JP2018161147A - 中空繊維バイオリアクター中での幹細胞の増幅 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、中空繊維連続灌流バイオリアクター技術を使用して、多数の細胞を生産することに関する。前記細胞は、下記のうちの1つ以上により特徴付けられ得る、非胚性で幹性で非生殖性の細胞である:トランスフォームされることなく、培養中の増幅された複製および増幅された複製のマーカー、例えば、テロメラーゼ、多能性(pluripotentiality)マーカー、ならびに幅広い分化潜在能力。
中空繊維バイオリアクター技術は、高い密度の細胞増幅を得るのに使用されてきた。一般的に、細胞は、たくさんの中空繊維の内側および/または外側で増幅される。この設計により提供される表面積は広いので、この繊維を培養基材として使用することにより、(特に臨床用途の)多数の細胞の生産が可能になる。この技術は、まず、1970年代に、Knazekにより開発され、数多くの開発および改良がなされてきた。その基本的な概念は、栄養素、ガスおよび他の基本的な培地成分、ならびに、細胞老廃物を透過させるが、細胞を透過させず、そこで前記細胞が増幅し得る、繊維マトリクスを提供することである。
Prog 17:828−31(2001))を参照のこと。
Implementation」, Stem Cell Bioengineering,ParekkadanおよびYarmush編,pp.49−62(2009))には、自動化中空繊維バイオリアクターシステムを使用する、骨髄単核細胞および骨髄全体の両方由来の間葉系幹細胞のex vivo増幅のための方法が開示されている。前記システムは、滅菌された閉じられたループのコンピュータ制御された培地およびガス交換機に接続された合成中空繊維バイオリアクターを含んでいた。実験設定では、これにより、治療的用量の間葉系幹細胞を、少量の単一の骨髄吸引物から比較的短時間のうちに増殖することが可能であった。
本発明は、中空繊維バイオリアクターにおいて、本願明細書に記載の細胞を増幅することに関する。連続的な栄養素の供給と老廃代謝産物の除去のための連続灌流は、本発明の一態様である。所望の分泌分子の収集も、一態様である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ex vivoで細胞を増幅する方法であって、
a)該細胞を中空繊維基材に、該細胞が該基材に付着するように播種する工程;
b)該付着した細胞を、該基材上で増幅する工程;および
c)該増幅された細胞を、該基材から取り出す工程
を含み、該細胞が、非胚性で幹性で非生殖性の細胞であり、該細胞が、テロメラーゼを発現し、トランスフォームされておらず、正常な核型を有する、方法。
(項目2)
さらに、d)前記取り出された細胞を、同一または異なる基材に再度播種する工程;および、e)所望の数の増幅細胞に到達するまで、工程b)〜d)を繰り返す工程を含む、項目1記載の方法。
(項目3)
さらに、前記取り出された細胞を、被験体へ投与する工程を含む、項目2記載の方法。
(項目4)
前記中空繊維基材が、閉じられた連続灌流バイオリアクター内にある、項目1記載の方法。
(項目5)
前記細胞が、約10〜100倍に増幅される、項目3記載の方法。
(項目6)
前記中空繊維が、コーティングされている、項目1〜5に記載の方法。
(項目7)
前記コーティングが、フィブロネクチンである、項目6記載の方法。
(項目8)
繊維中の壁材が、PA/PAES/PVPである、項目7記載の方法。
(項目9)
工程(a)における前記細胞が、実質的に均質な集団を含む、項目1〜8に記載の方法。(項目10)
工程(a)が、組織由来の細胞を播種する工程を含み、該組織が、骨髄、臍帯血、臍帯基質、末梢血、胎盤、胎盤血、筋肉、脳、腎臓、または他の実質臓器から選択される、項目1〜8に記載の方法。
(項目11)
前記非胚性で幹性で非生殖性の細胞が、さらに、oct4、rex−1、rox−1またはsox−2のうちの1つ以上を発現する、項目1記載の方法。
(項目12)
前記非胚性で幹性で非生殖性の細胞が、内胚葉、外胚葉および中胚葉のうちの少なくとも2つの胚系統のうちの少なくとも1つの細胞タイプに分化し得る、項目1および項目11記載の方法。
(項目13)
前記非胚性で幹性で非生殖性の細胞が、内胚葉、外胚葉および中胚葉の胚系統のそれぞれのうちの少なくとも1つの細胞タイプに分化し得る、項目12記載の方法。
本発明は、本願明細書に記載の特定の方法論、プロトコルおよび試薬等に限定されず、したがって、変更してもよいことが理解されるべきである。本願明細書で使用される用語法は、特定の実施形態を説明することのみを目的としたものであり、開示された発明の範囲(これは、特許請求の範囲によってのみ規定される)を限定することを意図していない。
