JP2018503402A - キメラrsv/bpiv3 fタンパクを発現する組換えヒト/ウシパラインフルエンザウイルス3(b/hpiv3)およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる、2015年1月20日に出願された米国特許仮出願第62/105,667号の優先権を主張する。
添付の配列表に列挙される核酸およびアミノ酸配列は、37 C.F.R.1.822に定義されるようなヌクレオチド塩基の標準文字略語およびアミノ酸の3文字表記を使用して示されている。各核酸配列の一方の鎖のみが示されているが、相補鎖は、示された鎖に対する任意の参照によって含まれると理解される。配列表は、参照により本明細書に組み込まれる、2016年1月19日に作成された「Sequence.txt」(約344kb)と名付けられたファイルの形態でASCIIテキストファイルとして提出されている。
特に断りのない限り、技術用語は、従来の用法に従って使用される。分子生物学における一般用語の定義は、Benjamin Lewin、Genes X、Jones & Bartlett Publishers出版、2009;およびMeyersら(編)、The Encyclopedia of Cell Biology and Molecular Medicine、Wiley−VCH出版、16巻、2008;およびその他の同様の参考文献に見出すことができる。
複数のウイルス病原体に由来する抗原を含み、それらのウイルス病原体に対する免疫応答を誘導するために使用できる組換えパラミクソウイルスが、提供される。組換えパラミクソウイルスは、異種遺伝子をコードするゲノムを含む。組換えパラミクソウイルスは、異種ウイルス病原体の膜貫通タンパク質(例えば、ウイルスの糖タンパク質)のエクトドメインをコードする異種遺伝子を含むゲノムを含む。エクトドメインは、パラミクソウイルス由来のエンベロープタンパク質のCTまたはTMおよびCTと連結して、パラミクソウイルスエンベロープで異種ウイルス由来の膜貫通タンパク質のエクトドメインの発現を可能にすることができる。例えば、組換えパラミクソウイルスは、PIV由来のFタンパク質のTMおよびCTと連結しているRSV Fタンパク質のエクトドメインをコードする異種遺伝子を含むゲノムを含む組換えPIVであり得る。組換えパラミクソウイルスおよびその修飾のさらなる説明は、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、組換えパラミクソウイルスは、HPIV1 N、P、C、M、F、HNおよびLタンパク質をコードするウイルスゲノムを含む組換えHPIV1であり得る。HPIV1ゲノムの核酸配列およびその中の遺伝子は、当技術分野で公知であり、遺伝子開始および遺伝子終結配列ならびにウイルスゲノムおよびアンチゲノムプロモーターなどの、遺伝子発現を制御する構造的および機能的遺伝子エレメントも同様である。例示的HPIV1 Washington/1964株ゲノム配列は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれるGenBank受託番号AF457102.1として提供される。この例示的HPIV1 Washington/1964株ゲノム配列は:
HPIV1 N、配列番号24(参照により本明細書に組み込まれる、GenBankタンパク質番号AAL89400.1)、
HPIV1 P、配列番号25(参照により本明細書に組み込まれる、GenBankタンパク質番号AAL89402.1)
HPIV1 C、配列番号26(PのORF、参照により本明細書に組み込まれる、GenBankタンパク質番号AAL89403.1)、
HPIV1 M、配列番号27(参照により本明細書に組み込まれる、GenBankタンパク質番号AAL89406.1)
HPIV1 F、配列番号28(参照により本明細書に組み込まれる、GenBankタンパク質番号AAL89407.1)
HPIV1 HN、配列番号29(参照により本明細書に組み込まれる、GenBankタンパク質番号AAL89408.1)
HPIV1 L、配列番号30(参照により本明細書に組み込まれる、GenBankタンパク質番号AAL89409.1)
として示されるN、P、C、M、F、HNおよびLタンパク質をコードする。
HPIV1 F TM:QIIMIIIVCILIIIICGILYYLY、配列番号31の残基1〜23
HPIV1 F CT:RVRRLLVMINSTHNSPVNAYTLESRMRNPYMGNNSN、配列番号31の残基24〜59
HPIV1 F TM+CT:QIIMIIIVCILIIIICGILYYLYRVRRLLVMINSTHNSPVNAYTLESRMRNPYMGNNSN、配列番号31
いくつかの実施形態では、組換えパラミクソウイルスベクターは、HPIV2 N、P、V、M、F、HNおよびLタンパク質をコードするウイルスゲノムを含む組換えHPIV2であり得る。これらのHPIV2タンパク質をコードする遺伝子の核酸配列は、当技術分野で公知であり、遺伝子開始および遺伝子終結配列ならびにウイルスゲノムおよびアンチゲノムプロモーターなどの、遺伝子発現を制御する構造的および機能的遺伝子エレメントも同様である。例示的HPIV2 V94株ゲノム配列は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるGenBank受託番号AF533010.1として提供されている。この例示的HPIV2 V94株ゲノム配列は:
HPIV2 N、配列番号32(参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号AF533010.1によってコードされる)
HPIV2 P、配列番号33(参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号AF533010.1によってコードされる)
HPIV2 V、配列番号34(PのORF、参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号AF533010.1によってコードされる)
HPIV2 M、配列番号35(参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号AF533010.1によってコードされる)
HPIV2 F、配列番号36(参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号AF533010.1によってコードされる)
HPIV2 HN、配列番号37(参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号AF533010.1によってコードされる)
HPIV2 L、配列番号38(参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号AF533010.1によってコードされる)
として示されるN、P、V、M、F、HNおよびLタンパク質をコードする。
HPIV2 F TMドメイン:TLYSLSAIALILSVITLVVVGLLIAYII、配列番号39の残基1〜28
HPIV2 F CT:KLVSQIHQFRALAATTMFHRENPAVFSKNNHGNIYGIS、配列番号39の残基29〜66
HPIV2 F TM+CT:TLYSLSAIALILSVITLVVVGLLIAYIIKLVSQIHQFRALAATTMFHRENPAVFSKNNHGNIYGIS、配列番号39
いくつかの実施形態では、組換えパラミクソウイルスは、HPIV3 N、P、C、M、F、HNおよびLタンパク質をコードするウイルスゲノムを含む組換えHPIV3であり得る。これらのHPIV3タンパク質をコードする遺伝子の核酸配列は、当技術分野で公知であり、遺伝子開始および遺伝子終結配列ならびにウイルスゲノムおよびアンチゲノムプロモーターなどの、遺伝子発現を制御する構造的および機能的遺伝子エレメントも同様である。例示的HPIV3 JS株ゲノム配列は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるGenBank受託番号Z11575として提供されている。この例示的HPIV3 JS株ゲノム配列について、N、P、C、M、F、HNおよびLタンパク質をコードする核酸配列は、以下に示される。
HPIV3 N、配列番号40(参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号Z11575のヌクレオチド111〜1658によってコードされる)
HPIV3 P、配列番号41(参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号Z11575のヌクレオチド1784〜3595によってコードされる)
HPIV3 C、配列番号114(参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号Z11575のヌクレオチド1794〜2393によってコードされる)
HPIV3 M、配列番号42(参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号Z11575のヌクレオチド3753〜4814によってコードされる)
HPIV3 F、配列番号43(参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号Z11575のヌクレオチド5072〜6691によってコードされる)
HPIV3 HN、配列番号44(参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号Z11575のヌクレオチド6806〜8524によってコードされる)
HPIV3 L、配列番号45(参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号Z11575のヌクレオチド8646〜15347によってコードされる)
MEYWKHTNHGKDAGNELETSMATHGNKLTNKIIYILWTIILVLLSIVFIIVLINSIKSEKAHESLLQDINNEFMEITEKIQMASDNTNDLIQSGVNTRLLTIQSHVQNYIPISLTQQMSDLRKFISEITIRNDNQEVLPQRITHDVGIKPLNPDDFWRCTSGLPSLMKTPKIRLMPGPGLLAMPTTVDGCVRTPSLVINDLIYAYTSNLITRGCQDIGKSYQVLQIGIITVNSDLVPDLNPRISHTFNINDNRKSCSLALLNIDVYQLCSTPKVDERSDYASSGIEDIVLDIVNYDGSISTTRFKNNNISFDQPYAALYPSVGPGIYYKGKIIFLGYGGLEHPINENVICNTTGCPGKTQRDCNQASHSTWFSDRRMVNSIIVVDKGLNSIPKLKVWTISMRQNYWGSEGRLLLLGNKIYIYTRSTSWHSKLQLGIIDITDYSDIRIKWTWHNVLSRPGNNECPWGHSCPDGCITGVYTDAYPLNPTGSIVSSVILDSQKSRVNPVITYSTATERVNELAILNRTLSAGYTTTSCITHYNKGYCFHIVEINHKSLNTFQPMLFKTEIPKSCS(配列番号101)
atggaatactggaagcataccaatcacggaaaggatgctggtaatgagctggagacgtctatggctactcatggcaacaagctcactaataagataatatacatattatggacaataatcctggtgttattatcaatagtcttcatcatagtgctaattaattccatcaaaagtgaaaaggcccacgaatcattgctgcaagacataaataatgagtttatggaaattacagaaaagatccaaatggcatcggataataccaatgatctaatacagtcaggagtgaatacaaggcttcttacaattcagagtcatgtccagaattacataccaatatcattgacacaacagatgtcagatcttaggaaattcattagtgaaattacaattagaaatgataatcaagaagtgctgccacaaagaataacacatgatgtaggtataaaacctttaaatccagatgatttttggagatgcacgtctggtcttccatctttaatgaaaactccaaaaataaggttaatgccagggccgggattattagctatgccaacgactgttgatggctgtgttagaactccgtctttagttataaatgatctgatttatgcttatacctcaaatctaattactcgaggttgtcaggatataggaaaatcatatcaagtcttacagatagggataataactgtaaactcagacttggtacctgacttaaatcctaggatctctcatacctttaacataaatgacaataggaagtcatgttctctagcactcctaaatatagatgtatatcaactgtgttcaactcccaaagttgatgaaagatcagattatgcatcatcaggcatagaagatattgtacttgatattgtcaattatgatggttcaatctcaacaacaagatttaagaataataacataagctttgatcaaccatatgctgcactatacccatctgttggaccagggatatactacaaaggcaaaataatatttctcgggtatggaggtcttgaacatccaataaatgagaatgtaatctgcaacacaactgggtgccccgggaaaacacagagagactgtaatcaagcatctcatagtacttggttttcagataggaggatggtcaactccatcattgttgttgacaaaggcttaaactcaattccaaaattgaaagtatggacgatatctatgcgacaaaattactgggggtcagaaggaaggttacttctactaggtaacaagatctatatatatacaagatctacaagttggcatagcaagttacaattaggaataattgatattactgattacagtgatataaggataaaatggacatggcataatgtgctatcaagaccaggaaacaatgaatgtccatggggacattcatgtccagatggatgtataacaggagtatatactgatgcatatccactcaatcccacagggagcattgtgtcatctgtcatattagactcacaaaaatcgagagtgaacccagtcataacttactcaacagcaaccgaaagagtaaacgagctggccatcctaaacagaacactctcagctggatatacaacaacaagctgcattacacactataacaaaggatattgttttcatatagtagaaataaatcataaaagcttaaacacatttcaacccatgttgttcaaaacagagattccaaaaagctgcagttaa(配列番号102)
HPIV3 F TMドメイン:IIIILIMIIILFIINITIITIAI、配列番号46の残基1〜23
HPIV3 F CT:KYYRIQKRNRVDQNDKPYVLTNK、配列番号46の残基24〜46
HPIV3 F TM+CT:IIIILIMIIILFIINITIITIAIKYYRIQKRNRVDQNDKPYVLTNK、配列番号46
いくつかの実施形態では、組換えパラミクソウイルスは、BPIV3およびHPIV3由来のN、P、C、V、M、F、HNおよびLタンパク質の組合せをコードするウイルスゲノムを含むウシPIV3(BPIV3)またはキメラパラミクソウイルスであり得る。例えば、キメラウイルスゲノムは、HPIV3 FおよびHNタンパク質ならびにBPIV3 N、P、C、V、MおよびLタンパク質をコードできる。これらのHPIV3およびBPIV3タンパク質をコードする遺伝子の核酸配列は、当技術分野で公知であり、遺伝子開始および遺伝子終結配列ならびにウイルスゲノムおよびアンチゲノムプロモーターなどの、遺伝子発現を制御する構造的および機能的遺伝子エレメントも同様である。例示的BPIV3 Kansasゲノム配列は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるGenBank受託番号AF178654として提供されている。この例示的BPIV3 Kansas株ゲノム配列は、以下に示されるN、P、C、V、M、F、HNおよびLタンパク質をコードする:
BPIV3 N、配列番号47(各々、参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号AF178654のヌクレオチド111〜1658によってコードされるGenBank受託番号:AAF28254)
BPIV3 P、配列番号48(各々、参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号AF178654のヌクレオチド1784〜3574によってコードされるGenBank受託番号:AAF28255)
BPIV3 C、配列番号115(参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号AF178654のヌクレオチド1794〜2399によってコードされる)
BPIV3 V、配列番号116(ヌクレオチド2500〜2507に位置する遺伝子編集部位で、ヌクレオチド2505〜2506の間にヌクレオチドgが挿入された、GenBank番号AF178654のヌクレオチド1784〜3018によってコードされる)
BPIV3 M、配列番号49(各々、参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号AF178654のヌクレオチド3735〜4790によってコードされるGenBank受託番号:AAF28256)
BPIV3 F、配列番号50(各々、参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号AF178654のヌクレオチド5066〜6688によってコードされるGenBank受託番号:AAF28257)
BPIV3 HN、配列番号51(各々、参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号AF178654のヌクレオチド6800〜8518によってコードされるGenBank受託番号:AAF28258)
BPIV3 L、配列番号52(各々、参照により本明細書に組み込まれる、GenBank番号AF178654のヌクレオチド8640〜15341によってコードされるGenBank受託番号:AAF28259)
BPIV3 F TMドメイン:ITIIIVMIIILVIINITIIVV、配列番号53の残基1〜21
BPIV3 F CT: IIKFHRIQGKDQNDKNSEPYILTNRQ、配列番号 53の残基22〜57
BPIV3 F TM+CT:ITIIIVMIIILVIINITIIVVIIKFHRIQGKDQNDKNSEPYILTNRQ、配列番号 53
として示される。
一実施形態では、組換えパラミクソウイルスは、センダイウイルス Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、またはセンダイウイルス Fタンパク質のCTに対して少なくとも90%(少なくとも95%など)の配列同一性を有するTMおよびCTと連結している、I型膜タンパク質由来の組換えウイルス糖タンパク質エクトドメイン(RSV Fエクトドメインなど)をコードする異種遺伝子を含むセンダイウイルス N、P、C、V、M、F、HNおよびLタンパク質をコードする組換えウイルスゲノムを含む組換えセンダイウイルスであり得る。一実施形態では、組換えパラミクソウイルスは、センダイウイルスFタンパク質のCTと連結している、またはセンダイウイルスFタンパク質のCTに対して少なくとも90%(少なくとも95%など)の配列同一性を有するCTと連結している、I型膜タンパク質由来の組換えウイルス糖タンパク質エクトドメイン(RSV Fエクトドメインなど)をコードする異種遺伝子を含むセンダイウイルスN、P、C、V、M、F、HNおよびLタンパク質をコードする組換えウイルスゲノムを含む組換えセンダイウイルスであり得る。センダイウイルスFタンパク質TMおよびCT配列は公知である(例えば、参照により本明細書に組み込まれる、GenBank受託番号BAN84670を参照のこと)。例示的センダイウイルスFタンパク質TMおよびCT配列は:
センダイF TMドメイン:VITIIVVMVVILVVIIVIIIV(配列番号103の残基1〜21)
センダイF CT:LYRLRRSMLMGNPDDRIPRDTYTLEPKIRHMYTNGGFDAMAEKR(配列番号103の残基22〜65)
センダイF TM+CT:VITIIVVMVVILVVIIVIIIVLYRLRRSMLMGNPDDRIPRDTYTLEPKIRHMYTNGGFDAMAEKR、配列番号103
として示される。
いくつかの実施形態では、組換えパラミクソウイルスは、以下に示されるようなNDV Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、または以下に示されるようなNDV Fタンパク質のTMおよびCTに対して少なくとも90%(少なくとも95%など)の配列同一性を有するTMおよびCTと連結している、I型膜タンパク質由来の組換えウイルス糖タンパク質エクトドメイン(RSV Fエクトドメインなど)をコードする異種遺伝子を含むNDV N、P、V、M、F、HNおよびLタンパク質をコードする組換えウイルスゲノムを含む組換えNDVウイルスであり得る。いくつかの実施形態では、組換えパラミクソウイルスは、以下に示されるようなNDV Fタンパク質のCTと連結している、または以下に示されるようなNDV Fタンパク質のCTに対して少なくとも90%(少なくとも95%など)の配列同一性を有するCTと連結している、I型膜タンパク質由来の組換えウイルス糖タンパク質エクトドメイン(RSV Fエクトドメインなど)をコードする異種遺伝子を含むNDV N、P、V、M、F、HNおよびLタンパク質をコードする組換えウイルスゲノムを含む組換えNDVウイルスであり得る。NDVウイルスFタンパク質TMおよびCT配列は公知である(例えば、参照により本明細書に組み込まれる、GenBank受託番号AAC28374を参照のこと)。例示的NDVウイルスFタンパク質TMおよびCT配列は、
NDV F TMドメイン:IVLTIISLVFGILSLILACYL(配列番号104の残基1〜21)
NDV F CT:MYKQKAQQKTLLWLGNNTLDQMRATTKM(配列番号104の残基22〜49)
NDV F TM+CT:IVLTIISLVFGILSLILACYLMYKQKAQQKTLLWLGNNTLDQMRATTKM、配列番号104
として示される。
