JP2018502841A - Hdac1/2阻害剤としてのピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2014年12月12日に出願された米国仮特許出願第62/091,221号、及び2015年10月8日に出願された米国仮特許出願第62/238,931号の優先権を主張する。
以下に記載されているのは、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、他の特定の場合に限定されない限り、個別に若しくはより大きなグループの一部として、本明細書及び請求項の全体で使用される用語に適用される。
一つの態様では、本明細書において、式I:
X1は、CR7又はNであり、
X2は、CH又はNであり、
Yは、
Zは、H、C1〜C6-アルキル、C6-アリール、C(O)NR4R5、C(O)OR6、C(O)C1〜C6-アルキル、C(O)C0〜C6-アルキル-C6-アリール、C(O)-C3〜C6-シクロアルキル、C(O)-C2〜C6-ヘテロシクリル、及びC(O)C0〜6-アルキル-ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、C1〜C6-アルキル、ハロ、C1〜C6-ハロアルキル、ヒドロキシ、又はC1〜C6-アルコキシのうちの1つ又は2つによって任意選択で置換され、
Ra及びRbは、Hであるか、又はRa及びRbは一緒に縮合C6-アリールを形成し、
R1は、H及びC1〜C6-アルキルからなる群から選択され、
R2は、H、C1〜C6-アルキル、及びC6-アリールからなる群から選択され、
R3は、H、C1〜C6-アルキル、及びC6-アリールからなる群から選択されるか、
又はR2及びR3は一緒にC3〜C6-ヘテロシクリルを形成し、
R4は、H、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルキル-OH、及びC1〜C6-NH2からなる群から選択され、
R5は、C1〜C6-アルキルであるか、
又はR4及びR5は一緒にC2〜C6-ヘテロシクリルを形成し、ここでヘテロシクリルは、C1〜C6-アルキル、ハロ、C1〜C6-ハロアルキル、ヒドロキシ、又はC1〜C6-アルキルのうちの1つ又は2つによって任意選択で置換され、
R6は、C1〜C6-アルキル及びC0〜C6-アルキル-C6-アリールからなる群から選択され、ここでアリールは、C1〜C6-アルキル、ハロ、又はヒドロキシのうちの1つ又は2つによって任意選択で置換され、
R7は、H、C1〜C6-アルキル、及びC3〜C6-シクロアルキルからなる群から選択される)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。式Iの化合物の一つの実施形態では、Ra及びRbは、Hであり、R3は、H及びC6-アリールからなる群から選択される。
R6はC6-アリールである。
R6は、C6-アリールである。
R1は、Hであり、
R2は、Hであり、
R3は、H又はC1〜C4-アルキルであり、
R4及びR5は一緒に、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、ここでモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルは、C1〜C6-アルキル、ハロ、又はヒドロキシのうちの1つ又は2つによって任意選択で置換される。
R1は、Hであり、
R2は、Hであり、
R3は、Hであり、
R4及びR5は一緒に、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、ここでモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルは、C1〜C6-アルキル、ハロ、又はヒドロキシのうちの1つ又は2つによって任意選択で置換される。
R1は、Hであり、
R2は、Hであり、
R3は、Hである。
R1は、Hであり、
R2は、Hであり、
R3は、Hであり、
R4及びR5は一緒に、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、ここでモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルは、C1〜C6-アルキル、ハロ、又はヒドロキシのうちの1つ又は2つによって任意選択で置換される。
また、本明細書において、薬学的に許容される担体と一緒に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も提供する。
本明細書において、所望の結果を達成するのに必要であるような量及び時間で、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することによって、ヒト又は他の動物等の対象における障害を治療又は予防する方法を提供する。本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象における障害の症状を減少させるのに十分な量の化合物を意味する。医学分野において十分に理解されているように、治療有効量の本発明の化合物は任意の医療的処置に適用可能な妥当な利益/リスク比である。
化合物001の合成
化合物002の合成
化合物003の合成
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化合物005の合成
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化合物008の合成
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化合物041の合成
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HDAC酵素アッセイ