本願明細書では、「a」または「an」は、1つまたは1つより多く;少なくとも1つを意味する。複数形が本願明細書で使用される場合、それは一般的に、単数形を含む。
バイオリアクター、特に、組織再生プロセスに使用されるバイオリアクターは、周知である。例えば、参考として援用される、米国特許第6,306,169号;米国特許第6,197,575号;米国特許第6,080,581号;米国特許第5,677,355号;米国特許第5,433,909号;米国特許第5,898,040号を参照のこと。
前記細胞増殖システムの細胞増殖チャンバは、一般的に、第1の流体循環経路と第2の流体循環経路に別れる、複数の半透過性中空繊維から構成される中空繊維膜を含む。
本発明は、好ましくは、脊椎動物種、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、飼育動物(domestic animal)、家畜および他の非ヒト哺乳類の幹細胞を使用して実施され得る。前記幹細胞としては、以下に記載のそれらの細胞が挙げられるがこれらに限定されない。
最もよく研究されている幹細胞は、胚性幹細胞(ESC)である。なぜなら、ESCは、無制限の自己複製能および複能性分化能を有するからである。これらの細胞は、胚盤胞の内部細胞塊から誘導されるか、または、着床後胚の始原生殖細胞(胚性生殖細胞またはEG細胞)から誘導され得る。ES細胞およびEG細胞は、最初はマウスから誘導され、後に多くの異なる動物から誘導され、より最近になって、非ヒト霊長類およびヒトからも誘導された。マウスの胚盤胞または他の動物の胚盤胞に導入された場合、ESCは、その動物の全ての組織に寄与し得る。ES細胞およびEG細胞は、SSEA1(マウス)に対する抗体およびSSEA4(ヒト)に対する抗体によるポジティブ染色法により、同定され得る。例えば、米国特許第5,453,357号;米国特許第5,656,479号;米国特許第5,670,372号;米国特許第5,843,780号;米国特許第5,874,301号;米国特許第5,914,268号;米国特許第6,110,739号;米国特許第6,190,910号;米国特許第6,200,806号;米国特許第6,432,711号;米国特許第6,436,701号、米国特許第6,500,668号;米国特許第6,703,279号;米国特許第6,875,607号;米国特許第7,029,913号;米国特許第7,112,437号;米国特許第7,145,057号;米国特許第7,153,684号;および米国特許第7,294,508号を参照のこと。これらの各文献は、胚性幹細胞ならびに、それらの製造および増幅をする方法を教示することについて、参考として援用される。したがって、ESC、ならびにそれらの単離および増幅方法は、当該分野において周知である。
幹細胞は、ほとんどの組織で特定されている。おそらく、最も良く特徴決定されているのは、造血幹細胞(HSC)である。HSCは、細胞表面マーカーおよび機能的な特徴を使用して精製され得る、中胚葉由来の細胞である。HSCは、骨髄、末梢血、臍帯血、胎児肝臓、卵黄嚢から単離されている。HSCは、造血を開始し、複数の造血系統を発生させる。致死的な放射線を浴びた動物に移植された場合、HSCは、赤血球系好中球−マクロファージ、巨核球およびリンパ球造血細胞プールを再生息させ得る。HSCはまた、一部の自己複製細胞分裂を受けるように誘導され得る。例えば、米国特許第5,635,387号;米国特許第5,460,964号;米国特許第5,677,136号;米国特許第5,750,397号;米国特許第5,681,599号;および米国特許第5,716,827号を参照のこと。米国特許第5,192,553号には、ヒトの新生児または胎児の造血幹細胞または前駆細胞を単離するための方法が報告されている。米国特許第5,716,827号には、Thy−1+前駆細胞であるヒト造血細胞、および、in vitroでそれらを再生するための適切な増殖培地が報告されている。米国特許第5,635,387号には、ヒト造血細胞およびそれらの前駆体を培養するための方法およびデバイスが報告されている。米国特許第6,015,554号には、ヒトのリンパ球および樹状細胞を再構成する方法が記載されている。したがって、HSCならびにそれらの単離および増幅のための方法は、当該分野において周知である。