組換えパラミクソウイルスベクターは、異種ウイルス病原体の1種またはそれ以上の異種エンベロープタンパク質(またはその抗原性断片)のエクトドメインをコードする1種またはそれ以上の異種遺伝子を含む組換えゲノムを含み、これでは、エクトドメインは、組換えパラミクソウイルス由来のエンベロープタンパク質のTMおよびCTと連結している。例えば、麻疹ウイルス、サブグループAもしくはサブグループB呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ヒトパピローマウイルス、1型もしくは2型ヒト免疫不全ウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、狂犬病ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、フィロウイルス、ブニヤウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス、ヒトメタニューモウイルス、エボラウイルス(ザイールエボラウイルスなど)、インフルエンザウイルスまたは高度病原性コロナウイルス(SARS、MERS)由来の1種またはそれ以上の異種エンベロープタンパク質(またはその抗原性断片)を、開示された組換えパラミクソウイルスによって発現させることができる。有用なエンベロープタンパク質の例として、それだけには限らないが、麻疹ウイルスHAおよびFタンパク質、サブグループAまたはサブグループB呼吸器合胞体ウイルスF、GおよびSHタンパク質、ムンプスウイルスHNおよびFタンパク質、ヒトパピローマウイルスL1タンパク質、1型または2型ヒト免疫不全ウイルスgp160タンパク質、単純ヘルペスウイルスおよびサイトメガロウイルスgB、gC、gD、gE、gG、gH、gI、gJ、gK、gLおよびgMタンパク質、狂犬病ウイルスGタンパク質、エプスタイン・バーウイルスgp350タンパク質、フィロウイルスGタンパク質、ブニヤウイルスGタンパク質、フラビウイルスプレEおよびNS1タンパク質、ヒトメタニューモウイルス(HMPV)GおよびFタンパク質、エボラウイルスGPタンパク質、アルファウイルスEタンパク質ならびにSARSおよびMERS Sタンパク質ならびにそれらの抗原性ドメイン、断片およびエピトープが挙げられる。1種またはそれ以上の異種遺伝子または転写単位を、パラミクソウイルスウイルスゲノムまたはアンチゲノム中に挿入する例示的方法は、各々、参照により本明細書に組み込まれるWO04/027037およびUS2013/0052718に記載されている。
MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNYTLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVSKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMSIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITTIIIVIIVILLSLIAVGLLLYCKARSTPVTLSKDQLSGINNIAFSN(配列番号1)
RSV F B1 HEKタンパク質配列、受託番号AAB82436:
MELLIHRLSAIFLTLAINALYLTSSQNITEEFYQSTCSAVSRGYFSALRTGWYTSVITIELSNIKETKCNGTDTKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQNTPAANNRARREAPQYMNYTINTTKNLNVSISKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGIAVSKVLHLEGEVNKIKNALLSTNKAVVSLSNGVSVLTSKVLDLKNYINNQLLPIVNQQSCRISNIETVIEFQQKNSRLLEINREFSVNAGVTTPLSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSSNVQIVRQQSYSIMSIIKEEVLAYVVQLPIYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNIKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQADTCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVSLCNTDIFNSKYDCKIMTSKTDISSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKLEGKNLYVKGEPIINYYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRRSDELLHNVNTGKSTTNIMITTIIIVIIVVLLSLIAIGLLLYCKAKNTPVTLSKDQLSGINNIAFSK(配列番号2、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、GenBank受託番号AAB82436)
RSV F B1 HEK核酸配列:
auggagcugcugauccacagguuaagugcaaucuuccuaacucuugcuauuaaugcauuguaccucaccucaagucagaacauaacugaggaguuuuaccaaucgacauguagugcaguuagcagagguuauuuuagugcuuuaagaacagguugguauaccagugucauaacaauagaauuaaguaauauaaaagaaaccaaaugcaauggaacugacacuaaaguaaaacuuauaaaacaagaauuagauaaguauaagaaugcagugacagaauuacagcuacuuaugcaaaacacaccagcugccaacaaccgggccagaagagaagcaccacaguauaugaacuauacaaucaauaccacuaaaaaccuaaauguaucaauaagcaagaagaggaaacgaagauuucugggcuucuuguuagguguaggaucugcaauagcaagugguauagcuguauccaaaguucuacaccuugaaggagaagugaacaagaucaaaaaugcuuuguuaucuacaaacaaagcuguagucagucuaucaaauggggucaguguuuuaaccagcaaaguguuagaucucaagaauuacauaaauaaccaauuauuacccauaguaaaucaacagagcugucgcaucuccaacauugaaacaguuauagaauuccagcagaagaacagcagauuguuggaaaucaacagagaauucagugucaaugcagguguaacaacaccuuuaagcacuuacauguuaacaaacagugaguuacuaucauugaucaaugauaugccuauaacaaaugaucagaaaaaauuaaugucaagcaauguucagauaguaaggcaacaaaguuauucuaucaugucuauaauaaaggaagaaguccuugcauauguuguacagcuaccuaucuaugguguaauagauacaccuugcuggaaauuacacacaucaccucuaugcaccaccaacaucaaagaaggaucaaauauuuguuuaacaaggacugauagaggaugguauugugauaaugcaggaucaguauccuucuuuccacaggcugacacuuguaaaguacaguccaaucgaguauuuugugacacuaugaacaguuugacauuaccaagugaagucagccuuuguaacacugacauauucaauuccaaguaugacugcaaaauuaugacaucaaaaacagacauaagcagcucaguaauuacuucucuuggagcuauagugucaugcuaugguaaaacuaaaugcacugcauccaacaaaaaucgugggauuauaaagacauuuucuaaugguugugacuaugugucaaacaaaggaguagauacugugucagugggcaacacuuuauacuauguaaacaagcuggaaggcaagaaccuuuauguaaaaggggaaccuauaauaaauuacuaugacccucuaguguuuccuucugaugaguuugaugcaucaauaucucaagucaaugaaaaaaucaaucaaaguuuagcuuuuauucguagaucugaugaauuacuacauaauguaaauacuggcaaaucuacuacaaauauuaugauaacuacaauuauuauaguaaucauuguaguauuguuaucauuaauagcuauugguuugcuguuguauugcaaagccaaaaacacaccaguuacacuaagcaaagaccaacuaaguggaaucaauaauauugcauucagcaaauag(配列番号3、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、GenBank受託番号:AF013254.1、ヌクレオチド5666〜7390)
シグナルペプチド(配列番号1、残基1〜22):MELLILKANAITTILTAVTFCF
F2ポリペプチド(配列番号1、残基23〜109):ASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARR
Pep27(配列番号1、残基110〜136):ELPRFMNYTLNNAKKTNVTLSKKRKRR
F1(配列番号1、残基137〜574):
FLGFLLGVGSAIASGVAVSKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMSIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITTIIIVIIVILLSLIAVGLLLYCKARSTPVTLSKDQLSGINNIAFSN
成熟タンパク質のF1エクトドメイン(配列番号1、残基137〜529):
FLGFLLGVGSAIASGVAVSKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMSIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITT
F1膜貫通ドメイン(配列番号1、残基530〜550):IIIVIIVILLSLIAVGLLLYC
F1 CT(配列番号1、残基551〜574):KARSTPVTLSKDQLSGINNIAFSN
GeneArt最適化されたRSV F A2 HEK DNA配列:
atggaactgctgatcctgaaggccaacgccatcacaacaatcctgaccgccgtgaccttctgcttcgccagcggccagaacatcaccgaggaattctaccagagcacctgtagcgccgtgtccaagggctacctgagcgccctgagaaccggctggtacaccagcgtgatcaccatcgagctgtccaacatcaaagaaaacaagtgcaacggcaccgacgccaaagtgaagctgatcaagcaggaactggacaagtacaagaacgccgtgaccgagctgcagctgctgatgcagtccacccccgccaccaacaaccgggccagaagagaactgccccggttcatgaactacaccctcaacaacgccaaaaagaccaacgtgaccctgagcaagaagcggaagcggcggttcctgggcttcctgctgggcgtgggcagcgccattgcctctggcgtggccgtgtctaaggtgctgcacctggaaggcgaagtgaacaagatcaagagcgccctgctgtccacaaacaaggccgtggtgtccctgagcaacggcgtgtccgtgctgacctccaaggtgctggatctgaagaactacatcgacaagcagctgctgcccatcgtgaacaagcagagctgcagcatcagcaacatcgagacagtgatcgagttccagcagaagaacaaccggctgctggaaatcacccgcgagttcagcgtgaacgccggcgtgaccacccccgtgtccacctacatgctgaccaacagcgagctgctgtccctgatcaatgacatgcccatcaccaacgaccagaaaaagctgatgagcaacaacgtgcagatcgtgcggcagcagagctactccatcatgagcatcatcaaagaagaggtgctggcctacgtggtgcagctgcccctgtacggcgtgatcgacaccccctgctggaagctgcacaccagccccctgtgcaccaccaacacaaaagagggcagcaacatctgcctgacccggaccgaccggggctggtactgcgataatgccggcagcgtgtcattctttccacaggccgagacatgcaaggtgcagagcaaccgggtgttctgcgacaccatgaacagcctgaccctgccctccgaagtgaacctgtgcaacgtggacatcttcaaccctaagtacgactgcaagatcatgaccagcaagaccgacgtgtccagctccgtgatcacctccctgggcgccatcgtgtcctgctacggcaagaccaagtgcaccgccagcaacaagaaccggggcatcatcaagaccttcagcaacggctgcgactacgtgtccaacaagggggtggacaccgtgtccgtgggcaacaccctgtactacgtgaacaaacaggaaggcaagagcctgtacgtgaagggcgagcccatcatcaacttctacgaccccctggtgttccccagcgacgagttcgacgccagcatcagccaggtcaacgagaagatcaaccagagcctggccttcatcagaaagagcgacgagctgctgcacaatgtgaatgccggcaagagcaccacaaacatcatgatcaccactatcatcatcgtgatcatcgtcatcctgctgagtctgatcgccgtgggcctgctgctgtactgcaaggccagatccacccctgtgaccctgtccaaggatcagctgtccggcatcaacaatatcgccttctccaactga(配列番号4)
GenScript最適化されたRSV F A2 HEK DNA配列:
atggaactgctgatcctgaaagccaacgctattactactatcctgaccgccgtgacattttgcttcgcatctggacagaacattactgaggaattctaccagtcaacatgcagcgccgtgtccaaaggatacctgagcgccctgcggaccggctggtatacatcagtgattactatcgagctgtccaacatcaaggaaaacaaatgtaatgggaccgacgcaaaggtgaaactgatcaagcaggagctggataagtacaaaaatgccgtgacagaactgcagctgctgatgcagtccacaccagcaactaacaatcgcgcccggagagagctgccccggttcatgaactataccctgaacaatgctaagaaaaccaatgtgacactgtccaagaaacgcaagaggcgcttcctgggatttctgctgggcgtggggtctgccatcgctagtggagtggccgtctctaaagtcctgcacctggagggcgaagtgaacaagatcaaaagcgccctgctgtccactaacaaggcagtggtcagtctgtcaaatggcgtgtccgtcctgacctctaaggtgctggacctgaaaaattatattgataagcagctgctgcctatcgtcaacaaacagagctgctccatttctaatatcgagacagtgatcgaattccagcagaagaacaatagactgctggagattaccagagagttcagcgtgaacgccggcgtcaccacacccgtgtccacctacatgctgacaaatagtgagctgctgtcactgattaacgacatgcctatcaccaatgatcagaagaaactgatgtccaacaatgtgcagatcgtcagacagcagagttactcaatcatgtctatcattaaggaggaagtcctggcctacgtggtccagctgccactgtatggcgtgatcgacaccccctgctggaaactgcatacatctcctctgtgcactaccaacacaaaggaaggaagtaatatctgcctgactcgaaccgaccggggatggtactgtgataacgcaggcagcgtgtccttctttccacaggccgagacctgcaaggtccagagcaacagggtgttctgtgacactatgaatagcctgaccctgccttccgaagtcaacctgtgcaatgtggacatctttaatccaaagtacgattgtaagatcatgactagcaagaccgatgtcagctcctctgtgattacttctctgggggccatcgtgagttgctacggaaagacaaaatgtactgccagcaacaaaaatcgcggcatcattaagaccttctccaacgggtgcgactatgtctctaacaagggcgtggatacagtgagtgtcgggaacactctgtactatgtcaataagcaggagggaaaaagcctgtacgtgaagggcgaacccatcattaacttctatgaccccctggtgttcccttccgacgagtttgatgcatctattagtcaggtgaacgaaaaaatcaatcagagtctggcctttattcggaagtcagatgagctgctgcacaacgtgaatgctggcaaatctacaactaacatcatgatcaccacaatcatcatcgtgattatcgtcattctgctgtcactgatcgctgtggggctgctgctgtactgtaaggcaagaagcaccccagtcactctgtcaaaagaccagctgtcagggattaacaacattgccttcagtaactga(配列番号5)
HEK置換を有するRSV F A2タンパク質(RSV F_A2_HEK):配列番号1
GeneArt最適化されたRSV F_A2_HEK DNA配列:
atggaactgctgatcctgaaggccaacgccatcacaacaatcctgaccgccgtgaccttctgcttcgccagcggccagaacatcaccgaggaattctaccagagcacctgtagcgccgtgtccaagggctacctgagcgccctgagaaccggctggtacaccagcgtgatcaccatcgagctgtccaacatcaaagaaaacaagtgcaacggcaccgacgccaaagtgaagctgatcaagcaggaactggacaagtacaagaacgccgtgaccgagctgcagctgctgatgcagtccacccccgccaccaacaaccgggccagaagagaactgccccggttcatgaactacaccctcaacaacgccaaaaagaccaacgtgaccctgagcaagaagcggaagcggcggttcctgggcttcctgctgggcgtgggcagcgccattgcctctggcgtggccgtgtctaaggtgctgcacctggaaggcgaagtgaacaagatcaagagcgccctgctgtccacaaacaaggccgtggtgtccctgagcaacggcgtgtccgtgctgacctccaaggtgctggatctgaagaactacatcgacaagcagctgctgcccatcgtgaacaagcagagctgcagcatcagcaacatcgagacagtgatcgagttccagcagaagaacaaccggctgctggaaatcacccgcgagttcagcgtgaacgccggcgtgaccacccccgtgtccacctacatgctgaccaacagcgagctgctgtccctgatcaatgacatgcccatcaccaacgaccagaaaaagctgatgagcaacaacgtgcagatcgtgcggcagcagagctactccatcatgagcatcatcaaagaagaggtgctggcctacgtggtgcagctgcccctgtacggcgtgatcgacaccccctgctggaagctgcacaccagccccctgtgcaccaccaacacaaaagagggcagcaacatctgcctgacccggaccgaccggggctggtactgcgataatgccggcagcgtgtcattctttccacaggccgagacatgcaaggtgcagagcaaccgggtgttctgcgacaccatgaacagcctgaccctgccctccgaagtgaacctgtgcaacgtggacatcttcaaccctaagtacgactgcaagatcatgaccagcaagaccgacgtgtccagctccgtgatcacctccctgggcgccatcgtgtcctgctacggcaagaccaagtgcaccgccagcaacaagaaccggggcatcatcaagaccttcagcaacggctgcgactacgtgtccaacaagggggtggacaccgtgtccgtgggcaacaccctgtactacgtgaacaaacaggaaggcaagagcctgtacgtgaagggcgagcccatcatcaacttctacgaccccctggtgttccccagcgacgagttcgacgccagcatcagccaggtcaacgagaagatcaaccagagcctggccttcatcagaaagagcgacgagctgctgcacaatgtgaatgccggcaagagcaccacaaacatcatgatcaccactatcatcatcgtgatcatcgtcatcctgctgagtctgatcgccgtgggcctgctgctgtactgcaaggccagatccacccctgtgaccctgtccaaggatcagctgtccggcatcaacaatatcgccttctccaactga(配列番号6)
GenScript最適化されたRSV F_A2_HEK DNA配列:
