JP2018500286A - RORγtのモジュレーターとしてのアミド置換チアゾール - Google Patents
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Abstract
Description
R2は、F、Cl、−CN、H、OC(1〜4)アルキル、OCHF2、OCF3、シクロプロピル、又はC(1〜4)アルキルであり、該C(1〜4)アルキルは、任意追加的に、5個以下のフッ素原子で置換されており、該シクロプロピルは、任意追加的に、OH、CH3、CF3、及び5個以下のフッ素原子で置換されているか、あるいは、R1及びR2が、それらに結合した環Aと一緒になって、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよく、該ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルは、任意追加的に、F、OC(1〜3)アルキル、又はC(1〜3)アルキルからなる群から独立して選択される3個以下の置換基で任意追加的に置換されていてもよく、該OC(1〜3)アルキル及びC(1〜3)アルキルは、任意追加的に、5個以下のフッ素原子で置換されているが(CHF2、CH2F、CF3、及びCH3を含む)、但し、R1がHである場合、R2はHではないことを条件とし、
R3は、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、又はフェニルであり、該チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、又はフェニルは、任意追加的に、R4で置換されており、さらに、任意追加的に、F、CH3、CF3及びシクロプロピルからなる群から選択される1個の置換基で置換されており、
R4は、H、C(1〜6)アルキルSO2C(1〜6)アルキル、C(O)NH2、C(1〜6)アルキル(C(1〜4)アルキルを含む)、−CN、C(3〜6)シクロアルキル、NH2、NH(C(1〜6)アルキル)、N(C(1〜6)アルキル)2、NHCO(C(1〜6)アルキル)、N(C(1〜6)アルキル)CO(C(1〜6)アルキル)、NHSO2(C(1〜6)アルキル)、N(C(1〜6)アルキル)SO2(C(1〜6)アルキル)、O(C(1〜6)アルキル)、C(O)NH2、CONH(C(1〜6)アルキル)、CON(C(1〜6)アルキル)2、SO2NH2、SO2NH(C(1〜6)アルキル)、SO2NH(COC(1〜6)アルキル)、又はSO2N(C(1〜6)アルキル)2であり、該C(1〜6)アルキル又はC(3〜6)シクロアルキルは、任意追加的に、独立して、6個以下のフッ素原子、CF3、CO2H、OH、−CN、C(O)NH2、NH2、OCH3、OCHF2、OCF3、−(CX2)m−、又はN(CH3)2で置換されており、
mは、2、3、4、又は5であり、
Xは、H又はFであり、単一分子内のそれぞれのXの発生は、独立して定義され、
A1はH又はC(1〜4)アルキルであり、該C(1〜4)アルキルは、任意追加的に、6個以下のフッ素原子、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3で置換されており、
A2は、C(1〜6)アルキル(C(1〜4)アルキルを含む)、C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキル、
あるいは、A1及びA2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、該ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルは、CF3、CH2CH2F、C(1〜2)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、−CN、OH、CH2OH、CH2F、F、Cl、OCH3、OCHF2、OCF3、−(CX2)nO(CX2)n−、又は−(CX2)n−と、CH3及びF(
nは、独立して、0、1、2、3、又は4であり、
Xは、H又はFであり、単一分子内のそれぞれのXは、独立して定義され、
R5は、SO2NA3A4、CONA3A4、NA3A4、OCH2C(CF3)2OH、C(3〜6)シクロアルキル、又はC(1〜6)アルキルであり、該C(3〜6)シクロアルキル及び該C(1〜6)アルキルは、任意追加的に、OH、Cl、−CN、H、OCH3、OCHF2、OCF3、又はNA3A4で置換されており、さらに、任意追加的に、同じ炭素原子に結合した−CH2CH2−と、7個以下のフッ素原子とで置換されており、
A3はH又はC(1〜4)アルキルであり、該C(1〜4)アルキルは、任意追加的に、OH、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3と、6個以下のフッ素原子とで置換されており、
A4は、H、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル(シクロプロピル、及びシクロブチルを含む)、又はC(3〜6)ヘテロシクロアルキル(オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルを含む)であり、該C(1〜6)アルキルは、任意追加的に、シクロプロピル、モルホリニル、OH、OCH3、C(O)NH2、Cl、−CN、OCHF2、OCF3で置換されており、さらに、3個以下のフッ素原子で置換されており、該C(3〜6)シクロアルキル及びC(3〜6)ヘテロシクロアルキルは、任意追加的に、CF3、CH3、−CN、C(O)NH2と、3個以下のフッ素原子とで置換されているか、
あるいは、A3及びA4が、それらに結合した窒素と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アジリジニル、及びアゼチジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、該ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アジリジニル、及びアゼチジニルは、任意追加的に、CF3、OH、CH3、CH2F、及びCHF2からなる群から選択される4個以下の基で置換されており、さらに、任意追加的に、CF3、OH、CH3、CH2F、及びCHF2からなる群から選択される4個以下の基で置換されており、さらに、任意追加的に、6個以下のフッ素原子で置換されている。]
の化合物、及びその医薬的に許容される塩を含む。
R2は、F、Cl、−CN、H、OC(1〜4)アルキル、OCHF2、OCF3、シクロプロピル、又はC(1〜4)アルキルであり、該C(1〜4)アルキルは、任意追加的に、5個以下のフッ素原子で置換されており、該シクロプロピルは、任意追加的に、OH、CH3、CF3、及び5個以下のフッ素原子で置換されているか、あるいは、R1及びR2が、それらに結合した環Aと一緒になって、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよく、該ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルは、任意追加的に、F、OC(1〜3)アルキル、又はC(1〜3)アルキルからなる群から独立して選択される3個以下の置換基で任意追加的に置換されていてもよく、該OC(1〜3)アルキル及びC(1〜3)アルキルは、任意追加的に、5個以下のフッ素原子で置換されているが(CHF2、CH2F、CF3、及びCH3を含む)、但し、R1がHである場合、R2はHではないことを条件とし、
R3は、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、又はフェニルであり、該チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、又はフェニルは、任意追加的に、R4で置換されており、さらに、任意追加的に、F、CH3、CF3、及びシクロプロピルからなる群から選択される1個の置換基で置換されており、
R4は、H、C(1〜6)アルキルSO2C(1〜6)アルキル(CH2SO2CH3を含む)、C(O)NH2、C(1〜6)アルキル(C(1〜4)アルキルを含む)、−CN、C(3〜6)シクロアルキル、NH2、NH(C(1〜6)アルキル)、N(C(1〜6)アルキル)2、NHCO(C(1〜6)アルキル)、N(C(1〜6)アルキル)CO(C(1〜6)アルキル)、NHSO2(C(1〜6)アルキル)、N(C(1〜6)アルキル)SO2(C(1〜6)アルキル)、O(C(1〜6)アルキル)、C(O)NH2、CONH(C(1〜6)アルキル)、CON(C(1〜6)アルキル)2、SO2NH2、SO2NH(C(1〜6)アルキル)、SO2NH(COC(1〜6)アルキル)、又はSO2N(C(1〜6)アルキル)2であり、該C(1〜6)アルキル又はC(3〜6)シクロアルキルは、任意追加的に、独立して、6個以下のフッ素原子、CF3、CO2H、OH、−CN、C(O)NH2、NH2、OCH3、OCHF2、OCF3、−(CX2)m−、又はN(CH3)2で置換されており、
mは、2、3、4、又は5であり、
Xは、H又はFであり、単一分子内のそれぞれのXは、独立して定義され、
A1はH又はC(1〜4)アルキルであり、該C(1〜4)アルキルは、任意追加的に、6個以下のフッ素原子、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3で置換されており、
A2は、C(1〜6)アルキル(C(1〜4)アルキルを含む)、C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキル、
あるいは、A1及びA2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、該ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルは、任意追加的に、CF3、CH2CH2F、C(1〜2)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、−CN、OH、CH2OH、CH2F、F、Cl、OCH3、OCHF2、OCF3、−(CX2)nO(CX2)n−、又は−(CX2)n−(
nは、独立して、0、1、2、3、又は4であり、
Xは、H又はFであり、単一分子内のそれぞれのXの発生は、独立して定義され、
R5は、SO2NA3A4、CONA3A4、NA3A4、OCH2C(CF3)2OH、C(3〜6)シクロアルキル、又はC(1〜6)アルキルであり、該該C(3〜6)シクロアルキル及び該C(1〜6)アルキルは、任意追加的に、OH、Cl、−CN、H、OCH3、OCHF2、OCF3、又はNA3A4で置換されており、さらに、任意追加的に、同じ炭素原子に結合した−CH2CH2−と、7個以下のフッ素原子でさらに置換されており、(
A3はH又はC(1〜4)アルキルであり、該C(1〜4)アルキルは、任意追加的に、OH、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3と、6個以下のフッ素原子とで置換されており、
A4は、H、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル(シクロプロピル、及びシクロブチルを含む)、又はC(3〜6)ヘテロシクロアルキル(オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルを含む)であり、該C(1〜6)アルキルは、任意追加的に、シクロプロピル、モルホリニル、OH、OCH3、C(O)NH2、Cl、−CN、OCHF2、OCF3で置換されており、さらに、3個以下のフッ素原子で置換されており、該C(3〜6)シクロアルキル及びC(3〜6)ヘテロシクロアルキルは、任意追加的に、CF3、CH3、−CN、C(O)NH2と、3個以下のフッ素原子とで置換されているか、
