JP2018501320A - アンジオテンシンii2型拮抗薬としてのピロリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは存在しないか、または−(CR6R7)n−、−W−、−(CR6R7)m−W−、−W−(CR6R7)m−、および(CR6R7)p−W−(CR6R7)p−から選択され;
Yは−CR8CR9−であり、ここでR8およびR9はそれらが付着している炭素原子とともに、任意選択で置換されている芳香族環もしくは複素芳香族環または任意選択で置換されている芳香族環系もしくは複素芳香族環系を形成し;
Zは存在しないか、または−CR4R5−、−CR6R7CR4R5−、および−W−(CR4R5)−から選択され;
Wは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−NR10−、−C(O)N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)2N(R11)−、−N(R11)S(O)2−、−N(R11)C(O)N(R11)−、および−N(R11)S(O)2N(R11)−から選択され;
R1は−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)C(O)OH、−CH2OH、−C(O)NH2、−CN、−CH2C(O)NH2、−CH2CN、カルボン酸生物学的等価体(bioisostere)、および−CH2カルボン酸生物学的等価体から選択され;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C1〜6アルキレンR12、−C2〜6アルケニレンR12、および−C2〜6アルキニレンR12から選択され;
R3は−C(O)CH(アリール)(アリール)および−C(O)N(アリール)(アリール)から選択され;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OC(R14)3、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはR4およびR5はともにカルボニル基を形成し;
R6およびR7は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OR13、−SR13、ハロ、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、−OC(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはR6およびR7はともにカルボニル基を形成し;
R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(R14)3、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、および−CO2R13から選択され;
R11は水素およびアルキルから選択され;
R12はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R13はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され;
nは1〜4の整数から選択され;
mは1〜3の整数から選択され;
pは1または2の整数から選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ任意選択で置換されていてよい]
の化合物
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解される場合と同じ意味を有する。本明細書に記載のものに対し、類似するまたは同等な、任意の方法および材料が、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料を記述する。本発明の目的のため、下記の用語を以下に定義する。
本発明の第1の態様において、式(I):
Xは存在しないか、または−(CR6R7)n−、−W−、−(CR6R7)m−W−、−W−(CR6R7)m−、および(CR6R7)p−W−(CR6R7)p−から選択され;
Yは−CR8CR9−であり、ここでR8およびR9はそれらが付着している炭素原子とともに、任意選択で置換されている芳香族環もしくは複素芳香族環または任意選択で置換されている芳香族環系もしくは複素芳香族環系を形成し;
Zは存在しないか、または−CR4R5−、−CR6R7CR4R5−、および−W−(CR4R5)−から選択され;
Wは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−NR10−、−C(O)N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)2N(R11)−、−N(R11)S(O)2−、−N(R11)C(O)N(R11)−、および−N(R11)S(O)2N(R11)−から選択され;
R1は−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)C(O)OH、−CH2OH、−C(O)NH2、−CN、−CH2C(O)NH2、−CH2CN、カルボン酸生物学的等価体、および−CH2カルボン酸生物学的等価体から選択され;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C1〜6アルキレンR12、−C2〜6アルケニレンR12、および−C2〜6アルキニレンR12から選択され;
R3は−C(O)CH(アリール)(アリール)および−C(O)N(アリール)(アリール)から選択され;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OC(R14)3、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはR4およびR5はともにカルボニル基を形成し;
R6およびR7は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OR13、−SR13、ハロ、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、−OC(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはR6およびR7はともにカルボニル基を形成し;
R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(R14)3、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、および−CO2R13から選択され;
R11は水素およびアルキルから選択され;
R12はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R13はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され;
nは1〜4の整数から選択され;
mは1〜3の整数から選択され;
pは1または2の整数から選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ任意選択で置換されていてよい]
の化合物
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
環Gは5〜8員環、特に6〜8員環、より特に7員環であり;
Xは存在しないか、または−(CR6R7)n−、−W−、−(CR6R7)m−W、および−(CR6R7)p−W−(CR6R7)p−、特に−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−CR6R7−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−W−、−CR6R7CR6R7−W−、および−CR6R7−W−CR6R7、より特に−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−CR6R7−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−W−、−CR6R7CR6R7−W−、および−CR6R7−W−CR6R7、さらにより特に−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2W−、−CH2CH2W−、−CH2WCH2−、例えば−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2O−、−CH2C(O)NH−、−CH2NHC(O)−、−CH2CH2C(O)NH−、−CH2CH2NHC(O)−、−CH2C(O)NHCH2−、−CH2NHC(O)CH2−、−CH2S(O)2NH−、−CH2NHS(O)2−、−CH2CH2S(O)2NH−、−CH2CH2NHS(O)2−、−CH2S(O)2NHCH2−、および−CH2NHS(O)2CH2−、最も特に−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、および−CH2CH2O−から選択され;
