JP2018505856A - 活性物質の徐放 - Google Patents

Abstract

２０℃以下の温度にて固体の外観の、水不溶性の組成物において、その１００質量％について：−ＨＬＢ値、Ｈ１が１以上１０未満である、Ｘ１質量％の少なくとも１つの親油性界面活性剤；−ＨＬＢ値、Ｈ２が１０以上２０以下である、Ｘ２質量％の少なくとも１つの親水性界面活性剤；を含み、ＨＬＢ＝Ｘ１．Ｈ１＋Ｘ２．Ｈ２であり、Ｘ１およびＸ２は２から６０まで変動することを特徴とし、そしてこれは、アクリルポリマーおよび／またはスクシネートアセテートを含まないことを特徴とする、組成物。【選択図】図３

Description

本発明は、小球状化（ｐｒｉｌｌｉｎｇ）技術または熱溶融コーティング技術による動態の完全な制御、および不快な味のマスキングに従う、ヒト体内または動物体内での医薬の、食品の、または獣医学的な活性成分の放出に関する。

医薬業界、栄養補助食品業界、および動物用医薬品業界は、分子が増々複雑になった、多くの場合、不快な味がし、時折脆弱であり、そして、かなり特有の動態に従って、生体内で拡散するに違いない製剤を使用している。

実際、意図される栄養的利点または治療的利点を与えるために、軟質カプセルに、硬質カプセルに、錠剤に、または食品にすら導入される分子は、同じ環境において同じ速度で溶出すべきではない。

特に、分子は、ヒトの胃内で、または動物の胃内で循環する際に破壊される。胃のｐＨが非常に酸性であること、そして消化液および酵素の存在が意味するのは、ヒトにおいて１から２時間、そして反芻動物においてはさらに長い時間をかけて当該臓器を通過した後に、無傷のままで残る分子は殆どないということである。

さらに、医薬品または栄養補助食品の摂取は、多くの場合（動物の場合、ほぼ常に）、食品の摂取を伴う。このことがさらに、特定の分子を分解し得る化学反応を増大させている。

逆に、全てではないにしても一部の活性物質の迅速な放出は時折、ほぼ即時の効果を得るために必要とされる。これは、例えば制吐剤、鎮痛剤、または非ステロイド性の抗炎症薬に利用される。

ある場合では、導入される分子にいわゆる胃耐性を与えることが所望される。次に、活性分子は、胃を通過した後にしか放出されないことが所望される；これは、多くの場合脆弱であり、かつ消化に作用する分子に当てはまり、例えば抗酸化剤、抗菌剤、腸内細菌叢を再生させる株（プレバイオティクス）、およびその増殖を促進するもの（プロバイオティクス）、特定の抗生物質、ならびに抗炎症薬がある。多くの場合、当業者であればさらに、腸内で活性分子が放出されることとなるように正確に制御することを所望する。腸は非常に長く、輸送時間は相当なものとなり得る。

反芻動物について、推定値は小腸内で４〜５時間、そして大腸内で４０〜６０時間である。どの速度ででも、したがって腸内のどの場所ででも活性分子が放出されることとなるように制御することは、非常に困難であるが、薬物の有効性のためには非常に有益なことである。

さらに、薬学、栄養補助食品、または動物用医薬品に用いられる多くの分子は、味が不快であり、苦く、または渋い。当業者であれば、先に記載されるように、これらの味をマスキングする一方で、生体内での拡散の動態を制御することを所望するであろう。

先に記載される医薬品の例以外にも、食品の品質低下により、栄養補助食品の企業は、そしてさらには食品業界の企業すら、ヒトまたは動物が欠いている物質を製品に補うことになる。多くの物質は、純粋な状態で用いられる場合、不快な味がし、または脆弱すぎて、胃または食品製造プロセス（調理、低温殺菌、スプレーその他）の通過後まで存続することはできない。

発明者らはここでも、プロバイオティクスおよびプレバイオティクス、ならびに抗酸化剤、ビタミン、無機塩、および特定のアミノ酸に言及することができる。

先に記載される問題を解決するために、カプセル化、吸収、またはフィルムコーティングの多数の解決策が、業界によって開発されてきた。

どれも完全に満足のいくものはなく、そして特に、味の問題および消化器系における非常に正確な放出の問題を解決するものはない。

これらの解決策の内、発明者らは：多孔性の支持体、例えばシリカ、セルロース、ポリメタクリレート、またはポリアクリレートへの吸収に言及することができる。

多孔性の支持体への吸収の主な欠点は、以下の通りである：
−吸収される活性物質の量が少ないこと、
−支持体の粒度分布により、その使用が消費者によって気付かれてしまうこと、
−特定の活性物質を吸収することができないこと、
−吸収された製品と、それを取り囲む媒体との間での「交換」によって通常生じる放出を制御することがほぼ不可能であること。

発明者らは、味が、多くの場合、依然として気付かれるほどであることを加えなければならない。

「パンコーティング」技術によって糖またはポリマーの溶液で活性物質をフィルムコーティングすることは、味をマスキングするために、そして特に胃耐性錠剤を製造するために、医薬業界において非常に用いられている技術である。

