNLNAAGYLLATHACG、pEWNLNAAGYLLGATAVC、
QWNLNAAGYLLASHACG、QWNLNAAGYLLATHACGNHR、
GWNLNAATYLCGPHAVGNHR、QWNLNAAGYLLGPHATGNCR、
GWNLNAAGYLLATHACG、QWNLNAAGYLLATHACG、
GWNLNAAGYLLGATAVC、QWNLNAAGYLLGATAVC、
GWNVNAAGYLLGATAVCNHR、GWNDNAAGYLLGATAVCNHR、
GWNNNAAGYLLGATAVCNHR、GWNLVAAGYLLGATAVCNHR、
GWNLKAAGYLLGATAVCNHR、GWNLDAAGYLLGATAVCNHR、
GWNLQAAGYLLGATAVCNHR、QWNLNAAGYLLGPTAVC、
QWTLNAATYLLC、QWNLNAAGYLLGPSAVC、QWTLNAASYLLC
(例えばGalM50bを製造するための)QWNLNAAGYLLATHACGNHR、
(例えばGalM89を製造するための)GWNLNAAGYLLATHACG、
(例えばGalM89bを製造するための)QWNLNAAGYLLATHACG、
(例えばGalM54を製造するための)QWNLNAAGYLLGATAVCNHR、
(例えばGalM74bを製造するための)QWNLNAAGYLLGPHATGNCR
(例えばGalM82を製造するための)QWNLNAAGYLLGPHTVGCHR
(例えば4178B異性体Bを製造するための)QWNLNAAGYLLGPSAVC
(例えば4179B異性体Bを製造するための)QWTLNAASYLLC。
(4178を製造するための)QWNLNAAGYLLGPTAVCおよび
(4179を製造するための)QWTLNAATYLLC
例えばKluskens 2005 Post−translational Modification of Therapeutic Peptides by NisB,the Dehydratase of the Lantibiotic Nisin.Biochemistry 44,12827−12834、Kluskens 2009 Angiotensin−(1−7)with thioether−bridge:an ACE−resistant,potent Ang−(l−7) analogue.J.Pharmacol.Exper.Ther.328,849−854、Rink 2007c NisC,the cyclase of the lantibiotic nisin,can catalyze cyclization of designed non−lantibiotic peptides.Biochemistry 46,13179−13189で説明されている確立された手順に従って、ランチオニン含有ガラニン多様体を製造した。
(ランチ)ガラニンの生物活性を、GalR1受容体またはGalR2受容体のいずれかを発現するCHO−K1細胞株中で測定した。DiscoverXからの市販のキットを使用して活性測定を実施して、アレスチン動員(GalR1、GalR2)およびcAMP合成の阻害(GalR1)を測定した。加えて、GalR2受容体を発現するHEK293細胞株をMolecular Probesからの方法に使用して、カルシウム流出(GalR2)を測定している。
結果を表1にまとめる。値は、直鎖状ガラニン(1−15)の場合に観測したEC50(1.0の値に設定している)と相対的に表す類似体のEC50を示す。NDは「未決定」を示す。
ジスルフィド架橋多様体の塩基補助型硫黄押し出しにより得られたガラニンの化学的に合成されたランチオニン類似体:
下記の2種のペプチドを原料としてPepscanで注文した:
1)Sym−4178:H−QWNLNAAGYLLGPcAVC−OH
このペプチドはGal87に関連している。しかしながら、生物学的に合成されたGalM87はおそらくD,Lランチオニン含有であるが、化学合成により異性体は複数種になる。興味深いことに、ランチオニン含有異性体のうちの1種4178B(表2)は非常に活性である。
このペプチドはGalM82(表1)に関連している。しかしながら、生物学的に合成されたGalM82はおそらくD,Lランチオニン含有であるが、化学合成により異性体は複数種になる。最も興味深いことに、これらのうちの1種4179B(表2)は高い活性を有すると思われる。