vivoで培養された場合、神経幹細胞は誘導されて、増殖するとともに種々のタイプのニューロンおよびグリア細胞へと分化し得る。脳内に移植された場合、神経幹細胞は、生着し得、そして神経細胞およびグリア細胞を生じ得る。例えば、Gage F.H.,Science,287:1433−1438(2000)、Svendsen S.N.ら、Brain Pathology,9:499−513(1999)および、Okabe S.ら、Mech Development,59:89−102(1996)を参照のこと。米国特許第5,851,832号には、脳組織から得られた多能性神経幹細胞が報告されている。米国特許第5,766,948号には、新生児脳半球から神経芽細胞を製造することが報告されている。米国特許第5,564,183号および米国特許第5,849,553号には、哺乳類の神経堤幹細胞の使用が報告されている。米国特許第6,040,180号には、哺乳類の多能性CNS幹細胞の培養からの、分化したニューロンのin vitroでの作製が報告されている。国際公開第98/50526号および国際公開第99/01159号には、神経上皮幹細胞、オリゴデンドロサイト−星状細胞前駆体および系統が拘束されたニューロン前駆体の作製および単離が報告されている。米国特許第5,968,829号には、胚前脳から得られた神経幹細胞が報告されている。したがって、神経幹細胞ならびにそれらの製造および増幅のための方法は、当該分野において周知である。
いくつかの異なる戦略、例えば、核移植、細胞融合および培養誘導再プログラム化が、分化細胞の胚性状態への変換を誘導するのに使用されてきた。核移植は、除核した卵母細胞内への体細胞核の注入を含み、これは、代理母へ移植されると、クローンを生じることができ(「生殖型クローニング」)、または、培養において外移植されると、遺伝的に一致した胚性幹(ES)細胞を生じさせることができる(「体細胞核移植」、SCNT)。体細胞とES細胞との細胞融合は、多能性ES細胞の全ての特性を示すハイブリッドの作製をもたらす。培養における体細胞の外移植は、多能性(pluripotent)または多能性(multipotent)であり得る不死の細胞株を選択する。現在、精原幹細胞は、出生後の動物に由来し得る唯一の多能性細胞供給源である。所定の因子による体細胞の形質導入は、多能性状態への再プログラム化を開始し得る。これらの実験的な取り組みは、幅広く概説されてきた(HochedlingerおよびJaenisch,Nature,441:1061−1067(2006)、ならびにYamanaka,S.,Cell Stem Cell,1:39−49(2007))。
体細胞核移植(SCNT)とも呼ばれる核移植(NT)は、ドナーの体細胞からの核を、除核した卵母細胞内に導入して、クローン化した動物(例えば、羊のドリー)を作製することを示す(Wilmutら、Nature,385:810−813(1997))。NTによる生きた動物の作製は、最終的に分化した細胞のものを含め、体細胞の後成的状態は、安定しているが、不可逆的には固定されているのではなく、新たな生物器官の発生に向かうことができる胚性状態に再プログラム化され得ることを実証した。胚発生および疾患に関わる基本的な後成的メカニズムを解明することについての刺激的な実験的取り組みを提供することに加えて、核クローニング技術は、患者特異的な移植医学に関して潜在的に興味深いものである。
体細胞核の未分化状態への後成的な再プログラム化は、胚細胞と体細胞との融合により生じたマウスハイブリッドにおいて実証されてきた。種々の体細胞と、胚性ガン腫細胞との間のハイブリッド(Solter,D.,Nat Rev Genet,7:319−327(2006))、胚性生殖(EG)細胞もしくはES細胞(ZwakaおよびThomson,Development,132:227−233(2005))との間のハイブリッドは、親の胚性細胞と多くの特性を共有し、このことは、多能性の表現型がこのような融合生成物において優先的であることを示す。マウス(Tadaら、Curr Biol,11:1553−1558(2001))についてと同様に、ヒトES細胞は、融合後に体細胞核を再プログラム化する潜在能力を有する(Cowanら、Science,309:1369−1373(2005);Yuら、Science,318:1917−1920(2006))。サイレントな多能性マーカー(例えば、Oct4)の活性化、または、不活性な体細胞X染色体の再活性化は、前記ハイブリッド細胞における体細胞ゲノムの再プログラム化についての、分子レベルでの証明を提供した。DNA複製は、融合後2日で最初に観察される多能性マーカーの活性化に必須であること(DoおよびScholer,Stem Cells,22:941−949(2004))、および神経幹細胞と融合された場合、ES細胞におけるNanogの強制的な過剰発現が、多能性を促進すること(Silvaら、Nature,441:997−1001(2006))が示唆されてきた。
