JP2018501200A - ナノ材料組成物、合成方法、およびアセンブリ - Google Patents

ナノ材料組成物、合成方法、およびアセンブリ Download PDF

Info

Publication number
JP2018501200A
JP2018501200A JP2017526505A JP2017526505A JP2018501200A JP 2018501200 A JP2018501200 A JP 2018501200A JP 2017526505 A JP2017526505 A JP 2017526505A JP 2017526505 A JP2017526505 A JP 2017526505A JP 2018501200 A JP2018501200 A JP 2018501200A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition
compound
amino acid
independently
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017526505A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018501200A5 (ja
JP6836989B2 (ja
Inventor
チエン チェン
チエン チェン
ホンチュアン ユ
ホンチュアン ユ
ユパン チェン
ユパン チェン
Original Assignee
ロード アイランド ホスピタル
ロード アイランド ホスピタル
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ロード アイランド ホスピタル, ロード アイランド ホスピタル filed Critical ロード アイランド ホスピタル
Publication of JP2018501200A publication Critical patent/JP2018501200A/ja
Publication of JP2018501200A5 publication Critical patent/JP2018501200A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6836989B2 publication Critical patent/JP6836989B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6925—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a microcapsule, nanocapsule, microbubble or nanobubble
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/227—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L27/222, A61L27/225 or A61L27/24
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/30756—Cartilage endoprostheses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A61L2300/406—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A61L2300/414—Growth factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/12—Nanosized materials, e.g. nanofibres, nanoparticles, nanowires, nanotubes; Nanostructured surfaces