Yは−CR8CR9−であり、ここでR8およびR9はそれらが付着している炭素原子とともに、任意選択で置換されている、5もしくは6員単環式または8〜10員二環式の芳香族環系または複素芳香族環系を形成する。特定の実施形態において、芳香族環系または複素芳香族環系は、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、クマリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ−1,3−ジオキサラニル、ベンゾ−1,4−ジオキサニル、ベンゾジチオリル、ベンゾジヒドロジチオリル、ベンゾジチアニル、シクロペンチル[b]ピリジニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアジニルおよびプテリジニル、特にフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニル、より特にフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリルピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニル、さらにより特にフェニル、ピリジニル、チオフェニル、およびピロリル、最も特にフェニル、ピリジニル、およびチオフェニル、から選択され、ここで芳香族環または複素芳香族環はそれぞれ1つまたは複数の任意選択の置換基で任意選択で置換されていてよい。特定の任意の置換基としては、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロ、−C(R14)3、および−OC(R14)3、特にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、−CF3、およびOCF3、より特にメチル、メトキシ、フルオロ、およびクロロが挙げられ、ここで、硫黄原子は1つまたは2つのカルボニル基で任意選択で置換されていてよく;
Zは存在しないか、または−CR4R5−および−CR6R7CR4R5−から選択され、特に存在しないか、または−CH2−および−CH2CH2から選択され、最も特に存在しない。
ここで、環G中の炭素原子はそれぞれ、R4、R5、R6、またはR7で必要に応じて置換されていてよく、R15はそれぞれ独立に、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−OR13、−SR13、ハロ、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−CON(R13)2、−C(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、−OC(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、qは0または1〜4の整数であり、qが、置換される場合に利用可能なアリール環またはヘテロアリール環上の位置の数に満たないとき、炭素原子は水素原子を有しているR15で置換されず;
Wは−O−、−C(O)−、−S(O)2−、−N(R10)−、−C(O)N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−S(O)2N(R11)−、および−N(R11)S(O)2−、特に−O−および−N(R10)−から選択され;
R1は−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)C(O)OH、−C(O)NH2、−CN、−C(O)NHSO2C1〜6アルキル、−C(O)NHSO2C3〜8シクロアルキル、−C(O)NHSO2フェニル、−C(O)NHSO2N(C1〜6アルキル)2、−C(O)NHSO2N(C3〜8シクロアルキル)2、−C(O)NHSO2N(C1〜6アルキル)(C3〜8シクロアルキル)、−C(O)NHSO2CF3、テトラゾール、およびテトラゾレート、特に−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)NH2、テトラゾール、テトラゾレート、−C(O)NHSO2C1〜4アルキル、−C(O)NHSO2C3〜6シクロアルキル、−C(O)NHSO2フェニル、−C(O)NHSO2CF3、−C(O)NHSO2N(C1〜3アルキル)2、−C(O)NHSO2N(C1〜3アルキル)(C3〜6シクロアルキル)、および−C(O)NHSO2N(C3〜6シクロアルキル)2、より特に−CO2H、−CONH2、−C(O)NHSO2C3〜6シクロアルキル、および−C(O)NHSO2N(C1〜3アルキル)2、最も特に−CO2H、−C(O)NHSO2C3〜6シクロプロピル、および−C(O)NHSO2N(CH3)2から選択され;
R2は水素、−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキレンR12、−C2〜4アルケニレンR12、および−C2〜4アルキレンR12、特に水素およびC1〜6アルキル、より特に水素およびメチルから選択され;
R3は−C(O)CH(フェニル)(フェニル)および−C(O)N(フェニル)(フェニル)、特に−C(O)CH(フェニル)(フェニル)から選択され、ここで、フェニル基はそれぞれ独立に、−C1〜6アルキル、−OH、−OC1〜6アルキル、−CN、−NO2、ハロ、−CF3、−OCF3、−CHF2、−OCHF2、−CH2F、−OCH2F、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CONH2、−SO2C1〜6アルキル、および−SO2NH2から選択される、1つまたは複数の任意選択の置換基で任意選択に置換され;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−OH、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−NH(アリール)、−N(C1〜6アルキル)(フェニル)、−N(フェニル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、−CO2フェニル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1〜6アルキル、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)C2〜6アルケニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2アリール、−S(O)2NH2、−S(O)2NH(C1〜6アルキル)および−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、特に水素、−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、ハロ、−OH、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2NH2、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)NH(C1〜6アルキル)、−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、および−C(O)C1〜6アルキル、より特に水素、−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CN、−NO2、−NH2、−CO2H、および−CONH2、最も特に水素、−C1〜6アルキル、および−CF3から選択され;
R6およびR7はそれぞれ独立に、水素、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、ハロ、−OH、−OC1〜6アルキル、−OC2〜6アルケニル、−OC2〜6アルキニル、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−NH(アリール)、−N(C1〜6アルキル)(フェニル)、−N(フェニル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CO2フェニル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1〜6アルキル、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)C2〜6アルケニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2アリール、−S(O)2NH2、−S(O)2NH(C1〜6アルキル)および−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、特に水素、−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、ハロ、−OH、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−OC1〜6アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2NH2、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)NH(C1〜6アルキル)、−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、および−C(O)C1〜6アルキル、より特に水素、−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、ハロ、−OH、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CN、−NO2、−NH2、−CO2H、および−CONH2、最も特に水素、−C1〜6アルキル、−CF3、およびハロから選択され;