あるいは、A3及びA4が、それらに結合した窒素と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アジリジニル、及びアゼチジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、該ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アジリジニル、及びアゼチジニルは、任意追加的に、CF3、OH、CH3、CH2F、及びCHF2からなる群から選択される4個以下の基で置換されており、さらに、任意追加的に、CF3、OH、CH3、CH2F、及びCHF2からなる群から選択される4個以下の基で置換されており、さらに、任意追加的に、6個以下のフッ素原子で置換されている。]
R2は、F、Cl、−CN、H、OCH3、OCHF2、OCF3、シクロプロピル、又はC(1〜2)アルキルであり、該C(1〜2)アルキルは、任意追加的に、5個以下のフッ素原子で置換されており(CH3、CHF2及びCF3を含む)、該シクロプロピルは、任意追加的に、OH、CH3、CF3、及び5個以下のフッ素原子で置換されているか、あるいは、R1及びR2が、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、及びクロマニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよいが、但し、R1がHである場合、R2はHではないことを条件とし、
R3は、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、又はピロリルであり、該オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、又はピロリルは、任意追加的に、R4で置換されており、該トリアゾリルは、CH3、及びシクロプロピルからなる群から選択される1個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R4は、H、CH2SO2CH3、C(O)NH2、C(1〜4)アルキル(C(1〜2)アルキルを含む)、
A1は、H又はC(1〜3)アルキルであり、該C(1〜3)アルキルは、任意追加的に、5個以下のフッ素原子、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3で置換されており、
A2は、C(1〜4)アルキル、C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキル、CH2−C6H4−C(O)NH2、−C6H4−F、CH2−CCH、CH2−CC−CH3、又はCH2CH2OCH3であり、該C(1〜4)アルキル及び該C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキルは、任意追加的に、3個以下のフッ素原子、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3で置換されているか(CH2CH2−CNを含む)、
あるいは、A1及びA2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
R5は、SO2NA3A4、
A3はH又はC(1〜4)アルキルであり、該C(1〜4)アルキルは、任意追加的に、OH、Cl、−CN、OCH3、OCHF2又はOCF3、及び6個以下のフッ素原子で置換されており、
A4は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル(シクロプロピル、及びシクロブチルを含む)、オキセタニル、又はテトラヒドロフラニルであり、該C(1〜6)アルキルは、任意追加的に、シクロプロピル、モルホリニル、OH、OCH3、又はC(O)NH2で置換されており、さらに、3個以下のフッ素原子で置換されており、該C(3〜6)シクロアルキル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルは、任意追加的に、CF3、CH3、−CN、又はC(O)NH2で置換されているか、
あるいは、A3及びA4が、それらに結合した窒素と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、該ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、任意追加的に、4個以下のメチル基と6個以下のフッ素原子とで置換されている、
及びその医薬的に許容される塩。
R2は、F、Cl、−CN、CHF2、CF3、CH3、又はHであり、あるいは、R1及びR2が、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、及びクロマニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよいが、但し、R1がHである場合、R2はHではないことを条件とし、
R3は、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、又はピラジルであり、該オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、又はピラジルは、任意追加的に、R4で置換されており、該トリアゾリルは、CH3及びシクロプロピルからなる群から選択される1個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R4は、H、CH2SO2CH3、C(O)NH2、CH2C(CH3)2CO2H、CH2C(CH3)2CN、C(0〜1)アルキルC(CH3)2OH、
A1は、H又はC(1〜3)アルキルであり、該C(1〜3)アルキルは、任意追加的に、5個以下のフッ素原子で置換されており(CH2CH2Fを含む)、
A2は、C(1〜4)アルキル(C(2〜4)アルキルを含む)、C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキル(CH2−シクロペンチル、CH2CH2−シクロプロピル、C(3〜4)シクロアルキル、及び
あるいは、A1及びA2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
R5は、SO2NA3A4、
A3はH又はC(1〜4)アルキルであり、
A4は、C(1〜6)アルキル(CH(CH3)2、C(CH3)3、C(CH3)2CH2CH3、及びCH2C(CH3)3を含む)、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、又はテトラヒドロフラニルであり、該C(1〜6)アルキルは、任意追加的に、シクロプロピル、モルホリニル、OH、OCH3、又はC(O)NH2で置換されており、さらに、3個以下のフッ素原子で置換されており(C(CH3)2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OH、C(CH3)2CH2−モルホリニル、C(CH3)2CH2CH2OH、C(CH3)2CH2C(O)NH2、及びCH2C(CH3)2OHを含む)、該シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルは、任意追加的に、CF3、CH3、−CN、又はC(O)NH2で置換されているか、
あるいは、A3及びA4が、それらに結合した窒素と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、該ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、任意追加的に、1個又は2個のメチル基と3個以下のフッ素原子とで置換されている、
及びその医薬的に許容される塩。
R1は、Cl、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、−CN、H、F、OCH3、OCHF2、又はOCF3であり、
R2は、F、Cl、CHF2、CF3、CH3、又はHであり、又はR1及びR2が、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、及びクロマニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよいが、但し、R1がHである場合、R2はHではないことを条件とし、
R3は、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル、ピリジル、又はチアゾリルであり、該オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、又はチアゾリルは、任意追加的に、R4で置換されており、該トリアゾリルは、CH3及びシクロプロピルからなる群から選択される1個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R4は、H、CH2SO2CH3、C(O)NH2、CH3、CH2C(CH3)2CO2H、CH2C(CH3)2CN、C(0〜1)アルキルC(CH3)2OH
A1は、H、C(1〜3)アルキル(CH2CH3を含む)、又はCH2CH2Fであり、
A2は、C(2〜4)アルキル(CH2CH3を含む)、CH2−シクロペンチル、CH2CH2−シクロプロピル、C(3〜4)シクロアルキル、
あるいは、A1及びA2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
R5は、SO2NA3A4、
あるいは、A3及びA4が、それらに結合した窒素と一緒になって、
R1は、H、Cl、CHF2、CF3、CH3、F、OCHF2、又はOCF3であり、
R2は、F、Cl、CHF2、CF3、CH3、又はHであり、あるいは、R1及びR2が、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル及びクロマニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよいが、但し、R1がHである場合、R2はHではないことを条件とし、
R3は、
R4は、H、CH2SO2CH3、C(O)NH2、CH3、CH2C(CH3)2CO2H、CH2C(CH3)2CN、C(0〜1)アルキルC(CH3)2OH、
本発明の方法に関して用語「投与」は、式Iの化合物、又はそれらの組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載の症候群、障害又は疾患を、治療的又は予防的に、予防、治療する又は寛解させるための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形態、組成物若しくは薬剤を、治療過程の異なる時点で又は併用形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療的な治療レジメンをすべて包含するものとして理解されるものである。
医薬的に許容される酸性塩/陰イオン性塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、RORγtにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防する、治療する、又は寛解させるための方法であって、RORγtにより介在される炎症性症候群、障害、又は疾患を予防する、治療する、又は寛解させる必要のある対象に、有効量の式Iの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法も対象とする。
さらに、本発明の化合物は、1種類以上の結晶多形又は非晶質結晶形を有してよく、これらの形態も本発明の範囲に含まれるものとする。さらに、化合物は、例えば水(すなわち水和物)又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と1つ又は2つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合及び共有結合を伴う。特定の場合において、例えば1つ又は2つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は単離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用される。
