JP2018197273A - 脂質異常症治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
a)(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸(以下、化合物Aと称する場合がある。)、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物、及び、
b)ω−3脂肪酸又はそのエステル誘導体、
を含有してなる脂質異常症の予防及び/又は治療用医薬組成物を提供するものである。
a)(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物、及び、
b)ω−3脂肪酸又はそのエステル誘導体、
を含有してなる、高LDLコレステロール血症の予防及び/又は治療用医薬組成物を提供するものである。
(1)(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物、及びω−3脂肪酸又はそのエステル誘導体を含有してなる、脂質異常症の予防及び/又は治療用医薬組成物。
(2)ω−3脂肪酸がイコサペント酸(EPA)である、前記(1)に記載の医薬組成物。
(3)ω−3脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、前記(1)に記載の医薬組成物。
(4)脂質異常症が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症及び/又は高トリグリセライド(TG)血症である、前記(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(5)化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−3脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である、前記(1)〜(4)のいずれかに記載の医薬組成物。
(6)化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物、及びω−3脂肪酸又はそのエステル誘導体を含有してなる、LDLコレステロール(LDL-C)及び/又はトリグリセライド(TG)を低下させるための医薬組成物。
(7)ω−3脂肪酸がイコサペント酸(EPA)である、前記(6)に記載の医薬組成物。
(8)ω−3脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、前記(7)に記載の医薬組成物。
(9)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(6)〜(8)のいずれかに記載の医薬組成物。
(10)トリグリセライド(TG)の低下を必要とする疾患が、高トリグリセライド(TG)血症である、前記(6)〜(8)のいずれかに記載の医薬組成物。
(11)化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−3脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である、前記(6)〜(10)のいずれかに記載の医薬組成物。
(13)ω−3脂肪酸がイコサペント酸(EPA)である、前記(12)に記載の方法。
(14)ω−3脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、前記(12)に記載の方法。
(15)脂質異常症が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症及び/又は高トリグリセライド(TG)血症である、前記(12)〜(14)のいずれかに記載の方法。
(16)医薬組成物における化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−3脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である、前記(12)〜(15)のいずれかに記載の患者の脂質異常症を予防及び/又は治療する方法。
(17)LDLコレステロール(LDL-C)及び/又はトリグリセライド(TG)の低下を必要とする患者に、化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物、及びω−3脂肪酸又はそのエステル誘導体を含有してなる医薬組成物の有効量を投与することからなる、患者のLDLコレステロール(LDL-C)及び/又はトリグリセライド(TG)を低下させる方法。
(18)ω−3脂肪酸がイコサペント酸(EPA)である、前記(17)に記載の方法。
(19)ω−3脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、前記(17)に記載の方法。
(20)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(17)〜(19)のいずれかに記載の方法。
(21)トリグリセライド(TG)の低下を必要とする疾患が、高トリグリセライド(TG)血症である、前記(17)〜(19)のいずれかに記載の方法。
(22)医薬組成物における化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−3脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である、前記(17)〜(21)のいずれかに記載の方法。
(24)ω−3脂肪酸がイコサペント酸(EPA)である、前記(23)に記載の化合物若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
(25)ω−3脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、前記(23)に記載の化合物若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
(26)脂質異常症が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症及び/又は高トリグリセライド(TG)血症である、前記(23)〜(25)のいずれかに記載の化合物若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
(27)医薬組成物における化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−3脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である、前記(23)〜(26)のいずれかに記載の化合物若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
(28)ω−3脂肪酸又はそのエステル誘導体と組み合わせてLDLコレステロール(LDL-C)及び/又はトリグリセライド(TG)を低下させるための医薬組成物として使用するための、化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
(29)ω−3脂肪酸がイコサペント酸(EPA)である、前記(28)に記載の化合物若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
(30)ω−3脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、前記(28)に記載の化合物若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
(31)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(28)〜(30)のいずれかに記載の化合物若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
(32)トリグリセライド(TG)の低下を必要とする疾患が、高トリグリセライド(TG)血症である、前記(28)〜(30)のいずれかに記載の化合物若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
(33)医薬組成物における化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−3脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である、前記(28)〜(32)のいずれかに記載の化合物若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
(35)ω−3脂肪酸がイコサペント酸(EPA)である、前記(34)に記載の使用。
(36)ω−3脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、前記(34)に記載の使用。
(37)脂質異常症が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症及び/又は高トリグリセライド(TG)血症である、前記(34)〜(36)のいずれかに記載の使用。