Claims (22)
- ガラニンの環状ペプチド類似体において、前記ガラニン類似体は(メチル)ランチオニン架橋を含み、前記類似体は一般式「X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22またはX1および/もしくは最大11個のC末端残基を欠いているそのトランケート型多様体を有し、
X3、X4、X6、X7、X10およびX13〜X19からなる群から選択される2個の残基は、構造Ala−S−Alaのランチオニン架橋または構造Abu−S−AlaもしくはAla−S−Abuのメチルランチオニン架橋を一緒に形成し、
X1はpE、G、N、RGRG、RGRGNまたはRGRGGであり
X2はWNまたはWTであり
X3はL、(me)lan、A、D、V、K、Q、Nであり
X4はN、T、Qまたは(me)lanであり
X5はSまたはAであり
X6はAまたは(me)lanであり
X7はG、(me)lan、AまたはKであり
X8はYであり
X9はLであり
X10はL、(me)lanまたはAであり
X11はG、A、(me)lanであり
X12はPまたはAまたは(me)lanであり
X13はH、(me)lan、V、Q、P、Q、E、K、Aであり
X14はA、(me)lan、L、Q、P、H、K、Iであり
X15はV、(me)lan、P、F、G、K、Aであり
X16は(me)lan、P、F、L、NまたはGであり
X17はN、(me)lan、P、G、S、AまたはHであり
X18はH、(me)lan、A、L、P、AまたはRであり
X19はR、(me)lan、L、M、F、Aであり
X20はR、Aであり、
X21はLであり、および
X22はAであり、
pEはピログルタメートを意味しており、
(me)lanはLanまたはmeLanを意味しており、Lanはランチオニン(Ala−S−Ala)のN末端ハーフまたはC末端ハーフを表し、meLanはメチルランチオニン(Abu−S−AlaまたはAla−S−Abu)のN末端ハーフまたはC末端ハーフを表し、
但し、X3、X4、X6、X7、X10X11およびX13〜X19のうちの2個以下は、(メチル)ランチオニン架橋を一緒に形成する(me)lanであり、前記(メチル)ランチオニン架橋はサイズi、i+3またはi、i+4またはi、i+5であることを特徴とするガラニンの環状ペプチド類似体。 - 請求項1に記載のガラニン類似体において、式X1−X12、X1−X13、X1−X14、X1−X15、X1−X16、X1−X17、X1−X18、X1−X19、X1−X20、X1−X21またはX1−X22を特徴とするガラニン類似体。
- 請求項2に記載のガラニン類似体において、X1はpEまたはGであることを特徴とするガラニン類似体。
- 請求項1に記載のガラニン類似体において、式X2−X12、X2−X13、X2−X14、X2−X15、X2−X16、X2−X17、X2−X18、X2−X19、X2−X20、X2−X21またはX2−X22を特徴とするガラニン類似体。
- 請求項1乃至4の何れか1項に記載のガラニン類似体において、X2はWNであることを特徴とするガラニン類似体。
- 請求項1乃至5の何れか1項に記載のガラニン類似体において、X3はLであり、X4はNであり、X5はAであり、X6はAであり、X7はGであり、X10はLであり、X11はGであり、X12はPであり、X13はHであり、および/またはX14はAであることを特徴とするガラニン類似体。
- 請求項1乃至6の何れか1項に記載のガラニン類似体において、C末端がアミド化されていることを特徴とするガラニン類似体。
- 請求項1乃至7の何れか1項に記載のガラニン類似体において、X20−X22は存在しないおよび/または配列X13−X19のうちの2個の残基は(me)ランチオニン架橋を一緒に形成することを特徴とするガラニン類似体。
- 請求項1乃至8の何れか1項に記載のガラニン類似体において、下記の特性
(i)ガラニンR1受容体を発現する細胞中でのホルスコリン誘導型のcAMP産生を阻害することができる、
(ii)ガラニンR1受容体を発現する細胞中でのベータアレスチン動員を誘導することができる、
(iii)ガラニンR2受容体を発現する細胞中でのベータアレスチン動員を誘導することができる、