ソリッドコアをワックスフィルムでコーティングすることからなる技術（または「熱溶融コーティング」）もまた知られている。発明者らは、例えば、企業Ｂａｌｃｈｅｍの特許：国際公開第２００４／０６００７４ Ａ１号パンフレットまたは米国特許第６，８３５，３９７号明細書を引用することができる。これらの特許に記載される技術は、膜形成賦形剤として自己乳化性製品を使用するものである。さらに、活性物質の放出を正確に制御することが可能ではなく、この技術は、活性物質が相当な熱に数分間曝されることを必要とし、このことが活性物質の分解を引き起こす虞がある。最後に、味マスキング効果との組合せは、記載されていない。

この技術では、コア上に沈着するワックスの量を調整すること以外によっては、放出速度を制御することが可能でなく、このことは、長期間にわたる放出が所望される場合、問題となる虞がある。というのも、放出速度は、沈着するワックスの量に反比例するからである。

最後に、「小球状化」は、ワックス中に分散する活性成分からなるマイクロビーズを形成する技術である。これは、一部の論文および特許に記載されているが、通常、この技術は、市販のワックスを用いて実行され、生体における溶出速度を制御することは可能でない。これは、味をマスキングするためにしか機能せず、放出の遅延が特許請求されているが、より正確であるということはない。

一例として、発明者らは、特許ＣＮ １０１５１３３９２号明細書に言及することができ、これは、用いることができる多数の賦形剤を記載しているが、放出速度を調節することは特許請求していない。

したがって、本発明は、２０℃以下の温度にて固体の外観の、水不溶性の組成物に関し、その１００重量％について：
−ＨＬＢ値、Ｈ１が１以上１０未満である、Ｘ１重量％の少なくとも１つの親油性界面活性剤；
−ＨＬＢ値、Ｈ２が１０以上２０以下である、Ｘ２重量％の少なくとも１つの親水性界面活性剤；を含み
ＨＬＢ＝Ｘ１．Ｈ１＋Ｘ２．Ｈ２であり、Ｘ１およびＸ２は２から６０まで変動することを特徴とし、そしてこれは、アクリルポリマーおよび／またはスクシネートアセテートを含まないことを特徴とする。

さらに、他の実施形態に従えば、本発明はまた、以下に関する：
・Ｈ１が３．４以上６以下であり、かつＨ２が１４以上１６以下であることを特徴とする、先に定義される組成物；
・２つから５つの界面活性剤を含み、これらがそれぞれ、ＨＬＢ、Ｈｉ、および重量割合Ｘｉについて、前記組成物のＨＬＢ値がΣＸｉ．Ｈｉに等しく、ｉが２〜５であり、Ｘｉが２％〜６０％であり、ΣＸｉが≦１００％であることを特徴とする、先に定義される組成物；
・前記少なくとも１つの親水性界面活性剤が、エトキシル化ソルビタンエステル、エトキシル化されたアルコールまたは酸、ポリグリセロールエステル、グルコースエーテル、ならびにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーから選択されることを特徴とする、先に定義される組成物；
・前記少なくとも１つの親油性界面活性剤が、以下から選択されることを特徴とする、先に定義される組成物：
−脂肪酸および糖のエステル；前記脂肪酸が、ステアリン酸、パルミチン酸、ケトステアリン酸、アラキジン酸、およびベヘン酸から選択され；前記糖が、例えば、グルコース、ソルビトール、マンニトース、マンニトール、スクロース、マンノース、キシリトール、またはキシロースである；
−脂肪酸およびグリセロールのエステル；前記脂肪酸が、ステアリン酸、パルミチン酸、ケトステアリン酸、アラキジン酸、およびベヘン酸から選択される；
−脂肪アルコールおよび糖のエーテル；脂肪アルコールが、ステアリックアルコール、パルミチルアルコール、ケトステアリルアルコール、アラキジルアルコール、およびベヘニルアルコールであり；前記糖が、例えば、還元糖、より詳細にはグルコース、キシロース、アラビノース、マンノース、またはスクロースである；
−脂肪酸の二価塩、例えばステアリン酸、パルミチン酸、ケトステアリン酸、アラキジン酸、およびベヘン酸のマグネシウム塩、亜鉛塩、またはカルシウム塩；
−プロピレンオキシドおよび／またはブチレンオキシドで濃縮した脂肪アルコール；
−プロピレンオキシドまたはブチレンオキシドが豊富な、アルコキシド（エチレン、プロピレン、ブチレンその他）のブロックコポリマー。

前記少なくとも１つの親油性界面活性剤がステアリン酸ソルビタンであることを特徴とする、先に定義される組成物。
・１００重量％に達するまでの、添加剤、例えば香水、調味料、嗜好性向上剤（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｚｅｒ）、色素、顔料、または２０℃以下の温度にて固体の希釈剤、例えば水添植物油、例えばダイズ油、ヒマシ油、菜種油、もしくは水添パーム油、シアバター、ワックス、例えば蜜蝋もしくはカルナバワックスの量をさらに含むことを特徴とする、先に定義される組成物。