Abstract

一連の生体模倣化合物の組成物またはアセンブリは、核酸塩基対を模倣するかまたは核酸塩基対と構造的に似ている化学構造を含む。ナノチューブと薬剤の複合体は、治療および診断目的のために個体の細胞または身体組織中へ薬剤を送達するために有用である。例示的な化合物は、式(I)、(III)、(V)もしくは(VII)、または式(II)、(IV)、(VI)もしくは(VIII)のものを含む。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2014年11月17日に出願された米国仮出願第62/080,685号の優先権および恩典を主張し、その内容は参照によりそれらの全体が組み入れられる。
政府権利の声明
本発明は、国立衛生研究所によって与えられたP20GM104937の下に政府支援により成された。政府は本発明において一定の権利を有する。
発明の分野
本発明は、細胞または身体組織へ薬剤を送達するナノ粒子に関する。
背景
ナノ粒子、例えば、100ナノメートル(nm)未満の少なくとも1つの次元を有する微細な粒子が、細胞および組織へ分子を輸送するために使用されてきた。リポソーム、ポリマー、デンドリマー、珪素または炭素材料、および磁気ナノ粒子を含む、様々なナノ構造体が、薬物送達システムにおける担体として使用されてきた。しかしながら、そのような構造の臨床使用は、望ましくないまたは有毒な副作用によってしばしば妨げられてきた。
概要
本発明は、生理学的構造体を模倣する組成物を用いて、既存のナノ粒子送達システムの欠点の多くに対する解決法を提供する。一連の生体模倣化合物の組成物またはアセンブリは、核酸塩基対を模倣するかまたは核酸塩基対と構造的に似ている化学構造を含む。2つの部分がこれらの化合物の化学構造を構成する：1．生体模倣アデニン-チミン(A^T)およびグアニン-シトシン(G^C)融合塩基および／またはその類似体；2．アミノ酸、ポリアミノ酸、アミンまたはポリアミン。ナノ材料を作製する目的で化合物が使用され、組織化して、ナノチューブおよび／またはナノロッドおよび／またはナノピースおよび／またはナノシートを含むナノ構造体となる。それらの構造のために、これらのナノ材料は、有害な副作用をほとんどまたは全く伴わずに生体接着および薬物送達を含む様々な臨床適用について有用である。例えば、ナノシートは、少なくとも平方ミリメートル(mm)、平方センチメートル(cm)、または平方メートル(m)を包含する領域をカバーし得る。いくつかの適用において、ナノシートは、例えば、2〜10、50、100、500、1000枚のシートが、任意で積み重ねられる。
態様において、ナノ材料組成物および方法は、ナノチューブもしくはナノチューブのコンポーネント、またはプロセッシングされたナノピースを使用して、細胞または組織または組織マトリックス中へ治療剤または診断剤を導入するために有用である。これらのナノチューブまたはナノピースは式(I)〜(VIII)の化合物から作製され、これらは、空間中に様々に配向されている様々なヘテロ原子および置換基の二環式コア構造を含有する。これらの生体模倣構造体は自己組織化して、選ばれた式およびそれらの対応する置換基（例えばR基）に依存する様々なサイズおよび電荷のナノチューブ（例えばロゼットナノチューブ(RNT)）を形成することができる。式(II)、(IV)、(VI)または(VIII)に示されるような二量体構造を形成するための式(I)、(III)、(V)および／または(VII)の化合物のカップリングもまた、自己組織化してナノチューブおよびナノピースをもたらすことができる。これらのナノチューブおよびナノピースは、これらの材料の構造的多様性を拡大し、その意図される使用について所望の特性を有する生体材料を作製するためのより多くの機会を提供する。
式(I)〜(VIII)の化合物は、ナノチューブへ組織化するモジュールを形成することができる。例えば、構造は、式(I)、(III)、(V)もしくは(VII)またはそれらの二量体を含む。
本開示の一態様において、化合物は、以下の式：
Figure 2018501200
またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドより選ばれ、式中、
nは、1、2、3、4、5または6の整数であり；
R1、R5、およびR15は、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
Figure 2018501200
より選択され；
R11は、β-アミノ酸、β-ポリペプチド、
Figure 2018501200
より選択され；
j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、Hまたは
Figure 2018501200
であり；
q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数であり；
R2、R6およびR7は、独立して、H、CH3、またはNHRzより選択され；かつ
Rz、R12およびR16は、独立して、Hまたは脂肪族より選択される。
いくつかの態様において、式(I)中のR1は以下：
Figure 2018501200
Figure 2018501200
である。
別の態様において、式(III)中のR5は以下：
Figure 2018501200
Figure 2018501200
である。
さらなる態様において、式(V)中のR11は以下：
Figure 2018501200
である。
最後に、いくつかの態様において、式(VII)中のR15は以下：
Figure 2018501200
Figure 2018501200
である。
式(I)、(III)、(V)または(VII)に示される化合物の二量体の例を以下に記載する。例えば、以下：
Figure 2018501200
またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミド、式中、
nは、1、2、3、4、5または6であり；
R3、R8、およびR17は、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
Figure 2018501200
より選択され；
R13は、β-アミノ酸、β-ポリペプチド、
Figure 2018501200
より選択され；
j、k、mおよびpは、独立して、1〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、Hまたは
Figure 2018501200
であり；
q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数であり；
R4、R9およびR10は、独立して、H、CH3、またはNHRzより選択され；かつ
Rz、R14、R18は、独立して、Hまたは脂肪族より選択される。
いくつかの態様において、式(II)中のR3は以下：
Figure 2018501200
Figure 2018501200
Figure 2018501200
である。
別の態様において、式(IV)中のR8は以下：
Figure 2018501200
Figure 2018501200
である。
さらなる態様において、式(VI)中のR13は以下：
Figure 2018501200
である。
最後に、いくつかの態様において、式(VIII)中のR17は以下：
Figure 2018501200
Figure 2018501200
である。
態様において、化合物は以下：
Figure 2018501200
である。
別の局面において、本発明は、本明細書に記載される組成物(例えば、本明細書に記載されるような式(I)、(III)、(V)もしくは(VII)の化合物；式(II)、(IV)、(VI)もしくは(VIII)の化合物；および／または化合物A、化合物B、化合物Cもしくは化合物Dを含む組成物)のいずれかを含むナノ構造体を特徴とする。態様において、ナノ構造体はナノチューブを含む。態様において、ナノ構造体はナノシートを含む。態様において、ナノ構造体はナノロッドを含む。態様において、ナノ構造体はナノピースを含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化粒子を含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化マトリックスを含む。態様において、ナノ構造体はナノワイヤである。態様において、ナノ構造体はナノウィスカーである。態様において、ナノ構造体はナノリボンである。
別の局面において、本発明は、本明細書に記載される組成物(例えば、本明細書に記載されるような式(I)、(III)、(V)もしくは(VII)の化合物；式(II)、(IV)、(VI)もしくは(VIII)の化合物；および／または化合物A、化合物B、化合物Cもしくは化合物Dを含む組成物)のいずれかから形成されたナノ構造体を特徴とする。態様において、ナノ構造体はナノチューブを含む。態様において、ナノ構造体はナノシートを含む。態様において、ナノ構造体はナノロッドを含む。態様において、ナノ構造体はナノピースを含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化粒子を含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化マトリックスである。態様において、ナノ構造体はナノワイヤである。態様において、ナノ構造体はナノウィスカーである。態様において、ナノ構造体はナノリボンである。
別の局面において、本発明は、本明細書に記載されるようなナノ構造体を含む組成物を特徴とする。態様において、ナノ構造体はナノチューブを含む。態様において、ナノ構造体はナノシートを含む。態様において、ナノ構造体はナノロッドを含む。態様において、ナノ構造体はナノピースを含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化粒子を含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化マトリックスを含む。態様において、ナノ構造体はナノワイヤである。態様において、ナノ構造体はナノウィスカーである。態様において、ナノ構造体はナノリボンである。
別の局面において、本明細書に記載される化合物（例えば、本明細書に記載されるような式(I)、(III)、(V)もしくは(VII)の化合物；式(II)、(IV)、(VI)もしくは(VIII)の化合物；および／または化合物A、化合物B、化合物Cもしくは化合物D）は、自己組織化してナノ構造体を形成する。態様において、ナノ構造体はナノチューブを含む。態様において、ナノ構造体はナノシートを含む。態様において、ナノ構造体はナノロッドを含む。態様において、ナノ構造体はナノピースを含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化粒子を含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化マトリックスを含む。態様において、ナノ構造体はナノワイヤである。態様において、ナノ構造体はナノウィスカーである。態様において、ナノ構造体はナノリボンである。
別の局面において、本発明は、本明細書に記載される組成物(例えば、本明細書に記載されるような式(I)、(III)、(V)もしくは(VII)の化合物；式(II)、(IV)、(VI)もしくは(VIII)の化合物；および／または化合物A、化合物B、化合物Cもしくは化合物Dを含む組成物)のいずれかから形成されたナノチューブを特徴とする。
別の局面において、本発明は、本明細書に記載される組成物(例えば、本明細書に記載されるような式(I)、(III)、(V)もしくは(VII)の化合物；式(II)、(IV)、(VI)もしくは(VIII)の化合物；および／または化合物A、化合物B、化合物Cもしくは化合物Dを含む組成物)のいずれかから形成されたナノ構造体(例えば、ナノチューブ)を含む組成物を特徴とする。
態様において、本明細書に記載されるような組成物は、1つまたは複数の診断剤(例えば、分子プローブまたは分子ビーコン)をさらに含む。
態様において、本明細書に記載されるような組成物は、1つまたは複数の治療剤(例えば、核酸、ペプチドまたは小分子を含む治療剤)をさらに含む。
態様において、本明細書に記載されるようなナノ構造体は、1つまたは複数の診断剤(例えば、分子プローブまたは分子ビーコン)をさらに含む。
態様において、本明細書に記載されるようなナノ構造体は、1つまたは複数の治療剤(例えば、核酸、ペプチドまたは小分子を含む治療剤)をさらに含む。
本開示のいくつかの態様において、式(I)、(III)、(V)または(VII)の化合物は、自己組織化してナノ構造体を形成する。本開示の別の態様において、式(II)、(IV)、(VI)または(VIII)は、自己組織化してナノ構造体を形成する。態様において、ナノ構造体はナノチューブを含む。態様において、ナノ構造体はナノシートを含む。態様において、ナノ構造体はナノロッドを含む。態様において、ナノ構造体はナノピースを含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化粒子を含む。態様において、ナノ構造体はナノ構造化マトリックスを含む。態様において、ナノ構造体はナノワイヤである。態様において、ナノ構造体はナノウィスカーである。態様において、ナノ構造体はナノリボンである。
本開示の態様は、1つまたは複数の薬剤（例えば、治療剤または診断剤）とナノチューブまたはナノチューブのコンポーネントとのコンポジットまたは複合体または組み合わせの形成を含み、ここで、1つまたは複数の薬剤が、ナノチューブまたはナノチューブのコンポーネントへ付着されるかまたは他の方法で結合される。これらの薬剤は、治療剤または診断剤、例えば、ペプチド、タンパク質、小分子、核酸および分子ビーコンであり得る。本開示の態様はさらに、水性媒体中においてナノチューブまたはナノチューブのコンポーネントと1つまたは複数の薬剤とを組み合わせて複合体または組み合わせを形成させる条件下で、本明細書に記載されるようなナノチューブまたは本明細書に記載されるようなナノチューブを形成するモジュールと1つまたは複数の薬剤とを水性媒体中において一緒に混合するプロセスによって作製されたプロダクトに関し、ここで、1つまたは複数の薬剤は、空間配置、イオン力、または他の力によってナノチューブまたはナノチューブのコンポーネントへ付着されるかまたは他の方法で結合される。一局面によれば、1つまたは複数の薬剤は、分子間力によって結合される。
本明細書においてさらに提供されるのは、身体組織または細胞への選択的薬物送達のためのシステムである。システムはナノキャリアおよびカーゴ分子を含み、ここで、ナノキャリアは式(I)、(III)、(V)または(VII)の化合物を含む。
本明細書においてさらに提供されるのは、ナノキャリアおよびカーゴ分子を含む組成物であり、ここで、ナノキャリアは式(I)、(III)、(V)または(VII)の化合物を含む。
例えば、記載されるシステムまたは組成物の化合物は、以下：
Figure 2018501200
からなる群より選択される。
例えば、記載されるシステムまたは組成物のカーゴ分子は、治療剤または診断剤を含み得る。例示的な治療剤としては、核酸、ペプチドまたは小分子が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な診断剤としては、分子プローブ、分子ビーコン、蛍光色素、蛍光標識されたタンパク質もしくはペプチド、またはMRIイメージングプローブが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載されるナノ材料(化合物)はまた、インプラント、例えば、既存の骨もしくは軟骨組織または他のタイプの組織中へ挿入されるかまたはこれに取って代わる整形外科用デバイス、インプラント／デバイスのコーティング、組織工学、および／または組織治癒、再生もしくは修復用のデバイスのために使用され得る。
例えば、本明細書に記載されるナノ材料(化合物)は、インプラントのために使用される。典型的に、インプラントは、ナノ構造化マトリックスを含む組成物を含み、ここで、ナノ構造化マトリックスは、本明細書に記載される化合物によって形成される。
いくつかの態様において、インプラントはまたマトリリンを含む。例えば、マトリリンは、マトリリン-3またはその機能的ドメインもしくはフラグメントを含む。
いくつかの態様において、インプラントはまた整形外科用インプラントを含む。例えば、整形外科用インプラントは、骨または軟骨などの構造的な身体組織と接触するために使用される。
いくつかの態様において、インプラントは、例えば、移植された材料の免疫拒絶を減らすまたは最小限にするために、生物活性剤または免疫抑制剤をさらに含む。
生物活性剤はまた当技術分野において公知である。例えば、骨形態形成タンパク質(BMP)、血管内皮増殖因子(VEGF)、結合組織増殖因子(CTGF)、オステオプロテゲリン、増殖分化因子(GDF)、軟骨由来形態形成タンパク質(CDMP)、LIMミネラル化タンパク質(LMP)、トランスホーミング増殖因子β(TGFβ)、抗生物質、免疫抑制剤、およびそれらの組み合わせ。
生体適合性複合材料中に含まれ得る好適な免疫抑制剤としては、ステロイド、シクロスポリン、シクロスポリンアナログ、シクロホスファミド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、アザチオプリン、FK-506、15-デオキシスペルグアリン、および応答性T細胞の機能を抑制することによって作用する他の免疫抑制剤が挙げられるがこれらに限定されない。他の免疫抑制剤としては、プレドニゾロン、メトトレキサート、サリドマイド、メトキサレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビン(Bredinin（商標）)、ブレキナル、デオキシスペルグアリン、およびアザスピラン(SKF 105685)、Orthoclone OKT（商標）3(ムロモナブ-CD3)、Sandimmune（商標）、Neora（商標）、Sangdya（商標）(シクロスポリン)、Prograf（商標）(FK506、タクロリムス)、Cellcept（商標）(その活性代謝産物がミコフェノール酸である、ミコフェノール酸モフェチル)、Imuran（商標）(アザチオプリン)、グルココルチコステロイド、副腎皮質ステロイド、例えば、Deltasone（商標）(プレドニゾン)およびHydeltrasol（商標）(プレドニゾロン)、Folex（商標）およびMexate（商標）(メトトレキサート)、Oxsoralen-Ultra（商標）(メトキサレン)およびRapamuen（商標）(シロリムス)が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、インプラントを製造するための方法を提供する。方法は、以下の方法を含む：化合物を含む溶液を調製する段階；インプラントに適したマトリックスを溶液中において形成する段階であって、マトリックスが、本明細書に記載される化合物によって形成されたナノ構造化マトリックスを含む、段階。
そのようなインプラントは組織を治癒させるために使用され得、これは、上記に記載される方法に従ってインプラントを調製する段階、およびインプラントの必要がある組織中へインプラントを投与し、それによって組織を治癒させる段階を含む。典型的に、組織(例えば、骨、軟骨)は、成長板の骨折部または欠損部を含む。典型的に、インプラントを骨折部または欠損部に配置する。化合物は、任意で、欠損充填組成物、例えば、骨セメントもしくはフィラー、皮膚充填剤、および／または治癒もしくは再生目的のために様々な組織へ投与されるポリマー構造物に製剤化される。
いくつかの態様において、本明細書に記載されるナノ材料(化合物)は、デバイス／インプラントをコーティングするために使用される。典型的に、デバイスをコーティングするためのシステムは、本明細書に記載される化合物の溶液を含む組成物を含む。
例えば、デバイス／インプラントをコーティングするための方法は、本明細書に記載される化合物の溶液を含む組成物をデバイス／インプラントへ適用する段階を含み、ここで、溶液は、本明細書に記載される化合物によって形成されたナノチューブを含む。
いくつかの態様において、コーティング溶液は免疫抑制剤をさらに含む。例えば、利用され得る免疫抑制剤としては、ステロイド、シクロスポリン、シクロスポリンアナログ、シクロホスファミド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、アザチオプリン、FK-506、15-デオキシスペルグアリン、および応答性T細胞の機能を抑制することによって作用する他の免疫抑制剤が挙げられるが、これらに限定されない。他の免疫抑制剤としては、プレドニゾロン、メトトレキサート、サリドマイド、メトキサレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビン(Bredinin（商標）)、ブレキナル、デオキシスペルグアリン、およびアザスピラン(SKF 105685)、Orthoclone OKT（商標）3(ムロモナブ-CD3)、Sandimmune（商標）、Neora（商標）、Sangdya（商標）(シクロスポリン)、Prograf（商標）(FK506、タクロリムス)、Cellcept（商標）(その活性代謝産物がミコフェノール酸である、ミコフェノール酸モフェチル)、Imuran（商標）(アザチオプリン)、グルココルチコステロイド、副腎皮質ステロイド、例えば、Deltasone（商標）(プレドニゾン)およびHydeltrasol（商標）(プレドニゾロン)、Folex（商標）およびMexate（商標）(メトトレキサート)、Oxsoralen-Ultra（商標）(メトキサレン)およびRapamuen（商標）(シロリムス)が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、本明細書に記載されるナノ材料(化合物)は、組織工学のために使用される。
いくつかの態様において、組織工学用の組成物はナノ材料を含み、ここで、ナノ材料は本明細書に記載される化合物を含む。
いくつかの態様において、組織工学用の組成物は、生分解性ポリマーをさらに含む。例示的な生分解性ポリマーとしては、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン、ポリ(L-乳酸)、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(ヒドロキシブチレート-co-バレレート)、コポリマー、およびターポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、組織工学用の組成物は、生物活性剤および／または不活性剤をさらに含む。例えば、生物活性剤は、骨形態形成タンパク質(BMP)、血管内皮増殖因子(VEGF)、結合組織増殖因子(CTGF)、オステオプロテゲリン、増殖分化因子(GDF)、軟骨由来形態形成タンパク質(CDMP)、LIMミネラル化タンパク質(LMP)、トランスホーミング増殖因子β(TGFβ)、抗生物質、免疫抑制剤、およびそれらの組み合わせである。例えば、不活性剤は、担体、賦形剤、殺菌溶液、および／または標識溶液である。
生体適合性複合材料中に含まれ得る好適な免疫抑制剤としては、ステロイド、シクロスポリン、シクロスポリンアナログ、シクロホスファミド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、アザチオプリン、FK-506、15-デオキシスペルグアリン、および応答性T細胞の機能を抑制することによって作用する他の免疫抑制剤が挙げられるがこれらに限定されない。他の免疫抑制剤としては、プレドニゾロン、メトトレキサート、サリドマイド、メトキサレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビン(Bredinin（商標）)、ブレキナル、デオキシスペルグアリン、およびアザスピラン(SKF 105685)、Orthoclone OKT（商標）3(ムロモナブ-CD3)、Sandimmune（商標）、Neora（商標）、Sangdya（商標）(シクロスポリン)、Prograf（商標）(FK506、タクロリムス)、Cellcept（商標）(その活性代謝産物がミコフェノール酸である、ミコフェノール酸モフェチル)、Imuran（商標）(アザチオプリン)、グルココルチコステロイド、副腎皮質ステロイド、例えば、Deltasone（商標）(プレドニゾン)およびHydeltrasol（商標）(プレドニゾロン)、Folex（商標）およびMexate（商標）(メトトレキサート)、Oxsoralen-Ultra（商標）(メトキサレン)およびRapamuen（商標）(シロリムス)が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、組織工学用の組成物は、金属またはセラミックをさらに含む。
いくつかの態様において、組織工学のための方法は、本明細書に記載される組織工学のための組成物を組織へ投与する段階を含み、ここで、ナノ材料が前記組織の血液で組み立てられかつ固化され、それによって、組織工学のための組織増殖を促進する。
いくつかの態様において、組織修復用のデバイスを製造するための方法は、本発明の化合物およびペプチドを含む組成物を調製する段階、構造要素および組成物を含むデバイスを形成する段階を含む。典型的に、ペプチドは化合物へ共有結合される。典型的に、構造要素は多糖類ポリマー材料を含む。例えば、多糖類ポリマー材料は、アガロースまたはヒドロゲルを含む。例えば、アガロースは、5%(w/w)アガロースを含む溶液を含む。典型的に、デバイスは、欠損組織中に収まる特定の形状を含むか、または欠損組織の形状を形成するように可鍛性である。
いくつかの態様において、組織を修復するための方法は、それに従って調製されたデバイスを欠損組織中へ投与する段階を含む。典型的に、組織は、軟骨、骨または皮膚である。
本明細書に記載される組成物は精製される。精製された化合物は、少なくとも60重量%（乾燥重量）が関心対象の化合物である。好ましくは、調製物は、少なくとも75重量%、より好ましくは少なくとも90重量%、最も好ましくは少なくとも99重量%またはそれ以上が関心対象の化合物である。純度は、任意の適切な標準方法によって、例えば、高性能液体クロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって、測定される。
本開示および以下の特許請求の範囲における単数形の不定冠詞または定冠詞(例えば、「1つの（a）」、「1つの（an）」、「その（the）」など)の使用は、この用語がその特定の場合において具体的に唯一を意味するように意図されることが文脈から明らかである特定の場合を除き、「少なくとも1つ」を意味するという特許における伝統的なアプローチに従う。同様に、用語「含む」は、オープンエンドであり、追加のアイテム、特徴、コンポーネントなどを除外しない。本明細書において特定される参考文献は、特に指定のない限り、それらの全体が参照により本明細書に明示的に組み入れられる。
本開示の局面、利点および他の特徴は、本開示の様々な非限定的な態様を開示する、以下の詳細な説明を考慮して明らかとなるだろう。本開示の態様を記載する際に、特定の用語が明瞭さのために用いられる。しかしながら、本開示は、そのように選択された特定の用語に限定されるようには意図されない。それぞれの特定の要素は、同様の目的を達成するために同様の様式で作動する全ての技術的均等物を含むことが理解されるべきである。さらに、本明細書における引用の全ては、それらの全体が参照により組み入れられる。
本明細書に組み入れられその一部分を構成する添付の図面は、本明細書に開示される事項の特定の局面を示し、説明と一緒に、開示される実施と関連する原理のいくらかを説明するのを助ける。
化合物Aの0.15 g/L水溶液のUV吸光度曲線を示すグラフである。 化合物Aナノチューブの透過型電子顕微鏡(TEM)スキャンを示す画像である。 化合物Aによって形成されたナノピースを示すTEM画像である。 細胞中への核酸の機能的な送達の成功を示す画像のパネルである。左パネルは、化合物Aおよび分子ビーコン（細胞中へ送達されそして標的mRNAと結合した後にのみ蛍光を発する、核酸ベースの分子プローブ）の送達の成功を示す蛍光を表示する。中央パネルは細胞を示し、右パネルは左パネルおよび中央パネルのオーバーラップである。 軟骨および軟骨細胞中へのsiRNAの送達の成功を示す画像のパネルである。左パネルは、蛍光標識siRNAと共に送達されたナノピースを示し、右パネルはsiRNA単独を示す。 軟骨および軟骨細胞中への分子ビーコンの機能的な送達の成功を示す画像のパネルである。左パネルは、蛍光標識分子ビーコンと共に送達されたナノピースを示し、右パネルは分子ビーコン単独を示す。 化合物Aナノキャリアによって送達されたsiRNAを使用してのTNF-αの機能的ノックダウンを示す棒グラフである。 本明細書に記載される化合物または組成物から形成されたおよび／またはそれを含む分子アセンブリの例示的な態様を示すフローチャートである。
詳細な説明
本開示の態様は、当技術分野において公知のものを含み、かつ、核酸、例えば、DNA、RNAまたはそれらの類似体、ペプチド、タンパク質、小分子、および分子ビーコンを含む、治療剤または診断剤とナノ構造体とのコンポジットまたはコンポーネントを作製することを包含する。RNAは、siRNAおよびmiRNAを含む小型RNAであり得る。ナノ構造体は、以下に記載されるような自己組織化されたモジュールから形成される担体であり、さらにプロセッシングされてナノピースをもたらし得る。いくつかの態様において、ナノ構造体は、核酸、例えば、DNA、RNAまたはそれらの類似体、ペプチド、タンパク質、小分子、および分子ビーコンと複合体化され得る。従って、本発明の化合物は、細胞、組織、および／または器官中への薬物輸送を促進し得る、薬物送達のためのナノベクターとして使用され得る。
本発明の化合物は、手術および／または組織工学を含む組織修復の間、医療機器中のナノ材料として使用され得る。例えば、本発明のナノ材料は、分子、細胞、組織、および異物（例えばインプラント）を有する組織の間の生体接着において使用され得る。
化合物、組成物およびアセンブリ
本明細書に記載される合成ナノ材料は、天然に存在しない。組成物は、他のナノ材料に対する利点、例えば、それらの生体模倣構造に起因する低毒性、優れた生体適合性および生分解性を有する。
組成物は、生体適合性を必要とする多数の目的について有用である。例えば、ある態様において、コンポーネント／化合物がプロセッシングされ、送達カーゴ(例えば、小分子、ポリペプチドおよび核酸)が組み込まれた後、これらの化合物は、標的身体組織への薬物送達を容易にしかつ促進するナノ構造体(「ナノピース」と呼ばれる)を形成する。従って、化合物は、細胞、組織、および／または器官中への薬物輸送を容易にし得る、薬物送達のためのナノベクターとして使用され得る。例えば、これらのナノ構造体は、治療および診断のために、ならびに創薬および新しい薬物製剤の調査のために、細胞中へ核酸薬物(例えば、低分子阻害RNA、マイクロRNA、mRNA、DNA)を送達するために使用され得る。従って、記載されるナノ構造体は、RNA／遺伝子治療薬または薬物送達技術のために使用される場合の低毒性などの、顕著な利点を有する。
本発明の別の適用は、研究または臨床設定において、生物学的シグナル伝達経路を解明するためならびに特定の生物学的機能についての重要な分子を同定するための、プローブならびに化学的および生物学的化合物を送達するためのツールとして研究開発中である。ナノ材料はまた、手術および／または組織工学を含む組織修復の間または医療機器中において生体模倣効果を提供する。例えば、ナノ材料は、分子、細胞、組織、および異物（例えばインプラントまたは他の医療機器）を有する組織の間の生体接着に影響を与えるために使用され得る。
本開示に従うモジュールは、以下の式(I)の化合物：
Figure 2018501200
またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを含み、式中、