(iv)ガラニンR2受容体を発現する細胞中でのカルシウム流出を誘導することができる、
(v)ガラニン受容体の内部移行に関連するベータアレスチンを誘導することができるが、このガラニン受容体の経路に連動する他の受容体の刺激を誘導する能力と比較して低下している、
のうちの1つまたは複数を有することを特徴とするガラニン類似体。 - 請求項1乃至9の何れか1項に記載のガラニン類似体において、GalR1と比較してGalR2を刺激する能力が増強されていることを特徴とするガラニン類似体。
- 請求項1乃至10の何れか1項に記載のガラニン類似体において、
GWNmelanNAmelanGYLLGPHAVGNHR
GWNmelanNAmelanGYLLGPHAVGNH
GWNLNAAmelanYLmelanGPHAVGNHR
GWNLNAAmelanYLmelanGPHAVGNH
GWNLNAAlanYLLlanGPHAVGNHR
GWNLNAAlanYLLlanGPHAVGNH
GWNLNAAGYLLGAmelanAVmelanNHR
GWNLNAAGYLLGAmelanAVmelanNH
GWNLNAAGYLLGAlanAVlan
GWNLNAAGYLLGAlanAVlanNHR
GWNLNAAGYLLGAlanAVlanNH
GWNLNAAGYLLGAmelanAVGmelanHR
GWNLNAAGYLLGAlanAVGlan
GWNLNAAGYLLGAlanAVGlanHR
GWNLNAAGYLLGAlanAVGNlanR
GWNLNAAGYLLGAlanAVGNlan
GWNLNAAGYLLGAlanAVGNHlan
GWNLNAAGYLLGPHmelanVGmelanHR
GWNLNAAGYLLGPHlanVGlan
GWNLNAAGYLLGPHAmelanGNmelanR
GWNLNAAGYLLGPHAlanGNlan
GWNLNAAGYLLGASlanVGNHlan
pEWNLNAAGYLLGAmelanAVmelanNHR
pEWNLNAAGYLLGAmelanAVGmelanHR
pEWNLNAAGYLLGAmelanAVmelanNH
pEWNLNAAGYLLGAlanAVlan
pEWNLNAAlanYLLlan
pEWNLNAAGYLLGPHmelanVGmelanHR
GWNLNAAGYLLGmelanHAmelanG
GWNLNAAGYLLGPmelanAVmelan
GWNLNAAGYLLAmelanHAmelanG
GWNLNAAGYLLGAmelanAVmelan
pEWNLNAAGYLLAmelanHAmelanG
pEWNLNAAGYLLGAmelanAVmelan
pEWNLNAAGYLLAlanHAlanG
pEWNLNAAGYLLAmelanHAmelanGNHR
GWNLNAAmelanYLmelanGPHAVGNHR
pEWNLNAAGYLLGPHAmelanGNmelanR
GWNLNAAGYLLAmelanHAmelanG
pEWNLNAAGYLLAmelanHAmelanG
GWNLNAAGYLLGAmelanAVmelan
pEWNLNAAGYLLGAmelanAVmelan
GWNVNAAGYLLGAmelanAVmelanNHR
GWNDNAAGYLLGAmelanAVmelanNHR
GWNNNAAGYLLGAmelanAVmelanNHR
GWNLVAAGYLLGAmelanAVmelanNHR
GWNLKAAGYLLGAmelanAVmelanNHR
GWNLDAAGYLLGAmelanAVmelanNHR
GWNLQAAGYLLGAmelanAVmelanNHR
pEWNLNAAGYLLGPlanAVlan
pEWTLNAAlanYLLlan
pEWNLNAAGYLLGPmelanAVmelan
pEWTLNAAmelanYLLmelan
からなる群から選択されることを特徴とするガラニン類似体。 - 請求項1乃至11のいずれか1項に記載の少なくとも1種のガラニン類似体を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1乃至11のいずれか1項に記載のガラニン類似体において、薬剤としての使用を特徴とするガラニン類似体。
- 請求項13に記載のガラニン類似体において、多発性硬化症、アルツハイマー病の処置での使用、または抗不安薬、抗うつ薬、抗けいれん薬としてもしくは神経保護を目的としての使用を特徴とするガラニン類似体。