本発明はまた、以下に関する：
・徐放性ガレヌス製剤；その１００重量％について、以下を含む：
−２０から９５重量％の少なくとも１つの医薬、食品、または動物用活性物質；および
−５から８０重量％の、先に定義される組成物。
・先に定義される製剤；その１００重量％について、以下を含むことを特徴とする：
−５０から９０重量％の少なくとも１つの医薬、食品、または動物用活性物質；および
−１０から５０重量％の、先に定義される組成物。
・先に定義される製剤；活性物質が、抗潰瘍薬、抗糖尿病性薬、抗凝固剤、抗血栓症剤、抗高脂血症薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、抗狭心症薬、高血圧治療薬、血管保護剤、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス剤、抗癌薬、抗炎症薬、鎮痛剤、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、神経遮断薬、催眠薬、不安緩解剤、精神刺激薬、抗片頭痛薬、抗うつ薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、または抗アレルギー薬から選択されることを特徴とする。
・先に定義される製剤；活性物質が、以下の化合物から選択されることを特徴とする：メトホルミン、アセチルサリチル酸、ペントキシフィリン、プラゾシン、アシクロビル、ニフェジピン、ジルチアゼム、ナプロキセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、フェンチアザク、吉草酸エストラジオール、メトプロロール、スルピリド、カプトプリル、シメチジン、ジドブジン、ニカルジピン、テルフェナジン、アテノロール、サルブタモール、カルバマゼピン、ラニチジン、エナラプリル、シンバスタチン、フルオキセチン、アルプラゾラム、ファモチジン、ガンシクロビル、ファムシクロビル、スピロノラクトン、５−ＡＳＡ、キニジン、モルヒネ、ペンタゾシン、パラセタモール、オメプラゾール、メトクロプラミド、およびそれらの混合物。
・先に定義される製剤；活性物質が、栄養補助食品：トニック、抗酸化剤、および刺激薬、例えば無機塩、特に鉄塩、ビタミン、尿素、カフェインのリストから選択されることを特徴とする。

本発明はまた、徐放性ガレヌス製剤中への医薬、食品、または動物用活性物質のカプセル化のための、先に定義される組成物の使用に関する。

最後に、本発明は、先に定義される製剤を調製する方法に関し、以下の工程：
ａ）先に定義される組成物を４０℃以上の温度に加熱して、前記組成物を溶融させる工程と；
ｂ）工程ａ）から生じた溶融組成物中に、医薬、食品、または動物用活性物質を混合する工程と；
ｃ）混合物を冷却して、前記活性物質のカプセル化またはコーティングを得る工程と；を含み、
界面活性剤のＨＬＢ値、およびその、工程ａ）において導入される組成物中の重量割合は、前記活性物質の以降の放出の標的とする期間に応じて選択されることを特徴とする。

金属硫酸塩の放出曲線を示す。 種々の試験における活性物質の放出曲線を示す。 活性物質の放出曲線を示す。 活性物質の放出曲線を示す。 活性物質の放出曲線を示す。 活性物質の放出曲線を示す。 カプセル化されたジクロフェナクの放出曲線を示す。

「ワックス状組成物」は、水中に不溶性である、または水中での溶解度が低い組成物を意味し、室温（すなわち２０℃）にて固体である。

２つのタイプの界面活性剤の重量比の選択により、「熱溶融コーティング」が用いられる場合には、コア上に沈着するワックス状フィルムの溶出速度を、または「小球状化」によって形成されるマイクロビーズの溶出速度を制御することが可能となる。コア中に、またはマイクロビーズ中に含有される活性成分の放出速度は、これらの技術によって得られるワックス状フィルムまたはマイクロビーズの溶出速度と直接的に関連する。

本発明に従う組成物の利点は、ヒトまたは動物の消化器系における活性分子の放出速度を非常に正確に制御する一方で、前記分子の味をマスキングすることである。胃輸送中のゼロ放出を実現する遅延効果を得て、腸内でのみ活性物質の放出を開始することすら可能である。腸内の標的部位に応じて放出を「調整する」ことが可能となろう。

消化器系における活性物質の放出のこの「緻密な」制御は、室温にて固体であり、かつそれぞれのＨＬＢ値に応じて選択される、いくつかの界面活性剤の混合物により達成される。親水性界面活性剤は、１０以上のＨＬＢ値によって特徴付けられる。親油性界面活性剤は、ＨＬＢ値が１以上１０未満である。

本発明に従うワックス状組成物は概して、少なくとも２つの界面活性剤を含むが、組成物は、いくつかの異なる界面活性剤を組み込んでもよい。ワックス状組成物は、これらの界面活性剤の混合物であり、非常に正確なＨＬＢ値の混合物を得るために組成を、そして混合物中の割合を変えて、選択される活性物質の放出を非常に緻密に制御する一方で、味マスキング特性を保つことが可能となるであろう。

本発明の特定の実施形態に従えば、胃耐性の属性は、殆どの刊行物の場合のように、アクリルポリマーまたはスクシネートアセテートを用いることによって得られないが、ＨＬＢ値がｐＨにより変わる界面活性剤の賢明な選択によって得られる。

使用可能である親油性界面活性剤のうち、発明者らは、以下に言及することができる：
室温にて固体である脂肪酸の、そして糖のエステル；前記脂肪酸は、ステアリン酸、パルミチン酸、ケトステアリン酸、アラキジン酸、およびベヘン酸から選択される；前記糖は、例えば、グルコース、ソルビトール、マンニトース、マンニトール、スクロース、マンノース、キシリトール、またはキシロースである。

