JP2018158897A - コラゲナーゼmmp1及び3の産生抑制剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】新規なコラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制剤を提供すること。【解決手段】有効成分として3HB(R−3ヒドロキシ酪酸)を含有するコラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制剤。【選択図】なし
Description
本発明は、コラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制剤に関する。
従来より、皮膚の老化に伴う変化(しわ、くすみ、きめの消失、弾力性の低下等)の原因として、コラーゲンやエラスチン等の真皮マトリックスの線維減少や変性等が知られている。この変化を誘導する因子として、コラゲナーゼMMP1(マトリックスメタロプロテアーゼ)は、皮膚の真皮マトリックスの主な構成成分であるコラーゲンを分解する酵素として知られているが、その発現は紫外線の照射により大きく増加し、コラーゲンの減少変性の原因となり、皮膚のシワの形成等の大きな要因の一つになると考えられている。コラゲナーゼMMP1の活性を阻害すると、コラーゲンを保護して真皮マトリックスを保護し、皮膚の老化を防ぐことにつながる。
上記実情を受け、従来、コラゲナーゼMMP1の活性阻害物質として、アセンヤク、柿、ワレモコウ、ペパーミント等の植物抽出物が有効であることが報告されている(特許文献1参照)。
しかし、特許文献1によると、具体的な物質レベルで有効性が確認されたものではなく、また、より皮膚の老化の予防や改善作用に優れ、かつ安全性の高いコラゲナーゼMMP1の活性阻害剤の開発が望まれており、コラゲナーゼMMP1の活性阻害剤をより安定的に大量に提供するには、より入手容易で、安定供給可能な、コラゲナーゼMMP1の活性阻害物質を探索することが望まれている。一方、ヒト線維芽細胞におけるMMP1の産生量そのものを抑制すれば、コラーゲンの保護につながるものと考えられる。
したがって、本発明は上記実状に鑑み、新規なコラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制剤を提供することを目的とする。
上記目的を達成するための本発明のコラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制剤の特徴構成は、有効成分として3HB(R−3ヒドロキシ酪酸)を含有する点にある。
また、ヒト線維芽細胞におけるコラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制に用いられるものであってもよく、ヒト線維芽細胞が老化したヒト線維芽細胞であってもよい。
さらに、コラゲナーゼMMP1及び3産生抑制剤は、内服用であってもよい。
ここで、3HB(R−3ヒドロキシ酪酸)を0.01質量%以上25質量%以下含有することができる。
また、ヒト線維芽細胞におけるコラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制に用いられるものであってもよく、ヒト線維芽細胞が老化したヒト線維芽細胞であってもよい。
さらに、コラゲナーゼMMP1及び3産生抑制剤は、内服用であってもよい。
ここで、3HB(R−3ヒドロキシ酪酸)を0.01質量%以上25質量%以下含有することができる。
本発明者らは、鋭意研究の結果、3HBがヒト線維芽細胞(特に、老化したヒト繊維芽細胞)において、コラーゲン分解酵素MMP1の産生抑制効果を示すとともに、MMP1の活性化因子であるコラーゲン分解酵素MMP3に対しても産生抑制効果を有することを実験的に明らかにして、本発明を完成するに至った。なお、MMPは、マトリックスメタロプロテアーゼの略称である。
すなわち、3HBにより、MMP1と同時にMMP3の産生を抑制することで、より効果的なコラーゲン分解の抑制が期待できる。また、この時3HB添加でMMP1のインヒビターTIMP1の発現に影響はないことから、インヒビターTIMP1が有する阻害機能(MMP1のコラーゲン分解活性の阻害機能)は有効に働くものと考えられる。
なお、「有効成分」とは、全成分中で所望の効果の発現に寄与する基本的な成分を意味するものであり、「有効成分として含有する」とは、上記基本的な成分が所望の効果の発現に寄与していると確認しうるに足る量を含んでいることを意味するものである。
なお、「有効成分」とは、全成分中で所望の効果の発現に寄与する基本的な成分を意味するものであり、「有効成分として含有する」とは、上記基本的な成分が所望の効果の発現に寄与していると確認しうるに足る量を含んでいることを意味するものである。
このようなコラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制剤は、内服、外用いずれの形態でも用いることができ、たとえば、化粧水、乳液、クリーム、錠剤、清涼飲料水のような形態で用いることができる。
また、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、美白剤、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。
その他、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸およびその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、カリンの果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等の薬剤、ビタミンC、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類なども適宜配合することができる。
また、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、美白剤、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。
その他、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸およびその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、カリンの果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等の薬剤、ビタミンC、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類なども適宜配合することができる。
したがって、皮膚の線維を保護し、皮膚の老化の予防や改善作用に優れるコラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制剤を提供することができた。
以下に、本発明のコラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制剤を説明する。尚、以下に好適な実施例を記すが、これら実施例はそれぞれ、本発明をより具体的に例示するために記載されたものであって、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において種々変更が可能であり、本発明は、以下の記載に限定されるものではない。
本発明の実施例にかかるコラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制剤は、有効成分として3HB(R−3ヒドロキシ酪酸)を含有するものである。
〔3HB〕
3HBは、3HB生産性のハロモナス菌を添加した発酵プロセスを行い、得られた発酵液からハロモナス菌を分離除去し、精製することにより得られる。発酵プロセスは、果汁等の糖質栄養源を含有する原料液に、3HB生産性のハロモナス菌をそのまま添加し、好気発酵、嫌気発酵を順に行うプロセス(特開2013−081403号公報等参照)として実施することができる。これにより、糖質が3HBに変換され、3HBが発酵液中に生産されることになる。
3HBは、3HB生産性のハロモナス菌を添加した発酵プロセスを行い、得られた発酵液からハロモナス菌を分離除去し、精製することにより得られる。発酵プロセスは、果汁等の糖質栄養源を含有する原料液に、3HB生産性のハロモナス菌をそのまま添加し、好気発酵、嫌気発酵を順に行うプロセス(特開2013−081403号公報等参照)として実施することができる。これにより、糖質が3HBに変換され、3HBが発酵液中に生産されることになる。
なお3HBの製造工程は、上記微生物によるものによらず、他の生物学的手法で製造するものであってもよいし、化学的に合成するものであってもよい。
〔コラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制効果〕
(1) セネッセンス細胞の調製
ヒト皮膚線維芽細胞の老化モデルを過酸化水素処理により調製した。調製方法を以下に記載する。
<1>ヒト皮膚線維芽細胞を100mmのディッシュに4.4×106 個播種し、CO2インキュベータで一晩静置した。
<2>上清を除去後、100μMの過酸化水素を含有するD−MEM培地に交換し、1時間、CO2インキュベータで静置した。静置後、上清を除去し10%FBSを含有するD−MEM培地に交換し、CO2インキュベータで一晩静置した。
<3><2>の工程を4日間連続して実施した。