- 請求項11に記載の環状ガラニン類似体を製造する方法において、
(i)下記からなる群
GWNTNACGYLLGPHAVGNHR
GWNTNACGYLLGPHAVGNH
GWNLNAATYLCGPHAVGNHR
GWNLNAATYLCGPHAVGNH
GWNLNAASYLLCGPHAVGNHR
GWNLNAASYLLCGPHAVGNH
GWNLNAAGYLLGATAVCNHR
GWNLNAAGYLLGATAVCNH
GWNLNAAGYLLGASAVC
GWNLNAAGYLLGASAVCNHR
GWNLNAAGYLLGASAVCNH
GWNLNAAGYLLGATAVGCHR
GWNLNAAGYLLGASAVGC
GWNLNAAGYLLGASAVGCHR
GWNLNAAGYLLGASAVGNCR
GWNLNAAGYLLGASAVGNC
GWNLNAAGYLLGASAVGNHC
GWNLNAAGYLLGPHTVGCHR
GWNLNAAGYLLGPHSVGC
GWNLNAAGYLLGPHATGNCR
GWNLNAAGYLLGPHASGNC
GWNLNAAGYLLGASAVGNHC
QWNLNAAGYLLGATAVCNHR
QWNLNAAGYLLGATAVCNH
QWNLNAAGYLLGASAVC
QWNLNAASYLLC
QWNLNAAGYLLGPHTVGCHR
GWNLNAAGYLLGTHACG
GWNLNAAGYLLGPTAVC
GWNLNAAGYLLATHACG
GWNLNAAGYLLGATAVC
QWNLNAAGYLLATHACG
QWNLNAAGYLLGATAVC
QWNLNAAGYLLASHACG
QWNLNAAGYLLATHACGNHR
GWNLNAATYLCGPHAVGNHR
QWNLNAAGYLLGPHATGNCR
GWNLNAAGYLLATHACG
QWNLNAAGYLLATHACG
GWNLNAAGYLLGATAVC
QWNLNAAGYLLGATAVC
GWNVNAAGYLLGATAVCNHR
GWNDNAAGYLLGATAVCNHR
GWNNNAAGYLLGATAVCNHR
GWNLVAAGYLLGATAVCNHR
GWNLKAAGYLLGATAVCNHR
GWNLDAAGYLLGATAVCNHR
GWNLQAAGYLLGATAVCNHR
QWNLNAAGYLLGPSAVC
QWTLNAASYLLC
QWNLNAAGYLLGPTAVCおよび
QWTLNAATYLLC
から選択されるペプチドを準備するステップと、
(ii)前記ペプチドのSer残基またはThr残基の脱水を誘導するステップと、
(iii)前記脱水したSerまたはThrを前記ペプチドのCys残基のチオール基に連結させることにより閉環を誘導するステップと、
(iv)任意選択で、N末端のQをpEに変換するステップと
を含むことを特徴とする方法。 - 請求項15に記載の方法において、ステップ(iii)は化学的手段または酵素的手段により閉環を誘導することを含むことを特徴とする方法。
- 請求項15に記載のペプチドをコードすることを特徴とする単離核酸配列。
- 請求項17に記載の単離核酸配列を含むベクターにおいて、前記核酸はランチペプチドリーダー配列をコードする核酸配列に遺伝的に融合されていることを特徴とするベクター。
- 請求項18に記載のベクターを含み、好ましくはランチオニン導入酵素を更に含むことを特徴とする食品グレードの細菌宿主細胞、好ましくはL.ラクティス(L.lactis)宿主細胞。
- 請求項19に記載の宿主細胞の使用において、腸内でのランチ−ガラニン産生用の経口送達システムとして使用することを特徴とする使用。
- 請求項19に記載の生存宿主細胞と、薬学的に許容される担体、賦形剤または媒体とを含む医薬組成物において、好ましくは経口投与用に製剤化されていることを特徴とする医薬組成物。
- 炎症性腸疾患と関連する症状を処置するまたは緩和する方法において、
請求項21に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップ
を含み、
好ましくは、前記腸疾患はクローン病または潰瘍性大腸炎(UC)である
ことを特徴とする方法。
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