atggaactgctgatcctgaaagccaacgctattactactatcctgaccgccgtgacattttgcttcgcatctggacagaacattactgaggaattctaccagtcaacatgcagcgccgtgtccaaaggatacctgagcgccctgcggaccggctggtatacatcagtgattactatcgagctgtccaacatcaaggaaaacaaatgtaatgggaccgacgcaaaggtgaaactgatcaagcaggagctggataagtacaaaaatgccgtgacagaactgcagctgctgatgcagtccacaccagcaactaacaatcgcgcccggagagagctgccccggttcatgaactataccctgaacaatgctaagaaaaccaatgtgacactgtccaagaaacgcaagaggcgcttcctgggatttctgctgggcgtggggtctgccatcgctagtggagtggccgtctctaaagtcctgcacctggagggcgaagtgaacaagatcaaaagcgccctgctgtccactaacaaggcagtggtcagtctgtcaaatggcgtgtccgtcctgacctctaaggtgctggacctgaaaaattatattgataagcagctgctgcctatcgtcaacaaacagagctgctccatttctaatatcgagacagtgatcgaattccagcagaagaacaatagactgctggagattaccagagagttcagcgtgaacgccggcgtcaccacacccgtgtccacctacatgctgacaaatagtgagctgctgtcactgattaacgacatgcctatcaccaatgatcagaagaaactgatgtccaacaatgtgcagatcgtcagacagcagagttactcaatcatgtctatcattaaggaggaagtcctggcctacgtggtccagctgccactgtatggcgtgatcgacaccccctgctggaaactgcatacatctcctctgtgcactaccaacacaaaggaaggaagtaatatctgcctgactcgaaccgaccggggatggtactgtgataacgcaggcagcgtgtccttctttccacaggccgagacctgcaaggtccagagcaacagggtgttctgtgacactatgaatagcctgaccctgccttccgaagtcaacctgtgcaatgtggacatctttaatccaaagtacgattgtaagatcatgactagcaagaccgatgtcagctcctctgtgattacttctctgggggccatcgtgagttgctacggaaagacaaaatgtactgccagcaacaaaaatcgcggcatcattaagaccttctccaacgggtgcgactatgtctctaacaagggcgtggatacagtgagtgtcgggaacactctgtactatgtcaataagcaggagggaaaaagcctgtacgtgaagggcgaacccatcattaacttctatgaccccctggtgttcccttccgacgagtttgatgcatctattagtcaggtgaacgaaaaaatcaatcagagtctggcctttattcggaagtcagatgagctgctgcacaacgtgaatgctggcaaatctacaactaacatcatgatcaccacaatcatcatcgtgattatcgtcattctgctgtcactgatcgctgtggggctgctgctgtactgtaaggcaagaagcaccccagtcactctgtcaaaagaccagctgtcagggattaacaacattgccttcagtaactga(配列番号7)
HEKおよびDS−Cav1置換およびHPIV1 F CTドメインを含むA2株由来のhRSV Fタンパク質(RSV FA2_HEK_DS−Cav1_H1CT):
MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNYTLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVCKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTFKVLDLKNYIDKQLLPILNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMCIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITTIIIVIIVILLSLIAVGLLLYCRVRRLLVMINSTHNSPVNAYTLESRMRNPYMGNNSN(配列番号133)
GenScript最適化されたRSV F A2_HEK_DS−Cav1_H1CT DNA配列:
atggaactgctgatcctgaaagccaacgctattactactatcctgaccgccgtgacattttgcttcgcatctggacagaacattactgaggaattctaccagtcaacatgcagcgccgtgtccaaaggatacctgagcgccctgcggaccggctggtatacatcagtgattactatcgagctgtccaacatcaaggaaaacaaatgtaatgggaccgacgcaaaggtgaaactgatcaagcaggagctggataagtacaaaaatgccgtgacagaactgcagctgctgatgcagtccacaccagcaactaacaatcgcgcccggagagagctgccccggttcatgaactataccctgaacaatgctaagaaaaccaatgtgacactgtccaagaaacgcaagaggcgcttcctgggatttctgctgggcgtggggtctgccatcgctagtggagtggccgtctgcaaagtcctgcacctggagggcgaagtgaacaagatcaaaagcgccctgctgtccactaacaaggcagtggtcagtctgtcaaatggcgtgtccgtcctgaccttcaaggtgctggacctgaaaaattatattgataagcagctgctgcctatcctgaacaaacagagctgctccatttctaatatcgagacagtgatcgaattccagcagaagaacaatagactgctggagattaccagagagttcagcgtgaacgccggcgtcaccacacccgtgtccacctacatgctgacaaatagtgagctgctgtcactgattaacgacatgcctatcaccaatgatcagaagaaactgatgtccaacaatgtgcagatcgtcagacagcagagttactcaatcatgtgcatcattaaggaggaagtcctggcctacgtggtccagctgccactgtatggcgtgatcgacaccccctgctggaaactgcatacatctcctctgtgcactaccaacacaaaggaaggaagtaatatctgcctgactcgaaccgaccggggatggtactgtgataacgcaggcagcgtgtccttctttccacaggccgagacctgcaaggtccagagcaacagggtgttctgtgacactatgaatagcctgaccctgccttccgaagtcaacctgtgcaatgtggacatctttaatccaaagtacgattgtaagatcatgactagcaagaccgatgtcagctcctctgtgattacttctctgggggccatcgtgagttgctacggaaagacaaaatgtactgccagcaacaaaaatcgcggcatcattaagaccttctccaacgggtgcgactatgtctctaacaagggcgtggatacagtgagtgtcgggaacactctgtactatgtcaataagcaggagggaaaaagcctgtacgtgaagggcgaacccatcattaacttctatgaccccctggtgttcccttccgacgagtttgatgcatctattagtcaggtgaacgaaaaaatcaatcagagtctggcctttattcggaagtcagatgagctgctgcacaacgtgaatgctggcaaatctacaactaacatcatgatcaccacaatcatcatcgtgattatcgtcattctgctgtcactgatcgctgtggggctgctgctgtactgtcgagtgcggagactgctggtcatgattaacagcacccacaattcccccgtcaacgcctacacactggagtctaggatgcgcaatccttatatggggaacaatagcaactgatag(配列番号134)
HEKおよびDS−Cav1置換ならびにHPIV1 F TMおよびCTドメインを含むA2株由来のhRSV Fタンパク質(RSV F A2_HEK_DS−Cav1_H1TMCT):
MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNYTLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVCKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTFKVLDLKNYIDKQLLPILNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMCIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITTQIIMIIIVCILIIIICGILYYLYRVRRLLVMINSTHNSPVNAYTLESRMRNPYMGNNSN(配列番号135)
GenScript最適化されたRSV F A2_HEK_DS−Cav1_H1TMCT DNA配列:
atggaactgctgatcctgaaagccaacgctattactactatcctgaccgccgtgacattttgcttcgcatctggacagaacattactgaggaattctaccagtcaacatgcagcgccgtgtccaaaggatacctgagcgccctgcggaccggctggtatacatcagtgattactatcgagctgtccaacatcaaggaaaacaaatgtaatgggaccgacgcaaaggtgaaactgatcaagcaggagctggataagtacaaaaatgccgtgacagaactgcagctgctgatgcagtccacaccagcaactaacaatcgcgcccggagagagctgccccggttcatgaactataccctgaacaatgctaagaaaaccaatgtgacactgtccaagaaacgcaagaggcgcttcctgggatttctgctgggcgtggggtctgccatcgctagtggagtggccgtctgcaaagtcctgcacctggagggcgaagtgaacaagatcaaaagcgccctgctgtccactaacaaggcagtggtcagtctgtcaaatggcgtgtccgtcctgaccttcaaggtgctggacctgaaaaattatattgataagcagctgctgcctatcctgaacaaacagagctgctccatttctaatatcgagacagtgatcgaattccagcagaagaacaatagactgctggagattaccagagagttcagcgtgaacgccggcgtcaccacacccgtgtccacctacatgctgacaaatagtgagctgctgtcactgattaacgacatgcctatcaccaatgatcagaagaaactgatgtccaacaatgtgcagatcgtcagacagcagagttactcaatcatgtgcatcattaaggaggaagtcctggcctacgtggtccagctgccactgtatggcgtgatcgacaccccctgctggaaactgcatacatctcctctgtgcactaccaacacaaaggaaggaagtaatatctgcctgactcgaaccgaccggggatggtactgtgataacgcaggcagcgtgtccttctttccacaggccgagacctgcaaggtccagagcaacagggtgttctgtgacactatgaatagcctgaccctgccttccgaagtcaacctgtgcaatgtggacatctttaatccaaagtacgattgtaagatcatgactagcaagaccgatgtcagctcctctgtgattacttctctgggggccatcgtgagttgctacggaaagacaaaatgtactgccagcaacaaaaatcgcggcatcattaagaccttctccaacgggtgcgactatgtctctaacaagggcgtggatacagtgagtgtcgggaacactctgtactatgtcaataagcaggagggaaaaagcctgtacgtgaagggcgaacccatcattaacttctatgaccccctggtgttcccttccgacgagtttgatgcatctattagtcaggtgaacgaaaaaatcaatcagagtctggcctttattcggaagtcagatgagctgctgcacaacgtgaatgctggcaaatctacaactaacatcatgatcaccacacagatcattatgatcattatcgtgtgcattctgattatcattatctgtggcatcctgtactatctgtaccgagtgcggagactgctggtcatgattaacagcacccacaattcccccgtcaacgcctacacactggagtctaggatgcgcaatccttatatggggaacaatagcaactgatag(配列番号136)
HEKおよびDS−Cav1置換ならびにHPIV3 F CTドメイン(RSV F_HEK_DS−Cav1_H3CT)タンパク質配列を含むA2株由来のhRSV Fタンパク質:
MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNYTLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVCKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTFKVLDLKNYIDKQLLPILNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMCIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITTIIIVIIVILLSLIAVGLLLYCKYYRIQKRNRVDQNDKPYVLTNK(配列番号8)
GenScript最適化されたRSV F_HEK_DS−Cav1_H3CT DNA配列:
atggaactgctgatcctgaaagccaacgctattactactatcctgaccgccgtgacattttgcttcgcatctggacagaacattactgaggaattctaccagtcaacatgcagcgccgtgtccaaaggatacctgagcgccctgcggaccggctggtatacatcagtgattactatcgagctgtccaacatcaaggaaaacaaatgtaatgggaccgacgcaaaggtgaaactgatcaagcaggagctggataagtacaaaaatgccgtgacagaactgcagctgctgatgcagtccacaccagcaactaacaatcgcgcccggagagagctgccccggttcatgaactataccctgaacaatgctaagaaaaccaatgtgacactgtccaagaaacgcaagaggcgcttcctgggatttctgctgggcgtggggtctgccatcgctagtggagtggccgtctgcaaagtcctgcacctggagggcgaagtgaacaagatcaaaagcgccctgctgtccactaacaaggcagtggtcagtctgtcaaatggcgtgtccgtcctgaccttcaaggtgctggacctgaaaaattatattgataagcagctgctgcctatcctgaacaaacagagctgctccatttctaatatcgagacagtgatcgaattccagcagaagaacaatagactgctggagattaccagagagttcagcgtgaacgccggcgtcaccacacccgtgtccacctacatgctgacaaatagtgagctgctgtcactgattaacgacatgcctatcaccaatgatcagaagaaactgatgtccaacaatgtgcagatcgtcagacagcagagttactcaatcatgtgcatcattaaggaggaagtcctggcctacgtggtccagctgccactgtatggcgtgatcgacaccccctgctggaaactgcatacatctcctctgtgcactaccaacacaaaggaaggaagtaatatctgcctgactcgaaccgaccggggatggtactgtgataacgcaggcagcgtgtccttctttccacaggccgagacctgcaaggtccagagcaacagggtgttctgtgacactatgaatagcctgaccctgccttccgaagtcaacctgtgcaatgtggacatctttaatccaaagtacgattgtaagatcatgactagcaagaccgatgtcagctcctctgtgattacttctctgggggccatcgtgagttgctacggaaagacaaaatgtactgccagcaacaaaaatcgcggcatcattaagaccttctccaacgggtgcgactatgtctctaacaagggcgtggatacagtgagtgtcgggaacactctgtactatgtcaataagcaggagggaaaaagcctgtacgtgaagggcgaacccatcattaacttctatgaccccctggtgttcccttccgacgagtttgatgcatctattagtcaggtgaacgaaaaaatcaatcagagtctggcctttattcggaagtcagatgagctgctgcacaacgtgaatgctggcaaatctacaactaacatcatgatcaccacaatcatcatcgtgattatcgtcattctgctgtcactgatcgctgtggggctgctgctgtactgtaagtactaccgtatccagaagaggaacagagttgaccagaacgataagccatacgtgctcactaacaagtga(配列番号9)
HEKおよびDS−Cav1置換ならびにHPIV3 F TMおよびCTドメインを含むA2株由来のhRSV Fタンパク質(RSV F_HEK_DS−Cav1_H3TMCT)タンパク質配列:
MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNYTLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVCKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTFKVLDLKNYIDKQLLPILNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMCIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITTIIIILIMIIILFIINITIITIAIKYYRIQKRNRVDQNDKPYVLTNK(配列番号10)
GenScript最適化されたRSV F_HEK_DS−Cav1_H3TMCT DNA配列:
atggaactgctgatcctgaaagccaacgctattactactatcctgaccgccgtgacattttgcttcgcatctggacagaacattactgaggaattctaccagtcaacatgcagcgccgtgtccaaaggatacctgagcgccctgcggaccggctggtatacatcagtgattactatcgagctgtccaacatcaaggaaaacaaatgtaatgggaccgacgcaaaggtgaaactgatcaagcaggagctggataagtacaaaaatgccgtgacagaactgcagctgctgatgcagtccacaccagcaactaacaatcgcgcccggagagagctgccccggttcatgaactataccctgaacaatgctaagaaaaccaatgtgacactgtccaagaaacgcaagaggcgcttcctgggatttctgctgggcgtggggtctgccatcgctagtggagtggccgtctgcaaagtcctgcacctggagggcgaagtgaacaagatcaaaagcgccctgctgtccactaacaaggcagtggtcagtctgtcaaatggcgtgtccgtcctgaccttcaaggtgctggacctgaaaaattatattgataagcagctgctgcctatcctgaacaaacagagctgctccatttctaatatcgagacagtgatcgaattccagcagaagaacaatagactgctggagattaccagagagttcagcgtgaacgccggcgtcaccacacccgtgtccacctacatgctgacaaatagtgagctgctgtcactgattaacgacatgcctatcaccaatgatcagaagaaactgatgtccaacaatgtgcagatcgtcagacagcagagttactcaatcatgtgcatcattaaggaggaagtcctggcctacgtggtccagctgccactgtatggcgtgatcgacaccccctgctggaaactgcatacatctcctctgtgcactaccaacacaaaggaaggaagtaatatctgcctgactcgaaccgaccggggatggtactgtgataacgcaggcagcgtgtccttctttccacaggccgagacctgcaaggtccagagcaacagggtgttctgtgacactatgaatagcctgaccctgccttccgaagtcaacctgtgcaatgtggacatctttaatccaaagtacgattgtaagatcatgactagcaagaccgatgtcagctcctctgtgattacttctctgggggccatcgtgagttgctacggaaagacaaaatgtactgccagcaacaaaaatcgcggcatcattaagaccttctccaacgggtgcgactatgtctctaacaagggcgtggatacagtgagtgtcgggaacactctgtactatgtcaataagcaggagggaaaaagcctgtacgtgaagggcgaacccatcattaacttctatgaccccctggtgttcccttccgacgagtttgatgcatctattagtcaggtgaacgaaaaaatcaatcagagtctggcctttattcggaagtcagatgagctgctgcacaacgtgaatgctggcaaatctacaactaacatcatgatcaccacaatcatcatcatcttgatcatgatcatcatcctgttcatcatcaacatcacaatcatcaccatcgctatcaagtactaccgtatccagaagaggaacagagttgaccagaacgataagccatacgtgctcactaacaagtga(配列番号11)