本発明の化合物は、以下のスキームI〜XIに記載される手順を含む、当該技術分野で既知の方法の組み合わせによって調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意図し、いかなる様式でも本発明を限定することを意図するものではない。
エチル4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−カルボキシレート
エチル4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−カルボキシレート
4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−カルボヒドラジド
メチル2,2−ジメチル−4−オキソ−4−(2−(4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−カルボニル)ヒドラジニル)ブタノエート
メチル2,2−ジメチル−3−(5−(4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパノエート
メチル3−(5−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
2−(エトキシカルボニル)チアゾール−4−カルボン酸
エチル4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート
4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボヒドラジド
メチル4−(2−(4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボニル)ヒドラジニル)−2,2−ジメチル−4−オキソブタノエート
メチル3−(5−(4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
N’−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)−4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−カルボヒドラジド
2−(5−(4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−オール
2−(5−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−オール
1−(5−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
エチル4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキシレート
4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボヒドラジド
4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)−N’−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)チアゾール−2−カルボヒドラジド
(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)(2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−4−イル)メタノン
2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−4−カルボン酸
(S)−(2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−4−イル)(2−メチルピロリジン−1−イル)メタノン
2−(5−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−オール
2−(5−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロパン−2−オール
2−(4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール
2−メチル−1−(3−(4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)プロパン−2−オール
1−(3−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−カルボニトリル
N’−ヒドロキシ−4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−カルボキシミドアミド
メチル4−(((アミノ(4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−イル)メチレン)アミノ)オキシ)−2,2−ジメチル−4−オキソブタノエート
メチル2,2−ジメチル−3−(3−(4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパノエート
メチル3−(3−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
2−(3−(4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−オール
2−(3−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−オール
1−(3−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
(4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−イル)メタノール
4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−カルボアルデヒド
4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−カルボアルデヒドオキシム
2−(3−(4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)プロパン−2−オール
2−(3−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)プロパン−2−オール
メチル3−(3−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
メチル6−カルバモイルピコリネート
メチル6−カルバモチオイルピコリネート
メチル6−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)ピコリネート
メチル6−(4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−イル)ピコリネート
2−(6−(4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール
2−(6−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール
メチル2−カルバモイルイソニコチネート
2−(2−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)ピリジン−4−イル)プロパン−2−オール
6−(メトキシカルボニル)ピリミジン−4−カルボン酸
2−(6−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール
1−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−3−ニトロベンゼン
3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロアニリン
4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロアニリン
4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド
(S)−4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−2,3−ジクロロ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−2,3−ジクロロ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(R)−4−ブロモ−2,3−ジクロロ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ナフタレン−1−スルホンアミド
1−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−3−ニトロベンゼン
(S)−4−ブロモ−3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−3−クロロ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−2−クロロ−3−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−3−クロロ−N−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−2−クロロ−3−(ジフルオロメチル)−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−4−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロ−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロ−N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1−(4−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
フラスコに、1−ブロモ−2,3−ジクロロ−4−ヨードベンゼン(30.0g、85.3mmol)及びTHF(240mL)を添加した。この混合物を−85(〜−78℃まで冷却し、i−PrMgCl・LiCl(78.7mL、THF中1.3M、102mmol)を滴加した。次いで、2,2,2−トリフルオロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(20.1g、128mmol)を一度に添加した。混合物を20(〜25℃まで加温し、4時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液(120mL)で反応をクエンチし、EtOAc(150mL)で希釈した。水相をさらにEtOAc(90mL)で抽出し、合わせた有機相を水(60mL)及び食塩水(60mL)で連続して洗浄し、減圧下で濃縮し、表題化合物を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
2−(4−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
フラスコに、1−(4−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(10.0g、31.1mmol)、THF(10mL)及びTMSCF3(22.1g、155mmol)を添加した。この混合物を攪拌し、−15(〜−10℃まで冷却し、THF(40mL)中のTBAF(14.3g、46.6mmol)を滴加した。次いで、2N HCl水溶液(78mL)で反応をクエンチし、EtOAc(50mL)で希釈し、分離した。有機相を水(40mL)及び食塩水(40mL)で連続して洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン(50mL)に溶解し、DABCO(1.7g、15.2mmol)を一度に添加した。混合物を一晩攪拌し、濾過し、ケーキをヘプタンで洗浄した(10mL×2回)。ケーキをEtOAc(100mL)に溶解し、1N HCl水溶液で洗浄し(30mL×3回)、減圧下で濃縮し、表題化合物を褐色液体として得た。