発明者らは、より詳細には、Ｍｏｎｔａｎｅ（商標）４０の商標名で販売されているソルビトールおよびパルミチン酸のエステル、Ｍｏｎｔａｎｅ（商標）６０およびＭｏｎｔａｎｅ（商標）６５の商標名で販売されているソルビトールおよびステアリン酸のエステルに言及することができる。脂肪酸およびグリセロールのエステルについて、前記脂肪酸は、ステアリン酸、パルミチン酸、ケトステアリン酸、アラキジン酸、およびベヘン酸から選択される。

脂肪アルコールおよび糖のエーテル。特に有用である脂肪アルコールは、ステアリックアルコール、パルミチルアルコール、ケトステアリルアルコール、アラキジルアルコール、およびベヘニルアルコールである；前記糖は、例えば、還元糖、より詳細にはグルコース、キシロース、アラビノース、マンノース、またはスクロースである。

脂肪酸の二価塩は、例えばステアリン酸、パルミチン酸、ケトステアリン酸、アラキジン酸、およびベヘン酸のマグネシウム塩、亜鉛塩、またはカルシウム塩である。

室温（２０℃）にて固体である脂肪アルコールは、プロピレンオキシドおよび／またはブチレンオキシドで濃縮される。

アルコキシド（エチレン、プロピレン、ブチレンその他）のブロックコポリマーは、プロピレンオキシドおよび／またはブチレンオキシドが豊富である。

使用可能である親水性界面活性剤のうち、以下がある：
・エチレンオキシド単位数が５以上、好ましくは１０超、好ましくは２０に等しい、先に述べた化合物のエトキシル化誘導体。発明者らは、より詳細には、室温にて固体である脂肪酸の、そして糖のエステルのエチレンオキシド単位数が、５以上、好ましくは１０以上、好ましくは２０に等しいエトキシル化誘導体に言及することができる；前記脂肪酸は、ステアリン酸、パルミチン酸、ケトステアリン酸、アラキジン酸、およびベヘン酸から選択される；前記糖は、例えば、ソルビトール、マンニトール、またはキシリトールである。発明者らは、さらにより詳細には、Ｍｏｎｔａｎｏｘ（商標）６０およびＭｏｎｔａｎｏｘ（商標）６５の商標名で販売されている、ステアリン酸、および２０モルのエチレンオキシドによりエトキシル化されたソルビトールのエステル、Ｍｏｎｔａｎｏｘ（商標）４０の商標名で販売されている、パルミチン酸、および２０モルのエチレンオキシドによりエトキシル化されたソルビトールのエステル、Ｍｏｎｔａｎｏｘ（商標）６０およびＭｏｎｔａｎｏｘ（商標）６５の商標名で販売されている、ステアリン酸、および２０モルのエチレンオキシドによりエトキシル化されたソルビトールのエステルに言及することができる。
・ステアリン酸、パルミチン酸、ケトステアリン酸、アラキジン酸、およびベヘン酸から選択される脂肪酸の、そして少なくとも３つのグリセロール単位を含むポリグリセロールの濃縮によって形成されるポリグリセロールのエステル。
・室温にて固体であるアルコールの、そしてエチレンオキシドが豊富であるエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドの濃縮によって形成されるアルコキシル化脂肪アルコール。
・エチレンオキシドが豊富なアルコキシド（エチレン、プロピレン、ブチレンその他）のブロックコポリマー。

・ＨＬＢ値がｐＨにより変わる界面活性剤は、以下のクラスから選択されてよい：
−脂肪酸（親油性でｐＨ約４未満、親水性でｐＨ約５超）。好ましい脂肪酸は、ステアリン酸、パルミチン酸、ケトステアリン酸、アラキジン酸、およびベヘン酸である。
−脂肪酸、例えばステアリン酸、パルミチン酸、ケトステアリン酸、アラキジン酸、およびベヘン酸の一価のナトリウム塩およびカリウム塩。
−脂肪酸クロリド、脂肪酸メチルエステル、または脂肪酸と、少なくとも１つのアミノ酸、少なくとも１つのペプチド、少なくとも１つのタンパク質加水分解物、少なくとも１つのタンパク質、または少なくとも１つのペプチド加水分解物とのＮ−アシル化反応に由来する界面活性剤、より詳細には脂肪酸クロリド、脂肪酸メチルエステル、または脂肪酸と、少なくとも１つのアミノ酸とのＮ−アシル化反応に由来する界面活性剤、アミノ酸またはリポアミノ酸のＮ−アシレートとも呼ばれる。

ＨＬＢ値は、付加的な量である。したがって、それぞれＨＬＢ値がＨ１およびＨ２であり、それぞれの重量割合がｘ１およびｘ２である２つの界面活性剤からなる組成物は、以下の式から算出され得る値ＨＬＢ_ｃによって特徴付けられることとなる：
ＨＬＢ_ｃ＝ｘ_１ ^＊Ｈ_１＋ｘ_２ ^＊Ｈ_２