R10は水素、C1〜6アルキル、−C(O)C−1〜6アルキル、−C(O)C2〜6アルケニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、−CO2C2〜6アルキニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)NH(C2〜6アルケニル)、−C(O)NH(C2〜6アルキニル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2C2〜6アルケニル、−SO2C2〜6アルキニル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH(C2〜6アルケニル)、−SO2NH(C2〜6アルキニル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2CF3、−SO2NHC(O)NH2、−SO2NHC(O)NH(C1〜6アルキル)および−SO2NHC(O)N(C1〜6アルキル)2、特に水素、C1〜6アルキル、−C(O)C1〜6アルキル、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−SO2アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2CF3、−SO2NHC(O)NH2、−SO2NHC(O)NH(C1〜6アルキル)、および−SO2NHC(O)N(C1〜6アルキル)2から選択され;
R11は水素またはC1〜3アルキル、特に水素およびメチルから選択され;
R12はシクロアルキルおよびアリール、特にC3〜6シクロアルキルおよびアリール、より特にシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択され;
R13はそれぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、およびフェニルから選択され;
R14はそれぞれ独立に、水素およびフッ素から選択され;
nは1、2、または3、特に2または3、より特に3であり;
mは1または2である。
Xは−(CR6R7)n−、−W−、−(CR6R7)m−W−、−W−(CR6R7)m−、および−(CR6R7)p−W−(CR6R7)p−から選択され;
Arは芳香族または複素芳香族の環または環系であり、
R1は−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)C(O)OH、−CH2OH、−C(O)NH2、−CN、−CH2C(O)NH2、−CH2CN、カルボン酸生物学的等価体、および−CH2カルボン酸生物学的等価体から選択され;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C1〜6アルキレンR12、−C2〜6アルケニレンR12、および−C2〜6アルキニレンR12から選択され;
R3は−C(O)CH(アリール)(アリール)および−C(O)N(アリール)(アリール)から選択され;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OC(R14)3、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはR4およびR5はともにカルボニル基を形成し;
R6およびR7は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OR13、−SR13、ハロ、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、−OC(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはR6およびR7はともにカルボニル基を形成し;
Wは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−NR10−、−C(O)N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)2N(R11)−、−N(R11)S(O)2−、−N(R11)C(O)N(R11)−、および−N(R11)S(O)2N(R11)−から選択され;
R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(R14)3、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、および−CO2R13から選択され;
R11は水素およびアルキルから選択され;
R12はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R13はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され;
R15はそれぞれ独立に、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−OR13、−SR13、ハロ、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−CON(R13)2、−C(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、−OC(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
mは1〜3の整数から選択され;
nは1〜4の整数から選択され;
pは1または2の整数から選択され;
qは0、または1〜4の整数であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ任意選択で置換されていてよい]
の化合物
またはその薬学的に許容される塩である。
Xは存在しないか、または−(CR6R7)n−、−W−、−(CR6R7)m−W−および−(CR6R7)p−W−(CR6R7)p−、特に−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−CR6R7−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−W−、−CR6R7CR6R7−W−および−CR6R7−W−CR6R7、より特に−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−CR6R7−CR6R7−CR6R7−、−CR6R7−W−、−CR6R7CR6R7−W−および−CR6R7−W−CR6R7、例えば−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2W−、−CH2CH2W−、−CH2WCH2−、さらにより特に−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2O−、−CH2C(O)NH−、−CH2NHC(O)−、−CH2CH2C(O)NH−、−CH2CH2NHC(O)−、−CH2C(O)NHCH2−、−CH2NHC(O)CH2−、−CH2S(O)2NH−、−CH2NHS(O)2−、−CH2CH2S(O)2NH−、−CH2CH2NHS(O)2−、−CH2S(O)2NHCH2−および−CH2NHS(O)2CH2−最も特に−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−および−CH2CH2O−から選択され;
Arは5または6員単環式または8〜10員二環式の芳香族環系または複素芳香族環系、例えば、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、クマリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ−1,3−ジオキサラニル、ベンゾ−1,4−ジオキサニル、ベンゾジチオリル、ベンゾジヒドロジチオリル、ベンゾジチアニル、シクロペンチル[b]ピリジニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアジニルおよびプテリジニル、特にフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニル、より特にフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリルピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニル、さらにより特に、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、およびピロリル、最も特にフェニル、ピリジニル、およびチオフェニルから選択されるものであり、いくつかの実施形態において、Arは下記:
の1つから選択されるアリール環系またはヘテロアリール環系であり;
R1は−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)C(O)OH、−C(O)NH2、−CN、−C(O)NHSO2C1〜6アルキル、−C(O)NHSO2C3〜8シクロアルキル、−C(O)NHSO2フェニル、−C(O)NHSO2N(C1〜6アルキル)2、−C(O)NHSO2N(C3〜8シクロアルキル)2、−C(O)NHSO2N(C1〜6アルキル)(C3〜8シクロアルキル)、−C(O)NHSO2CF3、テトラゾール、およびテトラゾレート、特に−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)NH2、テトラゾール、テトラゾレート、−C(O)NHSO2C1〜4アルキル、−C(O)NHSO2C3〜6シクロアルキル、−C(O)NHSO2フェニル、−C(O)NHSO2CF3、−C(O)NHSO2N(C1〜3アルキル)2、−C(O)NHSO2N(C1〜3アルキル)(C3〜6シクロアルキル)、および−C(O)NHSO2N(C3〜6シクロアルキル)2、より特に−CO2H、−CONH2、−C(O)NHSO2C3〜6シクロアルキル、および−C(O)NHSO2N(C1〜3アルキル)2、最も特に−CO2H、−C(O)NHSO2C3〜6シクロプロピル、および−C(O)NHSO2N(CH3)2から選択され;
R2は水素、−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキレンR12、−C2〜4アルケニレンR12、および−C2〜4アルキレンR12、特に水素およびC1〜6アルキル、より特に水素およびメチルから選択され;
R3は−C(O)CH(フェニル)(フェニル)および−C(O)N(フェニル)(フェニル)、特に−C(O)CH(フェニル)(フェニル)から選択され、ここで、フェニル基はそれぞれ独立に、−C1〜6アルキル、−OH、−OC1〜6アルキル、−CN、−NO2、ハロ、−CF3、−OCF3、−CHF2、−OCHF2、−CH2F、−OCH2F、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CONH2、−SO2C1〜6アルキル、および−SO2NH2から選択される、1つまたは複数の任意選択の置換基で任意選択に置換され;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−OH、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−NH(アリール)、−N(C1〜6アルキル)(フェニル)、−N(フェニル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、−CO2フェニル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1〜6アルキル、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)C2〜6アルケニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2アリール、−S(O)2NH2、−S(O)2NH(C1〜6アルキル)および−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、特に水素、−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、ハロ、−OH、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2NH2、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)NH(C1〜6アルキル)、−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、および−C(O)C1〜6アルキル、より特に水素、−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CN、−NO2、−NH2、−CO2H、および−CONH2、最も特に水素、−C1〜6アルキル、および−CF3から選択され;
R6およびR7はそれぞれ独立に、水素、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、ハロ、−OH、−OC1〜6アルキル、−OC2〜6アルケニル、−OC2〜6アルキニル、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−NH(アリール)、−N(C1〜6アルキル)(フェニル)、−N(フェニル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CO2フェニル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1〜6アルキル、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)C2〜6アルケニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2アリール、−S(O)2NH2、−S(O)2NH(C1〜6アルキル)および−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、特に水素、−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、ハロ、−OH、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−OC1〜6アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2NH2、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)NH(C1〜6アルキル)、−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、および−C(O)C1〜6アルキル、より特に水素、−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、ハロ、−OH、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CN、−NO2、−NH2、−CO2H、および−CONH2、最も特に水素、−C1〜6アルキル、−CF3、およびハロから選択され;
R10は水素、C1〜6アルキル、−C(O)C−1〜6アルキル、−C(O)C2〜6アルケニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、−CO2C2〜6アルキニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)NH(C2〜6アルケニル)、−C(O)NH(C2〜6アルキニル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2C2〜6アルケニル、−SO2C2〜6アルキニル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH(C2〜6アルケニル)、−SO2NH(C2〜6アルキニル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2CF3、−SO2NHC(O)NH2、−SO2NHC(O)NH(C1〜6アルキル)および−SO2NHC(O)N(C1〜6アルキル)2、特に水素、C1〜6アルキル、−C(O)C1〜6アルキル、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−SO2アルキル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2CF3、−SO2NHC(O)NH2、−SO2NHC(O)NH(C1〜6アルキル)、および−SO2NHC(O)N(C1〜6アルキル)2から選択され;
R11は水素またはC1〜3アルキル、特に水素およびメチルから選択され;
R12はシクロアルキルおよびアリール、特にC3〜6シクロアルキルおよびアリール、より特にシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択され;
R13はそれぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、およびフェニルから選択され;