HEK置換ならびにBPIV3 F TMおよびCTドメインを含むA2株由来のhRSV Fタンパク質(RSV F_A2_HEK_B3TMCT)タンパク質配列:
MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNYTLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVSKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMSIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITTITIIIVMIIILVIINITIIVVIIKFHRIQGKDQNDKNSEPYILTNRQ(配列番号12)
GeneArt最適化されたRSV F_A2_HEK_B3TMCT DNA配列:
atggaactgctgatcctgaaggccaacgccatcaccaccatcctgaccgccgtgaccttctgctttgccagcggccagaacatcaccgaggaattctaccagagcacctgtagcgccgtgtccaagggctacctgagcgccctgagaaccggctggtacaccagcgtgatcaccatcgagctgagcaacatcaaagaaaacaagtgcaacggcaccgacgccaaagtgaagctgatcaagcaggaactggacaagtacaagaatgccgtgaccgaactgcagctgctgatgcagagcacccccgccaccaacaaccgggccagaagagaactgcccagattcatgaactacaccctgaacaacgccaaaaagaccaacgtgaccctgagcaagaagcggaagcggcggttcctgggctttctgctgggagtgggaagcgccattgctagcggagtggccgtgtctaaggtgctgcacctggaaggcgaagtgaacaagatcaagtccgccctgctgagcaccaacaaggccgtggtgtctctgagcaacggcgtgtccgtgctgaccagcaaggtgctggatctgaagaactacatcgacaaacagctgctgcccatcgtgaacaagcagagctgcagcatcagcaacatcgagacagtgatcgagttccagcagaagaacaaccggctgctggaaatcacccgcgagttcagcgtgaacgctggcgtgaccacccccgtgtccacctacatgctgaccaacagcgagctgctgtccctgatcaacgacatgcccatcaccaacgaccagaaaaagctgatgagcaacaacgtgcagatcgtgcggcagcagagctactccatcatgagcattatcaaagaagaggtgctggcctacgtggtgcagctgcctctgtacggcgtgatcgacaccccctgctggaagctgcacaccagccctctgtgcaccaccaacaccaaagagggctccaacatctgcctgacccggaccgacagaggctggtactgcgataatgccggctccgtctcattctttccacaagccgagacatgcaaggtgcagagcaaccgggtgttctgcgacaccatgaacagcctgaccctgccctccgaagtgaatctgtgcaacgtggacatcttcaaccctaagtacgactgcaagatcatgacctccaagaccgacgtgtccagctccgtgatcacaagcctgggcgccatcgtgtcctgctacggcaagaccaagtgcaccgccagcaacaagaaccggggcatcatcaagaccttcagcaacggctgcgactacgtgtccaacaagggggtggacaccgtgtctgtgggcaacaccctgtactacgtgaacaaacaggaaggcaagagcctgtacgtgaagggcgagcccatcatcaacttctacgaccccctggtgttccccagcgacgagttcgatgccagcatctcccaagtgaacgagaagatcaaccagagcctggccttcatcagaaagtccgatgagctgctgcacaatgtgaacgccggcaagtccaccaccaatatcatgatcaccacaatcaccatcatcattgtgatgattatcatcctcgtgatcatcaacatcacaatcatcgtcgtgattattaagttccaccggatccagggcaaggaccagaacgacaagaactccgagccctacatcctgacaaaccggcagtga(配列番号13)
HEKおよびDS置換、hRSV F TM ドメインおよびBPIV3 F CTドメインを含むA2株由来のhRSV Fタンパク質(RSV F_A2_HEK_DS_B3CT)タンパク質配列:
MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNYTLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVCKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMCIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITTIIIVIIVILLSLIAVGLLLYCIIKFHRIQGKDQNDKNSEPYILTNRQ(配列番号14)
GeneArt最適化されたRSV F_A2_HEK_DS_B3CT DNA配列:atggaactgctgatcctgaaggccaacgccatcaccaccatcctgaccgccgtgaccttctgctttgccagcggccagaacatcaccgaggaattctaccagagcacctgtagcgccgtgtccaagggctacctgagcgccctgagaaccggctggtacaccagcgtgatcaccatcgagctgagcaacatcaaagaaaacaagtgcaacggcaccgacgccaaagtgaagctgatcaagcaggaactggacaagtacaagaatgccgtgaccgaactgcagctgctgatgcagagcacccccgccaccaacaaccgggccagaagagaactgcccagattcatgaactacaccctgaacaacgccaaaaagaccaacgtgaccctgagcaagaagcggaagcggcggttcctgggctttctgctgggagtgggaagcgccattgctagcggagtggccgtgtgcaaggtgctgcacctggaaggcgaagtgaacaagatcaagtccgccctgctgagcaccaacaaggccgtggtgtctctgagcaacggcgtgtccgtgctgaccagcaaggtgctggatctgaagaactacatcgacaaacagctgctgcccatcgtgaacaagcagagctgcagcatcagcaacatcgagacagtgatcgagttccagcagaagaacaaccggctgctggaaatcacccgcgagttcagcgtgaacgctggcgtgaccacccccgtgtccacctacatgctgaccaacagcgagctgctgtccctgatcaacgacatgcccatcaccaacgaccagaaaaagctgatgagcaacaacgtgcagatcgtgcggcagcagagctactccatcatgtgcatcatcaaagaagaggtgctggcctacgtggtgcagctgcctctgtacggcgtgatcgacaccccctgctggaagctgcacaccagccctctgtgcaccaccaacaccaaagagggctccaacatctgcctgacccggaccgacagaggctggtactgcgataatgccggctccgtctcattctttccacaagccgagacatgcaaggtgcagagcaaccgggtgttctgcgacaccatgaacagcctgaccctgccctccgaagtgaatctgtgcaacgtggacatcttcaaccctaagtacgactgcaagatcatgacctccaagaccgacgtgtccagctccgtgatcacaagcctgggcgccatcgtgtcctgctacggcaagaccaagtgcaccgccagcaacaagaaccggggcatcatcaagaccttcagcaacggctgcgactacgtgtccaacaagggggtggacaccgtgtctgtgggcaacaccctgtactacgtgaacaaacaggaaggcaagagcctgtacgtgaagggcgagcccatcatcaacttctacgaccccctggtgttccccagcgacgagttcgatgccagcatctcccaagtgaacgagaagatcaaccagagcctggccttcatcagaaagtccgatgagctgctgcacaatgtgaacgccggcaagtccaccaccaatatcatgatcaccacaatcatcatcgtgattatcgtgatcctgctgagcctgatcgccgtgggcctgctgctgtactgtatcatcaagttccaccggatccagggcaaggaccagaacgacaagaactccgagccctacatcctgacaaaccggcagtga(配列番号15)
HEKおよびDS−Cav1置換、hRSV FTMドメインおよびBPIV3 F CTドメインを含むA2株由来のhRSV Fタンパク質(RSV F_A2_HEK_DS−Cav1_B3CT)タンパク質配列:
MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNYTLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVCKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTFKVLDLKNYIDKQLLPILNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMCIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITTIIIVIIVILLSLIAVGLLLYCIIKFHRIQGKDQNDKNSEPYILTNRQ(配列番号16)
GeneArt最適化されたRSV F_A2_HEK_DS−Cav1_B3CT DNA配列:
atggaactgctgatcctgaaggccaacgccatcaccaccatcctgaccgccgtgaccttctgctttgccagcggccagaacatcaccgaggaattctaccagagcacctgtagcgccgtgtccaagggctacctgagcgccctgagaaccggctggtacaccagcgtgatcaccatcgagctgagcaacatcaaagaaaacaagtgcaacggcaccgacgccaaagtgaagctgatcaagcaggaactggacaagtacaagaatgccgtgaccgaactgcagctgctgatgcagagcacccccgccaccaacaaccgggccagaagagaactgcccagattcatgaactacaccctgaacaacgccaaaaagaccaacgtgaccctgagcaagaagcggaagcggcggttcctgggctttctgctgggagtgggaagcgccattgctagcggagtggccgtgtgcaaggtgctgcacctggaaggcgaagtgaacaagatcaagtccgccctgctgagcaccaacaaggccgtggtgtctctgagcaacggcgtgtccgtgctgaccttcaaggtgctggatctgaagaactacatcgacaaacagctgctgcccatcttgaacaagcagagctgcagcatcagcaacatcgagacagtgatcgagttccagcagaagaacaaccggctgctggaaatcacccgcgagttcagcgtgaacgctggcgtgaccacccccgtgtccacctacatgctgaccaacagcgagctgctgtccctgatcaacgacatgcccatcaccaacgaccagaaaaagctgatgagcaacaacgtgcagatcgtgcggcagcagagctactccatcatgtgcatcatcaaagaagaggtgctggcctacgtggtgcagctgcctctgtacggcgtgatcgacaccccctgctggaagctgcacaccagccctctgtgcaccaccaacaccaaagagggctccaacatctgcctgacccggaccgacagaggctggtactgcgataatgccggctccgtctcattctttccacaagccgagacatgcaaggtgcagagcaaccgggtgttctgcgacaccatgaacagcctgaccctgccctccgaagtgaatctgtgcaacgtggacatcttcaaccctaagtacgactgcaagatcatgacctccaagaccgacgtgtccagctccgtgatcacaagcctgggcgccatcgtgtcctgctacggcaagaccaagtgcaccgccagcaacaagaaccggggcatcatcaagaccttcagcaacggctgcgactacgtgtccaacaagggggtggacaccgtgtctgtgggcaacaccctgtactacgtgaacaaacaggaaggcaagagcctgtacgtgaagggcgagcccatcatcaacttctacgaccccctggtgttccccagcgacgagttcgatgccagcatctcccaagtgaacgagaagatcaaccagagcctggccttcatcagaaagtccgatgagctgctgcacaatgtgaacgccggcaagtccaccaccaatatcatgatcaccacaatcatcatcgtgattatcgtgatcctgctgagcctgatcgccgtgggcctgctgctgtactgtatcatcaagttccaccggatccagggcaaggaccagaacgacaagaactccgagccctacatcctgacaaaccggcagtga(配列番号17)
GenScript最適化されたRSV F_A2_HEK_DS−Cav1_B3CT DNA配列:
atggaactgctgatcctgaaagccaacgctattactactatcctgaccgccgtgacattttgcttcgcatctggacagaacattactgaggaattctaccagtcaacatgcagcgccgtgtccaaaggatacctgagcgccctgcggaccggctggtatacatcagtgattactatcgagctgtccaacatcaaggaaaacaaatgtaatgggaccgacgcaaaggtgaaactgatcaagcaggagctggataagtacaaaaatgccgtgacagaactgcagctgctgatgcagtccacaccagcaactaacaatcgcgcccggagagagctgccccggttcatgaactataccctgaacaatgctaagaaaaccaatgtgacactgtccaagaaacgcaagaggcgcttcctgggatttctgctgggcgtggggtctgccatcgctagtggagtggccgtctgcaaagtcctgcacctggagggcgaagtgaacaagatcaaaagcgccctgctgtccactaacaaggcagtggtcagtctgtcaaatggcgtgtccgtcctgaccttcaaggtgctggacctgaaaaattatattgataagcagctgctgcctatcctgaacaaacagagctgctccatttctaatatcgagacagtgatcgaattccagcagaagaacaatagactgctggagattaccagagagttcagcgtgaacgccggcgtcaccacacccgtgtccacctacatgctgacaaatagtgagctgctgtcactgattaacgacatgcctatcaccaatgatcagaagaaactgatgtccaacaatgtgcagatcgtcagacagcagagttactcaatcatgtgcatcattaaggaggaagtcctggcctacgtggtccagctgccactgtatggcgtgatcgacaccccctgctggaaactgcatacatctcctctgtgcactaccaacacaaaggaaggaagtaatatctgcctgactcgaaccgaccggggatggtactgtgataacgcaggcagcgtgtccttctttccacaggccgagacctgcaaggtccagagcaacagggtgttctgtgacactatgaatagcctgaccctgccttccgaagtcaacctgtgcaatgtggacatctttaatccaaagtacgattgtaagatcatgactagcaagaccgatgtcagctcctctgtgattacttctctgggggccatcgtgagttgctacggaaagacaaaatgtactgccagcaacaaaaatcgcggcatcattaagaccttctccaacgggtgcgactatgtctctaacaagggcgtggatacagtgagtgtcgggaacactctgtactatgtcaataagcaggagggaaaaagcctgtacgtgaagggcgaacccatcattaacttctatgaccccctggtgttcccttccgacgagtttgatgcatctattagtcaggtgaacgaaaaaatcaatcagagtctggcctttattcggaagtcagatgagctgctgcacaacgtgaatgctggcaaatctacaactaacatcatgatcaccacaatcatcatcgtgattatcgtcattctgctgtcactgatcgctgtggggctgctgctgtactgtatcattaagttccaccggatccagggcaaggaccagaacgataaaaatagcgagccctacattctgaccaacagacag(配列番号18)
HEKおよびDS置換ならびにBPIV3 F TMおよびCTドメインを含むA2株由来のhRSV Fタンパク質(RSV F_A2_HEK_DS_B3TMCT)タンパク質配列:
MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNYTLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVCKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMCIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITTITIIIVMIIILVIINITIIVVIIKFHRIQGKDQNDKNSEPYILTNRQ(配列番号19)
GeneArt最適化されたRSV F_A2_HEK_DS_B3TMCT DNA配列:
atggaactgctgatcctgaaggccaacgccatcaccaccatcctgaccgccgtgaccttctgctttgccagcggccagaacatcaccgaggaattctaccagagcacctgtagcgccgtgtccaagggctacctgagcgccctgagaaccggctggtacaccagcgtgatcaccatcgagctgagcaacatcaaagaaaacaagtgcaacggcaccgacgccaaagtgaagctgatcaagcaggaactggacaagtacaagaatgccgtgaccgaactgcagctgctgatgcagagcacccccgccaccaacaaccgggccagaagagaactgcccagattcatgaactacaccctgaacaacgccaaaaagaccaacgtgaccctgagcaagaagcggaagcggcggttcctgggctttctgctgggagtgggaagcgccattgctagcggagtggccgtgtgcaaggtgctgcacctggaaggcgaagtgaacaagatcaagtccgccctgctgagcaccaacaaggccgtggtgtctctgagcaacggcgtgtccgtgctgaccagcaaggtgctggatctgaagaactacatcgacaaacagctgctgcccatcgtgaacaagcagagctgcagcatcagcaacatcgagacagtgatcgagttccagcagaagaacaaccggctgctggaaatcacccgcgagttcagcgtgaacgctggcgtgaccacccccgtgtccacctacatgctgaccaacagcgagctgctgtccctgatcaacgacatgcccatcaccaacgaccagaaaaagctgatgagcaacaacgtgcagatcgtgcggcagcagagctactccatcatgtgcatcatcaaagaagaggtgctggcctacgtggtgcagctgcctctgtacggcgtgatcgacaccccctgctggaagctgcacaccagccctctgtgcaccaccaacaccaaagagggctccaacatctgcctgacccggaccgacagaggctggtactgcgataatgccggctccgtctcattctttccacaagccgagacatgcaaggtgcagagcaaccgggtgttctgcgacaccatgaacagcctgaccctgccctccgaagtgaatctgtgcaacgtggacatcttcaaccctaagtacgactgcaagatcatgacctccaagaccgacgtgtccagctccgtgatcacaagcctgggcgccatcgtgtcctgctacggcaagaccaagtgcaccgccagcaacaagaaccggggcatcatcaagaccttcagcaacggctgcgactacgtgtccaacaagggggtggacaccgtgtctgtgggcaacaccctgtactacgtgaacaaacaggaaggcaagagcctgtacgtgaagggcgagcccatcatcaacttctacgaccccctggtgttccccagcgacgagttcgatgccagcatctcccaagtgaacgagaagatcaaccagagcctggccttcatcagaaagtccgatgagctgctgcacaatgtgaacgccggcaagtccaccaccaatatcatgatcaccacaatcaccatcatcattgtgatgattatcatcctcgtgatcatcaacatcacaatcatcgtcgtgattattaagttccaccggatccagggcaaggaccagaacgacaagaactccgagccctacatcctgacaaaccggcagtga(配列番号20)