(S)−tert−ブチル4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン−1−カルボキシレート
(S)−4,4−ジフルオロ−2−メチルピロリジン塩酸塩
(2S)−4−フルオロ−2−メチルピロリジン塩酸塩
1−(3−ブロモ−5−(tert−ブチル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
2−(3−ブロモ−5−(tert−ブチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
(S)−3−ブロモ−5−(1−メチルシクロプロピル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンズアミド
(2−(6−ブロモピリジン−2−イル)チアゾール−4−イル)メタノール
2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール
エチル2,2−ジメチル−3−(6−(4−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)プロパノエート
エチル3−(6−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール
4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
1−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール
1−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
2−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
2−((4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
2−(4−ブロモ−2,3−ジクロロベンジル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
N−メトキシ−N−メチル−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド
(4−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノン
(4−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノール
1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
2−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
1−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)−4−ヨードベンゼン
1−(4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
2−(4−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイルクロリド
tert−ブチル2−カルバモイルチアゾール−4−カルボキシレート
tert−ブチル2−シアノチアゾール−4−カルボキシレート
(Z)−tert−ブチル2−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)チアゾール−4−カルボキシレート
tert−ブチル2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−4−カルボキシレート
2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸
(S)−(2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)(2−メチルピロリジン−1−イル)メタノン
(S)−エチル5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−カルボキシレート
(S)−5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−2−(エトキシカルボニル)チアゾール−4−カルボン酸
(S)−エチル5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−(ジエチルカルバモイル)チアゾール−2−カルボキシレート
(S)−5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−N,N−ジエチル−2(ヒドラジンカルボニル)チアゾール−4−カルボキサミド
(S)−メチル4−(2−(5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−(ジエチルカルバモイル)チアゾール−2−カルボニル)ヒドラジニル)−2,2−ジメチル−4−オキソブタノエート
(S)−メチル3−(5−(5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−(ジエチルカルバモイル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
(S)−3−(5−(5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
(S)−3−(5−(5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチプロパンミド
(S)−メチル3−(5−(5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
(S)−5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−2−(5−(3−メトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−4−カルボン酸
メチル3−(5−(5−(2,3−ジクロロ−4−(N−((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
メチル3−(5−(5−(3−(tert−ブチル)−5−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
(S)−2,3−ジクロロ−4−(2−(5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−2−(5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−4−カルボン酸
(S)−2,3−ジクロロ−4−(4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)ヒドラジンカルボニル)チアゾール−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−2−(エトキシカルボニル)−5−(4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)ナフタレン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸
(S)−エチル4−(4−メチルピペリジン−1−カルボニル)−5−(4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)ナフタレン−1−イル)チアゾール−2−カルボキシレート
(S)−4−(2−(ヒドラジンカルボニル)−4−(4−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ナフタレン−1−スルホンアミド
(S)−4−(2−(2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)ヒドラジンカルボニル)−4−(4−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ナフタレン−1−スルホンアミド
(S)−4−ブロモ−2,3−ジクロロ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(18.5g、46.0mmol、中間体12/3)、(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)(2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−4−イル)メタノン(15g、41.9mmol、中間体4、工程d)、酢酸パラジウム(II)(0.47g、2.09mmol)、酢酸カリウム(8.22g、83.7mmol)、ピバル酸(1.71g、16.7mmol)及びブチロニトリル(150mL)の混合物を15分間脱気し、次いで、加熱して10時間環流させた。減圧下で溶媒を除去し、次いで、EtOAc(150mL)と水(75mL)と飽和炭酸ナトリウム溶液(75mL)とに分配した。層を分離し、水層をEtOAc(75mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。この材料を、シリカゲルFCC(ヘキサン中の10−60% EtOAc)によって精製した。この物質を、2000g Lichroprepシリカゲル25−40um(Merck)、110mm×40cmカラム、97.5% DCM/2.5% MeOH(0−25分及び40−50分)、95% DCM/5% MeOH(25−40分)、流速500mL/分を用いた分取HPLCによってさらに精製し、表題化合物を得た。
(S)−2−(2−(4−(4−メチルピペリジン−1−カルボニル)−5−(4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)ナフタレン−1−イル)チアゾール−2−カルボニル)ヒドラジニル)−2−オキソアセトアミド
(S)−2,3−ジクロロ−4−(4−(ヒドロキシメチル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−4−カルボン酸
エチル4−(ジエチルカルバモイル)チアゾール−2−カルボキシレート
N,N−ジエチル−2−(ヒドラジンカルボニル)チアゾール−4−カルボキサミド
2−(2−アセチルヒドラジンカルボニル)−N,N−ジエチルチアゾール−4−カルボキサミド
N,N−ジエチル−2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
2−(2,3−ジクロロ−4−(4−(ヒドロキシメチル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−5−イル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸
5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−N,N−ジエチル−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(4−メトキシベンジル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
(S)−メチル3−(3−(5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
メチル3−(3−(5−(2,3−ジクロロ−4−(N−((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