nは、0、1、2、3、4、5または6の整数であり；
R1は、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
Figure 2018501200
であり；
j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、Hまたは
Figure 2018501200
であり；
q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数であり；
R2は、H、CH3またはNHRzであり；かつ
Rzは、Hまたは脂肪族である。
態様において、nは、1、2、3、4、5または6の整数である。態様において、nは1、2、3、または4である。態様において、nは2である。
態様において、j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数である(例えば、jは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；kは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；mは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、pは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である)。態様において、j、k、m、およびpは、独立して、1〜20の整数である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、または4である。
態様において、q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数である（例えば、qは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；sは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、tは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である）。態様において、j、q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、または4である。
態様において、R1は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸である。態様において、R1は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である。態様において、R1は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むαポリペプチドである。態様において、R1は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-ポリペプチドである。
別の態様において、R1はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
態様において、R1はD-α-アミノ酸である。態様において、R1はL-α-アミノ酸である。態様において、R1は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)である。態様において、R1は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートである。
態様において、R1はD-β-アミノ酸である。態様において、R1はL-β-アミノ酸である。態様において、R1は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)のβ-アミノ酸誘導体である。態様において、R1は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートのβ-アミノ酸誘導体である。
さらなる態様において、R1はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。態様において、R1は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。態様において、R1は、1、2、3、4、または5個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。
例示的なR1基を以下に示す：
Figure 2018501200
Figure 2018501200
。
態様において、R2はHである。態様において、R2はCH3である。態様において、R2はNHRzである。態様において、RzはHである。態様において、Rzは脂肪族である。態様において、Rzは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。
態様において、Rxは脂肪族である。態様において、Rxは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。態様において、RxはHである。
本開示に従うモジュールはまた、以下の式(II)の化合物：
Figure 2018501200
またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを含み、式中、
nは、独立して、1、2、3、4、5または6であり；
R3は、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
Figure 2018501200
であり；
j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、独立して、Hまたは
Figure 2018501200
であり；
q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数であり；
R4は、独立して、H、CH3、またはNHRzであり；かつ
Rzは、独立して、Hまたは脂肪族である。
態様において、各nは、独立して、1、2、3、または4である。態様において、各nは、独立して、1または2である。態様において、各nは2である。
態様において、j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数である(例えば、jは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；kは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；mは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、pは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である)。態様において、j、k、m、およびpは、独立して、1〜20の整数である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、または4である。
態様において、q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数である（例えば、qは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；sは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、tは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である）。態様において、j、q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、または4である。
態様において、R3は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸である。態様において、R3は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である。態様において、R3は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むαポリペプチドである。態様において、R3は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-ポリペプチドである。
別の態様において、R3はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
態様において、R3はD-α-アミノ酸である。態様において、R3はL-α-アミノ酸である。態様において、R5は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)である。態様において、R3は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートである。
態様において、R3はD-β-アミノ酸である。態様において、R3はL-β-アミノ酸である。態様において、R3は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)のβ-アミノ酸誘導体である。態様において、R3は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートのβ-アミノ酸誘導体である。
さらなる態様において、R3はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。態様において、R3は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。態様において、R3は、1、2、3、4、または5個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。
別の態様において、R3はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
態様において、R4はHである。態様において、R4はCH3である。態様において、R4はNHRzである。態様において、RzはHである。態様において、Rzは脂肪族である。態様において、Rzは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。
態様において、Rxは脂肪族である。態様において、Rxは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。態様において、RxはHである。
別の態様において、R3はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
さらなる態様において、R3はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
例示的なR3基を以下の式に示す：
Figure 2018501200
Figure 2018501200
。
本開示に従うモジュールは、以下の式(III)の化合物：
Figure 2018501200
またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを含み、式中、
nは、0、2、3、4、5または6の整数であり；
R5は、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
Figure 2018501200
であり；
j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、Hまたは
Figure 2018501200
であり；
q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数であり；
R6およびR7は、独立して、水素、CH3、またはNHRzより選択され；かつ
Rzは、Hまたは脂肪族である。
態様において、nは、1、2、3、4、5または6の整数である。態様において、nは1、2、3、または4である。態様において、nは2である。
態様において、j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数である(例えば、jは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；kは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；mは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、pは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である)。態様において、j、k、m、およびpは、独立して、1〜20の整数である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、または4である。
態様において、q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数である（例えば、qは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；sは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、tは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である）。態様において、j、q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、または4である。
態様において、R5は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸である。態様において、R5は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である。態様において、R5は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むαポリペプチドである。態様において、R5は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-ポリペプチドである。
別の態様において、R5はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
態様において、R5はD-α-アミノ酸である。態様において、R5はL-α-アミノ酸である。態様において、R5は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)である。態様において、R5は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートである。
態様において、R5はD-β-アミノ酸である。態様において、R5はL-β-アミノ酸である。態様において、R5は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)のβ-アミノ酸誘導体である。態様において、R5は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートのβ-アミノ酸誘導体である。
さらなる態様において、R5はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。態様において、R5は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。態様において、R5は、1、2、3、4、または5個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。
別の態様において、R5はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
態様において、R7はHである。態様において、R7はCH3である。態様において、R7はNHRzである。態様において、RzはHである。態様において、Rzは脂肪族である。態様において、Rzは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。
態様において、Rxは脂肪族である。態様において、Rxは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。態様において、RxはHである。
例示的なR5基を以下の式に示す：
Figure 2018501200
Figure 2018501200
。
本開示に従うモジュールはまた、以下の式IVの化合物：
Figure 2018501200
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含み、式中、
nは、1、2、3、4、5または6であり；
R8は、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
Figure 2018501200
であり；
j、k、mおよびpは、独立して、1〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、Hまたは
Figure 2018501200
であり；
q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数であり；
各R9およびR10は、独立して、水素、CH3、またはNHRzより選択され；かつ
Rzは、Hまたは脂肪族である。
態様において、各nは、独立して、1、2、3、または4である。態様において、各nは、独立して、1または2である。態様において、各nは2である。
態様において、j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数である(例えば、jは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；kは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；mは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、pは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である)。態様において、j、k、m、およびpは、独立して、1〜20の整数である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、または4である。
態様において、q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数である（例えば、qは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；sは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、tは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である）。態様において、j、q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、または4である。
態様において、R8は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸である。態様において、R8は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である。態様において、R8は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα ポリペプチドである。態様において、R8は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-ポリペプチドである。
別の態様において、R8はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
態様において、R8はD-α-アミノ酸である。態様において、R8はL-α-アミノ酸である。態様において、R5は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)である。態様において、R8は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートである。
態様において、R8はD-β-アミノ酸である。態様において、R8はL-β-アミノ酸である。態様において、R8は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)のβ-アミノ酸誘導体である。態様において、R8は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートのβ-アミノ酸誘導体である。
さらなる態様において、R8はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。態様において、R8は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。態様において、R8は、1、2、3、4、または5個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。
別の態様において、R8はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
態様において、R9はHである。態様において、R9はCH3である。態様において、R9はNHRzである。態様において、RzはHである。態様において、Rzは脂肪族である。態様において、Rzは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。
態様において、R10はHである。態様において、R10はCH3である。態様において、R10はNHRzである。態様において、RzはHである。態様において、Rzは脂肪族である。態様において、Rzは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。
態様において、Rxは脂肪族である。態様において、Rxは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。態様において、RxはHである。
別の態様において、R8はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
さらなる態様において、R8はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
例示的なR8基を以下の式に示す：
Figure 2018501200
Figure 2018501200
Figure 2018501200
。
本開示に従うモジュールは、以下の式Vの化合物：
Figure 2018501200
またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを含み、式中、
nは、1、2、3、4、5または6の整数であり；
R11は、β-アミノ酸、β-ポリペプチド、
Figure 2018501200
であり；
j、k、mおよびpは、独立して、1〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、Hまたは
Figure 2018501200
であり；
q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数であり；かつ
R12は、Hまたは脂肪族である。
態様において、nは、1、2、3、4、5または6の整数である。態様において、nは1、2、3、または4である。態様において、nは2である。
態様において、j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数である(例えば、jは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；kは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；mは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、pは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である)。態様において、j、k、m、およびpは、独立して、1〜20の整数である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、または4である。
態様において、q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数である（例えば、qは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；sは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、tは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である）。態様において、j、q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、または4である。
態様において、R11は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である。態様において、R11は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-ポリペプチドである。
別の態様において、R11はβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
態様において、R11はD-β-アミノ酸である。態様において、R11はL-β-アミノ酸である。態様において、R11は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)のβ-アミノ酸誘導体である。態様において、R11は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートのβ-アミノ酸誘導体である。
さらなる態様において、R11はβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。態様において、R11は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。態様において、R11は、1、2、3、4、または5個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。
別の態様において、R11はβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
態様において、Rxは脂肪族である。態様において、Rxは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。態様において、RxはHである。
態様において、R12はHである。態様において、R12は脂肪族である。態様において、R12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。
別の態様において、R11はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
さらなる態様において、R11はβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
例示的なR11基を以下の式に示す：
Figure 2018501200
。
本開示に従うモジュールはまた、以下の式VIの化合物：
Figure 2018501200
またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを含み、式中、
nは、1、2、3、4、5または6であり；
R13は、β-アミノ酸、β-ポリペプチド、
Figure 2018501200
であり；
j、k、mおよびpは、独立して、1〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、Hまたは
Figure 2018501200
であり；
q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数であり；かつ
R14は、Hまたは脂肪族である。
態様において、各nは、独立して、1、2、3、または4である。態様において、各nは、独立して、1または2である。態様において、各nは2である。
態様において、j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数である(例えば、jは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；kは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；mは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、pは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である)。態様において、j、k、m、およびpは、独立して、1〜20の整数である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、または4である。
態様において、q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数である（例えば、qは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；sは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、tは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である）。態様において、j、q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、または4である。
態様において、R13は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である。態様において、R13は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-ポリペプチドである。
別の態様において、R13はβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
態様において、R13はD-β-アミノ酸である。態様において、R13はL-β-アミノ酸である。態様において、R13は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)のβ-アミノ酸誘導体である。態様において、R13は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートのβ-アミノ酸誘導体である。
さらなる態様において、R13はβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。態様において、R13は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミノ酸残基を含むβ-ポリペプチドである。態様において、R13は、1、2、3、4、または5個のアミノ酸残基を含むβ-ポリペプチドである。
別の態様において、R13はβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