(38)医薬組成物における化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−3脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である、前記(34)〜(37)のいずれかに記載の使用。
(39)ω−3脂肪酸又はそのエステル誘導体と組み合わせてLDLコレステロール(LDL-C)及び/又はトリグリセライド(TG)を低下させるための医薬組成物を製造するための、化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物の使用。
(40)ω−3脂肪酸がイコサペント酸(EPA)である、前記(39)に記載の使用。
(41)ω−3脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、前記(39)に記載の使用。
(42)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(39)〜(41)のいずれかに記載の使用。
(43)トリグリセライド(TG)の低下を必要とする疾患が、高トリグリセライド(TG)血症である、前記(39)〜(41)のいずれかに記載の使用。
(44)医薬組成物における化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−3脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である、前記(39)〜(43)のいずれかに記載の使用。
実施例1 ラットのVLDL-C及びTGに対する化合物AとEPAの併用効果
1.方法
Wisterラット(7週齢、雄、日本チャールスリバー(株))を実験に使用した。飽食下に頸静脈より採血し、血漿中TG、TC及び体重をもとに4群(N=8)に群分けした。翌日から、溶媒(0.5% メチルセルロース水溶液:MC)、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸(化合物A)及び/又はEPAを1日1回経口投与した。最終投与日の午後に、4時間絶食条件下でペントバルビタール麻酔下に採血し、血漿中のVLDL-CをUsuiらの方法(Usui S et al. Clin Chem. 46, 63-72, 2000.)により高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。また、TGは自動分析装置により、測定試薬クオリジェントTG(積水メディカル(株))を用いて測定した。相乗効果は、バルジの式(単剤Aの相対値と単剤Bの相対値との積よりも併用した群における相対値が小であれば相乗効果あり)により判定した。
2.群構成
第1群:Control
第2群:化合物A 0.1mg/kg
第3群:EPA 200mg/kg
第4群:化合物A 0.1mg/kgとEPA 200mg/kg
3.統計解析及びデータ処理法
結果は、平均値±標準偏差で示した。対照群と薬物投与群との比較はDunnettの多重比較検定で行い、危険率5%未満を有意差ありと判定した。
4.結果
VLDL-Cを測定した結果を図1に示す。また、VLDL-Cの各群の相対値を表1に示す。化合物Aの単独投与ではVLDL-Cに対する低下傾向が認められ、EPAの単独投与ではVLDL-Cに対して明らかな影響は認められなかったが、化合物A 0.1mg/kgとEPA 200mg/kgとの併用投与群では、有意(**:p<0.01、対コントロール)でかつ相乗的(Control群に対する、単剤A投与群の相対値と単剤B投与群の相対値との積(0.68×0.92=0.63)より併用した群における相対値(0.49)が小である)なVLDL-Cの低下が認められた(図1、表1)。
TGを測定した結果を図2に示す。また、TGの各群の相対値を表2に示す。化合物Aの単独投与ではTGに対する低下傾向が認められ、EPAの単独投与ではTGに対して明らかな影響は認められなかったが、化合物A 0.1mg/kgとEPA 200mg/kgとの併用投与群では、有意(*:p<0.05、対コントロール)でかつ相乗的(Control群に対する、単剤A投与群の相対値と単剤B投与群の相対値との積(0.82×1.10=0.90)より併用した群における相対値(0.676)が小である)なTGの低下が認められた(図2、表2)。これらの成績は、単剤では薬物治療に抵抗性を示す患者においても、本発明の薬剤及び医薬組成物が脂質異常改善作用を発揮することを示唆する。
1.方法
Wisterラット(7週齢、雄、日本チャールスリバー(株))を実験に使用した。飽食下に頸静脈より採血し、血漿中TG、TC及び体重をもとに6群(N=8)に群分けした。翌日から、溶媒(0.5% メチルセルロース水溶液:MC)、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸(化合物A)及び/又はEPAを1日1回経口投与した。最終投与日の午後に、4時間絶食条件下でペントバルビタール麻酔下に採血し、血漿中のLDL-CをUsuiらの方法(Usui S et al. Clin Chem. 46, 63-72, 2000.)により高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。相乗効果は、バルジの式(単剤Aの相対値と単剤Bの相対値との積よりも併用した群における相対値が小であれば相乗効果あり)により判定した。
2.群構成
第1群:Control
第2群:化合物A 0.1mg/kg
第3群:EPA 200mg/kg
第4群:化合物A 0.1mg/kgとEPA 200mg/kg
第5群:EPA 3000mg/kg
第6群:化合物A 0.1mg/kgとEPA 3000mg/kg
3.統計解析及びデータ処理法
結果は、平均値±標準偏差で示した。対照群と薬物投与群との比較はDunnettの多重比較検定で行い、危険率5%未満を有意差ありと判定した。
4.結果
各薬剤を投与した後のLDL-Cを測定した結果を図3に示す。また、LDL-Cの各群の相対値を表3に示す。化合物Aの単独投与ではLDL-Cに対する明らかな影響は認められず、EPAの単独投与ではLDL-Cに対して有意(*:p<0.05、対コントロール)ではあるが軽度の低下作用を認めた。ところが、驚くべきことに、化合物A 0.1mg/kgとEPA 200mg/kgとの併用投与群及び化合物A 0.1mg/kgとEPA 3000mg/kgとの併用投与群では、有意(***:p<0.001、対コントロール)でかつ相乗的(Control群に対する、単剤A 0.1mg/kg投与群の相対値と単剤EPA 200mg/kg投与群の相対値との積(1.02×0.84=0.86)より併用した群における相対値(0.73)が小である、及び単剤A 0.1mg/kg投与群の相対値と単剤EPA 3000mg/kg投与群の相対値との積(1.02×0.85=0.87)より併用した群における相対値(0.56)が小である)なLDL-Cの低下が認められた。この成績は、単剤では薬物治療に対する効果が弱い患者においても、本発明の薬剤及び医薬組成物が脂質異常改善作用を発揮することを示唆する。
Claims (11)
- (R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物、及びω−3脂肪酸又はそのエステル誘導体を含有してなる脂質異常症の予防及び/又は治療用医薬組成物。
- ω−3脂肪酸がイコサペント酸である、請求項1に記載の医薬組成物。
- ω−3脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 脂質異常症が、高LDLコレステロール血症及び/又は高トリグリセライド血症である、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- (R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−3脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- (R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物、及びω−3脂肪酸又はそのエステル誘導体を含有してなるLDLコレステロール及び/又はトリグリセライドを低下させるための医薬組成物。
- ω−3脂肪酸がイコサペント酸である、請求項6に記載の医薬組成物。
- ω−3脂肪酸のエステル誘導体がイコサペント酸エチルである、請求項6に記載の医薬組成物。
- LDL-Cの低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール血症である、請求項6〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
- トリグリセライドの低下を必要とする疾患が、高トリグリセライド血症である、請求項6〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
- (R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物とω−3脂肪酸又はそのエステル誘導体の質量比が、1:2000〜1:30000である請求項6〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
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