(S)−2,3−ジクロロ−4−(4−(ヒドロキシメチル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸
(S)−3−(ジフルオロメチル)−2−フルオロ−4−(2−(5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−5−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−2−(5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸
(S)−2,3−ジクロロ−4−(4−(ヒドロキシメチル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)チアゾール−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸
(S)−2,3−ジクロロ−4−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)チアゾール−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−カルボキサミド
(S)−2,3−ジクロロ−4−(2−シアノ−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−N’−ヒドロキシチアゾール−2−カルボキシミドアミド
2,3−ジクロロ−4−(2−(ヒドロキシメチル)−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−5−イル)−N−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
2,3−ジクロロ−4−(2−ホルミル−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−5−イル)−N−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
2,3−ジクロロ−4−(2−エチニル−4−((S)−2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−5−イル)−N−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−2,3−ジクロロ−4−(4−(ヒドロキシメチル)−2−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)チアゾール−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)−5−(2,3−ジクロロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−2−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)チアゾール−4−カルボン酸
(S)−メチル3−(3−(5−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
(S)−5−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−2−(5−(3−メトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)イソオキサゾール−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸
(S)−メチル3−(3−(5−(2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロ−4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)フェニル)−4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
2−(5−(3−メトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸
(S)−メチル2,2−ジメチル−3−(3−(4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパノエート
(S)−メチル3−(3−(5−(2,3−ジクロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(2−メチルピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパノエート
ベンジル(4−ブロモ−2,3−ジクロロフェニル)スルファン
2−(5−(5−(4−(ベンジルチオ)−2,3−ジクロロフェニル)−4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−オール
5−(4−(ベンジルチオ)−2,3−ジクロロフェニル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−4−カルボン酸
(5−(4−(ベンジルチオ)−2,3−ジクロロフェニル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−4−イル)(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メタノン
2,3−ジクロロ−4−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−5−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド
2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸
(S)−(2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)(2−メチルピロリジン−1−イル)メタノン
8−ブロモクロマン−5−アミン
8−ブロモクロマン−5−スルホニルクロリド
(S)−8−ブロモ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)クロマン−5−スルホンアミド
(5−(2−(ジフルオロメチル)−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−4−イル)(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メタノン
(S)−(5−(2−(ジフルオロメチル)−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−4−イル)(2−メチルピロリジン−1−イル)メタノン
(S)−(5−(2−(ジフルオロメチル)−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)(2−メチルピロリジン−1−イル)メタノン
(S)−(5−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルフェニル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−4−イル)(2−メチルピロリジン−1−イル)メタノン
(S)−(5−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルフェニル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)(2−メチルピロリジン−1−イル)メタノン
(S)−(5−(2−(ジフルオロメチル)−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)(2−メチルピロリジン−1−イル)メタノン
(S)−(5−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルフェニル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)(2−メチルピロリジン−1−イル)メタノン
1−(5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
2−(5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
(S)−(5−(6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)チアゾール−4−イル)(2−メチルピロリジン−1−イル)メタノン
(S)−(5−(6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)(2−メチルピロリジン−1−イル)メタノン
(S)−(5−(6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−4−イル)(2−メチルピロリジン−1−イル)メタノン
(S)−3−(3−(5−(6−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
(S)−3−(3−(5−(2−(ジフルオロメチル)−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
(S)−3−(3−(5−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチルフェニル)−4−(2−メチルピロリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
ThermoFluor(登録商標)アッセイ
ThermoFluor(登録商標)は、タンパク質の熱安定性に対するリガンドの作用を測定することによってリガンドの結合親和性を推定する蛍光に基づいたアッセイである(Pantoliano,M.W.,Petrella,E.C.,Kwasnoski,J.D.,Lobanov,V.S.,Myslik,J.,Graf,E.,Carver,T.,Asel,E.,Springer,B.A.,Lane,P.及びSalemme,F.R.(2001)High−density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery.J Biomol Screen 6,429〜40、及びMatulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.及びTodd,M.J.(2005)Thermodynamic stability of carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor.Biochemistry 44,5258〜66)。この手法は広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数(KD)の定量化による理論的な解釈に基づく厳密なものである。
ThermoFluor(登録商標)アッセイで使用するRORγtコンストラクトのヌクレオチド配列は、ヒトRORγt、転写バリアント2,NCBIアクセッション番号:NM_001001523.1(配列番号1)の参照配列をもとに付番した。改変されたpET大腸菌(E.Coli)発現ベクター(Accelagen,San Diego)、pHIS1ベクターに、野生型ヒトRORγtリガンド結合ドメイン(RORγt LBD)をコードするヌクレオチド850〜1635(配列番号2)をクローニングした。pHIS1ベクターは、N末端にインフレームでHis−tagを含有し、クローニングした挿入配列の上流にTurboTEVプロテアーゼ切断部位(ENLYFQG,配列番号3)を含有する。Thermofluorアッセイで使用したRORγt構築物に対するアミノ酸配列を、配列番号4として示す。
0.065mg/mL RORγt
60μM 1,8−ANS
100mM Hepes(pH7.0)
NaCl 10mM