Genescript最適化されたRSV F_A2_HEK_DS_B3TMCT DNA配列:
atggaactgctgatcctgaaagccaacgctattactactatcctgaccgccgtgacattttgcttcgcatctggacagaacattactgaggaattctaccagtcaacatgcagcgccgtgtccaaaggatacctgagcgccctgcggaccggctggtatacatcagtgattactatcgagctgtccaacatcaaggaaaacaaatgtaatgggaccgacgcaaaggtgaaactgatcaagcaggagctggataagtacaaaaatgccgtgacagaactgcagctgctgatgcagtccacaccagcaactaacaatcgcgcccggagagagctgccccggttcatgaactataccctgaacaatgctaagaaaaccaatgtgacactgtccaagaaacgcaagaggcgcttcctgggatttctgctgggcgtggggtctgccatcgctagtggagtggccgtctgcaaagtcctgcacctggagggcgaagtgaacaagatcaaaagcgccctgctgtccactaacaaggcagtggtcagtctgtcaaatggcgtgtccgtcctgacctccaaggtgctggacctgaaaaattatattgataagcagctgctgcctatcgtcaacaaacagagctgctccatttctaatatcgagacagtgatcgaattccagcagaagaacaatagactgctggagattaccagagagttcagcgtgaacgccggcgtcaccacacccgtgtccacctacatgctgacaaatagtgagctgctgtcactgattaacgacatgcctatcaccaatgatcagaagaaactgatgtccaacaatgtgcagatcgtcagacagcagagttactcaatcatgtgcatcattaaggaggaagtcctggcctacgtggtccagctgccactgtatggcgtgatcgacaccccctgctggaaactgcatacatctcctctgtgcactaccaacacaaaggaaggaagtaatatctgcctgactcgaaccgaccggggatggtactgtgataacgcaggcagcgtgtccttctttccacaggccgagacctgcaaggtccagagcaacagggtgttctgtgacactatgaatagcctgaccctgccttccgaagtcaacctgtgcaatgtggacatctttaatccaaagtacgattgtaagatcatgactagcaagaccgatgtcagctcctctgtgattacttctctgggggccatcgtgagttgctacggaaagacaaaatgtactgccagcaacaaaaatcgcggcatcattaagaccttctccaacgggtgcgactatgtctctaacaagggcgtggatacagtgagtgtcgggaacactctgtactatgtcaataagcaggagggaaaaagcctgtacgtgaagggcgaacccatcattaacttctatgaccccctggtgttcccttccgacgagtttgatgcatctattagtcaggtgaacgaaaaaatcaatcagagtctggcctttattcggaagtcagatgagctgctgcacaacgtgaatgctggcaaatctacaactaacatcatgatcaccacaatcaccatcattatcgtgatgattatcattctggtcatcattaacatcacaatcattgtggtcatcattaagttccaccggattcagggcaaggaccagaacgataaaaatagcgagccctacatcctgaccaatagacagtga(配列番号137)
HEKおよびDS−Cav1置換ならびにBPIV3 F TMおよびCTドメインを含むA2株由来のhRSV Fタンパク質(RSV F_A2_HEK_DS−Cav1_B3TMCT)タンパク質配列:
MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNYTLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVCKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTFKVLDLKNYIDKQLLPILNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMCIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITTITIIIVMIIILVIINITIIVVIIKFHRIQGKDQNDKNSEPYILTNRQ(配列番号21)
GeneArt最適化されたRSV F_A2_HEK_DS−Cav1_B3TMCT DNA配列:
atggaactgctgatcctgaaggccaacgccatcaccaccatcctgaccgccgtgaccttctgctttgccagcggccagaacatcaccgaggaattctaccagagcacctgtagcgccgtgtccaagggctacctgagcgccctgagaaccggctggtacaccagcgtgatcaccatcgagctgagcaacatcaaagaaaacaagtgcaacggcaccgacgccaaagtgaagctgatcaagcaggaactggacaagtacaagaatgccgtgaccgaactgcagctgctgatgcagagcacccccgccaccaacaaccgggccagaagagaactgcccagattcatgaactacaccctgaacaacgccaaaaagaccaacgtgaccctgagcaagaagcggaagcggcggttcctgggctttctgctgggagtgggaagcgccattgctagcggagtggccgtgtgcaaggtgctgcacctggaaggcgaagtgaacaagatcaagtccgccctgctgagcaccaacaaggccgtggtgtctctgagcaacggcgtgtccgtgctgaccttcaaggtgctggatctgaagaactacatcgacaaacagctgctgcccatcttgaacaagcagagctgcagcatcagcaacatcgagacagtgatcgagttccagcagaagaacaaccggctgctggaaatcacccgcgagttcagcgtgaacgctggcgtgaccacccccgtgtccacctacatgctgaccaacagcgagctgctgtccctgatcaacgacatgcccatcaccaacgaccagaaaaagctgatgagcaacaacgtgcagatcgtgcggcagcagagctactccatcatgtgcatcatcaaagaagaggtgctggcctacgtggtgcagctgcctctgtacggcgtgatcgacaccccctgctggaagctgcacaccagccctctgtgcaccaccaacaccaaagagggctccaacatctgcctgacccggaccgacagaggctggtactgcgataatgccggctccgtctcattctttccacaagccgagacatgcaaggtgcagagcaaccgggtgttctgcgacaccatgaacagcctgaccctgccctccgaagtgaatctgtgcaacgtggacatcttcaaccctaagtacgactgcaagatcatgacctccaagaccgacgtgtccagctccgtgatcacaagcctgggcgccatcgtgtcctgctacggcaagaccaagtgcaccgccagcaacaagaaccggggcatcatcaagaccttcagcaacggctgcgactacgtgtccaacaagggggtggacaccgtgtctgtgggcaacaccctgtactacgtgaacaaacaggaaggcaagagcctgtacgtgaagggcgagcccatcatcaacttctacgaccccctggtgttccccagcgacgagttcgatgccagcatctcccaagtgaacgagaagatcaaccagagcctggccttcatcagaaagtccgatgagctgctgcacaatgtgaacgccggcaagtccaccaccaatatcatgatcaccacaatcaccatcatcattgtgatgattatcatcctcgtgatcatcaacatcacaatcatcgtcgtgattattaagttccaccggatccagggcaaggaccagaacgacaagaactccgagccctacatcctgacaaaccggcagtga(配列番号22)
GenScript最適化されたRSV F_A2_HEK_DS−Cav1_B3TMCT DNA配列:
atggaactgctgatcctgaaagccaacgctattactactatcctgaccgccgtgacattttgcttcgcatctggacagaacattactgaggaattctaccagtcaacatgcagcgccgtgtccaaaggatacctgagcgccctgcggaccggctggtatacatcagtgattactatcgagctgtccaacatcaaggaaaacaaatgtaatgggaccgacgcaaaggtgaaactgatcaagcaggagctggataagtacaaaaatgccgtgacagaactgcagctgctgatgcagtccacaccagcaactaacaatcgcgcccggagagagctgccccggttcatgaactataccctgaacaatgctaagaaaaccaatgtgacactgtccaagaaacgcaagaggcgcttcctgggatttctgctgggcgtggggtctgccatcgctagtggagtggccgtctgcaaagtcctgcacctggagggcgaagtgaacaagatcaaaagcgccctgctgtccactaacaaggcagtggtcagtctgtcaaatggcgtgtccgtcctgaccttcaaggtgctggacctgaaaaattatattgataagcagctgctgcctatcctgaacaaacagagctgctccatttctaatatcgagacagtgatcgaattccagcagaagaacaatagactgctggagattaccagagagttcagcgtgaacgccggcgtcaccacacccgtgtccacctacatgctgacaaatagtgagctgctgtcactgattaacgacatgcctatcaccaatgatcagaagaaactgatgtccaacaatgtgcagatcgtcagacagcagagttactcaatcatgtgcatcattaaggaggaagtcctggcctacgtggtccagctgccactgtatggcgtgatcgacaccccctgctggaaactgcatacatctcctctgtgcactaccaacacaaaggaaggaagtaatatctgcctgactcgaaccgaccggggatggtactgtgataacgcaggcagcgtgtccttctttccacaggccgagacctgcaaggtccagagcaacagggtgttctgtgacactatgaatagcctgaccctgccttccgaagtcaacctgtgcaatgtggacatctttaatccaaagtacgattgtaagatcatgactagcaagaccgatgtcagctcctctgtgattacttctctgggggccatcgtgagttgctacggaaagacaaaatgtactgccagcaacaaaaatcgcggcatcattaagaccttctccaacgggtgcgactatgtctctaacaagggcgtggatacagtgagtgtcgggaacactctgtactatgtcaataagcaggagggaaaaagcctgtacgtgaagggcgaacccatcattaacttctatgaccccctggtgttcccttccgacgagtttgatgcatctattagtcaggtgaacgaaaaaatcaatcagagtctggcctttattcggaagtcagatgagctgctgcacaacgtgaatgctggcaaatctacaactaacatcatgatcaccacaatcaccatcattatcgtgatgattatcattctggtcatcattaacatcacaatcattgtggtcatcattaagttccaccggattcagggcaaggaccagaacgataaaaatagcgagccctacatcctgaccaatagacagtga(配列番号23)
HEK置換およびセンダイウイルス F CTドメインを含むA2株由来のhRSV Fタンパク質(RSV F_A2_HEK_SeVCT)タンパク質配列
MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNYTLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVSKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMSIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITTIIIVIIVILLSLIAVGLLLYCLYRLRRSMLMGNPDDRIPRDTYTLEPKIRHMYTNGGFDAMAEKR(配列番号105)
HEK置換ならびにセンダイウイルス F TMおよびCTドメインを含むA2株由来のhRSV Fタンパク質(RSV F_A2_HEK_SeVTMCT)タンパク質配列MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNYTLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVSKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMSIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITTVITIIVVMVVILVVIIVIIIVLYRLRRSMLMGNPDDRIPRDTYTLEPKIRHMYTNGGFDAMAEKR(配列番号106)
HEKおよびDS−Cav1置換ならびにセンダイウイルス F CTドメインを含むA2株由来のhRSV Fタンパク質(RSV F_A2_HEK_SeVCT)タンパク質配列
MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNYTLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVCKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTFKVLDLKNYIDKQLLPILNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMCIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITTIIIVIIVILLSLIAVGLLLYCLYRLRRSMLMGNPDDRIPRDTYTLEPKIRHMYTNGGFDAMAEKR(配列番号107)
HEKおよびDS−Cav1置換ならびにセンダイウイルス F TMおよびCTドメインを含むA2株由来のhRSV Fタンパク質(RSV F_A2_HEK_SeVTMCT)タンパク質配列
MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNYTLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVCKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTFKVLDLKNYIDKQLLPILNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMCIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITTVITIIVVMVVILVVIIVIIIVLYRLRRSMLMGNPDDRIPRDTYTLEPKIRHMYTNGGFDAMAEKR(配列番号108)
HEK置換およびNDV F CTドメインを含むA2株由来の hRSV Fタンパク質(RSV F_A2_HEK_NDVCT)タンパク質配列
MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNYTLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVSKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMSIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITTIIIVIIVILLSLIAVGLLLYCMYKQKAQQKTLLWLGNNTLDQMRATTKM(配列番号109)
HEK置換ならびにNDV F TMおよびCTドメインを含むA2株由来のhRSV Fタンパク質(RSV F_A2_HEK_NDVTMCT)タンパク質配列
MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNYTLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVSKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTSKVLDLKNYIDKQLLPIVNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMSIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITTIVLTIISLVFGILSLILACYLMYKQKAQQKTLLWLGNNTLDQMRATTKM(配列番号110)
HEKおよびDS−Cav1置換ならびにNDV F CTドメインを含むA2株由来のhRSV Fタンパク質(RSV F_A2_HEK_NDVCT)タンパク質配列
MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNYTLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVCKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTFKVLDLKNYIDKQLLPILNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMCIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITTIIIVIIVILLSLIAVGLLLYCMYKQKAQQKTLLWLGNNTLDQMRATTKM(配列番号112)
HEKおよびDS−Cav1置換ならびにNDV F TMおよびCTドメインを含むA2株由来のhRSV Fタンパク質(RSV F_A2_HEK_NDVTMCT)タンパク質配列
MELLILKANAITTILTAVTFCFASGQNITEEFYQSTCSAVSKGYLSALRTGWYTSVITIELSNIKENKCNGTDAKVKLIKQELDKYKNAVTELQLLMQSTPATNNRARRELPRFMNYTLNNAKKTNVTLSKKRKRRFLGFLLGVGSAIASGVAVCKVLHLEGEVNKIKSALLSTNKAVVSLSNGVSVLTFKVLDLKNYIDKQLLPILNKQSCSISNIETVIEFQQKNNRLLEITREFSVNAGVTTPVSTYMLTNSELLSLINDMPITNDQKKLMSNNVQIVRQQSYSIMCIIKEEVLAYVVQLPLYGVIDTPCWKLHTSPLCTTNTKEGSNICLTRTDRGWYCDNAGSVSFFPQAETCKVQSNRVFCDTMNSLTLPSEVNLCNVDIFNPKYDCKIMTSKTDVSSSVITSLGAIVSCYGKTKCTASNKNRGIIKTFSNGCDYVSNKGVDTVSVGNTLYYVNKQEGKSLYVKGEPIINFYDPLVFPSDEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKSTTNIMITTVITIIVVMVVILVVIIVIIIVLYRLRRSMLMGNPDDRIPRDTYTLEPKIRHMYTNGGFDAMAEKR(配列番号113)
特定の実施形態
いくつかの実施形態では、上流から下流に、PIVゲノムプロモーターと、それに続く、PIV N、P、M、F、HNおよびL遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインを含むI型膜タンパク質をコードする異種遺伝子をさらに含むウイルスゲノムを含む組換えパラインフルエンザウイルス(PIV)を含む組換えパラミクソウイルスが提供され、これでは、異種遺伝子は、ゲノムプロモーターと、Nタンパク質をコードする遺伝子の間に位置し、RSV Fエクトドメインは、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、PIV Fタンパク質のTMおよびCTと連結している。
開示される組換えパラミクソウイルスは、自己複製性である、すなわち、適当な宿主細胞の感染後に複製可能である。いくつかの実施形態では、組換えパラミクソウイルスは、例えば、ヒト対象に投与された場合に減弱された表現型を有する。
組換えRSV Fタンパク質およびそれをコードする核酸分子は、PIVベクター以外のベクターに含まれる(または発現される)ということが認められよう。例えば、プラスミドベクターおよびその他のウイルスベクターを、例えば、宿主細胞における組換えRSV Fタンパク質もしくはその断片の発現のために、または本明細書に開示されるような対象の免疫処置のために使用できる。いくつかの実施形態では、ベクターは、プライム−ブーストワクチン接種の一部として対象に投与できる。いくつかの実施形態では、ベクターは、プライム−ブーストワクチン接種において使用するためのプライマーワクチンまたはブースターワクチンなどのワクチン中に含まれる。
本明細書において開示される組換えパラミクソウイルスおよびポリヌクレオチドは、合成および組換え法によって製造できる。従って、感染性パラミクソウイルスクローンをコードするポリヌクレオチドおよび感染性クローンを含む宿主細胞ならびに組換え法によってこのようなベクターおよび宿主細胞を作製する方法も提供される。