多能性細胞は、胚供給源、例えば、割球および胚盤胞(ES細胞)の内部細胞塊(ICM)、胚盤葉上層(EpiSC細胞)、始原生殖細胞(EG細胞)および出生後精原幹細胞(「maGSCsm」「ES様」細胞)から誘導されている。下記の多能性細胞は、そのドナー細胞/組織と併せて、下記の通りである:単為生殖性(parthogenetic)ES細胞はマウス卵母細胞から誘導される(Narasimhaら、Curr Biol,7:881−884(1997));胚性幹細胞は割球から誘導されている(Wakayamaら、Stem Cells,25:986−993(2007));内部細胞塊細胞(供給源は該当なし)(Egganら、Nature,428:44−49(2004));胚性生殖細胞および胚性ガン腫細胞は始原生殖細胞から誘導されている(Matsuiら、Cell,70:841−847(1992));GMCS、maSSCおよびMASCは精原幹細胞から誘導されている(Guanら、Nature,440:1199−1203(2006);Kanatsu−Shinoharaら、Cell,119:1001−1012(2004);および、Seandelら、Nature,449:346−350(2007));EpiSC細胞は胚盤葉上層から誘導されている(Bronsら、Nature,448:191−195(2007);Tesarら、Nature,448:196−199(2007));単為生殖性(parthogenetic)ES細胞はヒト卵母細胞から誘導されている(Cibelliら、Science,295L819(2002);Revazovaら、Cloning Stem Cells,9:432−449(2007));ヒトES細胞はヒト胚盤胞から誘導されている(Thomsonら、Science,282:1145−1147(1998));MAPCは骨髄から誘導されている(Jiangら、Nature,418:41−49(2002);PhinneyおよびProckop,Stem Cells,25:2896−2902(2007));臍帯血細胞(臍帯血由来)(van de Venら、Exp Hematol,35:1753−1765(2007));神経細胞から誘導された神経球由来細胞(Clarkeら、Science,288:1660−1663(2000))。生殖細胞系統、例えば、PGCまたは精原幹細胞からのドナー細胞は、in vivoでは単能性であることが公知であるが、多能性ES様細胞(Kanatsu−Shinoharaら、Cell,119:1001−1012(2004))またはmaGSC(Guanら、Nature,440:1199−1203(2006))が、長期のin vitro培養後に単離され得ることが示された。これらの多能性細胞タイプの大部分は、in vitroで分化可能であり、奇形腫形成が可能であるのに対し、ES、EG、ECおよび精原幹細胞から誘導されたmaGCSまたはES様細胞のみが、より厳重な基準によっても、多能性であった。なぜなら、これらは、出生後キメラを形成することができ、生殖細胞系統に寄与することができたからである。近年、複能性成体精原幹細胞(MASC)が、成体のマウスにおける精巣の精原幹細胞から誘導され、これらの細胞は、ES細胞の発現プロファイルとは異なる(Seandelら、Nature,449:346−350(2007))が、着床後マウス胚の胚盤葉上層から誘導したEpiSC細胞に類似する(Bronsら、Nature,448:191−195(2007);Tesarら、Nature,448:196−199(2007))発現プロファイルを有した。
TakahashiおよびYamanakaは、体細胞を再プログラム化してES様状態に戻すことを報告した(TakahashiおよびYamanaka,Cell,126:663−676(2006))。彼らは、マウス胚性線維芽細胞(MEF)および成体線維芽細胞を、4つの転写因子(Oct4、Sox2、c−mycおよびKlf4)のウイルス媒介形質導入、その後のOct4の標的遺伝子であるFbx15(図2A)の活性化に関する選択の後、多能性ES様細胞へと成功裏に再プログラム化した。活性化されたFbx15を有した細胞は、iPS(誘導多能性幹)細胞を作られ、奇形腫を形成するその能力により多能性であることを示したが、生きたキメラを生じさせることはできなかった。この多能性状態は、形質導入されたOct4遺伝子およびSox2遺伝子の連続的なウイルス発現に依存した。一方、内在性のOct4遺伝子およびNanog遺伝子は、発現されないか、または、ES細胞中より低いレベルで発現されるかのいずれかであり、それらの各プロモーターは、大部分がメチル化されていることが見出された。このことは、Fbx15−iPS細胞がES細胞に相当しなかったが、再プログラム化の不完全な状態を示し得るとの結論と一致する。遺伝実験により、Oct4およびSox2が多能性に必須であることが確立されているが(ChambersおよびSmith,Oncogene,23:7150−7160(2004);Ivanonaら、Nature,442:533−538(2006);Masuiら、Nat Cell Biol,9:625−635(2007))、再プログラム化における2つのガン遺伝子c−mycおよびKlf4の役割は、それほど明確ではない。これらのガン遺伝子の一部は、実際には、再プログラム化には必ずしも重要ではないかもしれず、なぜなら、マウスおよびヒトの両方のiPS細胞は、低効率においてではあるが、c−mycの形質導入なしでも得られているからである(Nakagawaら、Nat Biotechnol,26:191−106(2008);Werningら、Nature,448:318−324(2008);Yuら、Science,318:1917−1920(2007))。