態様において、R14はHである。態様において、R14はCH3である。態様において、R14はNHRzである。態様において、RzはHである。態様において、Rzは脂肪族である。態様において、Rzは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。
態様において、Rxは脂肪族である。態様において、Rxは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。態様において、RxはHである。
別の態様において、R13はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
さらなる態様において、R13はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
例示的なR13基を以下の式に示す
Figure 2018501200
。
本開示に従うモジュールは、以下の式VIIの化合物：
Figure 2018501200
またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを含み、式中、
nは、1、2、3、4、5または6の整数であり；
R15は、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
Figure 2018501200
であり；
j、k、mおよびpは、独立して、1〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、Hまたは
Figure 2018501200
であり；
q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数であり；かつ
R16は、Hまたは脂肪族である。
態様において、nは、1、2、3、4、5または6の整数である。態様において、nは1、2、3、または4である。態様において、nは2である。
態様において、j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数である(例えば、jは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；kは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；mは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、pは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である)。態様において、j、k、m、およびpは、独立して、1〜20の整数である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、または4である。
態様において、q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数である（例えば、qは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；sは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、tは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である）。態様において、j、q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、または4である。
態様において、R15は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸である。態様において、R15は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である。態様において、R15は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα ポリペプチドである。態様において、R15は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-ポリペプチドである。
別の態様において、R15はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
態様において、R15はD-α-アミノ酸である。態様において、R15はL-α-アミノ酸である。態様において、R15は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)である。態様において、R15は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートである。
態様において、R15はD-β-アミノ酸である。態様において、R15はL-β-アミノ酸である。態様において、R15は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)のβ-アミノ酸誘導体である。態様において、R15は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートのβ-アミノ酸誘導体である。
さらなる態様において、R15はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。態様において、R15は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。態様において、R15は、1、2、3、4、または5個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。
別の態様において、R15はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
態様において、Rxは脂肪族である。態様において、Rxは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。態様において、RxはHである。
態様において、R16はHである。態様において、R16は脂肪族である。態様において、R16は、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。
別の態様において、R15はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
さらなる態様において、R15はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
例示的なR15基を以下の式に示す：
Figure 2018501200
Figure 2018501200
Figure 2018501200
。
本開示に従うモジュールはまた、以下の式VIIIの化合物：
Figure 2018501200
またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはアミドを含み、式中、
nは、1、2、3、4、5または6であり；
R17は、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
Figure 2018501200
であり；
j、k、mおよびpは、独立して、1〜20の整数であり；
Rxは、脂肪族またはHであり；
Ryは、Hまたは
Figure 2018501200
であり；
q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数であり；かつ
R18は、Hまたは脂肪族である。
態様において、各nは、独立して、1、2、3、または4である。態様において、各nは、独立して、1または2である。態様において、各nは2である。
態様において、j、k、mおよびpは、独立して、0〜20の整数である(例えば、jは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；kは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；mは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、pは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である)。態様において、j、k、m、およびpは、独立して、1〜20の整数である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、j、k、mおよびpは、独立して、1、2、3、または4である。
態様において、q、sおよびtは、独立して、0〜20の整数である（例えば、qは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；sは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり；かつ、tは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である）。態様において、j、q、sおよびtは、独立して、1〜20の整数である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、4、5、または6である。態様において、q、sおよびtは、独立して、1、2、3、または4である。
態様において、R17は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸である。態様において、R17は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である。態様において、R17は、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα ポリペプチドである。態様において、R17は、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-ポリペプチドである。
別の態様において、R17はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
態様において、R17はD-α-アミノ酸である。態様において、R17はL-α-アミノ酸である。態様において、R5は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)である。態様において、R17は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートである。
態様において、R17はD-β-アミノ酸である。態様において、R17はL-β-アミノ酸である。態様において、R17は、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、またはグルタミン(Gln, Q)のβ-アミノ酸誘導体である。態様において、R17は、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、またはアスパルテートのβ-アミノ酸誘導体である。
さらなる態様において、R17はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。態様において、R17は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。態様において、R17は、1、2、3、4、または5個のアミノ酸残基を含むα-またはβ-ポリペプチドである。
別の態様において、R17はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
態様において、R18はHである。態様において、R18はCH3である。態様において、R18はNHRzである。態様において、RzはHである。態様において、Rzは脂肪族である。態様において、Rzは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。
態様において、Rxは脂肪族である。態様において、Rxは、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基(例えば、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および／またはC3〜C8炭素環式より選択される置換されたまたは非置換の基)である。態様において、RxはHである。
別の態様において、R17はα-またはβ-アミノ酸であり、ここで、アミノ酸骨格内の第一級アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
さらなる態様において、R17はα-またはβ-ポリペプチドであり、ここで、ポリペプチド骨格内の末端アミノ基が、(CH2)n-修飾リンカーの炭素原子へ共有結合されている。
例示的なR17基を以下の式に示す：
Figure 2018501200
Figure 2018501200
。
態様において、化合物は以下である：
Figure 2018501200
。
態様において、化合物AはpH 6.0で陽性に荷電し、pH 11.5で陰性に荷電する。
態様において、化合物BはpH 7.4で陽性に荷電し、pH 12で中性である。
態様において、化合物CはpH 6.0で陽性に荷電し、pH 11.5で陰性に荷電する。
態様において、化合物DはpH 7.4で陽性に荷電し、pH 12で中性である。
合成
以下の4つの構造は全合成(スキームA)の事例である。
Figure 2018501200
全ての試薬および溶媒を供給業者から得、さらなる精製なしに使用した。供給業者には、Sigma-Aldrich、Alfa Aesar、Oakwood chemical、Cambridge IsotopesおよびFisher Scientificが含まれる。NMRスペクトルを、内部基準として溶媒を用いてBruker高磁場NMR分光計において記録する(400MHzおよび600MHz)。以下の略語をプロトンスペクトル多重度について使用する：s, 一重線; br s, ブロードな一重線; d, 二重線; dd二重の二重線; t, 三重線; q, 四重線; sep, 七重線; m, 多重線。カップリング定数(J)をヘルツ(Hz)で報告する。化合物A5およびAを、Hypersil GOLD aQカラム逆相カラム(150 × 10 mm L×W, 粒子サイズ5um, Thermo Scientific)、流速3 mL/分、および水/アセトニトリル/pH=1塩化水素酸の三溶媒系の直線的勾配(A: 脱イオン水, B: アセトニトリル, C: pH=1 塩化水素酸)を用いてAgilent 1200システムにおけるセミ分取HPLCによって精製した。TLC分析をシリカゲルF254(Agela Technologies)において行い、検出をUV光によっておよび過マンガン酸カリウム染色で行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、HPLC等級の溶媒を用いてシリカゲル60Fにおいて行った。具体的に指示されない限り、全ての反応を窒素雰囲気および無水条件下で行う。
合成において使用される試薬および化合物の略語は以下の通りである：Ac(アセチル)；ACN(アセトニトリル)；Bn(ベンジル)；Boc(tert-ブチルオキシカルボニル)；Bz(ベンゾイル)；Cbz(ベンジルオキシカルボニル)；DCC(N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド)；1,2-DCE(1,2-ジクロロエタン)；DCM(ジクロロメタン)；dH2OまたはDI H2O(脱イオン水)；DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)；DMAP(4-ジメチルアミノピリジン)；DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)；Et(エチル)；EtOH(エタノール)；Et3NまたはTEA(トリエチルアミン)；Me(メチル)；MeOH(メタノール)；NaBH(OAc)3(ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド)；NMMO(N-メチルモルホリンN-オキシド)；Ph(フェニル)；TEA(トリエチルアミン)；TFA(トリフルオロ酢酸)；TFAA(トリフルオロ酢酸無水物)；THF(テトラヒドロフラン)。反応条件および技術の略語は以下の通りである：h(時間)；min(分)；r.t.(室温)；TLC(薄層クロマトグラフィー)。
化合物AおよびBを同じ出発材料から合成し、合成スキームを以下に示す。
スキーム1.
Figure 2018501200
スキーム1。(a) POCl3, トルエン, DMF, 70℃,1.5h, 89.2%。(b) K2CO3, CS2, DMF, r.t., 6h, 92.3%。(c) MeI, 水, アセトニトリル, 95℃, 3h, 86.9%。(d) アリルアミン, EtOH, 還流, 16h, 66.8%。(e)グアニジニウム塩酸塩, NaOEt, EtOH, 還流, 16h, 93.3%。(f) DMAP, Boc2O, TEA, THF, r.t., 40h, 58.5%。(g) OsO4, NMMO, 水, アセトン, r.t., 24h, 79.7%。(h) NaIO4, DCM, 水, r.t., 42h, 82.8%。
スキーム2.
Figure 2018501200
スキーム2。(1) DMAP, 2-トリメチルシリルエタノール, DCC, DCM, r.t., 24h, 98.2%。(2) TFA, DCM, r.t., 3h, 90.8%。
スキーム3.
Figure 2018501200
スキーム3。(i) DIPEA, NaBH(OAc)3, 1,2-DCE, r.t., 24h, 71.2%。(j) TFA, チオアニソール , r.t., 72h, 93.8%。
スキーム4.
Figure 2018501200
スキーム4。(k) NaBH(OAc)3, 1,2- DCE, 16h, r.t.。(l) NaBH(OAc)3, 1,2- DCE, 16h, r.t.。(k) TFA, チオアニソール , r.t., 72h。
化合物AおよびBの合成
最終化合物Aを、市販の出発材料から中間体A1〜A9を生成して最終化合物Aを得る合成経路で、調製した。同様に、最終化合物Bを、合成された中間体化合物A8からさらなる化合物中間体B9およびB10を生成して最終化合物Bを得ることで、調製した。
化合物Aの合成
化合物A1の合成
Figure 2018501200
市販の2-シアノ酢酸(8.50g)およびエチルカルバメート(9.80g)を、25mLトルエンおよび2.5mL N’,N’-ジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解する。塩化ホスホリル(4.90mL)を滴下した後、溶液は黄色を示すようになる。次いで、反応混合物を70℃へ加熱し、1.5時間維持する。反応が完了した後、反応混合物を室温へ冷却し、100g氷水中へ注ぐ。水層を酢酸エチル(3×250mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄する。無水Na2SO4における乾燥、濾過後、全ての揮発性物質を蒸発させた後、淡黄色固体が生じる。次いで、この黄色固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(3% MeOH/DCM)へ供し、白色粉末化合物A1(15.61g, 89.2%)が得られる。Rf = 0.35 (5% CH3OH/DCM)。
Figure 2018501200
式はC6H8N2O3と確認される。
化合物A2の合成
Figure 2018501200
DMF(50mL)中の化合物A1(3.12g)および炭酸カリウム(2.75g)の溶液を、室温で2時間撹拌する。2.6mLの二硫化炭素を反応懸濁液へ添加し、次いで、4時間撹拌を維持する。反応の完了後、100%エタノールを0℃で反応混合物へ添加する。黄色沈殿物が生じたら濾別する。ジエチルエーテルでの洗浄および減圧下での一晩乾燥後、淡黄色固体、化合物A2が収率92.3%で得られる。
Figure 2018501200
式はC7H6N2O3S2K2と確認される。
化合物A3の合成
Figure 2018501200
80mL水/アセトニトリル(7:3)中の化合物A2(6.18g)の溶液へ、ヨウ化メチル(15mLアセトニトリル中2.7mL)を滴下する。室温で30分間撹拌後、反応フラスコを95℃へ加熱し、3時間維持する。反応混合物を室温へ冷却し、揮発性物質を減圧下で除去する。次いで、残渣を酢酸エチル(3×100mL)で抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄する。無水硫酸ナトリウムにおける乾燥および蒸発後、黄色粗製固体が得られ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(30% 酢酸エチル/ヘキサン)へ供した後、淡黄色固体化合物A3(4.52g)が収率86.9%で得られる。Rf = 0.20 (30% 酢酸エチル/ヘキサン)。
Figure 2018501200
式はC9H12N2O3S2と確認される。
化合物A4の合成
Figure 2018501200
無水エタノール(75mL)中の化合物A3(3.14g)の溶液へ、アリルアミン(20mLエタノール中925uL)を30分間にわたって滴下する。次いで、反応混合物を16時間加熱還流する。室温への冷却および揮発性物質の蒸発後、黄色固体残渣が得られる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサンから2% MeOH/DCMへ)を適用し、白色結晶化合物A4(1.80g, 66.8%)が得られる。Rf = 0.68 (10% MeOH/DCM)。
Figure 2018501200
式はC9H9N2O3Sと確認される。
化合物A5の合成
Figure 2018501200
無水エタノール(14mL)中のグアニジニウム塩酸塩(2.05g)およびナトリウムエトキシド(21% wt., 7.8mL)の混合物を、45℃へ15分間加熱する。濾過後、濾液を、化合物A4(2.70g)を含有する40mL無水エタノール中へ直接添加する。次いで、反応混合物を加熱還流し、16時間維持する。オフホワイト色固体(化合物A5, 2.65g)が収率93.3%で析出する。ごく一部の生成物を逆相HPLCによって精製し、NMRおよび質量スペクトルのために使用する。
Figure 2018501200
式はC9H10N6O2と確認される。
化合物A5のHPLC単離をセミ分取Hypersil GOLD aQカラム(150 × 10 mm L×W, 粒子サイズ5um)において行う。単離プログラムを以下に記載する：
溶媒A: 100% DI水; 溶媒B: 100% アセトニトリル。
Figure 2018501200
化合物A6の合成
Figure 2018501200
THF(120mL)中の化合物A5(2.11g)およびDMAP(1.10g)のスラリー混合物へ、トリエチルアミン(24.9mL)を1分間にわたって徐々に添加する。室温で2分間撹拌後、20.7mL ジ-tert-ブチルジカーボネート(Boc2O)を反応混合物へ滴下する。次いで、混合物を室温で40時間撹拌し、反応混合物が赤みがかった溶液に変わる。適用した薄層クロマトグラフィー(TLC)によって反応の完了が確認されると、20mL dH2Oを添加し、反応をクエンチする。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、赤色粘着性残渣を500mL酢酸エチルによって溶かし、次いで、水(250mL)、10%クエン酸(75mL)、水(2×200mL)、炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)、およびブライン(250mL)で洗浄する。無水硫酸ナトリウムにおける乾燥および濾過後、濾液の溶媒を真空下で除去し、赤色／橙色固体が得られる。この固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル上においてヘキサン中0〜20%酢酸エチル)によって精製し、白色泡沫状化合物A6(3.87g)が収率58.5%で得られる。Rf = 0.65 (30%酢酸エチル/ヘキサン)。
Figure 2018501200
式はC34H50N6O12と確認される。
化合物A7の合成
Figure 2018501200
化合物A6(2.93g)をアセトン/水(8:1, 58.5mL)中に溶解する。次いで、NMMO(水中50重量%, 1.64mL)を反応混合物へ滴下する。室温で5分間撹拌後、OsO4(4%水溶液)を3分間にわたって滴下し、淡黄色溶液が得られる。得られた溶液を室温で24時間撹拌し、次いで、溶液が無色に変わるまで、水性亜硫酸ナトリウム(1.0M)でクエンチする。次いで、揮発性物質を真空下で除去し、水中の白色スラリーが得られる。生成物を残渣から350mLジクロロメタン(DCM)によって抽出し、次いで、水(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄する。次いで、有機層を無水Na2SO4において乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させ、白色固体化合物A7(2.45g, 79.7%)が分離できないジアステレオマー混合物として得られる。化合物A7を、さらなる精製なしに次の工程のために直接使用する。Rf(分離できないジアステレオマー混合物) = 0.25 (30%酢酸エチル/ヘキサン)。HRMS (ESI) m/z C34H52N6O14+H+についての計算値769.3620、実測値769.3617。式はC34H52N6O12と確認される。
化合物A8の合成
Figure 2018501200
化合物A7(1.36g)をジクロロメタン(DCM)/水混合物(6:1, 35mL)、次いで過ヨウ化ナトリウム(760mg)中に溶解し、42時間撹拌する。TLCモニタリングで出発材料の完全な消費を確認した後、不溶性の材料を濾別し、次いで、濾液を分離し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を250mL DCMによって抽出し、次いで、100mL水および100mLブラインで洗浄する。次いで、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜40%酢酸エチル、次いでDCM中5%メタノール)によって精製し、化合物A8(1.08g, 82.8%)が得られる。
Figure 2018501200
式はC33H48N6O13と確認される。
化合物14の合成
Figure 2018501200
6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-tert-ブトキシカルボニル-L-アミノ-ヘキサン酸(1.9g)、DMAP(62mg)、および2-トリメチルシリルエタノール(720μL)を25mL DCM中に溶解し、次いで、混合物を0℃へ冷却する。0℃で5分間撹拌後、反応混合物にDCC(1.40g)を0℃で添加し、得られたスラリーを0℃で維持し、15分間撹拌する。次いで、反応混合物を室温へ加温し、24時間撹拌を維持する。溶液を濾過し、形成されたN,N’-ジシクロヘキシル尿素を反応から除去する。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、オフホワイト色粘着性オイルが粗生成物として生じる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜20%酢酸エチル)へ供し、無色粘稠液化合物14(2.36, 98.2%)が得られる。Rf = 0.63 (30%３酢酸エチル/ヘキサン)。
Figure 2018501200
式はC24H40N2O6Siと確認される。
化合物15の合成
Figure 2018501200
DCM(80mL)中の化合物14(2.40g)の溶液へ、TFA(8mL)を反応フラスコへ添加する。次いで、室温で3時間撹拌しながら、反応を維持する。反応後、DCMおよび過剰なTFAを減圧下で除去する。次いで、粘稠液残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10%メタノール)へ適用し、無色粘稠液化合物15(1.73, 90.8%)が得られる。Rf = 0.65 (10%メタノール/DCM)。
Figure 2018501200
式はC19H32N2O4Siと確認される。
化合物A9の合成
Figure 2018501200
6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-L-アミノ-ヘキサン酸トリメチルシリルエチルエステル(649.5mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA, 591μL)を1,2-ジクロロエタン(1,2-DCE, 24mL)中に溶解する。1,2-DCE(15mL)中の化合物A8(830mg)の溶液を、反応混合物へ3分間にわたって滴下する。室温で15分間撹拌後、固体NaBH(OAc)3(360.3mg)を溶液へ添加する。次いで、得られたスラリーを室温で24時間撹拌する。TLCモニタリングが出発材料の完全な消費を示した後、反応混合物を水(6mL)でクエンチする。次いで、反応混合物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、有機層を合わせ、水中10%クエン酸(200mL)、水(2×200mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)、およびブライン(200mL)で洗浄する。NaSO4における乾燥後、濾過および減圧下での溶媒の蒸発を行い、次いで、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜30%酢酸エチル)へ適用し、化合物A9(885mg, 71.2%)が得られる。Rf = 0.40 (30%酢酸エチル/ヘキサン)。
Figure 2018501200
式はC52H80N8O16Siと確認される。
化合物Aの合成
Figure 2018501200
化合物A9(0.54g)を94% TFA/チオアニソール溶液(10mL)中へ添加する。室温で72時間撹拌後、ジエチルエーテル(Et2O, 80mL)を添加する。生成物化合物Aの白色沈殿物が形成されたら、沈殿物を遠心分離する。透明なTFA含有上澄みを注ぎ出した後、次いで、白色沈殿物をEt2O、メタノールで洗浄し、粗生成物(168.6mg, 93.8%)が得られる。粗生成物をHPLCによって精製し、白色固体化合物Aの純粋な生成物が得られる。
Figure 2018501200
式はC14H22N8O4と確認される。
化合物AのHPLC単離をセミ分取Hypersil GOLD aQカラム(150 × 10 mm L×W, 粒子サイズ5um)において行う。単離プログラムを以下に記載する：
溶媒A: 100% DI水; 溶媒B: 100% アセトニトリル; 溶媒C: pH=1 HCl水溶液。
Figure 2018501200
化合物AはHPLCにて最大ピークで示され、約7.2分で回収される。
化合物Bの合成
化合物B9の合成
Figure 2018501200
市販のN-Boc-1,4-ジアミノブタンを、室温で、1,2-DCE中の化合物A8の溶液へ添加する。次いで、混合物を1時間撹拌し、固体NaBH(OAc)3を添加する。次いで、得られた溶液を室温で15時間撹拌する。水層をDCMで抽出し、有機層を合わせ、水、およびブラインで洗浄する。NaSO4における乾燥後、濾過および減圧下での溶媒の蒸発を行い、次いで、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10%メタノール)へ適用し、白色泡沫状化合物B9が得られる。