1)アラニン(A)、セリン(S)、トレオニン(T);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リシン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);および
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)。
本明細書に記載されるような組換えパラミクソウイルス(異種組換えRSV Fタンパク質をコードするゲノムを含む組換えPIVなど)および医薬上許容される担体を含む免疫原性組成物も提供される。このような組成物は、当業者に公知のさまざまな投与様式によって、例えば、鼻腔内経路によって対象に投与できる。投与可能な組成物を調製するための実際の方法は、当業者に公知または明らかであり、Remingtons Pharmaceutical Sciences、第19版、Mack Publishing Company、Easton、Pennsylvania、1995などの刊行物に、より詳細に記載されている。
1種またはそれ以上の開示された組換えパラミクソウイルスを対象に投与することによって、対象において免疫応答を誘発する方法が本明細書において提供される。特定の例では、対象はヒトである。免疫応答は、保護的免疫応答、例えば、パラミクソウイルスまたは組換えパラミクソウイルス中に含まれる異種遺伝子のウイルスによるその後の感染を防ぐまたは低減する応答であり得る。免疫応答の誘発を使用して、ウイルス感染およびそれと関連している疾病を治療または阻害できる。いくつかの実施形態では、方法は、PIV Fタンパク質膜貫通(TM)ドメインおよび細胞質尾部と連結している組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子を含むウイルスゲノムを含む減弱された組換えパラインフルエンザウイルスを含む免疫原性組成物の投与を含む。
項1.組換えパラミクソウイルスであって、(a)該パラミクソウイルスのFタンパク質の膜貫通ドメイン(TM)および細胞質尾部(CT)と連結している異種ウイルスのI型膜貫通タンパク質のエクトドメインをコードする異種遺伝子を含むウイルスゲノム;または(b)該パラミクソウイルスのHNタンパク質のTMおよびCTと連結している異種ウイルスのII型膜貫通タンパク質のエクトドメインをコードする異種遺伝子を含むウイルスゲノムとを含む、前記組換えパラミクソウイルス。
本実施例は、初期継代ウイルス由来のRSV F配列を使用することによる組み換えB/HPIV3によって、コドン−最適化によって、安定かつ高度に免疫原性の融合前および融合後型のRSV Fによって、ならびにRSV Fタンパク質TMおよびCTを遺伝子操作することによって発現されたRSV Fの免疫原性および安定性を向上し、それによってこれがベクター粒子により効率的に組み込まれるようなアプローチを記載している。
追加のアッセイを行って、以下を評価した:(i)DS融合前安定化変異およびB3TMCTパッケージングシグナルを含む構築物のGS−optバージョン、ならびに(ii)DS変異と組み合わされた2つの腔充填変異体S190FおよびV270Lを含む、DS−Cav1融合前安定化変異。アッセイされたFタンパク質はまた、2つのHEKアミノ酸アサインメントを含み、これが上記のようなA2株の初期継代(HEK−7と呼ばれる)のものと同一のアミノ酸配列を生じる。これらのアッセイによって以下が示される:
1.DS−Cav1およびB3TMCTは独立して、in vivo防御に最も関連すると考えられる、有意なレベルの補体依存性RSV中和抗体を誘導する能力を付与する。
2.DS−Cav1プラスB3TMCTの組み合わせは、免疫原性のさらなる増大を生じる。
3.2つの最も免疫原性の構築物は、HEK/GA−opt/DS−Cav1/B3TMCT(図53、第7群)およびHEK/GS−opt/DS−Cav1/B3TMCT(第10群)であって、これは、コドン最適化の供給源でのみ異なり、GS−optは、最も免疫原性であるようであった。
4.HEK/GA−opt/DS−Cav1/B3TMCT(第7群)およびHEK/GS−opt/DS−Cav1/B3TMCT(図53、第10群)は、ペアワイズ比較では統計学的に識別不能であったが、HEK/GS−opt/DS−Cav1/B3TMCT(図53、第10群)の方は、wt RSVよりも有意に免疫原性であった。これらの知見によって、HEK/GS−opt/DS−Cav1/B3TMCT(第10群)は、特に補体を添加する必要性なしで検出される高度に効率的な中和抗体について、ハムスターモデルでは、最も免疫原性の構築物であり(図53)、従って、GS−optおよびDS−Cav1によるさらなる改変は、免疫原性を増大するようであった。これはまた、ハムスターチャレンジ研究では最も防御的構築物であった。
5.大型プラーク表現型および弱毒化を付与する変異を獲得するためのrB/HPIV3ベクターについての性向を、ベクターHNタンパク質中の3つのヌクレオチドおよび2つのアミノ酸変異によって本質的に排除した。
6.HEK/GS−opt/DS−Cav1/B3TMCTインサートを、第1の遺伝子位置(プレ−N)から発現して、Vero細胞で効率的に複製した構築物を、高い割合のRSV F発現を有する調製物中で得られ、RSV Fタンパク質が効率的に発現される。
本実施例は、2つの弱毒化されたrHPIV1骨格の3つのゲノム位置由来のRSV
F抗原を発現する弱毒生rHPIV1ベクターのRSVワクチンの開発および前臨床評価を図示する。ハムスターにおける前臨床評価によって、rHPIV1 CΔ170−F1ベクター(弱毒化欠失変異(CΔ170)をP/C遺伝子中に保有し、かつRSV Fをプレ−N位置から発現する)は、十分に弱毒化され、安定であり、かつRSVおよびHPIV1に対して免疫原性であり、RSVチャレンジ感染に対する有意な防御を提供したことが示された。この研究によって、rHPIV1を、RSVワクチンベクターとして使用して、2つの主な小児期疾患に対して二重の防御を達成し得ることが実証された。
細胞およびウイルス。LLC−MK2(ATCC CCL−7)アカゲザル腎臓およびVero(ATCC CCL−81)アフリカミドリザル腎臓細胞株を、5%ウシ胎仔血清(FBS;HyClone/Logan、UT)および1mMのL−グルタミン(Life Technologies)を補充したGlutaMAX(Life Technologies,Grand Island,NY)を含むOpti−MEMI培地中で維持した。BSR T7/5細胞は、T7 RNAポリメラーゼを構成的に発現するベビーハムスター腎臓21(BHK−21)細胞である(Buchholzら.1999.J Virol 73:251〜259)。これらの細胞は、10%のFBS、2mMのL−グルタミンおよび2%のMEMアミノ酸(Life Technologies)を補充したGlasgow最小必須培地(GMEM;Life Technologies)中で維持した。培地にはまた、継代1つおきに2%ジェネティシン(Life Technologies)を補充して、T7ポリメラーゼ構築物を保有する細胞を選択した。
ハムスターにおけるウイルス複製。全ての動物研究は、国立衛生研究所(NIH)の動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)(IACUC)によって承認された。感染後3日目および5日目の各々のウイルスのin vivo複製、および免疫原性を、ハムスターで評価した。6週齢のゴールデンシリアンハムスターを、それぞれ、血球凝集抑制(HAI)アッセイおよびRSV中和アッセイによって、免疫前血清を解析することによって、HPIV1およびRSVについて血清陰性であると確認した(Coatesら.1966.Am J Epidemiol 83:299〜313;Coatesら.1966.J Bacteriol 91:1263〜1269;van Wyke Coelinghら.1988.J Infect Dis 157:655〜662)。1ウイルスあたり6匹のハムスターの群を麻酔して、動物1匹あたり105 TCID50のウイルスを含有する、0.1mlのL15培地(Life Technologies)を鼻腔内に接種した。複製を評価するために、ハムスターを感染後3日目および5日目に安楽死させて、鼻甲介および肺をウイルス滴定のために収集した。チメンチン(Timentin)(200mg/ml)、アンピシリン(Ampicillin)(100mg/ml)、クレオシン(Cleocin)(150mg/ml)、およびアンホテリシン(Amphotericin)B(250 ug/ml)を含むL15培地中の組織ホモジネートを、LLC−MK2細胞での連続希釈によって滴定し、続いて、HADによってウイルス感染を検出した。ウイルス力価は、ハムスター組織1グラムあたりのTCID50として報告した。組織ホモジネートはまた、Vero細胞でプラークアッセイによって滴定し、上記のような蛍光二重染色プラークアッセイを用いることによってRSV FおよびHPIV1タンパク質の発現について染色した。結果を、RSV Fを発現するHPIV1プラークのパーセントとして報告した。
RSVおよびHPIV1に対する血清中のウイルス中和抗体(NAb)の誘導[60%プラーク減少中和試験(PRNT60)]。ワクチン候補の免疫原性を評価するために、ハムスターを上記のように免疫して、血清を免疫後28日でハムスターから収集した。RSV特異的な中和抗体(NAb)の力価は、eGFP発現性RSV(Munirら.2008.J Virol 82:8780〜8796)を使用して、前に記載のように(Coatesら.1966.Am J Epidemiol 83:299〜313)Vero細胞でPRNT60によって決定した。ハムスター血清を、56℃で30分間インキュベートして、補体タンパク質を不活性化し、続いて96ウェルプレート中でOpti−MEMI、2%FBS、1×ゲンタマイシン培地中で連続希釈した。Opti−MEM、2%FBS、1×ゲンタマイシン、10%モルモット補体中で希釈したRSV−eGFP(Yoderら.2004.J medical virology 72:688〜694)(Lonza,Walkersville,MD)をさらに、等容積の連続希釈された血清サンプルとの混合によって1:1希釈し、続いて37℃で30分インキュベーションした。100μlの容積の血清−ウイルス混合物を、24ウェルプレート中で増殖されたVero細胞に添加し、ウイルスを32℃で振盪器上で2時間吸着させた。Opti−MEMI、8%メチルセルロース、2%FBS、1×ゲンタマイシンの積層を、添加して、5〜6日間インキュベートし、プラーク形成を可能にした。単層上のRSVプラークを、Typhoon Imagerを用いて画像を走査および獲得することによって可視化した(GE Healthcare,Piscataway,NJ)。各々のサンプルのプラークカウントを、決定して、NAb力価を、上記のとおり決定した(Coatesら.1966.Am J Epidemiol 83:299〜313)。HPIV1−特異的なNAbの力価はまた、以下の改変を有するGFP発現性rHPIV1を用いて、RSVについて記載されるとおりの方法を用いて、Vero細胞上で60%プラーク減少アッセイによって決定した:第1、HPIV1中和アッセイの場合、モルモット補体は、ウイルスを中和することが見出されたので、使用せず、第2に、接種されたVero細胞を、血清を除去するためにウイルス吸着後に1×PBSで2回洗浄し、そして第3に、4%トリプシンを含有し、かつFBSを欠いているメチルセルロース積層培地を使用した。
3つの異なるゲノム位置からRSV Fタンパク質を発現する2つの弱毒化HPIV1骨格(rHPIV1 CΔ170およびrHPIV1 LY942A)の作製。2つの弱毒化HPIV1骨格を調製し、これは、脱弱毒化に対する安定性のために設計された、異なる、前に特定された弱毒化変異(すなわち、CΔ170およびLY942A)を各々が含んだ(序、図36および42)。CΔ170変異は、温度感受性を付与しないが、LY942A変異は、温度感受性変異であった。次に、株A2のRSV F ORFは、ヒト発現のためにコドン最適化されて、HPIV1遺伝子開始および遺伝子末端シグナルの制御下であるように遺伝子操作し、rHPIV1 CΔ170およびrHPIV1 LY942A骨格中に、3つの異なる、平行なゲノム位置で:すなわち第1遺伝子位置(プレ−N、rHPIV1 CΔ170−F1およびrHPIV1 LY942A−F1を生成);第2遺伝子位置(N−P、rHPIV1 CΔ170−F2およびrHPIV1 LY942A−F2を生成):および第3遺伝子位置(P−M、rHPIV1 CΔ170−F3およびrHPIV1 LY942A−F3を生成)で挿入した(図36)。各々の構築物は、「6規則(rule of six)」に従う(Calainら.1993.J Virol 67:4822〜4830)。各々のベクター遺伝子は、そのもとの六量体スペーシングを維持し、一方、F1、F2、およびF3インサートは、それぞれ、もとのN、P、およびP遺伝子のもとの六量体スペーシングを仮定した。RSV Fタンパク質はまた、HEKアミノ酸アサインメント、GluおよびProを、それぞれ、66および101残基で保持し(Whiteheadら.1998.J virology 72:4467〜4471)、これは、株A2の初期継代由来のRSV Fの配列と一致し、また、ほとんどの他の臨床単離体とも一致している。
Fを発現し(図38A,レーン1−3、および図38B)、これはタンパク質のバンド定量によって示されるように、F3と比較した場合、F1およびF2についてごくわずかに高く(図38B)、相違は統計学的に有意ではなかった。従って、予期せぬことに、F1からF3の発現の3’−5’極性勾配は観察されなかった。しかし、対照的に、RSV F発現の強力な極性の勾配が、HPIV1 LY942Aウイルスの場合に観察され、F1ウイルスによるRSV Fの発現は、F2(p<0.01)およびF3(p<0.05)ウイルスと比較して有意に高かった(図38A、レーン5−6、および図38C)。
RSV Fを発現するキメラrHPIV1ウイルスによる免疫は、RSVおよびHPIV1に対する血清ウイルス中和抗体(NAb)を誘導する。RSV Fを発現するrHPIV1ウイルスの免疫原性を決定するために、1ウイルスあたり6つのハムスターの群を、動物1匹あたり105 TCID50を用いて鼻腔内に接種した。wt RSV、rHPIV1 CΔ170、rHPIV1 LY942A、およびrB/HPIV3−F2を、対照として含んだ。免疫されたハムスター由来の血清を、感染後28日目で収集し、RSVおよびHPIV1に対するNAb力価をPRNT60アッセイによって決定した(図45)。rHPIV1 CΔ170−F1、−F2、および−F3は、お互いに統計学的に異なることはない力価でRSV特異的NAbを誘導した。これは、驚くべきことではない。なぜなら全ての3つのウイルスが、同様のレベルのRSV Fタンパク質発現を示したからである(図38Aおよび38B)。rHPIV1 CΔ170−F1および−F2は、−F3ウイルスよりもわずかに高いRSV F発現を有したが、この相違は、統計学的に有意ではなかった(図38B)。同様に、−F1および−F2ウイルスはまた、感染の間に合成されたRSV Fの量とおそらく関連している−F3ウイルスよりも比較的高い融合活性および合胞体形成を示した(図39A〜39C)。統計学的に有意ではないが、NAb力価は、発現されたRSV Fの量ではなくそれらのin vivo複製プロファイルとさらに一致するF2と比較してF1およびF3ウイルスに関してわずかに高いようである(図40A)。rHPIV1 CΔ170−F1、−F2、および−F3によって誘導されるRSV NAb力価はrB/HPIV3−F2によって誘導される力価よりも有意に低かった(rB/HPIV3−F2と比較したこれらのウイルスの有意に低下した複製からおそらく生じる相違)(図40Aおよび図40B)。
。それらの劣った免疫原性は、おそらく、それらの強力なts表現型の結果(図43)およびin vivo複製がないこと(図40)の結果である。
げっ歯類および/または非ヒト霊長類において免疫原性であった、弱毒化および/またはts変異を保有するrHPIV1の種々の弱毒化バージョンは以前に開発された。それぞれ、6ヌクレオチドの欠失および3ヌクレオチドの置換を含むCΔ170またはLY942A変異のいずれかを含む2つの弱毒化rHPIV1骨格をアッセイした。RSV Fは、適切に弱毒化され、さらに十分に免疫原性であり、wt RSVチャレンジに対して防御する構築物を特定する目的で各々の骨格の第1、第2、または第3のゲノム位置に挿入された。RSV Fを発現する全てのrHPIV1ウイルスを、逆遺伝学によって首尾よくレスキューした。Vero細胞およびLLC−MK2細胞における増殖反応速度論によって、全てのウイルスが、感染後7日目で決定された極めて類似でかつ統計学的に識別できない最終力価まで増殖したことが示された(図37)。しかし、複製の有意な相違が、2日目に両方の細胞株で観察された。LY942A変異は、少なくともVero細胞ではCΔ170変異よりも強力な弱毒化効果を有すると思われた。予想に反して、rHPIV1CΔ170ウイルスは、IFN−I欠損Vero細胞と比較して、I型インターフェロン(IFN−I)補体LLC−MK2中では弱毒化されなかった。RSV Fを発現するrHPIV1CΔ170のうちで、wt HPIV1と比較した有意な弱毒化が、Vero細胞において−F1および−F2ウイルスについて(図37A)およびLLC−MK2細胞において−F1について(図37B)観察されたが、−F3複製は、空ベクターおよびwt HPIV1と同様であった。これらのデータによって、−F1または−F2ウイルスにおいて3’近位位置により近いRSV Fの挿入は、弱毒化されるが、この効果は、一過性であって、全てのウイルスは、同様の最終の力価まで増殖した(図37Aおよび図37B)。−F1、−F2および−F3を含む全てのrHPIV1 LY942A骨格ベクターは、7日目に同様の最終力価まで増殖した。しかし、それらはまた、2日、3日および4日目でVero細胞およびLLC−MK2細胞の両方で複製の低下を示したが、5〜7日間のwt HPIV1に対して同様であった。RSV Fインサートが誘導した弱毒化は、rHPIV1CΔ170ベクターと比較してrHPIV1LY942Aについてかなり大きく(図37D)、これによって、RSV Fインサートが既に有意に弱毒化された骨格に対してより強力な弱毒化効果を有することが示される。
位置でのRSV Fの挿入は、追加的な弱毒化効果を有することが示される。F1ウイルスは、所望の程度の弱毒化を有すると思われるが、F2およびF3ウイルスは、それぞれ過剰弱毒化および過小弱毒化されている。
本実施例は、改変されたRSV Fエクトドメインをコードする遺伝子をHPIV1ベクター骨格中に挿入して、RSV Fエクトドメインをそのエンベロープ上で発現し、弱毒化されており、伝染性であり、かつ防御抗体応答を誘導できる組み換えウイルスを生成できるということを示すアッセイを示す。F2位置はまた、有効な挿入部位として特定された。これらの知見は、以下を示す:
1.HPIV1 F TMCTドメインの操作上の境界を特定した(図60)。
2.HPIV1 F TMCTドメインを、組み換えRSV Fエクトドメイン、例えば、HEK/GS−opt/DS−Cav1に対して追加して、細胞表面で効率的に発現され、抗RSV−F抗体と反応性であるタンパク質が達成される。
3.HPIV1 F TMCT(HEK/GS−opt/DS−Cav1/H1TMCT)を含むRSV Fを、HPIV1ベクター粒子に効率的にパッケージングした(すなわち、RSVよりも1μgのビリオンタンパク質あたり高いレベルで、図64)。これは、センダイウイルスでの以前の研究に基づいた予測と完全に反しており(HPIV1のマウスの類、従っておそらくは、閉じた予測モデル)、ここではセンダイウイルスCTまたはTMCTを含むRSV Fは、内因性センダイウイルスFタンパク質が欠失された場合のみ、粒子中に効率的にパッケージングされた(Zimmerら 2005 J Virol 79:10467〜10477)。
3.HEK/GS−opt/DS−Cav1およびHEK/GS−opt/DS−Cav1/H1TMCT型のRSV Fタンパク質を、第1または第2の遺伝子位置に挿入して、RSV Fを安定に発現し、in vitroで効率的に複製し(図63)、およびベクター粒子中に効率的に組み込まれるベクター構築物(HPIV1 F TMCTが存在する場合、図64)を生成することができる。
4.予期せぬことに、F1位置またはF2位置のいずれかが、融合性であるRSV Fタンパク質を発現するのに効率的である(例えば、HEK/GA−opt、実施例2)が、F2位置は、非融合性であったRSV Fの細胞内発現について特に効率的であった(例えば、HEK/GS−opt/DS−Cav1)。
5.rHPIV1−CΔ170−F2/HEK/GS−opt/DS−Cav1およびrHPIV1−CΔ170−F2/HEK/GS−opt/DS−Cav1/H1TMCT構築物を、RSV Fタンパク質を効率的に発現するもの、および、特に後者の場合は、RSV Fをベクター粒子中へ効率的に組み込んだものとして特定した。
上記で考察されるとおり、RSV F HEK/GA−opt/DS構築物に対するBPIV3 Fタンパク質のTMCTの追加(B3TMCT)は、アカゲザルにおいてrB/HPIV3ベクターの実質的な弱毒化を生じた(図29)。B3TMCTに起因してハムスターでの弱毒化の証拠があった(図51)。これによって、B3TMCTがrB/HPIV3ベクターを過剰弱毒化させる能力が惹起された。1つの解決法は、弱毒化が少ないウイルス、例えば、wt HPIV3をベクターとして用いることである。さらに、HPIV3ベクターを用いた場合(すなわち、骨格遺伝子の全てが、HPIV3に由来する)、これは、HPIV3に対する細胞免疫についての抗原としてHPIV3タンパク質の完全な補体を提供し、従って、HPIV3ベースのベクターは、rB/HPIV3ベースのベクターよりもHPIV3に対して防御性であることができる。本実施例で考察される知見によって、予期せぬことに、RSV FインサートF1−HEK/GS−opt/DS−Cav1/H3TMCTの発現の安定性が、TMCTを欠くそのバージョン、すなわちF1−HEK/GS−opt/DS−Cav1よりも安定であると考えられた。これは、予想に反していた。なぜなら、ベクター粒子への組み込みは、RSV F発現の維持に対して追加の選択圧をもたらすと期待されたが、これは観察されなかったからであった。
第1遺伝子位置(F1)に挿入されたHEK/GS−opt/DS−Cav1(図67A);
第1遺伝子位置(F1)に挿入されたHEK/GS−opt/DS−Cav1/H3TMCT(図67A);
第2遺伝子位置(F2)に挿入されたHEK/GS−opt/DS−Cav1(図67B);
第2遺伝子位置(F2)に挿入されたHEK/GS−opt/DS−Cav1/H3TMCT(図67B)。
以下の実施例によって、いくつかの異なるPIVベクターシステム(rB/HPIV3、rHPIV1、およびrHPIV3 JSを含む)を用いて、追加された遺伝子としてRSV Fタンパク質を効率的に発現できることが示される。変異体のパネルを構築して、ベクター(例えば、インサート位置、弱毒のレベルなど)およびRSV Fインサート(例えば、融合前安定化、ベクター粒子へのパッケージングなど)による種々の変動を体系的に評価した。変異体のパネルを細胞培養物中で、ハムスター中で、および非ヒト霊長類中で詳細な分析に供して、発現レベル、in vitroおよびin vivoの安定性、in vivoの弱毒化、免疫原性、および防御効率に関して有効な変異体を特定した。