GSH 2.5mM
Tween−20 0.002%
参照RORγt Tm:47.8℃
ΔH(Tm)=115kcal/mol
ΔCp(Tm)=3kcal/mol
RORγt(ヒト完全長)レポーターアッセイ
完全長のヒトRORγtにより駆動される転写活性に対するRORγt調節化合物の機能活性を試験するのに、以下に示す3種類の類似のプロトコルを使用した。3種類すべてが同様のデータを与え、相互に置き換え可能に使用することができる。
このアッセイで使用する細胞は、3種類の異なるプラスミドと一時的に同時導入され、CMVプロモーター(NH2−Gal4−DBD:pCMV−BD中、RORC−COOH、Stratagene 211342番)制御下でGAL4−DNA結合ドメイン(DBD)−RORγt融合タンパク質を発現するプラスミドと、GAL4プロモーター(pFR−Luc2×GAL4)制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及びCMVプロモーター制御下のウミシイタケルシフェラーゼレポーター(pRL−CMV、Promega E2261番)を発現する2種類のレポータープラスミドである。ヒトRORγtの完全長のコード配列、すなわち、ヒトRORγt、転写バリアント2、NCBIアクセッション番号:NM_001001523.1(配列番号1)のヌクレオチド142〜1635を用いた。96ウェルプレートに入れたMEM培地(8.6% FBS)に、1ウェルあたり35000個のHEK293T細胞を播種した。18〜22時間のインキュベート後、170.5ng総DNA/ウェルでPEI溶液[ウェル毎に、50ng pCMV−BD−ROR、加えて20ngのpFR−Lucレポーター及び0.5ngのpRL−CMVレポーター、加えて100ng Carrier DNA(Clontech#630440)]を用い、トランスフェクションを実施した。トランスフェクションの4〜6時間後、細胞を、FBS 1.1%及びDMSO 0.1%(最終濃度)を添加した培地中で化合物により一晩処理した。一晩(16〜20時間)インキュベートした後、培地を除去し、細胞を20μL 1xPassive Lysis Buffer(Promega)により10〜15分溶解した。75μL/ウェルホタルルシフェラーゼ緩衝溶液、続いて75μL/ウェルウミシイタケルシフェラーゼ緩衝溶液の添加後、BMG LUMIstar OPTIMAプレートリーダーを使用して蛍光を測定した。RORγt活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、DMSOのみの場合の値及び飽和濃度の参照化合物の値に対して正規化し、さらにはウミシイタケのシグナルに対し正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットしてIC50を求め、DMSO対照と比較して阻害率を算出した。
このアッセイで使用する細胞は、3種類の異なるプラスミドと一時的に同時導入され、CMVプロモーター(NH2−Gal4−DBD:pCMV−BD中、RORC−COOH、Stratagene 211342番)制御下でGAL4−DNA結合ドメイン(DBD)−RORγt融合タンパク質を発現するプラスミドと、GAL4プロモーター(pFR−Luc2×GAL4)制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及びCMVプロモーター制御下のウミシイタケルシフェラーゼレポーター(pRL−CMV、Promega E2261番)を発現する2種類のレポータープラスミドである。ヒトRORγtの完全長のコード配列、すなわち、ヒトRORγt、転写バリアント2、NCBIアクセッション番号:NM_001001523.1(配列番号1)のヌクレオチド142〜1635を用いた。96ウェルプレートに入れたDMEM培地(10% FBS)に、1ウェルあたり35,000個のHEK293T細胞を播種した。18〜22時間のインキュベート後、170.5ng総DNA/ウェルでPEI溶液[ウェル毎に、50ng pCMV−BD−ROR、加えて20ngのpFR−Lucレポーター及び0.5ngのpRL−CMVレポーター、加えて100ng Carrier DNA(Clontech#630440)]を用い、トランスフェクションを実施した。トランスフェクションの4〜6時間後、細胞を、FBS 1.3%及びDMSO 0.1%(最終濃度)を添加した培地中で化合物により一晩処理した。一晩(16〜20時間)インキュベートした後、培地を除去し、細胞を50μLのGlo Lysis Buffer(Promega)に10〜15分間溶解し、その後、50 uL Dual Glo試薬(Promega)とともに室温で10分間インキュベートした。BMG Pherastarプレートリーダーを用い、ホタルルシフェラーゼの発光を測定した。それぞれのウェルに対し、50uLのStop and Glo試薬を添加し、室温で10分間インキュベートした。BMG Pherastarプレートリーダーを用い、ウミシイタケの発光を測定した。RORγt活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、DMSOのみの場合の値及び飽和濃度の参照化合物の値に対して正規化し、さらにはウミシイタケのシグナルに対し正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットしてIC50を求め、DMSO対照と比較して阻害率を算出した。
このアッセイで使用する細胞を、3種類の異なるプラスミドで一時的に共トランスフェクトしたが、このうちの1種類は、CMVプロモーター制御下でGAL4−DNA結合ドメイン(DBD)−RORγt融合タンパク質を発現するものであり(NH2−Gal4−DBD:pCMV−BD中、RORC−COOH、Stratagene 211342番)、2種類のレポータープラスミドは、GAL4プロモーター(pFR−Luc2×GAL4)制御下のホタルルシフェラーゼレポーター及びCMVプロモーター制御下のウミシイタケルシフェラーゼレポーター(pRL−CMV、Promega E2261番)である。ヒトRORγtの完全長のコード配列、すなわち、ヒトRORγt、転写バリアント2、NCBIアクセッション番号:NM_001001523.1(配列番号1)のヌクレオチド142〜1635を用いた。384ウェルプレートに入れた10%FBSを含むDMEM培地に、1ウェルあたり8750個のHEK293T細胞を播種した。18〜22時間のインキュベート後、42.6ng総DNA/ウェルでPEI溶液(ウェル毎に、12.5ng pCMV−BD−ROR、加えて5ngのpFR−Lucレポーター及び0.125ngのpRL−CMVレポーター、加えて25ng Carrier DNA(Clontech#630440))を用い、トランスフェクションを実施した。トランスフェクションの4〜6時間後、細胞を、FBS 1.3%及びDMSO 0.1%(最終濃度)を添加した培地中で化合物により一晩処理した。一晩(16〜20時間)インキュベートした後、培地を除去し、細胞を20μLのGlo Lysis Buffer(Promega)に10〜15分間溶解し、その後、20uL Dual Glo試薬(Promega)とともに室温で10分間インキュベートした。BMG Pherastarプレートリーダーを用い、ホタルルシフェラーゼの発光を測定した。それぞれのウェルに対し、20uLのStop and Glo試薬を添加し、室温で10分間インキュベートした。BMG Pherastarプレートリーダーを用い、ウミシイタケの発光を測定した。RORγt活性に対する化合物の影響度を算出するため、ホタルの値を、DMSOのみの場合の値及び飽和濃度の参照化合物の値に対して正規化し、さらにはウミシイタケのシグナルに対し正規化した。最終的なウミシイタケの正規化データを化合物濃度に対しプロットしてIC50を求め、DMSO対照と比較して阻害率を算出した。
ヒトTh17アッセイでは、Th17の分化に望ましい条件下で、RORγt制御化合物がCD4 T細胞によるIL−17産生に対し及ぼす影響を試験する。製造元の使用説明書(Miltenyi Biotec)に従って、CD4+T細胞単離キットIIを使用して、健常なドナーの末梢血単核球(PBMC)から包括的にCD4+T細胞を単離した。10%ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン酸塩、及びβ−メルカプトエタノールを添加したRPMI−1640培地に細胞を再懸濁し、1.5×105個/100μL/ウェルで96ウェルプレートに添加した。DMSOの最終濃度を0.2%として、DMSO中、滴定濃度の50μLの化合物を、各ウェルに添加した。細胞を1時間インキュベートした後、50μLのTh17細胞分化培地を各ウェルに添加した。分化培地中の抗体及びサイトカイン(R&D Systems)の最終濃度は次の通りとした:3×106/mL抗CD3/CD28ビーズ(ヒトT細胞活性化/増殖キット、Miltenyi Biotecを使用して調製)、10μg/mL抗IL4、10μg/mL抗IFNγ、10ng/mL IL1β、10ng/mL IL23、50ng/mL IL6、3ng/mL TGFβ及び20U/mL IL2。細胞を37℃及び5% CO2で3日間培養した。上清を回収し、製造元の使用説明書(Meso Scale Discovery)に従って、MULTI−SPOT(登録商標)Cytokine Plateにより、培地中に蓄積したIL−17を測定した。Sector Imager 6000を使用してプレートを読み取り、標準曲線からIL−17濃度を外挿した。GraphPadによりIC50を求めた。
Claims (24)
- 式I:
R1は、Cl、−CN、H、F、OC(1〜4)アルキル、OCHF2、
R2は、F、Cl、−CN、H、OC(1〜4)アルキル、OCHF2、OCF3、シクロプロピル、又はC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、任意追加的に、5個以下のフッ素原子で置換されており、前記シクロプロピルは、任意追加的に、OH、CH3、CF3、及び5個以下のフッ素原子で置換されているか、あるいは、R1及びR2が、それらに結合した環Aと一緒になって、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよく、前記ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、クロマニル、イソクロマニル、及びナフチリジニルは、任意追加的に、F、OC(1〜3)アルキル、又はC(1〜3)アルキルからなる群から独立して選択される3個以下の置換基で置換されていてもよく、前記OC(1〜3)アルキル及びC(1〜3)アルキルは、任意追加的に、5個以下のフッ素原子で置換されているが(CHF2、CH2F、CF3、及びCH3を含む)、但し、R1がHである場合、R2はHではないことを条件とし、
R3は、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、又はフェニルであり、前記チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル又はフェニルは、任意追加的に、R4で置換されており、さらに、任意追加的に、F、CH3、CF3、及びシクロプロピルからなる群から選択される1個の置換基で置換されており、
R4は、H、C(1〜6)アルキルSO2C(1〜6)アルキル、C(O)NH2、C(1〜6)アルキル、−CN、C(3〜6)シクロアルキル、NH2、NH(C(1〜6)アルキル)、N(C(1〜6)アルキル)2、NHCO(C(1〜6)アルキル)、N(C(1〜6)アルキル)CO(C(1〜6)アルキル)、NHSO2(C(1〜6)アルキル)、N(C(1〜6)アルキル)SO2(C(1〜6)アルキル)、O(C(1〜6)アルキル)、C(O)NH2、CONH(C(1〜6)アルキル)、CON(C(1〜6)アルキル)2、SO2NH2、SO2NH(C(1〜6)アルキル)、SO2NH(COC(1〜6)アルキル)、又はSO2N(C(1〜6)アルキル)2であり、前記C(1〜6)アルキル又はC(3〜6)シクロアルキルは、任意追加的に、独立して、6個以下のフッ素原子、CF3、CO2H、OH、−CN、C(O)NH2、NH2、OCH3、OCHF2、OCF3、−(CX2)m−、又はN(CH3)2で置換されており、