化合物B10の合成
Figure 2018501200
化合物A8および化合物B9を室温で1,2-DCE中に溶解し、1時間撹拌する。固体NaBH(OAc)3を添加する。次いで、得られた溶液を室温で15時間撹拌する。水層をDCMで抽出し、有機層を合わせ、水、およびブラインで洗浄する。NaSO4における乾燥後、濾過および減圧下での溶媒の蒸発を行い、次いで、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10%メタノール)へ適用し、白色泡沫状化合物B10が得られる。
化合物Bの合成
Figure 2018501200
化合物B10を94%TFA/チオアニソール溶液中へ添加する。室温で72時間撹拌後、ジエチルエーテル(Et2O)を添加する。生成物化合物Bの白色沈殿物が形成されたら遠心分離し、Et2O、MeOHで洗浄する。粗生成物が白色固体として得られ、HPLCによって精製し、白色固体化合物Bの純粋な生成物が得られる。化合物BのHPLC単離をセミ分取Hypersil GOLD aQカラム(150 × 10 mm L×W, 粒子サイズ5um)において行う。単離プログラムを以下に記載する：
溶媒A: 100% DI水; 溶媒B: 100% アセトニトリル; 溶媒C: pH=1 HCl水溶液。
Figure 2018501200
化合物CおよびDの合成
化合物CおよびDを同じ出発材料から合成し、合成スキームを以下に示す：
スキーム5。
Figure 2018501200
スキーム5。(a) Ac2O, 85℃, 3h, 59.1%。(b) NaOH, 85℃, 2h, 62.2%。(c) K2CO3, シアノジチオイミノ炭酸ジメチル, DMF, 100℃, 5h, 92.8%。(d) DMAP, Boc2O, TEA, THF, r.t., 40h。(e) OsO4, NMMO, 水, アセトン, r.t., 22h。(f) Ac2O, TEA, THF, r.t., 12h。(g) Raney Ni, EtOH, 還流, 24h。(h) 7Nアンモニア, MeOH, r.t., 10h。(i) NaIO4, DCM, 水, r.t., 36h。
スキーム6。
Figure 2018501200
スキーム2。(j) DIPEA, NaBH(OAc)3, 1,2-DCE, r.t., 16h。(j) TFA, チオアニソール , r.t., 72h。
スキーム7。
Figure 2018501200
スキーム3。(k) NaBH(OAc)3, 1,2- DCE, 16h, r.t.。(l) NaBH(OAc)3, 1,2- DCE, 16h, r.t.。(k) TFA, チオアニソール , r.t., 72h。
最終化合物Cを、市販の出発材料から中間体C1〜C7を生成して最終化合物Cを得る合成経路で、調製した。同様に、最終化合物Dを、合成された中間体化合物C9からさらなる化合物中間体D9およびD10を生成して最終化合物Dを得ることで、調製した。
化合物Cの合成
化合物C1の合成
Figure 2018501200
N-アリル尿素(10.4g)およびシアノ酢酸(8.91g)を20mL酢酸無水物中に溶解する。次いで、混合物を85℃へ加熱し、温度を85℃で維持しながら3時間撹拌する。完了後、褐色反応混合物を室温へ冷却し、53mLジエチルエーテルへ注意深く添加する。次いで、混合物を2時間氷上で維持し、その後沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄する。真空下で乾燥後、10.35gオフホワイト色針状固体(化合物C1)が収率59.1%で得られる。Rf = 0.66 (5% MeOH/DCM)。
Figure 2018501200
式はC7H9N3O2と確認される。
化合物C2の合成
Figure 2018501200
化合物C1(5.17g)を22.5mL 2:1 水/エタノール溶液中に溶解する。反応混合物を85℃へ徐々に加熱し、次いで、10%水酸化ナトリウム(NaOH, 重量による)溶液を添加し、pHを10.0へ調節する。全ての材料がこの時点で溶解し、10分後、黄色固体が析出し始める。反応を85℃で2時間維持し、次いで、1N塩化水素酸(HCl)でpH=5へ調節する。室温へ冷却した後、反応混合物を30分間氷上に配置する。次いで、白色結晶(化合物C2)を濾別し、一晩真空下で乾燥させる。3.22g化合物C2が収率62.2%で得られる。Rf = 0.54 (10% MeOH/DCM)。
Figure 2018501200
式はC7H9N3O2と確認される。
化合物C3の合成
Figure 2018501200
化合物C2(1.67g)、シアノジチオイミノ炭酸ジメチル(1.46g)、および炭酸カリウム(2.10g)を混合し、30mL N, N-ジメチルホルムアミド中に溶解する。次いで、反応混合物を100℃へ加熱し、5時間維持する。完了後、反応混合物を200mL氷水上へ注ぎ、次いで、10% HClでpH=3へ酸性化する。次いで、この混合物を30分間氷上に配置し、白色沈殿が現れ始める。混合物を一晩氷上に置いた後、白色沈殿物(化合物C3)を濾別し、収率は92.8%である。Rf = 0.52 (3% MeOH/DCM)。
Figure 2018501200
式はC10H10N5O2Sと確認される。
化合物C4の合成
Figure 2018501200
化合物C3(6.72g)、4-ジメチルアミノピリジン(3.1g, DMAP)、およびトリエチルアミン(28.3mL, TEA)をテトラヒドロフラン(250mL, THF)へ添加する。次いで、ジ-tert-ブチルジカーボネート(23.3mL, Boc2O)を反応へ徐々に添加する。混合物を室温で40時間撹拌する。薄層クロマトグラフィー(TLC)を適用し、反応の完了を確認する。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を400mL酢酸エチルによって溶かし、次いで、水(150mL)、10%クエン酸(75mL)、水(100mL×2)、炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)、およびブライン(150mL)で洗浄する。無水硫酸ナトリウムにおける乾燥および濾過後、濾液の溶媒を真空下で除去し、赤色／橙色固体が得られる。この固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル上においてヘキサン中0〜25%酢酸エチル)によって精製し、白色泡沫状(化合物C4, 10.32g, 71.9%)が得られる。
化合物C5の合成
Figure 2018501200
化合物C4および50%水性4-メチルモルホリンN-オキシド(NMMO)をアセトン/水(8:1)中に溶解する。室温で5分間撹拌後、四酸化オスミウム(OsO4)(4%水溶液)を5分間にわたって滴下する。得られた褐色溶液を室温で22時間撹拌し、次いで、溶液が無色に変わるまで、水性亜硫酸ナトリウムでクエンチする。ジオール生成物をクロロホルムによって抽出し、次いで、水およびブラインで洗浄する。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)において乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させ、白色固体化合物C5が得られる。
化合物C6の合成
Figure 2018501200
化合物C5をTHF中に溶解し、次いで、反応混合物に酢酸無水物およびTEAを徐々に添加し、室温で12時間撹拌する。反応後、揮発性物質を減圧下で除去し；次いで、残渣を酢酸エチルによって溶かし、そして10%クエン酸、水、炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインによって洗浄する。溶媒の除去で、粗生成物を得、ゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物C6が得られる。
化合物C7の合成
Figure 2018501200
化合物C6をエタノール中に溶解し、20分間窒素でバブリングする。Raneyニッケルを反応へ添加し、次いで、混合物を24時間加熱還流する。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を室温へ冷却し、濾過し、ニッケルを除去する。次いで、濾液を濃縮し、化合物C7が得られる。
化合物C8の合成
Figure 2018501200
化合物C7をメタノール中に溶解し、メタノール中7Nアンモニアを反応フラスコへ徐々に添加し、次いで、室温で10時間撹拌しながら、反応を維持する。TLCが反応の完了を示した後、揮発性物質を減圧下で除去し、化合物C8が得られる。
化合物C9の合成
Figure 2018501200
化合物C8および過ヨウ素酸ナトリウムをジクロロメタン(DCM)/水混合物(4:1)中に溶解し、36時間撹拌する。混合物を濾過し、次いで、濾液を分離する。有機層中の溶媒を減圧下で除去する。次いで、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、化合物C9が得られる。
化合物C10の合成
Figure 2018501200
6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-L-アミノ-ヘキサン酸トリメチルシリルエチルエステルおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を1,2-ジクロロエタン(1,2-DCE)中に溶解する。1,2-DCE中の化合物C9の溶液を反応混合物へ滴下する。室温で15分間撹拌後、固体ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(NaBH(OAc)3)を添加する。次いで、得られた溶液を室温で16時間撹拌し、次いで、水でクエンチする。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、水中10%クエン酸、水、およびブラインで洗浄する。NaSO4における乾燥後、濾過および減圧下での溶媒の蒸発を行い、次いで、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜30%酢酸エチル)へ適用し、化合物C10が得られる。
化合物Cの合成
Figure 2018501200
化合物C10を94%トリフルオロ酢酸(TFA)/チオアニソール溶液中へ添加する。室温で72時間撹拌後、ジエチルエーテル(Et2O)を添加する。生成物化合物Cの白色沈殿物が形成されたら遠心分離し、Et2O、メタノールで洗浄する。粗生成物が白色固体として得られ、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製し、白色固体化合物Cの純粋な生成物が得られる。化合物CのHPLC単離をセミ分取Hypersil GOLD aQカラム(150 × 10 mm L×W, 粒子サイズ5um)において行う。単離プログラムを以下に記載する：
溶媒A: 100% DI水; 溶媒B: 100% アセトニトリル; 溶媒C: pH=1 HCl水溶液。
Figure 2018501200
化合物Dの合成
化合物D11の合成
Figure 2018501200
市販のN-Boc-1,4-ジアミノブタンを、室温で、1,2-DCE中の化合物C9の溶液へ添加する。次いで、混合物を1時間撹拌し、固体NaBH(OAc)3を添加する。次いで、得られた溶液を室温で15時間撹拌する。水層をDCMで抽出し、有機層を合わせ、水、およびブラインで洗浄する。NaSO4における乾燥後、濾過および減圧下での溶媒の蒸発を行い、次いで、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10%メタノール)へ適用し、白色泡沫状化合物D11が得られる。
化合物D12の合成
Figure 2018501200
化合物D11および化合物C10を室温で1,2-DCE中に溶解し、1時間撹拌する。固体NaBH(OAc)3を添加する。次いで、得られた溶液を室温で15時間撹拌する。水層をDCMで抽出し、有機層を合わせ、水、およびブラインで洗浄する。NaSO4における乾燥後、濾過および減圧下での溶媒の蒸発を行い、次いで、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜10%メタノール)へ適用し、白色泡沫状化合物D12が得られる。
化合物Dの合成
Figure 2018501200
化合物D12を94% TFA/チオアニソール溶液中へ添加する。室温で72時間撹拌後、ジエチルエーテル(Et2O)を添加する。生成物化合物Dの白色沈殿物が形成されたら遠心分離し、Et2O、MeOHで洗浄する。粗生成物が白色固体として得られ、HPLCによって精製し、白色固体化合物Dの純粋な生成物が得られる。化合物DのHPLC単離をセミ分取Hypersil GOLD aQカラム(150 × 10 mm L×W, 粒子サイズ5um)において行う。単離プログラムを以下に記載する：
溶媒A: 100% DI水; 溶媒B: 100% アセトニトリル; 溶媒C: pH=1 HCl水溶液。
Figure 2018501200
本明細書においてさらに提供されるのは、カーゴ分子およびナノ粒子(例えば、ナノキャリア)を含む組成物であり、ここで、ナノキャリア(例えば、ナノチューブまたはナノピース)は式(I)、(III)、(V)または(VIII)の化合物を含み、カーゴ分子は治療剤または診断剤を含む。例示的な治療剤としては、核酸(例えば、siRNA、shRNA)、タンパク質、ペプチド、または小分子が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な診断剤としては、分子プローブまたは分子ビーコンが挙げられるが、これらに限定されない。そのような診断剤および治療剤は当業者に周知である。
アセンブリ
本明細書に記載される化合物および組成物はまた、本明細書に記載される1つまたは複数の化合物および／もしくは組成物を含むかまたは本明細書に記載される1つまたは複数の化合物および／もしくは組成物から形成される分子アセンブリの調製のために、使用され得る。例示的で、非限定的なアセンブリ(例えば、ナノ構造体)を表Aおよび図8に記載する。
（表Ａ）例示的な分子アセンブリ
Figure 2018501200
態様において、ナノ構造体はまた、例えば、本明細書に記載されるようなナノキャリアとしての使用のために、カーゴ分子を含み得る。態様において、ナノチューブ、ナノシート、ナノピース、ナノ構造化粒子、もしくはナノ構造化マトリックス、またはそれらの任意の組み合わせは、本明細書に記載されるようなカーゴ分子(例えば、診断剤または治療剤)の存在下で組織化（アセンブル）され得る。態様において、組成物は、ナノチューブ、ナノシート、ナノピース、ナノ構造化粒子、もしくはナノ構造化マトリックス、またはそれらの任意の組み合わせと、本明細書に記載されるようなカーゴ分子(例えば、診断剤または治療剤)とを含む。
本発明のナノ材料の調製および使用
態様において、本発明の化合物は、細胞中へ診断剤または治療剤を送達するためのナノキャリアとして使用され得る。これらの化合物は、ナノチューブおよび／またはナノピースを含むナノ構造体へ組織化することができ、それらは、核酸塩基対を模倣するかまたは核酸塩基対と構造的に似ている。
ナノチューブ-薬物複合体を作製するための方法を本明細書に提供する。方法は、本発明の化合物の溶液と1つまたは複数の薬剤（例えば、診断剤または治療剤、例えば、siRNA、分子ビーコン）とを組み合わせる段階を含み、ここで、化合物は自己組織化してナノチューブになり、1つまたは複数の薬剤がナノチューブ中へ組み込まれてナノチューブ-薬剤の複合体が形成され、それによって薬物が送達される。
あるいは、方法は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、または(VIII)を有する化合物の溶液と、1つまたは複数の薬剤(例えば、診断剤または治療剤、例えば、siRNA、分子ビーコン)とを組み合わせる段階を含み、ここで、化合物は自己組織化してナノチューブになり、1つまたは複数の薬剤がナノチューブ中へ組み込まれてナノチューブ-薬剤の複合体が形成され、それによって薬物が送達される。
本明細書においてさらに提供されるのは、身体組織中へまたは細胞中への薬物または薬剤の選択的送達のためのシステムである。システムはカーゴ分子およびナノキャリアを含み、ここで、ナノキャリア(例えば、ナノチューブまたはナノピース)は式(I)、(III)、(V)または(VIII)の化合物を含み、カーゴ分子は治療薬物／薬剤または診断剤を含む。例示的な治療薬物／薬剤としては、核酸(例えば、siRNA、shRNA)、タンパク質、ペプチド、または小分子が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な診断剤としては、分子プローブまたは分子ビーコンが挙げられるが、これらに限定されない。そのような診断剤および治療剤は当業者に周知である。
いくつかの態様において、カーゴ分子は、抗炎症および／または関節分解機能のための核酸、例えば、これらに限定されないが、インターロイキン-1受容体1型siRNA、TNF-α siRNA、miRNA-365アンタゴミル（antagomir）、およびmiRNA-146aアンタゴミルを含む。
一つの例示的態様において、カーゴ分子は、インターロイキン-1受容体1型siRNを含む。このsiRNAを送達するためのシステムは、インターロイキン-1受容体1型siRN Aを水中に希釈し、次いで、それと化合物Aナノチューブ溶液とをある比率(50 pmol siRNA対5ugナノチューブ)で混合し、混合物を十分にボルテックスし、混合物を超音波処理し、そして液体を遠沈することによって、調製される。
一つの例示的態様において、カーゴ分子は、TNF-α siRNAを含む。このsiRNAを送達するためのシステムは、TNF-α siRNAを水中に希釈し、化合物Bナノチューブ溶液とある比率(50 pmol siRNA対10ugナノチューブ)で混合し、混合物を十分にボルテックスし、混合物を超音波処理し、そして液体を遠沈することによって、調製される。
一つの例示的態様において、カーゴ分子はmiRNA-365アンタゴミルを含む。miRNA-365アンタゴミルを送達するためのシステムは、miRNA-365アンタゴミルを食塩水中に希釈し、化合物Cナノチューブ溶液とある比率(20 pmol miRNA-365アンタゴミル対5ugナノチューブ)で混合し、十分にボルテックスし、混合物を超音波処理し、そして液体を遠沈することによって、調製される。
一つの例示的態様において、カーゴ分子はmiRNA-146aアンタゴミルを含む。miRNA-146aアンタゴミルを送達するためのシステムは、miRNA-146aアンタゴミルを水中に希釈し、化合物Dナノチューブ溶液とある比率(50 pmol miRNA-146aアンタゴミル対4ugナノチューブ)で混合し、十分にボルテックスし、混合物を超音波処理し、そして液体を遠沈することによって、調製される。
いくつかの態様において、カーゴ分子は、抗癌機能のための核酸、例えば、Indian hedgehog homolog(Ihh) siRNA、miRNA-181aアンタゴミル、血管内皮増殖因子(VEGF)siRNAを含む。
一つの例示的態様において、カーゴ分子はIhh siRNAを含む。Ihh siRNAを送達するためのシステムは、Ihh siRNAを水中に希釈し、化合物Aナノチューブ溶液とある比率(50 pmol siRNA対20ugナノチューブ)で混合し、十分にボルテックスし、混合物を超音波処理し、そして液体を遠沈することによって、調製される。
一つの例示的態様において、カーゴ分子はmiRNA-181aアンタゴミルを含む。miRNA-181aアンタゴミルを送達するためのシステムは、miRNA-181aアンタゴミルを食塩水中に希釈し、化合物Bナノチューブ溶液とある比率(20 pmol miRNA-365アンタゴミル対3ugナノチューブ)で混合し、十分にボルテックスし、混合物を超音波処理し、そして液体を遠沈することによって、調製される。
一つの例示的態様において、カーゴ分子はVEGF siRNAを含む。VEGF siRNAを送達するためのシステムは、VEGF siRNAを5%グルコース中に希釈し、化合物Cナノチューブ溶液とある比率(50 pmol siRNA対12.5ugナノチューブ)で混合し、混合物を十分にボルテックスし、混合物を超音波処理し、そして液体を遠沈することによって、調製される。
いくつかの態様において、カーゴ分子は、分子ビーコン、例えば、これらに限定されないが、マトリックスメタロプロテイナーゼ13(MMP-13)分子ビーコン、トロンボスポンジンモチーフ-5を有するディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ(ADAMTS-5)分子ビーコン、miRNA-181a分子ビーコンを含む。
一つの例示的態様において、カーゴ分子はMMP-13分子ビーコンを含む。MMP-13分子ビーコンを送達するためのシステムは、MMP-13分子ビーコンを水中に希釈し、化合物Aナノチューブ溶液とある比率(100 pmol分子ビーコン対5ugナノチューブ)で混合し、混合物を十分にボルテックスすることによって、調製される。工程3に記載される混合物を超音波処理し、次いで、全ての液体を遠沈する。
一つの例示的態様において、カーゴ分子はADAMTS-5分子ビーコンを含む。ADAMTS-5分子ビーコンを送達するためのシステムは、ADAMTS-5分子ビーコンを水中に希釈し、化合物Cナノチューブ溶液とある比率(100 pmol分子ビーコン対10ugナノチューブ)で混合し、混合物を十分にボルテックスすることによって、調製される。工程3に記載される混合物を超音波処理し、次いで、全ての液体を遠沈する。
一つの例示的態様において、カーゴ分子はmiRNA-181a分子ビーコンを含む。miRNA-181a分子ビーコンを送達するためのシステムは、miRNA-181a分子ビーコンを食塩水中に希釈し、化合物Dナノチューブ溶液とある比率(20 pmol分子ビーコン対5ugナノチューブ)で混合し、混合物を十分にボルテックスすることによって、調製される。工程3に記載される混合物を超音波処理し、次いで、全ての液体を遠沈する。
いくつかの態様において、カーゴ分子は、タンパク質またはペプチド、例えば、これらに限定されないが、マトリリン-3、軟骨オリゴマー基質タンパク質(COMP)タンパク質、インスリン様増殖因子1(IGF-1)を含む。
一つの例示的態様において、カーゴ分子はマトリリン-3を含む。マトリリン-3を送達するためのシステムは、マトリリン-3を水中に希釈し、化合物Aナノチューブ溶液とある比率(200ngマトリリン-3対5ugナノチューブ)で30秒間混合することによって、調製される。マトリリン-3は、PCT公開番号WO12/094511にさらに記載されており、その内容はその全体として本明細書に組み入れられる。以下の表は、NCBIデータベース上で見られるようなマトリリンの各々についてのGenBank IDを記載し、下記のGenbank引用の各々の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
Figure 2018501200
マトリリン-3は、ヒトにおいてMATN3遺伝子によってコードされるタンパク質(NP_002372.1)である。マトリリン-1は、NP_002372.1のアミノ酸配列を有する。マトリリンの活性ドメインまたはフラグメントは、当技術分野において公知である。
一つの例示的態様において、カーゴ分子はCOMPタンパク質を含む。COMPタンパク質を送達するためのシステムは、COMPタンパク質をHBSS中に希釈し、化合物Cナノチューブ溶液とある比率(100 ngタンパク質対10ugナノチューブ)で3分間混合することによって、調製される。
一つの例示的態様において、カーゴ分子はIGF-1を含む。IGF-1を送達するためのシステムは、IGF-1を食塩水中に希釈し、化合物Bナノチューブ溶液とある比率(1μgタンパク質対5ugナノチューブ)で30分間混合することによって、調製される。
いくつかの態様において、カーゴ分子は、小分子、例えば、これらに限定されないが、ペメトレキセド、デキサメタゾン、タモキシフェン、およびドキソルビシンを含む。
一つの例示的態様において、カーゴ分子はペメトレキセドを含む。ペメトレキセドを送達するためのシステムは、ペメトレキセドを水中に希釈し、そして化合物Bナノチューブ溶液とある比率(5μgペメトレキセド対5ugナノチューブ)で1秒間混合することによって、調製される。
一つの例示的態様において、カーゴ分子はデキサメタゾンを含む。デキサメタゾンを送達するためのシステムは、デキサメタゾンをHBSS中に希釈し、そして化合物Cナノチューブ溶液とある比率(100μgデキサメタゾン対10ugナノチューブ)で5分間混合することによって、調製される。
一つの例示的態様において、カーゴ分子はタモキシフェンを含む。タモキシフェンを送達するためのシステムは、タモキシフェンをPBS中に希釈し、そして化合物Dナノチューブ溶液とある比率(1μgタモキシフェン対5ugナノチューブ)で24時間混合することによって、調製される。
一つの例示的態様において、カーゴ分子はドキソルビシンを含む。ドキソルビシンを送達するためのシステムは、ドキソルビシンをPBS中に希釈し、そして化合物Dナノチューブ溶液とある比率(1μgドキソルビシン対5ugナノチューブ)で24時間混合することによって、調製される。
いくつかの態様において、カーゴ分子は、薬物、蛍光体、放射性同位体、標的指向材料、イメージング材料、細胞、タンパク質薬物、抗体、またはアプタマーを含む。
例えば、薬物は、パクリタキセル、ドキソルビシン、ドセタキセル、5-フルオロウラシル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ベルベリン、エピルビシン、ドキシサイクリン、ゲムシタビン、ラパマイシン、タモキシフェン、ハーセプチン、アバスチン、タイサブリ、アービタックス、キャンパス、ゼバリン、ヒュミラ、マイロターグ、ゾレア、ベキサール、ラプティバ、レミケード、siRNA、アプタマー、インターフェロン、インスリン、レオプロ、リツキサン、ゼナパックス、シムレクト、オルソクローン、シナジス、エリスロポエチン、上皮増殖因子(EGF)、ヒト成長ホルモン(hGH)、チオレドキシン、Fel d1、ハチ毒ホスホリパーゼA2(Api m1)、ミエリン塩基性タンパク質、Hsp60、およびシャペロンDnaJ(Hsp 40)からなる群より選択される少なくとも1つである。
例えば、蛍光体は、フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、シアニン染料(Cy)、およびアントラセンからなる群より選択される少なくとも1つである。
例えば、放射性同位体は、3H、14C、22Na、35S、33P、32P、および125Iからなる群より選択される少なくとも1つである。
例えば、標的指向材料は、RGD(アルギニン-ロイシン-アスパラギン酸)、TAT(トレオニン-アラニン-トレオニン)、およびMVm(メチオニン-バリン-D-メチオニン)からなる群より選択される少なくとも1つを含むペプチド；特定の細胞を認識するペプチド；抗原；抗体；葉酸；核酸；アプタマー；および炭水化物である。
例えば、イメージング材料は、ガドリニウム-ジエチレントリアミン五酢酸(Ga-DTPA)、ガドリニウム-ジエチレントリアミン五酢酸-BMA(Ga-DTPA-BMA)、ガドリニウム-テトラアザシクロドデカン四酢酸(Ga-DOT)、およびガドリニウム-(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン)(Ga-cyclam)より選択されるガドリニウム(Ga)-複合体からなる群より選択される少なくとも1つである。
薬剤を送達するための化合物のさらなる例示的な使用を以下に示す。
化合物AのUV吸光度スペクトルは、200nm〜332nm範囲内で2ピークモデルを示す。スペクトルをNanodrop 2000(Thermo Scientific)によって得る。水中0.15g/Lの純粋な化合物A 1uL(pH=3.05)をNanodrop 2000上に配置し、3回スキャンする(200nmから332nmまで)。結果は3つのスキャンの平均値である(図1)。
化合物A、B、C、Dは自己組織化して、pH=1〜pH=14で水溶液中においてナノチューブを形成することができる（態様において、ナノチューブは、原子で作られた長く薄い円柱であり；例えば、ナノチューブは、それらのサイズ、形状、および物理的性質について独特であり得る）。
化合物Aから形成されたナノチューブ
化合物Aによって形成されたナノチューブのネガティブ染色された透過型電子顕微鏡(TEM)写真例は、図2におけるように示され、これはナノチューブの形成の物的証拠を提供した。
化合物Aのサンプルを以下のように調製する：200メッシュホルムバール炭素コーティング銅グリッドを、1分間、水中0.5mg/mL化合物A 3uL(pH=3.05)上に浮かせ、約1分間、2%水性酢酸ウラニル3uLへ移し、ブロットし、乾燥させ、そして80kvおよび92,000 x倍率でGatan Erlangshen ES1000Wレンズを備えたPhilips CM10モデルTEM下で観察し、写真中の黒色バーは50nmを示す。写真を得るために使用されるソフトウェアはDigital Micrograph (TM) 1.71.38である。
ナノピースへと組織化するために、化合物A、B、C、またはDの1mg/mL水溶液を作製し、十分に混合し、そして以下の工程に従う。
工程1：分子ビーコンまたはsiRNAを水中に希釈し、次いで、化合物A、B、C、またはDナノチューブ溶液とある比率(50 pmol siRNAまたは100 pmol分子ビーコン対5ug)で混合し、次いで、十分にボルテックスする。
工程2：混合物を超音波処理し、次いで、全ての液体を遠沈する。工程2の後にナノピースが組織化された。
図3のTEM写真は、化合物Aによって形成されたナノピースの例である(図3)。
ナノ材料のサンプルを以下のように調製する：200メッシュホルムバール炭素コーティング銅グリッドを、1分間、水中0.5mg/mL化合物Aナノピース3uL上へ浮かせ、約1分間、2%水性酢酸ウラニル3uLへ移し、ブロットし、乾燥させ、80kvおよび46,000 x倍率でGatan Erlangshen ES1000Wレンズを備えたPhilips CM10モデルTEM下で観察し、写真中の黒色バー100nmを示す。写真を得るために使用されるソフトウェアはDigital Micrograph (TM) 1.71.38である。
送達能力をさらに試験した。最初に、化合物Aと、ハウスキーピング遺伝子GAPDHを標的化する分子ビーコン（核酸ベースの分子プローブは、細胞中へ送達されそして標的mRNAと結合した後にのみ、蛍光を発する）とを、組織化してナノピースを形成し、標準細胞培養条件下でATDC5細胞と共に培養した。24時間後、細胞を新鮮なHBSSでリンスし、培養培地中および細胞表面上のナノピースを除去した。次いで、細胞を蛍光顕微鏡下で観察した。赤色蛍光が細胞内に観察され、これは細胞中への核酸の機能的な送達の成功を実証している(図4)。
さらに、形成するナノピースは、インビボで膝関節軟骨中へ浸透し、そして軟骨内の軟骨細胞中へsiRNA(図5)および分子ビーコン(図6)の両方を送達することができる。簡潔には、蛍光標識siRNAまたは分子ビーコン(GAPDHを標的化する)と共に送達されるナノピースを、成体ラットの膝関節腔中へ注射した。24時間後、動物を安楽死させ、それらの膝関節を採取し、蛍光顕微鏡下での組織学観察のために調製した。
化合物Aナノキャリアのノックダウン効率を試験するために、スクランブルsiRNAまたはTNF-α siRNAを、ラットマクロファージ中へ、化合物Aナノキャリアによって送達した(図7)。簡潔には、TNF-α発現を誘導するために0.1μg/mL LPSを使用し、スクランブルsiRNAまたはTNF-α siRNAと共に送達される化合物Aナノキャリアを、24時間、細胞と共に培養した。次いで、細胞を採取し、それらの遺伝子発現をリアルタイムRT-PCRによって測定した。