本発明はまた、味がマスキングされることになり、かつ放出が制御されることになる物質を、溶融界面活性剤の混合物中に分散、懸濁、または乳化させて、この混合物を、液体窒素の、または液体窒素で冷却した空気の流内にあるノズルを通して滴下することからなる方法に関する。ノズルの直径は、所望のマイクロビーズの直径の約半分であるように選択されることとなる。ゆえに、ノズルは好ましくは、直径が５０μｍ〜１０００μｍ、好ましくは１００μｍ〜５００μｍのものが選択されることとなる。

本方法の変形は、界面活性剤および活性物質を含む、溶融したワックス状混合物を、制御された速度で回転するディスクの表面上に向けることからなり；ディスクの速度は、遠心分離により、微小滴を形成し、これが冷気の流内に、または液体窒素中に落ちると、固化して固体のマイクロビーズが与えられることとなる。

本発明を実施する別の方法は、溶融した界面活性剤の混合物の層を、分散カーテンまたは蒸発ノズルを装備した冷却テーブルによって、活性物質上に沈着させるものである。フィルムコーティングタービンもまた、この操作に用いられ得る。

双方の場合において、活性物質を懸濁させて（粉末の場合）、溶解させて（疎水性液の場合）、または乳化させて（親水性液の場合）含有する溶融材料は、直ちに固化して、活性物質をコーティングまたはカプセル化することとなる。これらの２つの技術は、カプセル化された活性物質の顆粒またはビーズを与えることとなる。

これらの技術は、以下のように改善され得る：ノズルを振動させることによって、同じサイズのビーズが得られ得（単分散の粒度分布）、これにより、ロゼンジまたは錠剤での可能性のある使用がさらに容易となる。

しかしながら、調味料が、界面活性剤の混合物中に組み込まれてもよく、これにより、製品は、動物または年少の小児にとってより魅力的となるであろう。

実施例１：親水性の金属粉末の徐放および味マスキング
この実施例において、カプセル化することになる活性物質は、金属硫酸塩からなる親水性の粉末である。これは、特に年少の小児において、欠乏がある場合に、金属バランスを回復させるために用いられる。

その味は、金属塩に典型的な、非常に渋い味であり、特に、その親水性の特性は、製品が胃において１時間未満で溶解するようなものであり、これにより、一日中の連続投与が不可能となり、かつ血液中の金属含有量が突然増大する。

前記親水性粉末は、例えば、カルシウム、マンガン、亜鉛または鉄の硫酸塩からなる。

操作の説明：
７５℃で溶融する界面活性剤／金属粉末混合物のビーズを冷水中へ滴下するための２０Ｇの針を装備した５ｍｌのガラスシリンジを用いる。次に、溶融した混合物を、シリンジ内で保持する。

直径が約２ｍｍであり、１００％の重量について、５０重量％の親水性粉末、５０重量％の均質な、９０／１０の重量比のＭｏｎｔａｎｅ ６０／Ｍｏｎｔａｎｏｘ ６０混合物を含有するビーズを調製する。

伝導率を監視することによって、放出動態を評価した。要件を満たす結果が得られる（活性物質の８０から１００％が、６時間〜８時間の間に放出される）。

３０ｇのビーズサンプルを２つ調製する。以下の表は、１００％の重量について、それらの組成物を重量により与えている。

金属イオンの放出速度の評価：
１ｇのビーズを、１００ｇの水中に分散させる。伝導率の変化を、時間の関数として監視する。結果を図１に示す。

コントロール：１００ｇの水中に０．５ｇの粉末のみを有する溶液：３５６０ｍＳ／ｃｍ。

実施例２：動物用活性物質のカプセル化および味マスキング：
この実施例において、保護し、かつカプセル化することになる活性物質は、動物用抗寄生虫剤（ＡＰＩ）である。主に経口経路によって投与されるこの活性成分は、非常に苦く、嗅覚および味覚が非常に鋭敏なネコによって容易に検出される。これは、白色の粉末形態であり、融点が高く（１３５℃）、水（２０℃の２００ｍｇ／ｌ）中での溶解度が非常に低い。

動物用抗寄生虫剤として、発明者らは、例えば、外用の駆虫剤：精油、例えばゲラニオールまたはラベンダー抽出物、内用の殺虫剤：Ｆｉｐｒｏｌｉ、エバメクチンに言及することができる。

他の例として、駆虫剤およびダニ駆除剤、例えばフェバンテル、ニクロサミド、ピランテルがある。非常に良好な例が、プラジカンテルである。

カプセル化は、約１５分間、活性成分の味をマスキングする目的がある。これは、１５分の最小時間間隔での、ＡＰＩの放出が非常に小さい（１０重量％ＡＰＩを超えない量）ことを意味する。しかし、ｐＨ ４から５の動物の胃内で、投与後１から２時間以内に完全に放出されなければならない。

カプセル化マトリックス中の活性成分の濃度は、４０重量％に近づかなければならない。

４０重量％の活性物質と組み合わせた、親水性界面活性剤および親油性界面活性剤の様々な混合物を評価した。製剤は、１００％の重量について、以下の組成を有する：
活性成分： ４０％
親油性界面活性剤：３０％〜６０％
親水性界面活性剤：０％〜３０％