Claims (47)
- 組換えパラミクソウイルスであって、
パラミクソウイルスのFタンパク質の、細胞質尾部(CT)、または膜貫通ドメイン(TM)およびCTと連結している組換え呼吸器合胞体ウイルスRSV Fエクトドメインを含むI型膜タンパク質をコードする異種遺伝子を含むウイルスゲノム
を含み、
組換えヒト/ウシパラインフルエンザウイルス3(B/HPIV3)、組換えヒトパラインフルエンザウイルス1(HPIV1)、組換えヒトパラインフルエンザウイルス2(HPIV2)、組換えヒトパラインフルエンザウイルス3(HPIV3)または組換えウシパラインフルエンザウイルス3(BPIV3)である、
前記組換えパラミクソウイルス。 - パラミクソウイルスのFタンパク質のTMおよびCTと連結しているRSV Fエクトドメインを含む、請求項1に記載の組換えパラミクソウイルス。
- パラミクソウイルスのFタンパク質のCTと連結しているRSV Fエクトドメインを含み、該RSV Fエクトドメインは、RSV F膜貫通ドメインを介してパラミクソウイルスのFタンパク質のCTと連結している、請求項1に記載の組換えパラミクソウイルス。
- RSV Fエクトドメインは、ヒトサブタイプA RSVまたはヒトサブタイプB RSVに由来する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルス。
- RSV Fエクトドメインは、天然RSV Fタンパク質配列と比較して1つまたはそれ以上のアミノ酸置換によって、RSV F融合前コンホメーションにおいて安定化されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルス。
- RSV Fエクトドメインは、
(a)66E;
(b)101P;
(c)155Cおよび290C;
(d)190F;
(e)207L;または
(f)(a)および(b);(a)および(c);(a)および(d);(a)および(e);(a)、(d)および(e);(a)、(c)、(d)および(e);(a)、(b)および(c);(a)、(b)および(d);(a)、(b)および(e);(a)、(b)、(e)および(d);(a)、(b)、(c)、(d)および(e);(c)および(d);もしくは(c)および(e);もしくは(c)、(d)および(e)の組合せ
として示されるアミノ酸を含み、ここで、アミノ酸番号付けは、配列番号1として示されるRSV Fタンパク質配列に対応する、請求項5に記載の組換えパラミクソウイルス。 - RSV Fエクトドメインは、
(a)K66E;
(b)Q101P;
(c)S155CおよびS290C;
(d)S190F;
(e)V207L;または
(f)(a)および(b);(a)および(c);(a)および(d);(a)および(e);(a)、(d)および(e);(a)、(c)、(d)および(e);(a)、(b)および(c);(a)、(b)および(d);(a)、(b)および(e);(a)、(b)、(e)および(d);(a)、(b)、(c)、(d)および(e);(c)および(d);もしくは(c)および(e);もしくは(c)、(d)および(e)の組合せ
として示されるアミノ酸置換を含む、請求項6に記載の組換えパラミクソウイルス。 - RSV Fエクトドメインは、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207Lを含む、請求項6または7に記載の組換えパラミクソウイルス。
- RSV Fエクトドメインは、配列番号1(WT RSV F A)、2(WT RSV F B)、12(A2 HEK)、14(A2 HEK DS)もしくは21(A2 HEK DS−Cav1)のうちの1つのRSV エクトドメインまたは配列番号1、2、12、14もしくは21のうちの1つのRSVエクトドメインと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、またはからなる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルス。
- (a)RSV FエクトドメインがHPIV1 Fタンパク質のCTと連結している、組換えHPIV1;
(b)RSV FエクトドメインがHPIV2 Fタンパク質のCTと連結している、組換えHPIV2;
(c)RSV FエクトドメインがHPIV3 Fタンパク質のCTと連結している、組換えHPIV3;
(d)RSV FエクトドメインがBPIV3 Fタンパク質のCTと連結している、組換えHPIV3;
(e)RSV FエクトドメインがHPIV3 Fタンパク質のCTと連結している、組換えBPIV3;
(f)RSV FエクトドメインがBPIV3 Fタンパク質のCTと連結している、組換えBPIV3;
(g)RSV FエクトドメインがHPIV3 Fタンパク質のCTと連結している、組換えB/HPIV3;または
(h)RSV FエクトドメインがBPIV3 Fタンパク質のCTと連結している、組換えB/HPIV3
を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルス。 - (a)であって、RSV Fエクトドメインと連結しているHPIV1 Fタンパク質のCTは、配列番号31の残基24〜59として示されるアミノ酸配列、または配列番号31の残基24〜59と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(a);
(b)であって、RSV Fエクトドメインと連結しているHPIV2 Fタンパク質のCTは、配列番号39の残基29〜66として示されるアミノ酸配列、または配列番号39の残基29〜66と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(b);
(c)であって、RSV Fエクトドメインと連結しているHPIV3 Fタンパク質のCTは、配列番号46の残基24〜46として示されるアミノ酸配列、または配列番号46の残基24〜46と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(c);
(d)であって、RSV Fエクトドメインと連結しているBPIV3 Fタンパク質のCTは、配列番号53の残基22〜57として示されるアミノ酸配列、または配列番号53の残基22〜57と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(d);
(e)であって、RSV Fエクトドメインと連結しているHPIV3 Fタンパク質のCTは、配列番号46の残基24〜46として示されるアミノ酸配列、または配列番号46の残基24〜46と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(e);
(f)であって、RSV Fエクトドメインと連結しているBPIV3 Fタンパク質のCTは、配列番号53の残基22〜57として示されるアミノ酸配列、または配列番号53の残基22〜57と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(f);
(g)であって、RSV Fエクトドメインと連結しているHPIV3 Fタンパク質のCTは、配列番号46の残基24〜46として示されるアミノ酸配列、または配列番号46の残基24〜46と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(g);または
(h)であって、RSV Fエクトドメインと連結しているBPIV3 Fタンパク質のCTは、配列番号53の残基22〜57として示されるアミノ酸配列、または配列番号53の残基22〜57と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(h)
を含む、請求項10に記載の組換えパラミクソウイルス。 - (a)であって、HPIV1 F CTと連結しているRSV Fエクトドメインは、配列番号133として示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(a);
(c)であって、HPIV3 F CTと連結しているRSV Fエクトドメインは、配列番号8として示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(c);
(d)であって、BPIV3 F CTと連結しているRSV Fエクトドメインは、配列番号16として示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(d);
(e)であって、HPIV3 F CTと連結しているRSV Fエクトドメインは、配列番号8として示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(e);
(f)であって、BPIV3 F CTと連結しているRSV Fエクトドメインは、配列番号16として示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(f);
(g)であって、HPIV3 F CTと連結しているRSV Fエクトドメインは、配列番号8として示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(g);または
(h)であって、BPIV3 F CTと連結しているRSV Fエクトドメインは、配列番号16として示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(h)
を含む、請求項10に記載の組換えパラミクソウイルス。 - (a)RSV FエクトドメインがHPIV1 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えHPIV1;
(b)RSV FエクトドメインがHPIV2 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えHPIV2;
(c)RSV FエクトドメインがHPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えHPIV3;
(d)RSV FエクトドメインがBPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えHPIV3;
(e)RSV FエクトドメインがHPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えBPIV3;
(f)RSV FエクトドメインがBPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えBPIV3;
(g)RSV FエクトドメインがHPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えB/HPIV3;または
(h)RSV FエクトドメインがBPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えB/HPIV3
を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルス。 - (a)であって、RSV Fエクトドメインと連結しているHPIV1 Fタンパク質のTMおよびCTは、配列番号31として示されるアミノ酸配列、または配列番号31と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(a);
(b)であって、RSV Fエクトドメインと連結しているHPIV2 Fタンパク質のTMおよびCTは、配列番号39として示されるアミノ酸配列、または配列番号39と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(b);
(c)であって、RSV Fエクトドメインと連結しているHPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTは、配列番号46として示されるアミノ酸配列、または配列番号46と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(c);
(d)であって、RSV Fエクトドメインと連結しているBPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTは、配列番号53として示されるアミノ酸配列、または配列番号53と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(d);
(e)であって、RSV Fエクトドメインと連結しているHPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTは、配列番号46として示されるアミノ酸配列、または配列番号46と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(e);
(f)であって、RSV Fエクトドメインと連結しているBPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTは、配列番号53として示されるアミノ酸配列、または配列番号53と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(f);
(g)であって、RSV Fエクトドメインと連結しているHPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTは、配列番号46として示されるアミノ酸配列、または配列番号46と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(g);または
(h)であって、RSV Fエクトドメインと連結しているBPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTは、配列番号53として示されるアミノ酸配列、または配列番号53と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(h)
を含む、請求項13に記載の組換えパラミクソウイルス。 - (a)であって、HPIV1 F TMおよびCTと連結しているRSV Fエクトドメインは、配列番号135として示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(a);
(c)であって、HPIV3 F TMおよびCTと連結しているRSV Fエクトドメインは、配列番号10として示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(c);
(d)であって、BPIV3 F TMおよびCTと連結しているRSV Fエクトドメインは、配列番号21として示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(d);
(e)であって、HPIV3 F TMおよびCTと連結しているRSV Fエクトドメインは、配列番号10として示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(e);
(f)であって、BPIV3 F TMおよびCTと連結しているRSV Fエクトドメインは、配列番号21として示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(f);
(g)であって、HPIV3 F TMおよびCTと連結しているRSV Fエクトドメインは、配列番号10として示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(g);または
(h)であって、BPIV3 F TMおよびCTと連結しているRSV Fエクトドメインは、配列番号21として示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む(h)
を含む、請求項13に記載の組換えパラミクソウイルス。 - ウイルスゲノムがHPIV1 N、P、M、F、HNおよびLタンパク質をコードする遺伝子を含み、RSV Fエクトドメインと連結しているCTまたはTMおよびCTがHPIV1 Fタンパク質に由来する、組換えHPIV1;
ウイルスゲノムがHPIV2 N、P、M、F、HNおよびLタンパク質をコードする遺伝子を含み、RSV Fエクトドメインと連結しているCTまたはTMおよびCTがHPIV2 Fタンパク質に由来する、組換えHPIV2;
ウイルスゲノムがHPIV3 N、P、M、F、HNおよびLタンパク質をコードする遺伝子を含み、RSV Fエクトドメインと連結しているCTまたはTMおよびCTがHPIV3 Fタンパク質に由来する、組換えHPIV3;
ウイルスゲノムがHPIV3 N、P、M、F、HNおよびLタンパク質をコードする遺伝子を含み、RSV Fエクトドメインと連結しているCTまたはTMおよびCTがBPIV3 Fタンパク質に由来する、組換えHPIV3;
ウイルスゲノムがBPIV3 N、P、V、M、F、HNおよびLタンパク質をコードする遺伝子を含み、RSV Fエクトドメインと連結しているCTまたはTMおよびCTがHPIV3 Fタンパク質に由来する、組換えBPIV3;
ウイルスゲノムがBPIV3 N、P、V、M、F、HNおよびLタンパク質をコードする遺伝子を含み、RSV Fエクトドメインと連結しているCTまたはTMおよびCTがBPIV3 Fタンパク質に由来する、組換えBPIV3;
ウイルスゲノムがHPIV3 FおよびHNタンパク質ならびにBPIV3 N、P、V、MおよびLタンパク質をコードする遺伝子を含み、RSV Fエクトドメインと連結しているCTまたはTMおよびCTがHPIV3 Fタンパク質に由来する、組換えB/HPIV3;または
ウイルスゲノムがHPIV3 FおよびHNタンパク質ならびにBPIV3 N、P、V、MおよびLタンパク質をコードする遺伝子を含み、RSV Fエクトドメインと連結しているTMおよびCTがBPIV3 Fタンパク質に由来する、組換えB/HPIV3を含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルス。 - 組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子は、ウイルスゲノムのゲノムプロモーターの下流の第1のまたは第2の遺伝子である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルス。
- ウイルスゲノムは、パラインフルエンザウイルスFタンパク質をコードする遺伝子を含み、特に、該パラインフルエンザウイルスFタンパク質は、組換えパラミクソウイルスのFタンパク質である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルス。
- 組換えパラミクソウイルスは、
ウイルスゲノムが、上流から下流に、HPIV1ゲノムプロモーターと、それに続く、HPIV1 N、P、M、F、HNおよびLタンパク質をコードする遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、ゲノムプロモーターとNタンパク質をコードする遺伝子との間またはNタンパク質をコードする遺伝子とPタンパク質をコードする遺伝子との間に位置する、組換えHPIV1;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、HPIV2ゲノムプロモーターと、それに続く、HPIV2 N、P、M、F、HNおよびLタンパク質をコードする遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、ゲノムプロモーターとNタンパク質をコードする遺伝子との間またはNタンパク質をコードする遺伝子とPタンパク質をコードする遺伝子との間に位置する、組換えHPIV2;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、HPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、HPIV3 N、P、M、F、HNおよびLタンパク質をコードする遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、ゲノムプロモーターとNタンパク質をコードする遺伝子との間またはNタンパク質をコードする遺伝子とPタンパク質をコードする遺伝子との間に位置する、組換えHPIV3;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、BPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、BPIV3 N、P、M、F、HNおよびLタンパク質をコードする遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、ゲノムプロモーターとNタンパク質をコードする遺伝子との間またはNタンパク質をコードする遺伝子とPタンパク質をコードする遺伝子との間に位置する、組換えBPIV3;または
ウイルスゲノムが、上流から下流に、BPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、BPIV3 N、PおよびMタンパク質、HPIV3 FおよびHNタンパク質ならびにBPIV3 Lタンパク質をコードする遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、ゲノムプロモーターとNタンパク質をコードする遺伝子との間またはNタンパク質をコードする遺伝子とPタンパク質をコードする遺伝子との間に位置する、組換えB/HPIV3
を含む、請求項16〜18のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルス。 - 組換えB/HPIV3を含み、HPIV3 FおよびHN遺伝子ならびにBPIV3 N、P、MおよびLタンパク質は、それぞれ配列番号43、101、47、48、49、52として示されるアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号43、101、47、48、49、52と少なくとも90%同一の配列を含む、請求項16〜19のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルス。
- 組換えB/HPIV3または組換えHPIV3を含み、ウイルスゲノムは、HPIV3 HNタンパク質をコードする遺伝子を含み、該HPIV3 HNタンパク質は、残基263および307にそれぞれトレオニンおよびプロリンを含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルス。
- RSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子は、ヒト細胞における発現のためにコドン最適化されている、請求項1〜21のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルス。