R14はそれぞれ独立に、水素およびフッ素から選択され;
R15はそれぞれ独立に、−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、ハロ、−OH、−OC1〜6アルキル、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CO2H、−SO2H、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2アリール、−S(O)2NH2、−S(O)2NH(C1〜6アルキル)、−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、および−N(C1〜6アルキル)2、特に−C1〜6アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、ハロ、−OC1〜6アルキル、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2アリール、−S(O)2NH2、−S(O)2NH(C1〜6アルキル)、−S(O)2N(C1〜6アルキル)2、および−CN、特に−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロ、−C(R14)3、および−OC(R14)3、特にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、−CF3、およびOCF3、より特にメチル、メトキシ、フルオロ、およびクロロから選択され;
nは1、2、または3、特に2または3、より特に3であり;
mは1または2であり;
qは0、または1〜3、特に0または1または2、より特に0または1である。
本発明の1つの態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経因性状態の症状を治療または予防する方法が提供される。
治療法における使用に関して、本発明の化合物をニート化学物質として投与してよい可能性があるが、活性成分を医薬組成物として示すことが好ましい。
略語
AcOH:酢酸;aq:水溶液;CDI:カルボニルジイミダゾール;DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DCE:1,2−ジクロロエタン;DCC:N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド;DCM:ジクロロメタン;DIBAL−H:水素化ジイソブチルアルミニウム;DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;DMAP:ジメチルアミノピリジン;DMF:N,N,−ジメチルホルムアミド;EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩;Et2O:ジエチルエーテル;EtOAc:酢酸エチル;(ES+):エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード;h:時間;HATU:(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート);HCl:塩酸;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;i−PrOH:イソプロパノール;LCMS:液体クロマトグラフィー−マススペクトロメトリ;LiOH:水酸化リチウム;M:モル濃度;mCPBA:メタ−クロロ過安息香酸;[M+H]+:プロトン化分子イオン;MeCN:アセトニトリル;MeOH:メタノール;min:分;MgSO4:硫酸マグネシウム;MS:質量分析;m/z:質量電荷比;NaHCO3:炭酸水素ナトリウム;NaOH:水酸化ナトリウム;Na2S2O3:チオ硫酸ナトリウム;NH3:アンモニア;NH4Cl:塩化アンモニウム;RT:室温(約20℃);Rt:保持時間;sat:飽和;SCX:強陽イオン交換;TFA:トリフルオロ酢酸;TFAA:トリフルオロ酢酸無水物;THF:テトラヒドロフラン;UV:紫外線
全ての出発材料および溶媒は、市販の供給元から得るか、または文献手順に従って調製するかのいずれかで得た。
方法1−酸性 4分の方法
カラム:Waters X−Select CSH C18、2.5μm、4.6×30mm
検出:254nm(または215nm)のUV、MSイオン化法−エレクトロスプレー
溶媒A:水/0.1%ギ酸
溶媒B:MeCN/0.1%ギ酸
勾配
カラム:Waters X−Select CSH C18、2.5μm、4.6×30mm
検出:254nm(または215nm)のUV、MSイオン化法−エレクトロスプレー
溶媒A:水/0.1%ギ酸
溶媒B:MeCN/0.1%ギ酸
勾配:
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.42g、6.1mmol)を、ピリジン(5mL)中の7−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン2f(0.5g、3mmol)の撹拌溶液へ添加した。混合物を室温で18時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(25mL)と水(30mL)の間で分割した。水層をEtOAc(25mL)で再抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、0〜100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製すると、白色の固形物として7−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンオキシム2g(490mg、89%)を得た。室温、1.94分で、m/z180[M+H]+(ES+)(方法1)。
DIBAL−H(ヘキサン中1M)(15.7mL、15.7mmol)を、DCM(20mL)中の7−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンオキシム2g(470mg、2.6mmol)の撹拌溶液へ、窒素雰囲気下、氷水で冷却しながら15分かけて、少量ずつ添加した。5分後、溶液を室温に加温し、3時間にわたって撹拌した。混合物を氷水で冷やし、粉末状のNaF(3g)、続いて水(1.5mL)を慎重に添加した。懸濁液を30分にわたって撹拌し、次いで、セライトろ過し、次いで、セライトをEtOAcで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、0〜15%EtOAc/イソヘキサン)によって精製すると、白色の固形物として8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン2e(270mg、59%)を得た。室温、0.98分で、m/z166[M+H]+(ES+)(方法1)。
水(50mL)中の3,4−ジフルオロフェノール21a(5.0g、38mmol)、3−ブロモプロピオン酸(6.5g、42mmol)、およびNaOH(3.1g、77mmol)の混合物を4.5時間にわたって還流した。室温に冷やした後、反応混合物のpHを、3M HClを添加することによって約2に調整し、生成物をEtOAc(200mL)で抽出した。有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(80g、0〜60%EtOAc/イソヘキサン)によって精製すると、クリーム色の固形物として3−(3,4−ジフルオロフェノキシ)プロパン酸21b(1.9g、22%)を得た。室温、1.71分で、m/z201[M−H]−(ES−)(方法1)。
3−(3,4ジフルオロフェノキシ)プロパン酸21b(0.50g、2.5mmol)およびトリフリック酸(5.0mL、56mmol)の混合物を、室温で18時間にわたって撹拌した。この後、反応混合物を氷水(30mL)へ注ぎ入れた。得られた固形物をろ過によって収集すると、白色の固形物として6,7−ジフルオロクロマン−4−オン21c(370mg、81%)を得た。室温、1.76分で、m/z185[M+H]+(ES+)(方法1)。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.3g、4mmol)を、ピリジン(4mL)中の6,7−ジフルオロクロマン−4−オン21c(0.4g、2mmol)の撹拌溶液へ添加した。混合物を室温で20時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(25mL)と水(30mL)の間で分割した。水層をEtOAc(25mL)で再抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和食塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、0〜50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製すると、白色の固形物として6,7−ジフルオロクロマン−4−オンオキシム21d(275mg、69%)を得た。室温、1.85分で、m/z200[M+H]+(ES+)(方法1)。