ヒトMAPCは、米国特許第7,015,037号に記載されている。MAPCは、他の哺乳類で同定された。ネズミMAPCも、例えば、米国特許第7,015,037号に記載されている。ラットMAPCも、米国特許第7,838,289号に記載されている。
MAPCの単離方法は、当該分野において公知である。例えば、米国特許第7,015,037号を参照のこと。そしてこれらの方法は、MAPCの特徴決定(表現型)とともに、本願明細書に参考として援用される。MAPCは、骨髄、胎盤、臍帯および臍帯血、筋肉、脳、肝臓、脊髄、血液または皮膚が挙げられるがこれらに限定されない、複数の供給源から単離され得る。このため、骨髄吸引物、脳または肝臓の生検、および他の臓器を取得し、これらの細胞で発現される(または発現されない)遺伝子に依拠して、当業者が利用可能なポジティブ選択技術またはネガティブ選択技術(例えば、参考として本願明細書に援用される上記参照した出願に開示のものなどの機能的または形態学的なアッセイによる)を使用して、前記細胞を単離することが可能である。
MAPCは、共通の白血球抗原CD45も赤芽球特異的グリコホリン−A(Gly−A)も発現しない。前記細胞の混合集団は、Ficoll Hypaque分離に供された。次いで、前記細胞は、抗CD45抗体および抗Gly−A抗体を使用するネガティブ選択に供され、CD45+およびGly−A+の細胞の集団が枯渇させられ、次いで、残ったおおよそ0.1%の骨髄単核細胞が回収された。細胞は、フィブロネクチンでコーティングされたウェルにもプレーティングされ、以下に記載のように、2〜4週間培養されて、CD45+およびGly−A+の細胞を枯渇させ得た。付着骨髄細胞の培養では、多くの付着間質細胞は、細胞倍加およそ30で複製老化を受け、より均質な細胞集団が増幅し続け、長いテロメアを維持する。
さらなる実験において、MAPCを培養する密度は、約100細胞/cm2または約150細胞/cm2〜約10,000細胞/cm2(約200細胞/cm2〜約1500細胞/cm2〜約2000細胞/cm2が挙げられる)変動し得る。前記密度は、種の間で変動し得る。さらに、最適な密度は、培養条件および細胞の供給源によって変動し得る。培養条件とび細胞との所定のセットについて最適な密度を決定することは、当業者の技術範囲内である。
以下に列記された全ての前記成分について、これらの成分の教示について参考として援用される、米国特許第7,015,037号を参照のこと。
米国特許第7,015,037号は、薬学的製剤を教示することについて参考として援用される。ある実施形態では、細胞集団は、送達に適合されかつ適切である(すなわち、生理学的に適合性の)組成物内に存在する。
本質的に米国特許出願公開第2008/0220523号およびAntwilerらに記載のとおりの細胞増幅システムを、MultiStemのインプット集団を増幅するのに使用した。MultiStemは、実質的に均質な集団である。前記システムを、Quantum CESと命名した。Quantum CESは、自系増幅に特に有用な卓上増幅システムを提供した(しかし、Quantum CESは、同種異系増幅にも有用である。)。本願に示される結果に基づいて、108個より多くの細胞が、1つのドナーから取得され得る。
上記細胞増幅システムを、骨髄単核細胞由来のMultiStemを産生するのに使用した。増幅結果を、図6に示す。1つの可能性のあるレジメンでは、骨髄吸引物から開始して17日以内に、MultiStemマスター細胞バンクを作製可能である。これは、骨髄から15回の集団倍加までの1回の実行およびこの収集物が18.5回の集団倍加を達成するまでの増幅の実行を必要とし、そして平均10回の実行によりマスター細胞バンクが作製される(2000万個の細胞のバイアル200本)。次いで、これら200本のバイアルを、作業細胞バンクを作製するのに使用し得る。この概略図を、図7に示す。しかし、前記マスター細胞バンクは、例えば、10倍多い細胞までまたは10倍少ない細胞まで増加または減少させられ得る。
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- 明細書および図面に記載の組成物、方法またはシステム。
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