マイクロビーズ製造のための実験プロトコル
用いた用具は全て、１００℃のストーブ内に入れる。賦形剤を、１００℃のストーブ内で溶融させる。溶融した賦形剤を、１４５℃に温度調節したウォータバス上の高温５００ｍＬリアクタ中に、磁気スターラで撹拌しながら導入する。活性物質を加えて、黄色がかった、または茶色の外観の油状液が得られるまで、ホモジナイズする。溶融混合物を冷却してからすり潰して篩にかけて、固体のマイクロビーズを得る。

ＭＡＬＶＥＲＮ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ粒度計を用いて、レーザ回折によって、Ｄｖ９０（９０％の粒子の最大サイズ）およびＤｖ５０（粒子の平均直径）からマイクロビーズの粒度分布を特徴付ける。

活性物質の放出のための実験プロトコル
米国薬局方（ＵＳ ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）に記載される溶出プロトコルに従った。１００ｇのマイクロビーズを、３７℃に維持したｐＨ ５の水溶液１リットル中に分散させる。サンプルを周期的にとって、活性成分の濃度についてＨＰＬＣにより分析する。

実行した種々の試験における活性物質の放出についての結果
図２中の曲線から、試験した様々な組成物は、活性成分の放出プロファイルを完全に変えることが分かる。

試験１および試験２は、組成が同じであり、重なり合い得る放出プロファイルを与えることで、方法の再現性およびロバスト性を示している。これらは、僅かな活性物質の放出しか認めないので（３０分以内で最大４重量％）、味マスキングは有効である。試験３は、定性的組成が同じであるが、活性成分が高濃度であるほど、拡散法則の原則に従って、やや迅速な放出プロファイルを示す。

曲線はまた、マイクロビーズのＨＬＢ値が高いほど、活性物質の放出がより迅速であることを示している。

親水性界面活性剤を含有しない７、１、２および３等の組成物（したがって、本発明に相当しない）は効果的に、最初の４分の１時間以内に非常に限られた活性物質を放出するが、その後、ずっと多くの活性物質を放出しない。したがって、活性物質は、大部分がカプセル内にトラップされて留まり、もはや効果的でない。ＨＬＢ値が最も高い（試験６）組成物は、実質的に全ての活性物質を１時間以内に放出し、また、１５分以内に多くの活性物質を放出しており、これは、味マスキング特性が限られていることを意味する。したがって、良好な妥協点を見いだすことが重要であり、それは４、５および８等の組成物に当てはまる。目指す組成物は、味マスキング効果を与えるために、活性物質の１０％未満を１５分以内に、そして消化管内での活性成分の有効性を与えるために、活性物質の３０％超を４５分以内に放出するものである。

この相関はまた、図３中のグラフにおいて見ることもでき、１５分後に放出された活性物質の重量パーセンテージを、マイクロビーズのＨＬＢ値の関数として示している。

最終製品の生産中に、動物にとってより一層魅力的な製品にするためのネコ用の嗜好性向上剤を、界面活性剤を小球状化することによってカプセル化するための溶液に加えた。

０．５％の用量の嗜好性向上剤の添加は、「小球状化」条件または放出プロファイルを変えなかった。

実施例３：反芻動物についての動物用添加剤の場合：
この実施例において、発明者らは、反芻動物の第一胃において３０秒以内で可溶性であるウシ飼育用の親水性活性成分に関心を示す。

目的は、約６〜８時間以内にウシ第一胃内で徐々に放出されるようにカプセル化することである。

目的は、標的とする放出プロファイルを得るように、ＨＬＢ値が異なる少なくとも２つの界面活性剤を包含する混合物中にこの活性物質をカプセル化することであり、投与された活性物質は、１時間後に約２０％、４時間後に４０％、そして６時間後に５０％放出されることによって特徴付けられる。

採用した組成物は、以下を含む：
−２つの界面活性剤：ステアリン酸ソルビタン−ＨＬＢ ４．７の親油性界面活性剤、およびエトキシル化ステアリン酸ソルビタン（２０ ＥＯ）−ＨＬＢ １５の親水性界面活性剤。
−希釈剤：水添パーム油

組成物のＨＬＢは５．１である；その構成成分の重量割合を、前記組成物の１００重量％について、以下に与える：
水添パーム油： ７４％
ステアリン酸ソルビタン： ２５％
エトキシル化オレイン酸ソルビタン２０ ＥＯ：１％。

フィルムコーティングタービン内で、活性物質上に、７０℃にて溶融した組成物をスプレーすることによって、活性物質のカプセル化を実行する。温度は、５０℃近くに維持する。スプレーは、エアレスタイプのガンを装備したＡｃｃｕｃｏａｔ（登録商標）装置で行った。

活性物質の溶出を、溶出ベンチ内で、欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）に従って実行する。２．５ｇのマイクロカプセルを、３７℃に維持したｐＨ ６の水溶液１リットル中に、１００回転／分の撹拌速度で分散させる。活性物質の分析用の定期サンプルをとることによって、前記活性物質の放出を、４２０ｎｍでの分光光度法によって監視する。

図４における曲線は、８８重量％の活性物質を、採用した１２％の組成物中にカプセル化することによって、標的とする放出プロファイルを達成することができること、そして放出プロファイルを、活性物質上に沈着する組成物の量に応じて調整することができることを示している：沈着量が多いほど、活性物質の溶出は遅い。