- 異種遺伝子が配列番号11として示されるヌクレオチド配列(GS RSV F_HEK_DS−Cav1_H3TMCT)を含む、組換えHPIV3;
異種遺伝子が配列番号11として示されるヌクレオチド配列(GS RSV F_HEK_DS−Cav1_H3TMCT)を含む、組換えB/HPIV3;または
異種遺伝子が配列番号22(GA RSV F_HEK_DS−Cav1_B3TMCT)または配列番号23(GS RSV F_HEK_DS−Cav1_B3TMCT)として示されるヌクレオチド配列を含む、組換えB/HPIV3、
異種遺伝子が配列番号20(GA RSV F_HEK_DS_B3TMCT)または配列番号137(GS RSV F_HEK_DS_B3TMCT)として示されるヌクレオチド配列を含む、組換えB/HPIV3
を含む、請求項22に記載の組換えパラミクソウイルス。 - ウイルスゲノムが、上流から下流に、HPIV1ゲノムプロモーターと、それに続く、HPIV1 N、P、M、F、HNおよびL遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、ゲノムプロモーターとNタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、HPIV1 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えHPIV1;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、HPIV1ゲノムプロモーターと、それに続く、HPIV1 N、P、M、F、HNおよびL遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、Nタンパク質をコードする遺伝子とPタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、HPIV1 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えHPIV1;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、HPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、HPIV3 N、P、M、F、HNおよびL遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、ゲノムプロモーターとNタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、HPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えHPIV3;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、HPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、HPIV3 N、P、M、F、HNおよびL遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、Nタンパク質をコードする遺伝子とPタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、HPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えHPIV3;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、HPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、HPIV3 N、P、M、F、HNおよびL遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、ゲノムプロモーターとNタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、BPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えHPIV3;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、HPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、HPIV3 N、P、M、F、HNおよびL遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、Nタンパク質をコードする遺伝子とPタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、BPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えHPIV3;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、BPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、BPIV3 N、P、M、F、HNおよびL遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、ゲノムプロモーターとNタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、BPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えBPIV3;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、BPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、BPIV3 N、P、M、F、HNおよびL遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、Nタンパク質をコードする遺伝子とPタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、BPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えBPIV3;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、BPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、BPIV3 N、PおよびM遺伝子、HPIV3 FおよびHN遺伝子ならびにBPIV3 L遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、ゲノムプロモーターとNタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、BPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えB/HPIV3;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、BPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、BPIV3 N、PおよびM遺伝子、HPIV3 FおよびHN遺伝子ならびにBPIV3 L遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、Nタンパク質をコードする遺伝子とPタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、BPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えB/HPIV3;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、BPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、BPIV3 N、PおよびM遺伝子、HPIV3 FおよびHN遺伝子ならびにBPIV3 L遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、ゲノムプロモーターとNタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、HPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えB/HPIV3;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、BPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、BPIV3 N、PおよびM遺伝子、HPIV3 FおよびHN遺伝子ならびにBPIV3 L遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、Nタンパク質をコードする遺伝子とPタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、HPIV3 Fタンパク質のTMおよびCTと連結している、組換えB/HPIV3;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、HPIV1ゲノムプロモーターと、それに続く、HPIV1 N、P、M、F、HNおよびL遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、ゲノムプロモーターとNタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、HPIV1 Fタンパク質のCTと連結している、組換えHPIV1;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、HPIV1ゲノムプロモーターと、それに続く、HPIV1 N、P、M、F、HNおよびL遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、Nタンパク質をコードする遺伝子とPタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、HPIV1 Fタンパク質のCTと連結している、組換えHPIV1;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、HPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、HPIV3 N、P、M、F、HNおよびL遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、ゲノムプロモーターとNタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、HPIV3 Fタンパク質のCTと連結している、組換えHPIV3;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、HPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、HPIV3 N、P、M、F、HNおよびL遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、Nタンパク質をコードする遺伝子とPタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、HPIV3 Fタンパク質のCTと連結している、組換えHPIV3;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、HPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、HPIV3 N、P、M、F、HNおよびL遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、ゲノムプロモーターとNタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、BPIV3 Fタンパク質のCTと連結している、組換えHPIV3;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、HPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、HPIV3 N、P、M、F、HNおよびL遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、Nタンパク質をコードする遺伝子とPタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、BPIV3 Fタンパク質のCTと連結している、組換えHPIV3;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、BPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、BPIV3 N、P、M、F、HNおよびL遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、ゲノムプロモーターとNタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、BPIV3 Fタンパク質のCTと連結している、組換えBPIV3;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、BPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、BPIV3 N、P、M、F、HNおよびL遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、Nタンパク質をコードする遺伝子とPタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、BPIV3 Fタンパク質のCTと連結している、組換えBPIV3;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、BPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、BPIV3 N、PおよびM遺伝子、HPIV3 FおよびHN遺伝子ならびにBPIV3 L遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、ゲノムプロモーターとNタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、BPIV3 Fタンパク質のCTと連結している、組換えB/HPIV3;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、BPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、BPIV3 N、PおよびM遺伝子、HPIV3 FおよびHN遺伝子ならびにBPIV3 L遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、Nタンパク質をコードする遺伝子とPタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、BPIV3 Fタンパク質のCTと連結している、組換えB/HPIV3;
ウイルスゲノムが、上流から下流に、BPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、BPIV3 N、PおよびM遺伝子、HPIV3 FおよびHN遺伝子ならびにBPIV3 L遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、ゲノムプロモーターとNタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、HPIV3 Fタンパク質のCTと連結している、組換えB/HPIV3;または
ウイルスゲノムが、上流から下流に、BPIV3ゲノムプロモーターと、それに続く、BPIV3 N、PおよびM遺伝子、HPIV3 FおよびHN遺伝子ならびにBPIV3 L遺伝子を含み、組換えRSV Fエクトドメインをコードする異種遺伝子が、Nタンパク質をコードする遺伝子とPタンパク質をコードする遺伝子との間に位置し、RSV Fエクトドメインが、66E、101P、155C、290C、190Fおよび207L置換を含み、HPIV3 Fタンパク質のCTと連結している、組換えB/HPIV3を含む、請求項1に記載の組換えパラミクソウイルス。 - HPIV1は、CΔ170またはLY942A減弱突然変異を含み;
HPIV3は、HPIV3 JS株であり;
HPIV3は、HNタンパク質中にI263TおよびT370P置換を含み;または
B/HPIV3は、HNタンパク質中にI263TおよびT370P置換を含む、
請求項1〜24のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルス。 - 組換えRSV Fエクトドメインは、RSV F位置1〜529を含み;
特に、組換えRSV Fエクトドメインは、配列番号21の残基1〜529と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み;
特に、組換えRSV Fエクトドメインは、配列番号21の残基1〜529と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含み;
特に、組換えRSV Fエクトドメインは、配列番号21の残基1〜529のアミノ酸配列を含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルス。 - rB/HPIV3−F2−HEK/GS−opt/DS−Cav1/B3TMCTを含み、HNタンパク質中にI263TおよびT370P置換をさらに含む、請求項1に記載の組換えパラミクソウイルス。
- 組換えパラミクソウイルスであって、
(a)パラミクソウイルスのFタンパク質の膜貫通ドメイン(TM)および細胞質尾部(CT)と連結している異種ウイルスのI型膜貫通タンパク質のエクトドメインをコードする異種遺伝子を含むウイルスゲノム;または
(b)パラミクソウイルスのHNタンパク質のTMおよびCTと連結している異種ウイルスのII型膜貫通タンパク質のエクトドメインをコードする異種遺伝子を含むウイルスゲノム
を含む前記組換えパラミクソウイルス。 - 異種遺伝子が、パラミクソウイルスのFタンパク質の、細胞質尾部(CT)、または膜貫通ドメイン(TM)およびCTと連結している組換え呼吸器合胞体ウイルRSV Fエクトドメインをコードし、
組換えヒト/ウシパラインフルエンザウイルス3(B/HPIV3)、組換えヒトパラインフルエンザウイルス1(HPIV1)、組換えヒトパラインフルエンザウイルス2(HPIV2)、組換えヒトパラインフルエンザウイルス3(HPIV3)、組換えウシパラインフルエンザウイルス3(BPIV3)、組換えPIV5、組換えセンダイウイルスまたは組換えニューカッスル病ウイルスである、
請求項28に記載の組換えパラミクソウイルス。 - 組換えパラミクソウイルスまたはウイルスベクターに感染した宿主細胞によって産生されるウイルス粒子の少なくとも90%は、異種遺伝子によってコードされるエクトドメインを含むウイルスエンベロープを含む、請求項1〜29のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルス。
- 感染性ウイルス、減弱ウイルスおよび自己複製ウイルスである、請求項1〜30のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルス。
- RSV Fエクトドメインは、パラミクソウイルスのウイルスエンベロープ上に存在する、請求項1〜31のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルス。
- 請求項1〜32のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルスおよび医薬上許容される担体を含む免疫原性組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項33に記載の免疫原性組成物。
- 対象においてRSV Fタンパク質に対する免疫応答を誘発する方法であって、治療上有効な量の請求項33または34に記載の免疫原性組成物を対象に投与することを含む前記方法。
- 対象において呼吸器合胞体ウイルスおよびパラインフルエンザウイルスに対する免疫応答を誘発する方法であって、治療上有効な量の請求項33または34に記載の免疫原性組成物を対象に投与することを含む前記方法。
- 免疫応答は、保護的免疫応答である、請求項35または36に記載の方法。
- 免疫原性組成物のプライム−ブースト投与を含む、請求項35〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 免疫原性組成物の鼻腔内または非経口投与を含む、請求項35〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、ヒトまたは獣医学的対象である、請求項35〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、RSVもしくはPIV感染のリスクがある、またはRSVもしくはPIV感染を有する、請求項35〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、1歳未満である、請求項35〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、免疫無防備状態であるか、または高齢である、請求項35〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜32のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルスのゲノムを含む核酸分子。
- 組換えRSV Fエクトドメインであって、K66EおよびQ101Pアミノ酸置換を含み、場合により(a)〜(d):
(a)S155CおよびS290C;
(b)S190F;
(c)V207L;または
(d)(a)および(b);(a)および(c);(b)および(c);もしくは(a)、(b)および(c)の組合せ
のうちの1つをさらに含む前記組換えRSV Fエクトドメイン。 - 請求項44に記載の組換えRSV Fエクトドメインをコードする核酸分子。
- 対象においてRSVまたはRSVおよびPIVに対する免疫応答を誘発するための、請求項1〜32のいずれか1項に記載の組換えパラミクソウイルスの使用。
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