本明細書に記載されるナノ材料(化合物)はまた、インプラント、インプラント／デバイスのコーティング、組織工学、および／または組織治癒、再生および／もしくは修復用のデバイスのために使用され得る。
いくつかの態様において、本明細書に記載されるナノ材料(化合物)は、インプラントのために使用される。
いくつかの態様において、インプラントは、ナノ構造化マトリックスを含む組成物を含み、ここで、ナノ構造化マトリックスは、本明細書に記載される化合物によって形成される。
いくつかの態様において、インプラントはまたマトリリンを含む。典型的に、マトリリンはマトリリン-3である。
いくつかの態様において、インプラントはまた整形外科用インプラントを含む。
いくつかの態様において、インプラントは生物活性剤または免疫抑制剤をさらに含む。
生物活性剤はまた当技術分野において公知である。例えば、骨形態形成タンパク質(BMP)、血管内皮増殖因子(VEGF)、結合組織増殖因子(CTGF)、オステオプロテゲリン、増殖分化因子(GDF)、軟骨由来形態形成タンパク質(CDMP)、LIMミネラル化タンパク質(LMP)、トランスホーミング増殖因子β(TGFβ)、抗生物質、免疫抑制剤、およびそれらの組み合わせ。薬剤の追加または代替の非限定的な例としては、コラーゲン、薬物、抗体、ペプチド、ペプチド模倣物、オリゴヌクレオチド、化学物質、増殖因子、およびそれらの混合物が挙げられる。
骨形態形成タンパク質(BMP)の例としては：BMP-1；BMP-2；BMP-3；BMP-4；BMP-5；BMP-6；BMP-7；BMP-8；BMP-9；BMP-10；BMP-11；BMP-12；BMP-13；BMP-15；BMP-16；BMP-17；およびBMP-18が挙げられる。血管内皮増殖因子(VEGF)としては、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-DおよびVEGF-Eが挙げられる。結合組織増殖因子(CTGF)としては、CTGF-1、CTGF-2、およびCTGF-4が挙げられる。増殖分化因子(GDF)としては、GDF-1、GDF-2、GDF-3、GDF-7、GDF-10、GDF-11、およびGDF-15が挙げられる。軟骨由来形態形成タンパク質(CDMP)としてはCDMP-1およびCDMP-2が挙げられる。LIMミネラル化タンパク質(LMP)としては、LMP-1、LMP-2、およびLMP-3が挙げられる。トランスホーミング増殖因子β(TGFβ)としては、TGFβ-1、TGFβ-2、およびTGFβ-3が挙げられる。
生体適合性複合材料中に含まれ得る好適な免疫抑制剤としては、ステロイド、シクロスポリン、シクロスポリンアナログ、シクロホスファミド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、アザチオプリン、FK-506、15-デオキシスペルグアリン、および応答性T細胞の機能を抑制することによって作用する他の免疫抑制剤が挙げられるがこれらに限定されない。他の免疫抑制剤としては、プレドニゾロン、メトトレキサート、サリドマイド、メトキサレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビン(Bredinin（商標）)、ブレキナル、デオキシスペルグアリン、およびアザスピラン(SKF 105685)、Orthoclone OKT（商標）3(ムロモナブ-CD3)、Sandimmune（商標）、Neora（商標）、Sangdya（商標）(シクロスポリン)、Prograf（商標）(FK506、タクロリムス)、Cellcept（商標）(その活性代謝産物がミコフェノール酸である、ミコフェノール酸モフェチル)、Imuran（商標）(アザチオプリン)、グルココルチコステロイド、副腎皮質ステロイド、例えば、Deltasone（商標）(プレドニゾン)およびHydeltrasol（商標）(プレドニゾロン)、Folex（商標）およびMexate（商標）(メトトレキサート)、Oxsoralen-Ultra（商標）(メトキサレン)およびRapamuen（商標）(シロリムス)が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、インプラントを製造するための方法を提供する。方法は、以下の段階を含む：化合物を含む溶液を調製する段階；インプラントに適したマトリックスを溶液中において形成する段階であって、ここで、マトリックスが、本明細書に記載される化合物によって形成されたナノ構造化マトリックスを含む、段階。
そのようなインプラントは組織を治癒させるために使用され得、これは、上記に記載される方法に従ってインプラントを調製する段階、およびインプラントの必要がある組織中へインプラントを投与し、それによって組織を治癒させる段階を含む。典型的に、組織(例えば、骨、軟骨)は、成長板の骨折部または欠損部を有する。典型的に、インプラントを骨折部または欠損部に配置する。
いくつかの態様において、本明細書に記載されるナノ材料(化合物)は、デバイス／インプラントをコーティングするために使用される。
いくつかの態様において、デバイスをコーティングするためのシステムは、本明細書に記載される化合物の溶液を含む組成物を含む。
いくつかの態様において、デバイス／インプラントをコーティングするための方法は、本明細書に記載される化合物の溶液を含む組成物をデバイス／インプラントへ適用する段階を含み、ここで、溶液は、本明細書に記載される化合物によって形成されたナノチューブを含む。
いくつかの態様において、コーティング溶液は免疫抑制剤をさらに含む。例えば、利用され得る免疫抑制剤としては、ステロイド、シクロスポリン、シクロスポリンアナログ、シクロホスファミド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、アザチオプリン、FK-506、15-デオキシスペルグアリン、および応答性T細胞の機能を抑制することによって作用する他の免疫抑制剤が挙げられるが、これらに限定されない。他の免疫抑制剤としては、プレドニゾロン、メトトレキサート、サリドマイド、メトキサレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビン(Bredinin（商標）)、ブレキナル、デオキシスペルグアリン、およびアザスピラン(SKF 105685)、Orthoclone OKT（商標）3(ムロモナブ-CD3)、Sandimmune（商標）、Neora（商標）、Sangdya（商標）(シクロスポリン)、Prograf（商標）(FK506、タクロリムス)、Cellcept（商標）(その活性代謝産物がミコフェノール酸である、ミコフェノール酸モフェチル)、Imuran（商標）(アザチオプリン)、グルココルチコステロイド、副腎皮質ステロイド、例えば、Deltasone（商標）(プレドニゾン)およびHydeltrasol（商標）(プレドニゾロン)、Folex（商標）およびMexate（商標）(メトトレキサート)、Oxsoralen-Ultra（商標）(メトキサレン)およびRapamuen（商標）(シロリムス)が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、本明細書に記載されるナノ材料(化合物)は、組織工学のために使用される。
いくつかの態様において、組織工学用の組成物はナノ材料を含み、ここで、ナノ材料は本明細書に記載される化合物を含む。
いくつかの態様において、組織工学用の組成物は、生分解性ポリマーをさらに含む。例示的な生分解性ポリマーとしては、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン、ポリ(L-乳酸)、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(ヒドロキシブチレート-co-バレレート)、コポリマー、およびターポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、組織工学用の組成物は、生物活性剤および／または不活性剤をさらに含む。例えば、生物活性剤は、骨形態形成タンパク質(BMP)、血管内皮増殖因子(VEGF)、結合組織増殖因子(CTGF)、オステオプロテゲリン、増殖分化因子(GDF)、軟骨由来形態形成タンパク質(CDMP)、LIMミネラル化タンパク質(LMP)、トランスホーミング増殖因子β(TGFβ)、抗生物質、免疫抑制剤、およびそれらの組み合わせである。例えば、不活性剤は、担体、賦形剤、殺菌溶液、および／または標識溶液である。
生体適合性複合材料で有用な抗生物質の例としては、アモキシリン、β-ラクタマーゼ類、アミノグリコシド類、β-ラクタム(グリコペプチド)、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポリン類、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、フルオロキノロン類、マクロライド類、メトロニダゾール、ペニシリン類、キノロン類、ラパマイシン、リファンピン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン類、トリメトプリム、トリメトプリム-スルファメトキサゾール、およびバンコマイシンが挙げられるがこれらに限定されない。
生体適合性複合材料中に含まれ得る好適な免疫抑制剤としては、ステロイド、シクロスポリン、シクロスポリンアナログ、シクロホスファミド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、アザチオプリン、FK-506、15-デオキシスペルグアリン、および応答性T細胞の機能を抑制することによって作用する他の免疫抑制剤が挙げられるがこれらに限定されない。他の免疫抑制剤としては、プレドニゾロン、メトトレキサート、サリドマイド、メトキサレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビン(Bredinin（商標）)、ブレキナル、デオキシスペルグアリン、およびアザスピラン(SKF 105685)、Orthoclone OKT（商標）3(ムロモナブ-CD3)、Sandimmune（商標）、Neora（商標）、Sangdya（商標）(シクロスポリン)、Prograf（商標）(FK506、タクロリムス)、Cellcept（商標）(その活性代謝産物がミコフェノール酸である、ミコフェノール酸モフェチル)、Imuran（商標）(アザチオプリン)、グルココルチコステロイド、副腎皮質ステロイド、例えば、Deltasone（商標）(プレドニゾン)およびHydeltrasol（商標）(プレドニゾロン)、Folex（商標）およびMexate（商標）(メトトレキサート)、Oxsoralen-Ultra（商標）(メトキサレン)およびRapamuen（商標）(シロリムス)が挙げられるが、これらに限定されない。
当業者によって認識されるように、生物活性剤は、ポリペプチド、例えば、全長ポリペプチド、その生物学的に活性なフラグメント、および融合タンパク質、小分子、ならびにそのような生物活性剤を発現する細胞であり得る。さらに、生物活性剤の濃度は、必要とされる所望の長さまたは活性度に基づいて可変であり得る。
いくつかの態様において、組織工学用の組成物は、金属またはセラミックをさらに含む。
いくつかの態様において、組織工学のための方法は、本明細書に記載される組織工学のための組成物を組織へ投与する段階を含み、ここで、ナノ材料が前記組織の血液で組み立てられかつ固化され、それによって、組織工学のための組織増殖を促進する。
いくつかの態様において、組織修復用のデバイスを製造するための方法は、本発明の化合物およびペプチドを含む組成物を調製する段階、構造要素および組成物を含むデバイスを形成する段階を含む。典型的に、ペプチドは化合物へ共有結合される。典型的に、構造要素は多糖類ポリマー材料を含む。例えば、多糖類ポリマー材料は、アガロースまたはヒドロゲルを含む。例えば、アガロースは、5%(w/w)アガロースを含む溶液を含む。典型的に、デバイスは、欠損組織中に収まる特定の形状を含むか、または欠損組織の形状を形成するように可鍛性である。
本明細書に記載される化合物、組成物、および分子アセンブリのなおさらなる例示的な使用としては、以下の例が挙げられるが、これらに限定されない。
インプラント：
マトリリン-3と共に化合物Aを0.1mg/mLで12時間食塩水中に溶解させ、組織化してナノ構造化マトリックスを形成する。次いで、マトリックスを組織治癒のために成長板骨折部位中へ注射する。
コーティング：
化合物Bを1mg/mLで1分間水中に溶解させ、ナノチューブへと組織化する。次いで、骨、軟骨または他の組織などの身体組織中へ導入されるチタン固定デバイスまたは他のデバイスを、当該溶液中へ浸し、そして空気乾燥させる。化合物Aナノチューブをデバイス上にコーティングし、これは、組織中へのデバイスのより良い生体統合をもたらす。
組織工学適用：
1 mmの関節軟骨欠損部を成体マウスに作る。次いで、10μgの化合物Cを欠損部へ適用する(例えば、注射する、注入するまたは詰める)。例えば、ヒトまたはマウスなどのレシピエント動物の血液または他の細胞もしくは体液で、化合物が組み立てられかつ固化され、動物の軟骨再生を促進する。
デバイス：
化合物Dをペプチド(RGD)などの細胞接着分子と共有結合する。次いで、化合物を、軟骨修復のために軟骨欠損部に収まるように特定の形状で、ポリマー、例えば、5%アガロースなどのヒドロゲルと共に固化させる。
定義
用語「アミノ酸」は、天然アミノ酸またはα-アミノ酸とも呼ばれる、20個の通常のアミノ酸、ならびに「非標準アミノ酸」、例えば、例えばβ-アミノ酸を含む、「通常の」アミノ酸から化学的に（または生物学的に）生成された誘導体およびD-アミノ酸を含む。従って、本開示に従うアミノ酸は、一般的に知られているアミノ酸、例えば、グリシン(Gly, G)、アラニン(Ala, A)、バリン(Val, V)、ロイシン(Leu, L)、イソロイシン(Ile, I)、プロリン(Pro, P)、ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(Phe, F)、チロシン(Tyr, Y)、トリプトファン(Trp, W)、システイン(Cys, C)、メチオニン(Met, M)、セリン(Ser, S)、o-ホスホセリン、トレオニン(Thr, T)、リジン(Lys, K)、アルギニン(Arg, R)、ヒスチジン(His, H)、アスパルテート(Asp, D)、グルタメート(Glu, E)、γ-カルボキシグルタメート、アスパラギン(Asn, N)、グルタミン(Gln, Q)などを含む。アミノ酸はまた、その立体異性体、およびアミノ酸に構造的に類似している化合物またはその修飾物もしくは誘導体を含む。本開示の範囲内の例示的なアミノ酸としては、リジン、アルギニン、セリン、グリシン、アスパルテートなどが挙げられる。
用語「ペプチド」は、少なくとも2つのアミノ酸残基を含む、直鎖アミノ酸鎖および分岐アミノ酸鎖の両方、ならびに環状アミノ酸鎖を含む。用語「ペプチド」および「ポリペプチド」は、本明細書において交換可能に使用される。従って、本開示に従うポリペプチドは、一緒に共有結合された2つ以上のアミノ酸を含む。一局面によれば、2つ以上のアミノ酸は、少なくとも一部分は1つまたは複数のペプチド結合によって一緒に共有結合されている。
本明細書において使用され得るように、用語「核酸」、「核酸分子」、「核酸オリゴマー」、「オリゴヌクレオチド」、「核酸配列」、「核酸フラグメント」および「ポリヌクレオチド」は、交換可能に使用され、様々な長さを有し得る一緒に共有結合されたヌクレオチドのポリマー形態、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドのいずれか、またはそれらのアナログ、誘導体もしくは修飾物を含むように意図されるが、これらに限定されない。異なるポリヌクレオチドは、異なる三次元構造を有し得、公知または未知の、様々な機能を行い得る。ポリヌクレオチドの非限定的な例としては、遺伝子、遺伝子断片、エクソン、イントロン、遺伝子間DNA(非限定的に、異質染色質DNAを含む)、メッセンジャーRNA(mRNA)、トランスファーRNA、リボソームRNA、リボザイム、cDNA、組換えポリヌクレオチド、分岐ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、配列の単離されたDNA、配列の単離されたRNA、核酸プローブ、およびプライマーが挙げられる。本発明の方法において有用なポリヌクレオチドは、天然核酸配列およびその変異体、人工核酸配列、またはそのような配列の組み合わせを含み得る。本明細書において使用される場合、当業者は、用語「核酸プローブ」は、均質溶液中または細胞中の特定の核酸の存在を報告することができる合成オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションプローブを含む分子ビーコンとして公知のプローブを含むことを理解するだろう。分子ビーコンの種類には、標的核酸配列へ結合した際にその蛍光が回復する、内部で消光された蛍光団を有するヘアピン型分子が含まれる。技術的に、分子ビーコンは、任意の遺伝子を標的化するように設計され得、異なる蛍光波長の蛍光分子と連結され得る。
ポリヌクレオチドは、典型的に、4つのヌクレオチド塩基の特定の配列から構成されている：アデニン(A)；シトシン(C)；グアニン(G)；およびチミン(T)(ポリヌクレオチドがRNAである場合、チミン(T)の代わりにウラシル(U))。従って、用語「ポリヌクレオチド配列」は、ポリヌクレオチド分子のアルファベット表示であり；あるいは、この用語は、ポリヌクレオチド分子自体へ適用され得る。このアルファベット表示は、中央処理装置を有するコンピューター内のデータベース中へ入力され、機能ゲノム科学およびホモロジー検索などのバイオインフォマティクス適用のために使用され得る。ポリヌクレオチドは、任意で、1つまたは複数の非標準ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログおよび／または修飾ヌクレオチドを含み得る。
用語「対象」は、本明細書において使用される場合、動物界の全てのメンバーを含む。いくつかの局面において、対象は哺乳動物であり、いくつかの局面において、対象は、一般集団のヒトである。方法はまた、伴侶動物、例えば、イヌおよびネコ、ならびに家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、および他の飼い慣らされた動物ならびに野生動物に対して適用可能である。いくつかの態様において、対象は組織欠損を有するヒトである。
用語「脂肪族」は、非芳香族化合物および置換基について使用される。非芳香族化合物は、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／または炭素環式であり得る。
「アルキル」は、本明細書において使用される場合、直鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル基、分岐鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル基、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニル(脂環式)基、アルキル置換シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニル基、およびシクロアルキル置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含む、飽和または不飽和脂肪族基のラジカルを指す。特に指定のない限り、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格中に30個以下の炭素原子(例えば、直鎖についてC1〜C30、分岐鎖についてC3〜C30)、より好ましくは20個以下の炭素原子、より好ましくは12個以下の炭素原子、最も好ましくは8個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、環構造中に3〜10個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造中に5、6または7個の炭素を有する。上記に提供される範囲は、最小値と最大値との間の全ての値を含む。
用語「アルキル」は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素上の水素を置き換える1つまたは複数の置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート)、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミノ、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられるが、これらに限定されない。
炭素数が特に指定されない限り、「低級アルキル」は、本明細書において使用される場合、上記に定義される通りの、但し、その骨格構造中に1〜10個の炭素、より好ましくは1〜6個の炭素原子を有する、アルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は同様の鎖長を有する。好ましいアルキル基は低級アルキルである。
アルキル基はまた、炭素骨格内に1つまたは複数のヘテロ原子を含有し得る。好ましくは、炭素骨格中へ組み込まれるヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、およびそれらの組み合わせである。ある態様において、アルキル基は1〜4個のヘテロ原子を含有する。
「アルケニル」および「アルキニル」は、本明細書において使用される場合、上記に記載されるアルキル基と長さ(例えば、C2〜C30)および可能な置換において類似している、1つまたは複数の二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。
用語「ナノ構造体」は、ナノスケールの1つまたは複数の空間的次元を含む化学構造体を指す。態様において、ナノスケールの空間的次元は、独立して、約1〜約500 nmまたは約1〜約100 nmである。態様において、ナノ構造体は、ナノスケールの1つの次元を有する(例えば、厚みがナノスケールである表面またはフィルム)。態様において、ナノ構造体は、ナノスケールの2つの次元を有する(例えば、ナノチューブ)。態様において、ナノ構造体は、ナノスケールの3つの次元を有する(例えば、球状のナノ粒子)。態様において、ナノ構造体は、より高度に秩序化された構造体へとさらに組織化され得、ナノスケールを超える、より大きなサイズを有し得る。
カーゴ薬剤としては、診断用分子、例えば、オリゴマーベースの分子ビーコン；または治療用分子、例えば、核酸、ペプチド、または小分子が挙げられる。そのような診断剤および治療剤は当業者に周知である。RNTとカーゴ試薬との間のそのような組み込みは、静電気力、π-π相互作用または親水性／疎水性効果によって促進され、本明細書において「ナノピース」と呼ばれる、比較的安定しているエンティティーが形成される。
用語「ナノシート」は、二次元ナノ構造体を指す。態様において、ナノシートは、1〜100 nmの範囲の厚みを有し得る。
用語「ナノウィスカー」は、糸状のナノ構造体を指す。態様において、ナノウィスカーは、約1〜約100 nmである断面直径を有する。態様において、ナノウィスカーは、約100:1を超える、長さ対直径比率を有する。
例1：以下の式を有する化合物：
Figure 2018501200
式中、nは1〜6の整数である。
かつ、R1は、(CH2)nの炭素へ共有結合されたαまたはβ-アミノ基を有するαまたはβ-アミノ酸(アミノ酸はここでD-およびL-アミノ酸の両方を指す)；または(CH2)nの炭素へ共有結合された末端αまたはβ-アミノ基を有するポリ-αまたはβ-ペプチドである。nは0から始まる整数である。以下の構造：
Figure 2018501200
は、αまたはβ-アミノ酸のいくつかの例である。
R1構造はまた、以下に示される構造：
Figure 2018501200
を含むべきであり、当該構造内で、jは0から始まる整数であり、kは0から始まる整数であり、mは0から始まる整数であり、pは0から始まる整数であり；Rxは脂肪族または水素であり；Ryは水素または以下に示される構造：
Figure 2018501200
であり、式中、q、sおよびtは0から始まる整数である。
かつ、R2は、水素、メチル、アミノ基または以下の構造：
Figure 2018501200
であり、式中、Rzは脂肪族である。
例2：以下の式を有する化合物：
Figure 2018501200
式中、nは1〜6の整数である。
かつ、R3は、2つの(CH2)nリンカーの炭素へ共有結合されたαまたはβ-アミノ基を有するαまたはβ-アミノ酸(アミノ酸はここでD-およびL-アミノ酸の両方を指す)；または2つの(CH2)nリンカーの炭素へ共有結合された末端αまたはβ-アミノ基を有するポリ-αまたはβ-ペプチドである。以下の構造：
Figure 2018501200
は、αまたはβ-アミノ酸のいくつかの例である。
R3構造はまた、以下に示される構造：
Figure 2018501200
を含むべきであり、当該構造内で、kは0から始まる整数であり、mは0から始まる整数であり、pは0から始まる整数であり；Rxは脂肪族または水素であり；Ryは水素または以下に示される構造：
Figure 2018501200
であり、式中、q、sおよびtは0から始まる整数である。
かつ、R4は、水素、メチル、アミノ基または以下の構造：
Figure 2018501200
であり、式中、Rzは脂肪族である。
例3：以下の式を有する化合物：
Figure 2018501200
式中、nは1〜6の整数である。
かつ、R5は、(CH2)nの炭素へ共有結合されたαまたはβ-アミノ基を有するαまたはβ-アミノ酸(アミノ酸はここでD-およびL-アミノ酸の両方を指す)；または(CH2)nの炭素へ共有結合された末端αまたはβ-アミノ基を有するポリ-αまたはβ-ペプチドである。以下の構造：
Figure 2018501200
は、αまたはβ-アミノ酸のいくつかの例である。
R5構造はまた、以下に示される構造：
Figure 2018501200
を含むべきであり、当該構造内で、jは0から始まる整数であり、kは0から始まる整数であり、mは0から始まる整数であり、pは0から始まる整数であり；Rxは脂肪族または水素であり；Ryは水素または以下に示される構造：
Figure 2018501200
であり、式中、q、sおよびtは0から始まる整数である。
かつ、R6およびR7は、それぞれ、水素、メチル、アミノ基または以下の構造：
Figure 2018501200
であり、式中、Rzは脂肪族である。
例4：以下の式を有する化合物：
Figure 2018501200
式中、nは1〜6の整数である。
かつ、R8は、2つの(CH2)nリンカーの炭素へ共有結合されたαまたはβ-アミノ基を有するαまたはβ-アミノ酸(アミノ酸はここでD-およびL-アミノ酸の両方を指す)；または2つの(CH2)nリンカーの炭素へ共有結合された末端αまたはβ-アミノ基を有するポリ-αまたはβ-ペプチドである。以下の構造：
Figure 2018501200
は、αまたはβ-アミノ酸のいくつかの例である。
R8構造はまた、以下に示される構造：
Figure 2018501200
を含むべきであり、当該構造内で、kは0から始まる整数であり、mは0から始まる整数であり、pは0から始まる整数であり；Rxは脂肪族または水素であり；Ryは水素または以下に示される構造：
Figure 2018501200
であり、式中、q、sおよびtは0から始まる整数である。
かつ、R9およびR10は、それぞれ、水素、メチル、アミノ基または以下の構造：
Figure 2018501200
であり、式中、Rzは脂肪族である。
例5：以下の式を有する化合物：
Figure 2018501200
式中、nは1〜6の整数である。
かつ、R11は、(CH2)nの炭素へ共有結合されたβ-アミノ基を有するβ-アミノ酸(アミノ酸はここでD-およびL-アミノ酸の両方を指す)；または(CH2)nの炭素へ共有結合された末端β-アミノ基を有するポリ-β-ペプチドである。以下の構造：
Figure 2018501200
は、β-アミノ酸のいくつかの例である。
R11構造はまた、以下に示される構造：
Figure 2018501200
を含むべきであり、当該構造内で、jは0から始まる整数であり、kは0から始まる整数であり、mは0から始まる整数であり、pは0から始まる整数であり；Rxは脂肪族または水素であり；Ryは水素または以下に示される構造：
Figure 2018501200
であり、式中、q、sおよびtは0から始まる整数である。
かつ、R12は、水素または脂肪族である。
例6：以下の式を有する化合物：
Figure 2018501200
式中、nは1〜6の整数である。
かつ、R13は、2つの(CH2)nリンカーの炭素へ共有結合されたαまたはβ-アミノ基を有するαまたはβ-アミノ酸(アミノ酸はここでD-およびL-アミノ酸の両方を指す)；または2つの(CH2)nリンカーの炭素へ共有結合された末端αまたはβ-アミノ基を有するポリ-αまたはβ-ペプチドである。以下の構造：
Figure 2018501200
は、αまたはβ-アミノ酸のいくつかの例である。
R13構造はまた、以下に示される構造：
Figure 2018501200
を含むべきであり、当該構造内で、kは0から始まる整数であり、mは0から始まる整数であり、pは0から始まる整数であり；Rxは脂肪族または水素であり；Ryは水素または以下に示される構造：
Figure 2018501200
であり、式中、q、sおよびtは0から始まる整数である。
かつ、R14は、水素または脂肪族である。
例7：以下の式を有する化合物：
Figure 2018501200
式中、nは1〜6の整数である。
かつ、R15は、(CH2)nの炭素へ共有結合されたαまたはβ-アミノ基を有するαまたはβ-アミノ酸(アミノ酸はここでD-およびL-アミノ酸の両方を指す)；または(CH2)nの炭素へ共有結合された末端αまたはβ-アミノ基を有するポリ-αまたはβ-ペプチドである。以下の構造：
Figure 2018501200
は、αまたはβ-アミノ酸のいくつかの例である。
R15構造はまた、以下に示される構造：
Figure 2018501200
を含むべきであり、当該構造内で、jは0から始まる整数であり、kは0から始まる整数であり、mは0から始まる整数であり、pは0から始まる整数であり；Rxは脂肪族または水素であり；Ryは水素または以下に示される構造：
Figure 2018501200
であり、式中、q、sおよびtは0から始まる整数である。
かつ、R16は、水素または脂肪族である。
例8：以下の式を有する化合物：
Figure 2018501200
式中、nは1〜6の整数である。
かつ、R17は、2つの(CH2)nリンカーの炭素へ共有結合されたαまたはβ-アミノ基を有するαまたはβ-アミノ酸(アミノ酸はここでD-およびL-アミノ酸の両方を指す)；または2つの(CH2)nリンカーの炭素へ共有結合された末端αまたはβ-アミノ基を有するポリ-αまたはβ-ペプチドである。以下の構造：
Figure 2018501200
は、αまたはβ-アミノ酸のいくつかの例である。
R17構造はまた、以下に示される構造：
Figure 2018501200
を含むべきであるり、当該構造内で、kは0から始まる整数であり、mは0から始まる整数であり、pは0から始まる整数であり；Rxは脂肪族または水素であり；Ryは水素または以下に示される構造：
Figure 2018501200
であり、式中、q、sおよびtは0から始まる整数である。
かつ、R18は、水素または脂肪族である。