実施例４：反芻動物についての、動物用添加剤の放出に及ぼすカプセル化組成物のＨＬＢの影響
実施例３由来の動物用活性物質のカプセル化について、水添植物油中に希釈した親水性界面活性剤および親油性界面活性剤の様々な組成を研究した。

活性物質は、例えば、アミノ酸、例えばコリン、尿素、ビタミン（例えばビタミンＣ）、または（カルシウムの、または鉄の）無機塩である。

ステアリン酸ソルビタンは、ＨＬＢ ４．７の親油性界面活性剤である。２０モルのエチレンオキシドによりエトキシル化されたオレイン酸ソルビタンは、ＨＬＢ １５の親水性界面活性剤である。

活性物質の放出動態を、実施例３において先に述べたのと同じ条件で測定した。

活性物質をカプセル化するのに使用した脂肪相の重量による組成を、形成される組成物の１００重量％について、以下に与える。

図５中の曲線は、先に記載されるのと同じ実験条件で判定した、活性物質の放出動態を示す。ここでも、放出速度は、コーティング組成物のＨＬＢと共に増大することが見出される。

別の一連の試験において、発明者らは、１００重量％について、９０重量％の活性物質および１０重量％のコーティングを含むカプセルを製剤化した。前記コーティングの１００重量％について、以下の組成物を有した。

図６に示す活性物質の放出曲線は、親水性界面活性剤の濃度をコーティング組成物中１％に調整することによって、標的とするプロファイルを達成することができることを示している。

実施例５：２つの界面活性剤を含む腸内マイクロビーズ
目的は、マイクロビーズの形態であり、かつ酸性ｐＨの胃内で溶解しないが、腸内で（５以上８以下のｐＨ値について）活性成分の放出を可能にする活性医薬成分、ジクロフェナクナトリウムを含有する組成物を開発することである。

この目的を達成するために、発明者らは、２つの界面活性剤の組合せを含む組成物を製剤化した：親油性界面活性剤（ステアリン酸ソルビタン、ＨＬＢ＝４．７）、およびＨＬＢ値がｐＨに応じて変化する界面活性剤。ステアリン酸は、酸性環境において親油性であり、中性環境または塩基性環境において親水性である（ＨＬＢは２０に近い）。

ワックス状混合物（ステアリン酸ソルビタン／ステアリン酸）を、ウォータバス上で８５℃に加熱する。ジクロフェナクナトリウムを加えながら、分散剤／Ｒａｙｎｅｒｉと撹拌する。

混合物が均質になれば、小球状化マシン内に入れる。

実験プロトコル：
液体製剤が８５℃にて得られる。これは、室温にてセットされ、その重量の１００重量％について、以下の組成を有する：
−２１％のステアリン酸ソルビタン（Ｍｏｎｔａｎｅ（商標）６０）、
−４９％のステアリン酸、
−３０％のジクロフェナクナトリウム。
溶融した製剤を、ＳＰＲＡＩ製の回転ディスク小球状化デバイスのタンク内に入れる。

マイクロビーズ形成のための操作パラメータは、以下の通りである：
−タンク加熱温度：８５℃、
−ディスク用フィードパイプの加熱温度：８５℃、
−ディスク回転速度：５０回転／秒、
−タンク内圧力：０．６バール。
これらの条件において、直径が５００μｍ未満の球状のマイクロビーズが得られる。

ジクロフェナクの放出を、溶出ベンチ内で、欧州薬局方に従って測定する：
−放出媒体：ｐＨ＝１のＨＣｌ溶液（７５０ｍＬ）２時間に続く２５０ｍＬのリン酸バッファの添加後、５％ＮａＯＨ溶液による６．８へのｐＨ調整。ビーズを、ｐＨ＝６．８にて４時間、そのままにし、
−ビーズ１５０ｇを溶出媒体中に直接入れ、
−ボウルあたりの放出媒体の量：１Ｌ、
−各時点でとる媒体の量：３ｍＬ、
−放出媒体の温度：３７℃。

図７中の曲線は、得られた放出動態を示している。これは、活性物質が、酸性媒体中でマイクロビーズから放出されないが、溶出媒体のｐＨが６．８の値に増大すると直ぐに、急速に溶出することを示している。４つの同じ試験において評価した放出動態の再現性は、良好である。

Claims (14)