試験するための化合物をDMSO中で50倍の最終濃度に希釈し、10点の3倍希釈系列を作製した。化合物をアッセイ緩衝液(50mM HEPES、pH7.4、100mM KCl、0.001% Tween-20、0.05% BSA、20μm トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン)中で6倍のそれらの最終濃度に希釈した。HDAC酵素(BPS Biosciences社から購入した)をアッセイ緩衝液中で1.5倍のそれらの最終濃度に希釈し、基質の添加前に24時間にわたって化合物とプレインキュベートした。
薬物動態
オスのSDラットを一晩絶食させた。本発明の化合物を10倍の最終濃度にてジメチルアセトアミド中に溶解し、次いでSolutol HS 15(BASF社)を10%の最終濃度に加えた。最後に80%の生理食塩水を加え、ボルテックスして、透明な溶液にした。IV投薬について、1mg/kgの化合物を、足背静脈を介して3匹の動物に注射した。PO投薬について、5mg/kgの化合物を強制経口投与によって送達した。投薬後、5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、8時間及び24時間にてK2EDTA管内に尾静脈を介して血液を採取した。血液を4℃にて5分間、2000gで遠心分離して、血漿を得た。血漿をアセトニトリルで抽出し、化合物のレベルをLC/MS/MSによって分析した。血漿中の化合物のレベルはラット血漿における標準曲線から算出した。IVクリアランス及び曲線下面積は、WinNonLinソフトウェアを使用して算出した。IV及び経口投薬のために用量を調整した曲線下面積を使用して、経口バイオアベイラビリティを算出した。
胎児グロビン誘導
ヒト骨髄から単離したCD34+細胞は、赤血球系統への細胞分化を補助する培地中での7日の増殖段階、その後、赤血球細胞発生が継続する3日間の分化段階からなる、Bradner JE(Proc Natl Acad Sci USA.2010年7月13日;107(28):12617-22頁)に記載されている方法を使用してインビトロで培養した。分化期の終わりに、これらの細胞は主に後期赤芽球である。成体型メジャーβ-グロビン(adult major β-globin)(β)、成体型マイナーβ-グロビン(adult minor β-globin)(δ)、胎児型β様グロビン(HbG、γ)、及び胚型β様グロビン(ε)に対して設計したプライマー/プローブセットを使用した定量的リアルタイムPCRによってmRNAレベルを決定した。胎児型ヘモグロビン(HbF)又は成体型ヘモグロビン(HbA)に対する蛍光抗体を使用したフローサイトメトリーによってタンパク質レベルを決定した。
更なる研究
化合物003が、hERG、CYP阻害、及び遺伝毒性を欠いていることを示す更なる実験を実施した。
様々なHDAC1/2阻害剤での赤血球前駆細胞の処理はGata2 mRNAの誘導を導く
ヒト骨髄由来CD34+細胞を、Sankaranら、Science、vol.322(5909)、1839-42頁(2008年)に記載されているように7日間増殖させた。次いで、赤血球生成を補助する培地中で3日間、示した濃度の化合物005、化合物A(別の公知のHDAC1/2阻害剤)、又はビヒクル対照(DMSO)の存在下で細胞を分化した(Huら、「Isolation and functional characterization of human erythroblasts at distinct stages:implications for understanding of normal and disordered erythropoiesis in vivo」、Blood、vol.121(16)、3246-53頁(2005年))。定量的リアルタイムPCRを使用してGata2 mRNAを決定し、一定のベータ-アクチンmRNA対照と比較して表した。初代赤血球前駆細胞の化合物005又は化合物A処理の結果、%HbG(図6)及びGata2 mRNA(図7)の等価の用量及び時間依存的誘導を生じる。
本出願全体を通して引用した全ての参照(参考文献、発行された特許、公開された特許出願、及び同時係属特許出願を含む)の内容は、完全に本明細書に明確に組み込まれる。他に定義しない限り、本明細書で使用した全ての技術的及び科学的用語は、当業者に一般的に知られている意味と一致する。
当業者は、慣例の実験のみを使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識するか、又は確認できる。そのような等価物は以下の請求項に包含されることを意図する。
Claims (34)
- 式I:
X1は、CR7又はNであり、
X2は、CH又はNであり、
Yは、
Zは、H、C1〜C6-アルキル、C6-アリール、C(O)NR4R5、C(O)OR6、C(O)C1〜C6-アルキル、C(O)C0〜C6-アルキル-C6-アリール、C(O)-C3〜C6-シクロアルキル、C(O)-C2〜C6-ヘテロシクリル、及びC(O)C0〜6-アルキル-ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、C1〜C6-アルキル、ハロ、C1〜C6-ハロアルキル、ヒドロキシ、又はC1〜C6-アルコキシのうちの1つ又は2つによって任意選択で置換され、
Ra及びRbはHであるか、又はRa及びRbは一緒に縮合C6-アリールを形成し、
R1は、H及びC1〜C6-アルキルからなる群から選択され、
R2は、H、C1〜C6-アルキル、及びC6-アリールからなる群から選択され、
R3は、H、C1〜C6-アルキル、及びC6-アリールからなる群から選択されるか、
又はR2及びR3は一緒にC2〜C6-ヘテロシクリルを形成し、
R4は、H、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルキル-OH、及びC1〜C6-NH2からなる群から選択され、
R5は、C1〜C6-アルキルであるか、