Claims (102)

  1. 下記式：
    Figure 2018501200
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む組成物であって、
    式中、
    nが、0、1、2、3、4、5または6の整数であり；
    R1、R5、およびR15が、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α ポリペプチド、β-ポリペプチド、
    Figure 2018501200
    より選択され；
    R11が、β-アミノ酸、β-ポリペプチド、
    Figure 2018501200
    より選択され；
    j、k、mおよびpが、独立して、0〜20の整数であり；
    Rxが、脂肪族またはHであり；
    Ryが、Hまたは
    Figure 2018501200
    であり；
    q、sおよびtが、独立して、0〜20の整数であり；
    R2、R6およびR7が、独立して、H、CH3、またはNHRzより選択され；かつ
    Rz、R12およびR16が、独立して、Hまたは脂肪族より選択される、組成物。
  2. 式(I)の化合物：
    Figure 2018501200
    を含み、好ましくは式(I)の化合物が、化合物A：
    Figure 2018501200
    である、請求項1記載の組成物。
  3. nが、1、2、3、4、5または6の整数であり；
    j、k、mおよびpが、独立して、1〜20の整数であり；かつ
    q、sおよびtが、独立して、1〜20の整数である、請求項1または2記載の組成物。
  4. R1、R5、R11およびR15が、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα ポリペプチド、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-ポリペプチド、
    Figure 2018501200
    より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
  5. 化合物が式(I)に従う構造を有し、かつ、nが1、2、3、または4である、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
  6. R2がNHRzである、請求項5記載の組成物。
  7. RzがHまたはアルキルである、請求項6記載の組成物。
  8. R1が、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸またはβ-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である、請求項2および5〜7のいずれか一項記載の組成物。
  9. 式(I)中のR1が、以下：
    Figure 2018501200
    である、請求項8記載の組成物。
  10. 式(III)の化合物：
    Figure 2018501200
    を含む、請求項1、3、または4記載の組成物。
  11. nが1、2、3、または4である、請求項10記載の組成物。
  12. R5が、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸またはβ-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である、請求項10または11記載の組成物。
  13. R5が、以下：
    Figure 2018501200
    である、請求項12記載の組成物。
  14. 式(V)の化合物：
    Figure 2018501200
    を含む、請求項1、3、または4記載の組成物。
  15. nが1、2、3、または4である、請求項14記載の組成物。
  16. R11が、β-アミノ基と(CH2)nとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である、請求項14または15記載の組成物。
  17. R11が、以下：
    Figure 2018501200
    である、請求項16記載の組成物。
  18. 式(VII)の化合物：
    Figure 2018501200
    を含む、請求項1、3、または4記載の組成物。
  19. nが1、2、3、または4である、請求項18記載の組成物。
  20. R15が、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸またはβ-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である、請求項18または19記載の組成物。
  21. R15が、以下：
    Figure 2018501200
    である、請求項20記載の組成物。
  22. 式(II)、(IV)、(VI)、または(VIII)に従う構造を有する化合物：
    Figure 2018501200
    またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む組成物であって、
    式中、
    nが、1、2、3、4、5または6であり；
    R3、R8、およびR17が、独立して、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
    Figure 2018501200
    より選択され；
    R13が、独立して、α-アミノ酸、β-アミノ酸、α-ポリペプチド、β-ポリペプチド、
    Figure 2018501200
    より選択され；
    j、k、mおよびpが、独立して、1〜20の整数であり；
    Rxが、脂肪族またはHであり；
    Ryが、Hまたは
    Figure 2018501200
    であり；
    q、sおよびtが、独立して、1〜20の整数であり；
    R4、R9およびR10が、独立して、H、CH3、またはNHRzより選択され；かつ
    Rz、R14、およびR18が、独立して、Hまたは脂肪族より選択される、組成物。
  23. 式(II)に従う構造を有する化合物：
    Figure 2018501200
    を含む、請求項22記載の組成物。
  24. 各nが、独立して、1、2、3、または4である、請求項23記載の組成物。
  25. R3が、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸またはβ-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である、請求項23または24記載の組成物。
  26. R3が、以下：
    Figure 2018501200
    である、請求項25記載の組成物。
  27. 式(IV)に従う構造を有する化合物：
    Figure 2018501200
    を含む、請求項22記載の組成物。
  28. 各nが、独立して、1、2、3、または4である、請求項27記載の組成物。
  29. R8が、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸またはβ-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である、請求項27または28記載の組成物。
  30. R8が、以下：
    Figure 2018501200
    である、請求項29記載の組成物。
  31. 式(VI)に従う構造を有する化合物：
    Figure 2018501200
    を含む、請求項22記載の組成物。
  32. 各nが、独立して、1、2、3、または4である、請求項31記載の組成物。
  33. R13が、β-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である、請求項31または32記載の組成物。
  34. R13が、以下：
    Figure 2018501200
    である、請求項33記載の組成物。
  35. 式(VIII)に従う構造を有する化合物：
    Figure 2018501200
    を含む、請求項22記載の組成物。
  36. 各nが、独立して、1、2、3、または4である、請求項35記載の組成物。
  37. R17が、α-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むα-アミノ酸またはβ-アミノ基と(CH2)rとの間に共有結合を含むβ-アミノ酸である、請求項35または36記載の組成物。
  38. R17が、以下：
    Figure 2018501200
    である、請求項37記載の組成物。
  39. 以下：
    Figure 2018501200
    からなる群より選択される化合物を含む、請求項1記載の組成物。
  40. 請求項1〜39のいずれか一項記載の組成物を含む、ナノ構造体。
  41. 請求項1〜39のいずれか一項記載の組成物から形成された、ナノ構造体。
  42. ナノロッド、ナノチューブ、ナノワイヤ、ナノウィスカー、ナノリボンである、請求項40または41記載のナノ構造体。
  43. ナノチューブである、請求項40または41記載のナノ構造体。
  44. ナノピースである、請求項40または41記載のナノ構造体。
  45. 請求項40〜44のいずれか一項記載のナノ構造体を含む、組成物。
  46. ナノ構造体がナノチューブである、請求項45記載の組成物。
  47. ナノ構造体がナノピースである、請求項45記載の組成物。
  48. 式(I)、(III)、(V)または(VII)の化合物が、自己組織化してナノチューブを形成する、請求項1記載の組成物。
  49. 式(I)、(III)、または(VII)の化合物が、自己組織化してナノチューブを形成する、請求項48記載の組成物。
  50. 式(II)、(IV)、(VI)または(VIII)の化合物が、自己組織化してナノチューブを形成する、請求項22記載の組成物。
  51. 式(I)、(III)、(V)または(VII)の化合物の自己組織化で形成されたナノチューブを含む、組成物。
  52. 式(I)、(III)、または(VII)の化合物の自己組織化で形成されたナノチューブを含む、請求項51記載の組成物。
  53. 式(I)の化合物の自己組織化で形成されたナノチューブを含む、請求項52記載の組成物。
  54. 式(II)、(IV)、(VI)または(VIII)の化合物の自己組織化で形成されたナノチューブを含む、組成物。
  55. ナノチューブが、1つまたは複数の診断剤を含む、請求項48〜54のいずれか一項記載の組成物。
  56. 診断剤が、プローブまたは分子ビーコンを含む、請求項55記載の組成物。
  57. ナノチューブが、1つまたは複数の治療剤を含む、請求項48〜54のいずれか一項記載の組成物。
  58. 治療剤が、核酸、ペプチドまたは小分子を含む、請求項57記載の組成物。
  59. 以下の段階を含む、ナノチューブ-薬物複合体を製造する方法：
    a．自己組織化したナノチューブと、治療剤または診断剤などの1つまたは複数の薬剤とを媒体中において組み合わせる段階であって、1つまたは複数の薬剤がナノチューブ中へ組み込まれ、ナノチューブと1つまたは複数の薬剤との複合体を形成する、段階；または
    b．式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物と、治療剤または診断剤などの1つまたは複数の薬剤とを媒体中において組み合わせる段階であって、該化合物が自己組織化して、1つまたは複数の薬剤を組み込むナノチューブとなり、ナノチューブと1つまたは複数の薬剤との複合体を形成する、段階。
  60. ナノチューブ-薬物複合体が、請求項55〜58のいずれか一項記載の組成物である、請求項59記載の方法。
  61. ナノキャリアおよびカーゴ分子を含む、身体組織への選択的薬物送達のためのシステムであって、該ナノキャリアが、式(I)、(III)、(V)または(VII)の化合物を含む、システム。
  62. 化合物が、以下：
    Figure 2018501200
    からなる群より選択される、請求項61記載のシステム。
  63. カーゴ分子が、治療剤または診断剤を含む、請求項61記載のシステム。
  64. 治療剤が、核酸、ペプチドまたは小分子を含む、請求項63記載のシステム。
  65. 診断剤が、分子プローブまたは分子ビーコンを含む、請求項63記載のシステム。
  66. ナノキャリアおよびカーゴ分子を含む組成物であって、該ナノキャリアが、式(I)、(III)、(V)または(VII)の化合物を含む、組成物。
  67. カーゴ分子が、治療剤または診断剤を含む、請求項66記載の組成物。
  68. 治療剤が、核酸、ペプチドまたは小分子を含む、請求項67記載の組成物。
  69. 診断剤が、分子プローブまたは分子ビーコンを含む、請求項67記載の組成物。
  70. ナノ構造化マトリックスを含む組成物を含むインプラントであって、該ナノ構造化マトリックスが請求項1記載の化合物を含む、インプラント。
  71. マトリリンをさらに含む、請求項70記載のインプラント。
  72. マトリリンが、マトリリン-3を含む、請求項71記載のインプラント。
  73. 整形外科用インプラントをさらに含む、請求項70記載のインプラント。
  74. 生物活性剤をさらに含む、請求項70記載のインプラント。
  75. 生物活性剤が、骨形態形成タンパク質(BMP)、血管内皮増殖因子(VEGF)、結合組織増殖因子(CTGF)、オステオプロテゲリン、増殖分化因子(GDF)、軟骨由来形態形成タンパク質(CDMP)、LIMミネラル化タンパク質(LMP)、トランスホーミング増殖因子β(TGFβ)、抗生物質、免疫抑制剤、およびそれらの組み合わせを含む、請求項74記載のインプラント。
  76. 免疫抑制剤をさらに含む、請求項70記載のインプラント。
  77. 免疫抑制剤が、ステロイド、シクロスポリン、シクロスポリンアナログ、シクロホスファミド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、アザチオプリン、FK-506、15-デオキシスペルグアリン、および応答性T細胞の機能を抑制することによって作用する他の免疫抑制剤を含み、他の免疫抑制剤が、プレドニゾロン、メトトレキサート、サリドマイド、メトキサレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビン(Bredinin（商標）)、ブレキナル、デオキシスペルグアリン、およびアザスピラン(SKF 105685)、Orthoclone OKT（商標）3(ムロモナブ-CD3)、Sandimmune（商標）、Neora（商標）、Sangdya（商標）(シクロスポリン)、Prograf（商標）(FK506、タクロリムス)、Cellcept（商標）(その活性代謝産物がミコフェノール酸である、ミコフェノール酸モフェチル)、Imuran（商標）(アザチオプリン)、グルココルチコステロイド、副腎皮質ステロイド、例えば、Deltasone（商標）(プレドニゾン)およびHydeltrasol（商標）(プレドニゾロン)、Folex（商標）およびMexate（商標）(メトトレキサート)、Oxsoralen-Ultra（商標）(メトキサレン)およびRapamuen（商標）(シロリムス)を含むがこれらに限定されない、請求項76記載の方法。
  78. 以下の段階を含む、インプラントを製造するための方法：
    a．請求項1記載の化合物を含む溶液を調製する段階；
    b．該インプラントに適したマトリックスを該溶液中において形成する段階であって、該マトリックスが、該化合物を含むナノ構造化マトリックスを含む、段階。
  79. 以下の段階を含む、組織を治癒させるための方法：
    a．請求項78記載の方法に従ってインプラントを調製する段階；および
    b．組織中へ該インプラントを投与し、それによって該組織を治癒させる段階。
  80. 組織が、成長板の骨折部または欠損部を含む、請求項79記載の方法。
  81. インプラントを骨折部または欠損部に配置する、請求項80記載の方法。
  82. 請求項1記載の化合物の溶液を含む組成物を含む、デバイスをコーティングするためのシステム。
  83. デバイスをコーティングするための方法であって、請求項1記載の化合物の溶液を含む組成物を該デバイスへ適用する段階を含み、該溶液が、該化合物を含むナノチューブを含む、方法。
  84. ナノ材料を含む、組織工学のための組成物であって、該ナノ材料が請求項1記載の化合物を含む、組成物。
  85. 組織が、骨、軟骨または皮膚である、請求項84記載の組成物。
  86. 生分解性ポリマーをさらに含む、請求項84記載の組成物。
  87. 生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン、ポリ(L-乳酸)、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(ヒドロキシブチレート-co-バレレート)、コポリマー、およびターポリマーからなる群より選択される、請求項86記載の組成物。
  88. 生物活性剤および／または不活性剤をさらに含む、請求項84記載の組成物。
  89. 生物活性剤が、骨形態形成タンパク質(BMP)、血管内皮増殖因子(VEGF)、結合組織増殖因子(CTGF)、オステオプロテゲリン、増殖分化因子(GDF)、軟骨由来形態形成タンパク質(CDMP)、LIMミネラル化タンパク質(LMP)、トランスホーミング増殖因子β(TGFβ)、抗生物質、免疫抑制剤、およびそれらの組み合わせである、請求項88記載の組成物。
  90. 不活性剤が、担体、賦形剤、殺菌溶液、および／または標識溶液である、請求項88記載の組成物。
  91. 金属またはセラミックをさらに含む、請求項84記載の組成物。
  92. マトリリンをさらに含む、請求項84記載の組成物。
  93. マトリリンが、マトリリン-3を含む、請求項92記載の組成物。
  94. 請求項84記載の組織工学のための組成物を組織へ投与する段階を含む、組織工学のための方法であって、ナノ材料が組み立てられかつ固化され、それによって、組織工学のための組織増殖を促進する、方法。
  95. 以下の段階を含む、組織修復用のデバイスを製造するための方法：
    a．請求項1記載の化合物およびペプチドを含む組成物を調製する段階；および
    b．構造要素および該組成物を含むデバイスを形成する段階。
  96. 前記ペプチドが前記化合物へ共有結合される、請求項95記載の方法。
  97. 構造要素が多糖類ポリマー材料を含む、請求項95記載の方法。
  98. 多糖類ポリマー材料が、アガロースまたはヒドロゲルを含む、請求項97記載の方法。
  99. アガロースが、5%(w/w)アガロースを含む溶液を含む、請求項98記載の方法。
  100. デバイスが、欠損組織中に収まる特定の形状を含む、または欠損組織の形状を形成するように可鍛性である、請求項95記載の方法。
  101. 欠損組織中へ請求項95記載のデバイスを投与する段階を含む、組織を修復するための方法。
  102. 組織が、軟骨、骨または皮膚を含む、請求項101記載の方法。
JP2017526505A 2014-11-17 2015-11-17 ナノ材料組成物、合成方法、およびアセンブリ Active JP6836989B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462080685P 2014-11-17 2014-11-17
US62/080,685 2014-11-17
PCT/US2015/061193 WO2016081522A1 (en) 2014-11-17 2015-11-17 Nanomaterial compositions, synthesis, and assembly