DIBAL−H(ヘキサン中1M)(8.1mL、8.1mmol)を、DCM(12mL)中の6,7−ジフルオロクロマン−4−オンオキシム21d(270mg、21.4mmol)の撹拌溶液へ、窒素雰囲気下、氷水で冷却しながら10分かけて、少量ずつ添加した。5分後、溶液を室温に加温し、5時間撹拌した。混合物を氷水で冷やし、粉末状のNaF(2g)、続いて水(1mL)を慎重に添加した。懸濁液を室温で30分にわたって撹拌し、次いで、セライトろ過し、次いで、セライトをEtOAcで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、0〜50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製すると、白色の固形物として7,8−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン21e(170mg、66%)を得た。室温、1.56分で、m/z186[M+H]+(ES+)(方法1)。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)ブタン酸27a(2.5g、12.5mmol)およびトリフリック酸(25.0mL、280mmol)の混合物を、室温で1時間にわたって撹拌した。この後、反応混合物を氷水(100mL)へ注ぎ入れ、生成物をDCM(240mL)で抽出した。有機溶液を食塩水(120mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中でろ過、濃縮すると、オレンジ色の固形物として6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン27b(1.9g、84%)を得た。室温、1.93分で、m/z183[M+H]+(ES+)(方法1)。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.45g、20.9mmol)を、ピリジン(20mL)中の6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン27b(1.90g、10.4mmol)の撹拌溶液へ添加した。混合物を室温で16時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)と水(50mL)の間で分割した。水層をEtOAc(50mL)で再抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、0〜50%EtOAc/イソヘキサン)によって、白色の固形物としての6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンオキシム27c(1.7g、84%)に精製した。室温、2.02分で、m/z198[M+H]+(ES+)(方法1)。
DIBAL−H(ヘキサン中1M)(52mL、52mmol)を、DCM(100mL)中の6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンオキシム27c(1.7g、8.6mmol)の撹拌溶液へ、窒素雰囲気下、氷水で冷却しながら45分かけて、少量ずつ添加した。5分後、溶液を室温に加温し、2時間撹拌した。混合物を氷水で冷やし、粉末状のNaF(7g)、続いて水(3mL)を慎重に添加した。懸濁液を45分にわたって撹拌し、次いで、セライトろ過し、次いで、セライトをEtOAcで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、0〜20%EtOAc/イソヘキサン)によって精製すると、黄色の油状物として7,8−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン27d(1.2g、66%)を得た。室温、1.33分で、m/z184[M+H]+(ES+)(方法1)。
材料
特に規定がなければ、試薬はSigma−Aldrichから購入した。透析済みウシ胎仔血清(FBS)はLife Technologies(カタログ番号10073772)製であった。Valiscreen(登録商標)ヒトアンジオテンシンAT2受容体細胞株(カタログ番号ES−070−C)、[125I]CGP 42112A(カタログ番号NEX324025UC)、およびMicroScint(商標)40(カタログ番号6013641)はPerkinElmerから購入した。CGP 42112A(カタログ番号2569)およびPD 123,319ジトリフルオロアセテート(カタログ番号1361)はTocris Biosciences製であった。EMA401[(S)−2−(ジフェニルアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メトキシ−5−(フェニルメトキシ)−3−イソキノリンカルボン酸]は、国際公開第2012/010843号パンフレットに記載されている方法を用いて合成することによって得た。
1.成長培地
EX−CELL(登録商標)CHO DHFR培地
10% FBS、透析済み
1mMピルビン酸ナトリウム
2mM L−グルタミン
2.回収緩衝剤
PBS
2mM EDTA
3.懸濁緩衝剤
50mMトリス−HCl、pH7.4
10mM EDTA
4.再懸濁緩衝剤
50mMトリス−HCl、pH7.4
0.1mM EDTA
0.1%スクロース
5.結合アッセイ緩衝剤
50mMトリス−HCl、pH7.4
5mM MgCl2
1mM EDTA
0.1%ゼラチン
6.洗浄緩衝剤
50mMトリス−HCl、pH7.4
・ヒトAT2受容体を安定的に発現するValiscreen(登録商標)CHO−K1細胞を成長培地で培養した。
・細胞をT−175フラスコへ播種し、70〜80%コンフルエンスに増殖させた。
・培地をコンフルエントなフラスコから除去し、細胞を加温したPBSで洗浄した。
・細胞を、回収緩衝剤とともに37℃で10分間にわたってインキュベートすることによって回収し、次いで、氷上の遠心管に移した。
・細胞を4℃、200gで5分にわたって遠心分離した。
・細胞ペレットを氷冷懸濁緩衝剤中でホモジネートした。
・ホモジネートを4℃、40,000gで15分にわたって遠心分離した。
・ペレットを氷冷再懸濁緩衝剤中で再懸濁し、4℃、40,000gで15分にわたって遠心分離した。
・最終的なペレットを氷冷再懸濁緩衝剤中でホモジネートした。
・タンパク質濃度を、標準としてBSAを用いたBCAアッセイ方法によって測定した。
化合物を、100%DMSO中の10mM原液から調製した。希釈物は、電動マルチチャンネルピペットを使用して作成した。化合物CGP 42112A(水中の1mM原液から)およびEMA401(100%DMSO中の10mM原液から)が、それぞれの実験において標準として含まれた。
・化合物希釈物を100%DMSO中で100倍の最終濃度に希釈した。
・化合物を100%DMSO中で適切な最大濃度に希釈した。
・化合物30μLをA列へ添加した。
・100%DMSO21.6μLをB〜H列へ添加した。
・10μLをA列からB列へ移した(半対数希釈)。
・10μLをB列からC列へ移した(半対数希釈)。
・10μLをC列からD列へ移した(半対数希釈)。
・10μLをD列からE列へ移した(半対数希釈)。
・10μLをE列からF列へ移した(半対数希釈)。
・10μLをF列からG列へ移した(半対数希釈)。
・10μLをG列からH列へ移した(半対数希釈)。
・化合物をアッセイ緩衝剤で10倍に希釈した。
・用量プレートから化合物溶液10μLを、作業プレートの対応するウェルに移した。
・アッセイ緩衝剤90μLを作業プレートのウェルへ添加した。
・作業溶液はアッセイ緩衝剤中に10%DMSOを含んでいた(1%のDMSO最終アッセイ濃度)。
・総結合(高対照)を、非標識リガンドの非存在下で測定した。アッセイ緩衝剤中の10%DMSOの溶液を調製した。
・非特異的結合(低対照)を、非常に過剰な(10μMの)PD 123,319の存在下で測定した。水中の1mM PD 123,319原液を、緩衝剤中の10%DMSOで10倍に希釈した。
化合物溶液15μLを、アッセイプレートの二重ウェルに移した。1つのプレートあたり5つの化合物をテストした。対照溶液15μLを、アッセイプレートの1段および12段に移した。
・最終濃度0.05nMの[125I]CGP 42112A 15μLをアッセイプレートのウェルへ添加した。
・膜を21ゲージ針を用いて分散させ、アッセイ緩衝剤の適切なタンパク質濃度に希釈した。
・膜懸濁液120μL(タンパク質15μg/ウェル)をアッセイプレートのウェルへ添加した。
・アッセイプレートを室温で2時間にわたってインキュベートした。
・洗浄緩衝剤でフィルターを予め湿らせた後で、Multiscreen(登録商標)HTS真空マニホールド(Millipore、カタログ番号MSVMHTS00)を使用して、Multiscreen(登録商標)GF/Cプレート(Millipore、カタログ番号MAFCN0B50)に通して急速にろ過することによってインキュベートを停止した。
・フィルターを氷冷洗浄緩衝剤で5回洗浄した。
・フィルターを室温で乾燥させた。
・MicroScint(商標)40 50μLをそれぞれのウェルへ添加した。