又はR4及びR5は一緒にC2〜C6-ヘテロシクリルを形成し、ここでヘテロシクリルは、C1〜C6-アルキル、ハロ、C1〜C6-ハロアルキル、ヒドロキシ、又はC1〜C6-アルコキシのうちの1つ又は2つによって任意選択で置換され、
R6は、C1〜C6-アルキル及びC0〜C6-アルキル-C6-アリールからなる群から選択され、ここでアリールは、C1〜C6-アルキル、ハロ、又はヒドロキシのうちの1つ又は2つによって任意選択で置換され、
R7は、H、C1〜C6-アルキル、及びC3〜C6-シクロアルキルからなる群から選択される)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 式IIの構造:
- X1及びX2が、各々Nであるか、又はX1及びX2が、各々CHである、請求項1又は2に記載の化合物。
- Yが、
- Zが、C(O)NR4R5、C(O)OR6、C(O)-C3〜C6-シクロアルキル、C(O)-C2〜C6-ヘテロシクリル、及びC(O)C0〜6-アルキル-ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルは、C1〜C6-アルキル、ハロ、又はヒドロキシのうちの1つ又は2つによって任意選択で置換され、
R6が、C6-アリールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。 - Zが、H、C1〜C6-アルキル、及びC6-アリールからなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、Hである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、Hである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、H、メチル、エチル、イソプロピル、又はフェニルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 式IIIの構造:
- X1及びX2が、各々Nであるか、又はX1及びX2が、各々CHである、請求項10に記載の化合物。
- R2が、Hである、請求項10又は11に記載の化合物。
- R3が、H、メチル、又はイソプロピルである、請求項10から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、Hであり、R5が、C1〜C6-アルキルである、請求項10から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R4及びR5が一緒に、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、ここで前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルは、C1〜C6-アルキル、ハロ、又はヒドロキシのうちの1つ又は2つによって任意選択で置換される、請求項10から13のいずれか一項に記載の化合物。
- X1及びX2が、Nであり、
R1が、Hであり、
R2が、Hであり、
R3が、H又はC1〜C4-アルキルであり、
R4及びR5が一緒に、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、ここで前記モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルは、C1〜C6-アルキル、ハロ、又はヒドロキシのうちの1つ又は2つによって任意選択で置換される、請求項10から15のいずれか一項に記載の化合物。 -
-
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるHDAC1及び/又はHDAC2の活性を阻害する方法。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象におけるHDAC1及び/又はHDAC2によって媒介される疾患を治療する方法。
- 疾患が、骨髄異形成症候群である、請求項21に記載の方法。
- 疾患が、異常ヘモグロビン症である、請求項21に記載の方法。
- 異常ヘモグロビン症が、鎌状細胞疾患又はベータ-サラセミアである、請求項23に記載の方法。
- 疾患が、肺がん、結腸がん、乳がん、神経芽細胞腫、白血病、又はリンパ腫である、請求項21に記載の方法。
- 疾患が、急性骨髄性白血病又は急性巨核球性白血病である、請求項21に記載の方法。
- 疾患が、神経芽細胞腫である、請求項21に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における鎌状細胞疾患、ベータサラセミア、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、神経芽細胞腫、又は急性巨核球性白血病を治療する方法。
- 対象が、ヒトである、請求項20から28のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、GATA結合タンパク質2(Gata2)欠乏症を伴う疾患又は障害を治療する方法。
- 細胞を、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩と接触させることを含む、細胞におけるGATA結合タンパク質2(Gata2)発現を増加させる方法。
- Gata2過剰発現が、HbG(ガンマグロビン)を誘導する、請求項31に記載の方法。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象におけるHbG(ガンマグロビン)発現を誘導する方法。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩が、対象におけるHbGの約2倍〜約20倍の増加を生じる投薬量で投与される、請求項33に記載の方法。
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