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021018126A Division JP7201718B2 (ja) 2014-11-17 2021-02-08 ナノ材料組成物、合成方法、およびアセンブリ

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2018501200A true JP2018501200A (ja) 2018-01-18
JP2018501200A5 JP2018501200A5 (ja) 2018-12-27
JP6836989B2 JP6836989B2 (ja) 2021-03-03

Family

ID=56014475

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017526505A Active JP6836989B2 (ja) 2014-11-17 2015-11-17 ナノ材料組成物、合成方法、およびアセンブリ
JP2021018126A Active JP7201718B2 (ja) 2014-11-17 2021-02-08 ナノ材料組成物、合成方法、およびアセンブリ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021018126A Active JP7201718B2 (ja) 2014-11-17 2021-02-08 ナノ材料組成物、合成方法、およびアセンブリ

Country Status (7)

Country Link
US (2) US11608340B2 (ja)
EP (2) EP3804725A3 (ja)
JP (2) JP6836989B2 (ja)
KR (1) KR20170087913A (ja)
CN (2) CN113230257A (ja)
CA (1) CA2967943A1 (ja)
WO (1) WO2016081522A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210064947A (ko) * 2019-11-26 2021-06-03 연세대학교 산학협력단 나노 복합체 및 이를 포함하는 광검출기 소자

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10370415B2 (en) 2013-04-11 2019-08-06 Carnegie Mellon University Divalent nucleobase compounds and uses therefor
US10221216B2 (en) 2013-04-11 2019-03-05 Carnegie Mellon University Template-directed γPNA synthesis process and γPNA targeting compounds
CN113230257A (zh) * 2014-11-17 2021-08-10 罗得岛医院 纳米材料组合物、合成、与组装
US11364258B2 (en) 2016-03-04 2022-06-21 Rhode Island Hospital Methods for treating chondrosarcoma using microrna(miR)
WO2018058091A1 (en) * 2016-09-26 2018-03-29 Carnegie Mellon University Divalent nucleobase compounds and uses therefor
KR20210019306A (ko) * 2019-08-12 2021-02-22 의료법인 성광의료재단 Ｍａｔｒｉｌｉｎ-3 전처리 줄기세포 스페로이드 생산 방법, 및 그에 의해 도출된 연골질환 예방 또는 치료용 조성물
CN113620961B (zh) * 2021-08-23 2022-05-27 深圳湾实验室 化合物sch-79797的合成方法
WO2023059551A1 (en) * 2021-10-04 2023-04-13 University Of Connecticut Nanomaterial coated electrode and methods of use thereof

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100075904A1 (en) * 2008-09-24 2010-03-25 University Of Connecticut Carbon nanotube composite scaffolds for bone tissue engineering
JP2012500204A (ja) * 2008-08-12 2012-01-05 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 化学化合物
US20120171121A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-05 Brown University Rosette Nanotubes as Drug Delivery Agents
WO2012094304A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-12 Brown University Nanotubes as carriers of nucleic acids into cells
WO2012153576A1 (ja) * 2011-05-09 2012-11-15 独立行政法人産業技術総合研究所 内表面疎水化有機ナノチューブ、および同ナノチューブを用いた薬剤カプセル化物
US20130059359A1 (en) * 2005-08-26 2013-03-07 University Of Minnesota Protein Nanorings
JP2013528405A (ja) * 2010-03-16 2013-07-11 ブラウン ユニバーシティ ナノチューブおよびその組成物
US20130288972A1 (en) * 2011-01-05 2013-10-31 Rhode Island Hospital Compositions and Methods For The Treatment of Orthopedic Disease or Injury
US20150258094A1 (en) * 2014-03-14 2015-09-17 Rhode Island Hospital Nanocarriers And Their Processing For Diagnostics And Therapeutics

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040022787A1 (en) 2000-07-03 2004-02-05 Robert Cohen Methods for treating an autoimmune disease using a soluble CTLA4 molecule and a DMARD or NSAID
WO2009009644A1 (en) * 2007-07-10 2009-01-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Porous implants and stents as controlled release drug delivery carriers
MX360912B (es) 2012-03-22 2018-11-22 Oscotec Inc Compuestos de piridopirimidina sustituida y su uso como inhibidores de tirosina cinasa 3 similar a fms.
CN113230257A (zh) 2014-11-17 2021-08-10 罗得岛医院 纳米材料组合物、合成、与组装

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130059359A1 (en) * 2005-08-26 2013-03-07 University Of Minnesota Protein Nanorings
JP2012500204A (ja) * 2008-08-12 2012-01-05 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 化学化合物
US20100075904A1 (en) * 2008-09-24 2010-03-25 University Of Connecticut Carbon nanotube composite scaffolds for bone tissue engineering
JP2013528405A (ja) * 2010-03-16 2013-07-11 ブラウン ユニバーシティ ナノチューブおよびその組成物
US20120171121A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-05 Brown University Rosette Nanotubes as Drug Delivery Agents
WO2012094304A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-12 Brown University Nanotubes as carriers of nucleic acids into cells
US20130288972A1 (en) * 2011-01-05 2013-10-31 Rhode Island Hospital Compositions and Methods For The Treatment of Orthopedic Disease or Injury
WO2012153576A1 (ja) * 2011-05-09 2012-11-15 独立行政法人産業技術総合研究所 内表面疎水化有機ナノチューブ、および同ナノチューブを用いた薬剤カプセル化物
US20150258094A1 (en) * 2014-03-14 2015-09-17 Rhode Island Hospital Nanocarriers And Their Processing For Diagnostics And Therapeutics

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOMATERIALS, vol. 30, JPN6019037773, 2009, pages 1309 - 1320, ISSN: 0004264093 *
CHEM. COMMUN., vol. 49, JPN6019037771, 2013, pages 3742 - 3744, ISSN: 0004264092 *
J. AM. CHEM. SOC., vol. 123, JPN6019037775, 2001, pages 3854 - 3855, ISSN: 0004264094 *
J. AM. CHEM. SOC., vol. 127, JPN6019037778, 2005, pages 8307 - 8309, ISSN: 0004264095 *
J. ORG. CHEM, vol. 72, JPN6019037769, 2007, pages 466 - 475, ISSN: 0004264091 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210064947A (ko) * 2019-11-26 2021-06-03 연세대학교 산학협력단 나노 복합체 및 이를 포함하는 광검출기 소자
KR102332558B1 (ko) 2019-11-26 2021-11-26 연세대학교 산학협력단 나노 복합체 및 이를 포함하는 광검출기 소자

Also Published As

Publication number Publication date
US11608340B2 (en) 2023-03-21
US20230183253A1 (en) 2023-06-15
CN107206005A (zh) 2017-09-26
CN107206005B (zh) 2021-05-04
EP3804725A2 (en) 2021-04-14
EP3220914A4 (en) 2018-11-07
EP3220914A1 (en) 2017-09-27
CN113230257A (zh) 2021-08-10
EP3220914B1 (en) 2020-09-02
JP2021088570A (ja) 2021-06-10
JP6836989B2 (ja) 2021-03-03
JP7201718B2 (ja) 2023-01-10
KR20170087913A (ko) 2017-07-31
EP3804725A3 (en) 2021-07-07
CA2967943A1 (en) 2016-05-26
US20170362238A1 (en) 2017-12-21
WO2016081522A1 (en) 2016-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7201718B2 (ja) ナノ材料組成物、合成方法、およびアセンブリ
JP6915224B2 (ja) 抗線維化材料のための修飾されたアルギネートおよび用途
CN106793970B (zh) 用于诊断及治疗的纳米载剂及其加工
ES2380340T3 (es) Anfífilos peptídicos auto-ensamblantes y métodos relacionados para la administración de factores de crecimiento
US20150218252A1 (en) Self-assembling peptides, peptide nanostructures and uses thereof
JP2017502931A (ja) ナノ繊維状ヒドロゲルに自己組織化する新規超短鎖疎水性ペプチド及びそれらの使用
JP2018501200A5 (ja)
MX2010014018A (es) Nanopartículas poliméricas cargadas con fármaco y métodos de preparación y uso de las mismas.
CA2649672A1 (en) Delivery of ophthalmologic agents to the exterior or interior of the eye
CA2690772A1 (en) Novel peptide amphiphiles having improved solubility and methods of using same
CN101115471A (zh) 聚合物颗粒输送组合物及使用方法
US11904057B2 (en) Nanoparticle-hydrogel composite for nucleic acid molecule delivery
US20180030093A1 (en) Self-assembling ultrashort aliphatic cyclic peptides for biomedical applications
JP2014524477A (ja) ペプチドナノ粒子およびその使用
CN107847436B (zh) 凝胶组合物和凝胶组合物的制造方法
Piatkowski et al. Application of Poly (aspartic acid) and its Derivatives in Medicine and Pharmacy
WO2009018484A1 (en) Compositions for delivery of biologically active agents to surfaces
TW201807025A (zh) 主動標靶型高分子衍生物、包含該高分子衍生物之組合物、及其等之用途
Schotman Supramolecular Injectable Hydrogels for Local Cardiac Therapy
WO2024072751A1 (en) Microparticle formulations for intravenous therapy and methods for their manufacture and use
FR2762319A1 (fr) Microcapsules presentant une liberation prolongee et leur procede de preparation
Rhee et al. Binding of atherosclerotic plaque targeting nanoparticles to the activated endothelial cells under static and flow condition
FR2762318A1 (fr) Compositions presentant une liberation prolongee et leur procede de preparation
JPWO2018025657A1 (ja) 新規な高分子誘導体、及びそれらを用いた新規な高分子誘導体イメージングプローブ
CN110090302A (zh) 一种锚定纳米药物载体的水凝胶体系及其在制备药物递送系统中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181119

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20181119

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20190925

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20191002

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20191226

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200331

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200518

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20200817

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201116

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20201210

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210108

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20210208

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6836989

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150