mは、2、3、4、又は5であり、
Xは、H又はFであり、単一分子内のそれぞれのXの発生は、独立して定義され、
A1はH又はC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、任意追加的に、6個以下のフッ素原子、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3で置換されており、
A2は、C(1〜6)アルキル、C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキル、
あるいは、A1及びA2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、前記ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、及びアジリジニルは、任意追加的に、CF3、CH2CH2F、C(1〜2)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、−CN、OH、CH2OH、CH2F、F、Cl、OCH3、OCHF2、OCF3、−(CX2)nO(CX2)n−、又は−(CX2)n−と、CH3及びFからなる群から選択される3個以下のさらなる置換基とで置換されており、
nは、独立して、0、1、2、3、又は4であり、
Xは、H又はFであり、単一分子内のそれぞれのXの発生は、独立して定義され、
R5は、SO2NA3A4、CONA3A4、NA3A4、OCH2C(CF3)2OH、C(3〜6)シクロアルキル、又はC(1〜6)アルキルであり、前記C(3〜6)シクロアルキル及び前記C(1〜6)アルキルは、任意追加的に、OH、Cl、−CN、H、OCH3、OCHF2、OCF3、又はNA3A4で置換されており、さらに、任意追加的に、同じ炭素原子に結合した−CH2CH2−と、7個以下のフッ素原子とで置換されており、
A3はH又はC(1〜4)アルキルであり、前記C(1〜4)アルキルは、任意追加的に、OH、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3と、6個以下のフッ素原子とで置換されており、
A4は、H、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、又はC(3〜6)ヘテロシクロアルキルであり、前記C(1〜6)アルキルは、任意追加的に、シクロプロピル、モルホリニル、OH、OCH3、C(O)NH2、Cl、−CN、OCHF2、OCF3で置換されており、さらに、3個以下のフッ素原子で置換されており、前記C(3〜6)シクロアルキル及びC(3〜6)ヘテロシクロアルキルは、任意追加的に、CF3、CH3、−CN、C(O)NH2と、3個以下のフッ素原子とで置換されているか、
あるいは、A3及びA4が、それらに結合した窒素と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アジリジニル、及びアゼチジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、前記ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アジリジニル、及びアゼチジニルは、任意追加的に、CF3、OH、CH3、CH2F、及びCHF2からなる群から選択される4個以下の基で置換されており、さらに、任意追加的に、CF3、OH、CH3、CH2F、及びCHF2からなる群から選択される4個以下の基で置換されており、さらに、任意追加的に、6個以下のフッ素原子で置換されている。〕
化合物、及びその医薬的に許容される塩。 -
R1は、Cl、−CN、H、F、OCH3、
R2は、F、Cl、−CN、H、OCH3、OCHF2、OCF3、シクロプロピル、又はC(1〜2)アルキルであり、前記C(1〜2)アルキルは、任意追加的に、5個以下のフッ素原子で置換されており、前記シクロプロピルは、任意追加的に、OH、CH3、CF3、及び5個以下のフッ素原子で置換されているか、あるいは、R1及びR2が、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、及びクロマニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよいが、但し、R1がHである場合、R2はHではないことを条件とし、
R3は、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、又はピロリルであり、前記オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、イミダゾリル、又はピロリルは、任意追加的に、R4で置換されており、前記トリアゾリルは、CH3及びシクロプロピルからなる群から選択される1個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R4は、H、CH2SO2CH3、C(O)NH2、C(1〜4)アルキル、
A1は、H又はC(1〜3)アルキルであり、前記C(1〜3)アルキルは、任意追加的に、5個以下のフッ素原子、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3で置換されており、
A2は、C(1〜4)アルキル、C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキル、CH2−C6H4−C(O)NH2、−C6H4−F、CH2−CCH、又はCH2−CC−CH3であり、前記C(1〜4)アルキル及び前記C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキルは、任意追加的に、3個以下のフッ素原子、Cl、−CN、OCH3、OCHF2、又はOCF3で置換されているか、
あるいは、A1及びA2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
R5は、SO2NA3A4、
A4は、C(1〜6)アルキル、C(3〜6)シクロアルキル、オキセタニル、又はテトラヒドロフラニルであり、前記C(1〜6)アルキルは、任意追加的に、シクロプロピル、モルホリニル、OH、OCH3、又はC(O)NH2で置換されており、さらに、3個以下のフッ素原子で置換されており、前記C(3〜6)シクロアルキル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルは、任意追加的に、CF3、CH3、−CN、又はC(O)NH2で置換されているか、
あるいは、A3及びA4が、それらに結合した窒素と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、前記ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、任意追加的に、4個以下のメチル基と6個以下のフッ素原子とで置換されている、
請求項1に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。 - R1は、Cl、−CN、H、F、OCH3、
R2は、F、Cl、−CN、CHF2、CF3、CH3、又はHであり、あるいは、R1及びR2が、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、キノリニル、及びクロマニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよいが、但し、R1がHである場合、R2はHではないことを条件とし、
R3は、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、又はピラジルであり、前記オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジル、又はピラジルは、任意追加的に、R4で置換されており、前記トリアゾリルは、CH3及びシクロプロピルからなる群から選択される1個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R4は、H、CH2SO2CH3、C(O)NH2、CH2C(CH3)2CO2H、CH2C(CH3)2CN、C(0〜1)アルキルC(CH3)2OH、
A1は、H又はC(1〜3)アルキルであり、前記C(1〜3)アルキルは、任意追加的に、5個以下のフッ素原子で置換されており、
A2は、C(1〜4)アルキル、C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキル、CH2−C6H4−C(O)NH2、−C6H4−F、CH2−CCH、CH2−CC−CH3、又はCH2CH2−CNであり、前記C(1〜4)アルキル及び前記C(0〜2)アルキル−C(3〜6)シクロアルキルは、任意追加的に、3個以下のフッ素原子で置換されているか、
あるいは、A1及びA2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
R5は、SO2NA3A4、
A3はH又はC(1〜4)アルキルであり、
A4は、C(1〜6)アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、又はテトラヒドロフラニルであり、前記C(1〜6)アルキルは、任意追加的に、シクロプロピル、モルホリニル、OH、OCH3、又はC(O)NH2で置換されており、さらに、3個以下のフッ素原子で置換されており、前記シクロプロピルシクロブチル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルは、任意追加的に、CF3、CH3、−CN、又はC(O)NH2で置換されているか、
あるいは、A3及びA4が、それらに結合した窒素と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニルからなる群から選択される環を形成していてもよく、前記ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、任意追加的に、1個又は2個のメチル基と3個以下のフッ素原子とで置換されている、
請求項2に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。 - R1は、Cl、CHF2、CF3、CH3、CH2CH3、−CN、H、F、OCH3、OCHF2、又はOCF3であり、
R2は、F、Cl、CHF2、CF3、CH3、又はHであるか、あるいは、R1及びR2が、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、イソキノリニル、及びクロマニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよいが、但し、R1がHである場合、R2はHではないことを条件とし、
R3は、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル、ピリジル、又はチアゾリルであり、前記オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピリジル、又はチアゾリルは、任意追加的に、R4で置換されており、前記トリアゾリルは、CH3及びシクロプロピルからなる群から選択される1個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R4は、H、CH2SO2CH3、C(O)NH2、CH3、CH2C(CH3)2CO2H、CH2C(CH3)2CN、C(0〜1)アルキルC(CH3)2OH、
A1は、H、C(1〜3)アルキル、又はCH2CH2Fであり、
A2は、C(2〜4)アルキル、CH2−シクロペンチル、CH2CH2−シクロプロピル、C(3〜4)シクロアルキル、
あるいは、A1及びA2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