1. ２０℃以下の温度にて固体の外観の、水不溶性の組成物であって、その１００重量％について：
   −ＨＬＢ値、Ｈ１が１以上１０未満である、Ｘ１重量％の少なくとも１つの親油性界面活性剤；
   −ＨＬＢ値、Ｈ２が１０以上２０以下である、Ｘ２重量％の少なくとも１つの親水性界面活性剤；を含む組成物において、
   ＨＬＢ＝Ｘ１．Ｈ１＋Ｘ２．Ｈ２であり、Ｘ１およびＸ２は２から６０まで変動すること、そしてアクリルポリマーおよび／またはスクシネートアセテートを含まないことを特徴とする組成物。
2. Ｈ１が３．４以上６以下であり、かつＨ２が１４以上１６以下であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
3. ２つから５つの界面活性剤を含み、これらがそれぞれ、ＨＬＢ、Ｈｉ、および重量割合Ｘｉについて、前記組成物のＨＬＢ値がΣＸｉ．Ｈｉに等しく、ｉが２から５であり、Ｘｉが２％から６０％であり、ΣＸｉが≦１００％であることを特徴とする、請求項１または２に組成物。
4. 前記少なくとも１つの親水性界面活性剤が、エトキシル化ソルビタンエステル、エトキシル化されたアルコールまたは酸、ポリグリセロールエステル、グルコースエーテル、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーから選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 前記少なくとも１つの親油性界面活性剤が、
   −脂肪酸および糖のエステルであって；前記脂肪酸が、ステアリン酸、パルミチン酸、ケトステアリン酸、アラキジン酸、およびベヘン酸から選択され；前記糖が、例えば、グルコース、ソルビトール、マンニトース、マンニトール、スクロース、マンノース、キシリトール、またはキシロースである、脂肪酸および糖のエステル；
   −脂肪酸およびグリセロールのエステルであって；前記脂肪酸が、ステアリン酸、パルミチン酸、ケトステアリン酸、アラキジン酸、およびベヘン酸から選択される、脂肪酸およびグリセロールのエステル；
   −脂肪アルコールおよび糖のエーテルであって；前記脂肪アルコールが、ステアリルアルコール、パルミチルアルコール、ケトステアリルアルコール、アラキジルアルコール、およびベヘニルアルコールであり；前記糖が、例えば、還元糖、より詳細にはグルコース、キシロース、アラビノース、マンノース、またはスクロースである、脂肪アルコールおよび糖のエーテル；
   −脂肪酸の二価塩、例えばステアリン酸、パルミチン酸、ケトステアリン酸、アラキジン酸、およびベヘン酸のマグネシウム塩、亜鉛塩、またはカルシウム塩；
   −プロピレンオキシドおよび／またはブチレンオキシドで濃縮した脂肪アルコール；
   −プロピレンオキシドまたはブチレンオキシドが豊富な、アルコキシド（エチレン、プロピレン、ブチレンその他）のブロックコポリマー
   から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記少なくとも１つの親油性界面活性剤がステアリン酸ソルビタンであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
7. １００重量％に達するまでの、添加剤、例えば香水、調味料、嗜好性向上剤、色素、顔料、または２０℃以下の温度にて固体の希釈剤、例えば水添植物油、例えばダイズ油、ヒマシ油、菜種油、もしくは水添パーム油、シアバター、蜜蝋もしくはカルナバワックスなどのワックスの量をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
8. 徐放性ガレヌス製剤であって、その１００重量％について：
   −２０から９５重量％の少なくとも１つの医薬、食品、または動物用活性物質；および
   −５から８０重量％の、請求項１〜７のいずれか一項に規定される組成物
   を含む製剤。
9. その１００重量％について：
   −５０から９０重量％の少なくとも１つの医薬、食品、または動物用活性物質；および
   −１０から５０重量％の、請求項１〜７のいずれか一項に規定される組成物
   を含むことを特徴とする、請求項８に記載の製剤。
10. 前記活性物質が、抗潰瘍薬、抗糖尿病性薬、抗凝固剤、抗血栓症剤、抗高脂血症薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、抗狭心症薬、高血圧治療薬、血管保護剤、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス剤、抗癌薬、抗炎症薬、鎮痛剤、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、神経遮断薬、催眠薬、不安緩解剤、精神刺激薬、抗片頭痛薬、抗うつ薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、または抗アレルギー薬から選択されることを特徴とする、請求項８または９に記載の製剤。
11. 前記活性物質が、以下の化合物：メトホルミン、アセチルサリチル酸、ペントキシフィリン、プラゾシン、アシクロビル、ニフェジピン、ジルチアゼム、ナプロキセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、フェンチアザク、吉草酸エストラジオール、メトプロロール、スルピリド、カプトプリル、シメチジン、ジドブジン、ニカルジピン、テルフェナジン、アテノロール、サルブタモール、カルバマゼピン、ラニチジン、エナラプリル、シンバスタチン、フルオキセチン、アルプラゾラム、ファモチジン、ガンシクロビル、ファムシクロビル、スピロノラクトン、５−ＡＳＡ、キニジン、モルヒネ、ペンタゾシン、パラセタモール、オメプラゾール、メトクロプラミド、およびそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
12. 前記活性物質が、栄養補助食品：トニック、抗酸化剤、および刺激薬、例えば無機塩、特に鉄塩、ビタミン、尿素、カフェインのリストから選択されることを特徴とする、請求項８または９に記載の製剤。
13. 徐放性ガレヌス製剤中への医薬、食品、または動物用活性物質のカプセル化のための、請求項１〜７のいずれか一項に規定される組成物の使用。
14. 請求項８〜１１のいずれか一項に規定される製剤を調製する方法であって、以下の工程：
    ａ）請求項１〜７のいずれか一項に規定される組成物を４０℃以上の温度に加熱して、前記組成物を溶融させる工程と；
    ｂ）工程ａ）から生じた前記溶融組成物中に、医薬、食品、または動物用活性物質を混合する工程と；
    ｃ）前記混合物を冷却して、前記活性物質のカプセル化またはコーティングを得る工程と；を含む方法において、
    前記界面活性剤のＨＬＢ値、およびその、工程ａ）において導入される前記組成物中の重量割合は、前記活性物質の以降の放出の標的とする期間に応じて選択されることを特徴とする方法。