・結合125Iを、MicroBetaシンチレーションカウンターを使用し、Triluxモードで、1ウェルあたり1分にわたって測定した。
データを、Dotmatics Studiesを使用して4パラメータロジスティックにフィットさせ、IC50値を決定した。Ki値を、Cheng−Prussoff式を用い、個別の飽和結合実験により測定された[125I]CGP 42112A Kd(0.15nM)の評価を用いて、導出した。一般的なアッセイ性能パラメータはS/B=11、Z’=0.60であった。標準化合物に対する解離定数(pKi)は次のとおり:CGP 42112A 9.75±0.06、EMA401 8.71±0.06であった(平均±S.E.M.)。
細胞50万個/mLおよびリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)を含む(低温保存された)ヒト肝細胞インキュベート混合物を、37℃でプレインキュベートし、次いで、1μMのテスト化合物を添加することによって反応を開始した。インキュベートは繰り返して実施した。最終的な有機体の濃度は1%(90%アセトニトリルおよび10%DMSOからなる)であった。第I相および第II相代謝に対する陽性対照マーカーが含まれていた。サンプルを60分にわたって6時点において取り出し、それぞれの反応を内部標準を含むメタノールを添加することによって停止させた。ボルテックス混合し、遠心分離した後、得られた上清をUPLC−MSによって分析した。
C(t)=C(0)×e−kt
によって示すことができる。
式中、C(t)は、時間tにおける化合物濃度であり、C(0)は開始濃度であり、kは消失速度定数である。
ln(濃度)対時間プロファイルは
lnC(t)=lnC(0)−kt
によって数学的に示すことができる。
式中、kは回帰直線の傾きを表す。
kの値を求めると、
一度kが分かると、半減期(t1/2)は
さらに、CLintは、106個/mlの細胞密度([cell])を導くことによって計算することができる。
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Claims (27)
- 式(I):
Xは存在しないか、または−(CR6R7)n−、−W−、−(CR6R7)m−W−、−W−(CR6R7)m−、および−(CR6R7)p−W−(CR6R7)p−から選択され;
Yは−CR8CR9−であり、ここでR8およびR9はそれらが付着している炭素原子とともに、任意選択で置換されている芳香族環もしくは複素芳香族環または任意選択で置換されている芳香族環系もしくは複素芳香族環系を形成し;
Zは存在しないか、または−CR4R5−、−CR6R7CR4R5−、−W−(CR4R5)−から選択され;
Wは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−NR10−、−C(O)N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)2N(R11)−、−N(R11)S(O)2−、−N(R11)C(O)N(R11)−、および−N(R11)S(O)2N(R11)−から選択され;
R1は−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)C(O)OH、−CH2OH、−C(O)NH2、−CN、−CH2C(O)NH2、−CH2CN、カルボン酸生物学的等価体、および−CH2カルボン酸生物学的等価体から選択され;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C1〜6アルキレンR12、−C2〜6アルケニレンR12、および−C2〜6アルキニレンR12から選択され;
R3は−C(O)CH(アリール)(アリール)および−C(O)N(アリール)(アリール)から選択され;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OC(R14)3、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはR4およびR5はともにカルボニル基を形成し;
R6およびR7は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OR13、−SR13、ハロ、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、−OC(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはR6およびR7はともにカルボニル基を形成し;
R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(R14)3、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、および−CO2R13から選択され;
R11は水素およびアルキルから選択され;
R12はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R13はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され;
nは1〜4の整数から選択され;
mは1〜3の整数から選択され;
pは1または2の整数から選択され;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ任意選択で置換されていてよい]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Xは存在しないか、または−(CR6R7)n−、−W−、−(CR6R7)m−W−、および−(CR6R7)p−W−(CR6R7)p−から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Yが−CR8CR9−から選択され、ここでR8およびR9はそれらが付着している炭素原子とともに、それぞれが任意選択で置換されていてよいフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、クマリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ−1,3−ジオキサラニル、ベンゾ−1,4−ジオキサニル、ベンゾジチオリル、ベンゾジヒドロジチオリル、ベンゾジチアニル、シクロペンチル[b]ピリジニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアジニルおよびプテリジニルから選択される、5もしくは6員単環式または8〜10員二環式の芳香族環または複素芳香族環を形成している、請求項1または2に記載の化合物。
- Zが存在しないか、または−CR4R5−および−CR6R7CR4R5−から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- Wが−O−、−C(O)−、−S(O)2−、−N(R10)−、−C(O)N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−S(O)2N(R11)−、および−N(R11)S(O)2−から選択される、請求項4に記載の化合物。
- Wが−O−または−NR10−である、請求項5に記載の化合物。
- R1が−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)C(O)OH、−C(O)NH2、−CN、−C(O)NHSO2C1〜6アルキル、−C(O)NHSO2C3〜8シクロアルキル、−C(O)NHSO2フェニル、−C(O)NHSO2N(C1〜6アルキル)2、−C(O)NHSO2N(C3〜8シクロアルキル)2、−C(O)NHSO2N(C1〜6アルキル)(C3〜8シクロアルキル)、−C(O)NHSO2CF3、テトラゾール、およびテトラゾレートから選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素、−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキレンR12、−C2〜4アルケニレンR12、および−C2〜4アルキニレンR12から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−C(O)CH(フェニル)(フェニル)および−C(O)N(フェニル)(フェニル)から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R4およびR5がそれぞれ独立に水素 −C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、ハロ、−OH、−OC1〜6アルキル、−OC2〜6アルケニル、−OC2〜6アルキニル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−NH(アリール)、−N(C1〜6アルキル)(フェニル)、−N(フェニル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、−CO2フェニル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1〜6アルキル、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)C2〜6アルケニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2アリール、−S(O)2NH2、−S(O)2NH(C1〜6アルキル)および−S(O)2N(C1〜6アルキル)2から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R6およびR7がそれぞれ独立に水素 −C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、ハロ、−OH、−OC1〜6アルキル、−OC2〜6アルケニル、−OC2〜6アルキニル、−CN、−NO2、−NH2、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−NH(アリール)、−N(C1〜6アルキル)(フェニル)、−N(フェニル)2、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OCF2、−OCHF2、−OCH2F、−CO2フェニル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1〜6アルキル、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)C2〜6アルケニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−S(O)2C1〜6アルキル、−S(O)2アリール、−S(O)2NH2、−S(O)2NH(C1〜6アルキル)および−S(O)2N(C1〜6アルキル)2から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R10が水素、C1〜6アルキル、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)C2〜6アルケニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−C(O)C2〜6アルキニル、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−CO2C2〜6アルケニル、−CO2C2〜6アルキニル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜6アルキル)、−C(O)NH(C2〜6アルケニル)、−C(O)NH(C2〜6アルキニル)、−C(O)N(C1〜6アルキル)2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2C2〜6アルケニル、−SO2C2〜6アルキニル、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH(C2〜6アルケニル)、−SO2NH(C2〜6アルキニル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2CF3、−SO2NHC(O)NH2、−SO2NHC(O)NH(C1〜6アルキル)および−SO2NHC(O)N(C1〜6アルキル)2から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R11が水素またはC1〜3アルキルから選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R12がシクロアルキルおよびアリールから選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R13がそれぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6シクロアルケニル、およびフェニルら選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- nが2または3である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- mが1または2である、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(II):
Xは−(CR6R7)n−、−W−、−(CR6R7)m−W−、−W−(CR6R7)m−、および−(CR6R7)p−W−(CR6R7)p−から選択され;
Arは芳香族または複素芳香族の環または環系であり、
R1は−CO2H、−CH2CO2H、−C(O)C(O)OH、−CH2OH、−C(O)NH2、−CN、−CH2C(O)NH2、−CH2CN、カルボン酸生物学的等価体、および−CH2カルボン酸生物学的等価体から選択され;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C1〜6アルキレンR12、−C2〜6アルケニレンR12、および−C2〜6アルキニレンR12から選択され;
R3は−C(O)CH(アリール)(アリール)および−C(O)N(アリール)(アリール)から選択され;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OC(R14)3、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはR4およびR5はともにカルボニル基を形成し;
R6およびR7は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−OR13、−SR13、ハロ、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、−OC(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、またはR6およびR7はともにカルボニル基を形成し;
Wは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−NR10−、−C(O)N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S(O)2N(R11)−、−N(R11)S(O)2−、−N(R11)C(O)N(R11)−、および−N(R11)S(O)2N(R11)−から選択され;
R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(R14)3、−C(O)R13、−C(O)N(R13)2、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、および−CO2R13から選択され;
R11は水素およびアルキルから選択され;
R12はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R13はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
R14はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され;
R15はそれぞれ独立に、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−OR13、−SR13、ハロ、−CN、−NO2、−N(R13)2、−CO2R13、−CON(R13)2、−C(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2N(R13)2、−C(R14)3、−OC(R14)3、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され;
mは1〜3の整数から選択され;
nは1〜4の整数から選択され;
pは1または2の整数から選択され;
qは0、または1〜4の整数であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ任意選択で置換されていてよい]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から18のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経因性疼痛を治療または予防する方法。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度の低下を治療または予防する方法。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における鎮痛作用をもたらす方法。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害を治療または予防する方法。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生と関連する障害を治療する方法。
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