R5は、SO2NA3A4、
A3は、H、CH3、又はC(1〜4)アルキルであり、
A4は、C(1〜6)アルキル、
あるいは、A3及びA4が、それらに結合した窒素と一緒になって、
請求項3に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。 -
R1は、H、Cl、CHF2、CF3、CH3、F、OCHF2、又はOCF3であり、
R2は、F、Cl、CHF2、CF3、CH3、又はHであるか、あるいは、R1及びR2が、それらに結合したフェニルと一緒になって、ナフタレニル及びクロマニルからなる群から選択される縮合環系を形成していてもよいが、但し、R1がHである場合、R2はHではないことを条件とし、
R3は、
A1は、CH3、CH2CH3であり、
A2は、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH3、又はCH2CF3であるか、
あるいは、A1及びA2が、それらに結合した窒素と一緒になって、
A3は、H又はCH3であり、
A4は、
請求項4に記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを混合することにより作製される、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を作製するためのプロセス。
- RORγtが介在する炎症性症候群、障害又は疾患を患っているか、又はそのように診断された対象を治療するための方法に使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 前記疾患が、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- 前記疾患が乾癬である、請求項12に記載の化合物。
- 前記疾患が関節リウマチである、請求項12に記載の化合物。
- 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項12に記載の化合物。
- 前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項12に記載の化合物。
- 前記疾患が多発性硬化症である、請求項12に記載の化合物。
- 前記疾患が好中球性喘息である、請求項12に記載の化合物。
- 前記疾患がステロイド抵抗性喘息である、請求項12に記載の化合物。
- 前記疾患が乾癬性関節炎である、請求項12に記載の化合物。
- 前記疾患が強直性脊椎炎である、請求項12に記載の化合物。
- 前記疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項12に記載の化合物。
- 前記疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項12に記載の化合物。
- 関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される症候群、障害又は疾患を患っているか、又はそのように診断された対象を治療するための方法に使用するための、1種又は2種以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤と組み合わせた、請求項1に記載の化合物又はその組成物若しくは薬剤。
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Cited By (1)
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005504767A (ja) * | 2001-08-13 | 2005-02-17 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 2,4,5−三置換チアゾリル誘導体およびそれらの抗炎症活性 |
JP2005507932A (ja) * | 2001-10-12 | 2005-03-24 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | 肥満の処置のためのフェニル置換5−員窒素含有複素環 |
WO2013079223A1 (en) * | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rorϒ, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases |
WO2013178362A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Carboxamide or sulfonamide substituted thiazoles and related derivatives as modulators for the orphan nuclear receptor ror[gamma] |
CN103833672A (zh) * | 2014-03-28 | 2014-06-04 | 中国药科大学 | 一种n-丁基-5-苯基噻唑-4-甲酰胺类衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL91418A (en) | 1988-09-01 | 1997-11-20 | Rhone Poulenc Agrochimie | (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them |
CA2195847A1 (en) | 1994-07-27 | 1996-02-08 | John J. Talley | Substituted thiazoles for the treatment of inflammation |
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US8188128B2 (en) | 2005-05-12 | 2012-05-29 | The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Opioid receptor subtype-selective agents |
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US20090069288A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-03-12 | Breinlinger Eric C | Novel therapeutic compounds |
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AR079022A1 (es) | 2009-11-02 | 2011-12-21 | Sanofi Aventis | Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion |
HUE040420T2 (hu) | 2010-03-11 | 2019-03-28 | Univ New York | Amidvegyületek, mint RORyT modulátorok és felhasználásuk |
WO2011112264A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | New York University | Compounds as rorϒt modulators and uses thereof |
WO2011115892A1 (en) | 2010-03-15 | 2011-09-22 | Griffin Patrick R | Modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors |
WO2012027965A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
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US9012651B2 (en) | 2011-03-24 | 2015-04-21 | Abbvie Inc. | TRPV3 modulators |
WO2012158784A2 (en) | 2011-05-16 | 2012-11-22 | Theodore Mark Kamenecka | Modulators of the nuclear hormone receptor ror |
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SG11201400456RA (en) | 2011-09-09 | 2014-04-28 | Univ New York | Amido compounds as ror?tmodulators and uses thereof |
US20130190356A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-07-25 | Genentech, Inc. | Benzyl sulfonamide derivatives as rorc modulators |
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US9725443B2 (en) | 2013-09-20 | 2017-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | RORγ modulators |
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Patent Citations (5)
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---|---|---|---|---|
JP2005504767A (ja) * | 2001-08-13 | 2005-02-17 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 2,4,5−三置換チアゾリル誘導体およびそれらの抗炎症活性 |
JP2005507932A (ja) * | 2001-10-12 | 2005-03-24 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | 肥満の処置のためのフェニル置換5−員窒素含有複素環 |
WO2013079223A1 (en) * | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rorϒ, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases |
WO2013178362A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Carboxamide or sulfonamide substituted thiazoles and related derivatives as modulators for the orphan nuclear receptor ror[gamma] |
CN103833672A (zh) * | 2014-03-28 | 2014-06-04 | 中国药科大学 | 一种n-丁基-5-苯基噻唑-4-甲酰胺类衍生物的制备方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019515924A (ja) * | 2016-04-27 | 2019-06-13 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | RORγtのモジュレータとしての6−アミノピリジン−3−イルチアゾール |
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