<4>上清除去後、100μMの過酸化水素を含有するD−MEM培地に交換し、1時間CO2インキュベータで静置した。静置後、上清を除去し10%FBSを含有するD−MEM培地に交換し、60時間、CO2インキュベータで静置した。
<5>細胞でセネッセンスが起こっているかどうかは、セネッセンスで特異的に発現するβ―ガラクトシダーゼを検出することで判断した。β―ガラクトシダーゼの検出には細胞内SA β−Gal染色キット(コスモバイオ)を用いた。
(1) セネッセンス細胞の調製
ヒト皮膚線維芽細胞の老化モデルを過酸化水素処理により調製した。調製方法を以下に記載する。
<1>ヒト皮膚線維芽細胞を100mmのディッシュに4.4×106 個播種し、CO2インキュベータで一晩静置した。
<2>上清を除去後、100μMの過酸化水素を含有するD−MEM培地に交換し、1時間、CO2インキュベータで静置した。静置後、上清を除去し10%FBSを含有するD−MEM培地に交換し、CO2インキュベータで一晩静置した。
<3><2>の工程を4日間連続して実施した。
<4>上清除去後、100μMの過酸化水素を含有するD−MEM培地に交換し、1時間CO2インキュベータで静置した。静置後、上清を除去し10%FBSを含有するD−MEM培地に交換し、60時間、CO2インキュベータで静置した。
<5>細胞でセネッセンスが起こっているかどうかは、セネッセンスで特異的に発現するβ―ガラクトシダーゼを検出することで判断した。β―ガラクトシダーゼの検出には細胞内SA β−Gal染色キット(コスモバイオ)を用いた。
(2) 3HB添加試験
正常細胞または調製したセネッセンス細胞を96ウェルプレートに,1ウエルあたり2×104個播種した。播種24時間後に500mg/Lの3HBを含有するD−MEM培地に交換し,更に24時間培養を実施した。
正常細胞または調製したセネッセンス細胞を96ウェルプレートに,1ウエルあたり2×104個播種した。播種24時間後に500mg/Lの3HBを含有するD−MEM培地に交換し,更に24時間培養を実施した。
(3) RNAの調製
RNAの抽出は、QuickGene RNA cultured cell kit S(クラボウ)を用いて実施した。
RNAの抽出は、QuickGene RNA cultured cell kit S(クラボウ)を用いて実施した。
(4) DNAチップ解析
皮膚チップおよび酸化ストレス・アンチエイジングチップ(三菱レイヨン)を用いてDNAチップ解析を実施した。
3HBを添加せず培養した(表1中「無添加」)正常細胞におけるコラゲナーゼMMP1の発現量を基準値(1)とし、当該基準値に対する3HBを添加せず培養したセネッセンス細胞のコラゲナーゼMMP1(表1中「MMP1」)の発現量の割合、及び、当該基準値に対する3HBを添加し培養した(表1中「3HB添加」)正常細胞、セネッセンス細胞のコラゲナーゼMMP1の発現量の比をそれぞれ測定した。その結果を表1に示す。
同様に、3HBを添加せず培養した(表1中「無添加」)正常細胞におけるコラゲナーゼMMP3(表1中「MMP3」)の発現量を基準値(1)とし、当該基準値に対する3HBを添加せず培養したセネッセンス細胞のコラゲナーゼMMP3の発現量の割合、及び、当該基準値に対する3HBを添加し培養した(表1中「3HB添加」)正常細胞、セネッセンス細胞のコラゲナーゼMMP3の発現量の比をそれぞれ測定した。その結果を表1に示す。
皮膚チップおよび酸化ストレス・アンチエイジングチップ(三菱レイヨン)を用いてDNAチップ解析を実施した。
3HBを添加せず培養した(表1中「無添加」)正常細胞におけるコラゲナーゼMMP1の発現量を基準値(1)とし、当該基準値に対する3HBを添加せず培養したセネッセンス細胞のコラゲナーゼMMP1(表1中「MMP1」)の発現量の割合、及び、当該基準値に対する3HBを添加し培養した(表1中「3HB添加」)正常細胞、セネッセンス細胞のコラゲナーゼMMP1の発現量の比をそれぞれ測定した。その結果を表1に示す。
同様に、3HBを添加せず培養した(表1中「無添加」)正常細胞におけるコラゲナーゼMMP3(表1中「MMP3」)の発現量を基準値(1)とし、当該基準値に対する3HBを添加せず培養したセネッセンス細胞のコラゲナーゼMMP3の発現量の割合、及び、当該基準値に対する3HBを添加し培養した(表1中「3HB添加」)正常細胞、セネッセンス細胞のコラゲナーゼMMP3の発現量の比をそれぞれ測定した。その結果を表1に示す。
表1の結果より、3HBにはヒト線維芽細胞におけるコラゲナーゼMMP1及び3の生成抑制効果があり、特にセネッセンス細胞(老化したヒト線維芽細胞)において抑制効果が高いことが分かった。よって、3HBを有効成分として含有するコラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制剤を用いることで、老化したヒト線維芽細胞におけるコラーゲンの分解を効果的に抑制し、皮膚の老化を防ぐことが期待できることが分かった。
このようなコラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制剤は、下記表2〜6のような組成物として調整され、化粧水、乳液、クリーム、錠剤、清涼飲料水の形態で用いられる。
上述の通り、有効成分として3HB(R−3ヒドロキシ酪酸)を含有する化粧水、乳液、クリーム、錠剤、清涼飲料水などのコラゲナーゼMMP1及び3産生抑制剤は、いずれもヒト線維芽細胞(特に、老化したヒト線維芽細胞)におけるコラーゲンの分解を効果的に抑制し、皮膚の老化を防ぐことが期待できる。
また、当該コラゲナーゼMMP1及び3産生抑制剤は、3HB(R−3ヒドロキシ酪酸)を0.01質量%以上25質量%以下含有することが好ましい。
さらに、当該コラゲナーゼMMP1及び3産生抑制剤は、錠剤や清涼飲料水等のように内服用であってもよく、この場合、3HB(R−3ヒドロキシ酪酸)を5質量%以上25質量%以下含有することが好ましい。
また、当該コラゲナーゼMMP1及び3産生抑制剤は、3HB(R−3ヒドロキシ酪酸)を0.01質量%以上25質量%以下含有することが好ましい。
さらに、当該コラゲナーゼMMP1及び3産生抑制剤は、錠剤や清涼飲料水等のように内服用であってもよく、この場合、3HB(R−3ヒドロキシ酪酸)を5質量%以上25質量%以下含有することが好ましい。
本発明によると、皮膚の線維を保護し、皮膚の老化の予防や改善作用に優れるコラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制剤を提供することができた。
Claims (5)
- 有効成分として3HB(R−3ヒドロキシ酪酸)を含有する、コラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制剤。
- ヒト線維芽細胞におけるコラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制に用いられる、請求項1に記載のコラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制剤。
- 前記ヒト線維芽細胞が老化したヒト線維芽細胞である、請求項2に記載のコラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制剤。
- 内服用に用いられる、請求項1から3のいずれか一項に記載のコラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制剤。
- 3HB(R−3ヒドロキシ酪酸)を0.01質量%以上25質量%以下含有する、請求項1から4のいずれか一項に記載のコラゲナーゼMMP1及び3の産生抑制剤。
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---|---|---|---|---|
JP2001505877A (ja) * | 1996-10-31 | 2001-05-08 | バイエル・コーポレーシヨン | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤としての置換4―ビフェニル―4―ヒドロキシ酪酸誘導体 |
JP2002539229A (ja) * | 1999-03-18 | 2002-11-19 | ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ | 皮膚化粧品組成物 |
JP2016512207A (ja) * | 2013-03-12 | 2016-04-25 | ティーデルタエス リミテッド | 皮膚の保護に使用するための化合物 |
JP2019533010A (ja) * | 2016-09-21 | 2019-11-14 | チェイン バイオテクノロジー リミテッド | 炎症性疾患を処置するための組成物および方法ならびにプロバイオティック組成物 |
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千葉 卓哉 ほか: "老化抑制および老化関連疾患治療薬としてのカロリー制限模倣物", 医学のあゆみ, vol. 253, no. 9, JPN6020041257, 30 May 2015 (2015-05-30), pages 745 - 750, ISSN: 0004377597 * |
盤若 明日香 ほか: "ケトン体(3−ヒドロキシ酪酸)の化粧品としての効能", 日本農芸化学会大会講演要旨集, vol. 3B09a03, JPN6020041255, 5 March 2017 (2017-03-05), ISSN: 0004377596 * |
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