JP2019533010A - 炎症性疾患を処置するための組成物および方法ならびにプロバイオティック組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、対象における炎症性疾患、障害または状態、特に炎症性腸疾患(IBD)および/または結腸直腸癌などの消化管の炎症性疾患、障害または状態の処置方法に使用するための3−ヒドロキシ酪酸(3−HB)またはその塩に関する。本発明はまたここに記載する組成物を含むプロバイオティック組成物および消化器障害の処置のための該組成物の使用にも関する。
炎症は、感染、毒物暴露または細胞傷害の部位での白血球および血漿タンパク質の蓄積および活性化が関与する、免疫系の複雑な反応である。炎症は、感染制御および組織修復促進における保護機能としても働くが、組織損傷および疾患も引き起こし得る。IBD、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎は、異常な腸管炎症応答を伴う。制御されない炎症はまた腸管で腫瘍形成も駆動し、IBDを有する患者の結腸直腸癌を発症するリスクは上昇する。
第一の態様において、本発明は、対象における炎症性疾患、障害または状態を処置する方法において使用するための3−ヒドロキシ酪酸(3−HB)またはその塩を提供する。
ここに記載する本発明は、3−HB、特に(R)−異性体(R)−3−ヒドロキシブチレート((R)−3−HB)が腸管細胞から産生される多数の種々の炎症性サイトカインおよびシグナル伝達分子に作用する強力な抗炎症剤であるとの、本願発明者らの驚くべき発見に基づく。特に、本発明者らは、炎症を起こした腸管組織において、3−HBが特定の炎症誘発性サイトカインおよびタンパク質(例えばTNF−α、IL−23、IL−6、IL−1β、IL−12およびMMP9)を下方制御し、特定の抗炎症性サイトカイン(例えばIL−10、TGF−β1)を上方制御することを示した。関与するサイトカインおよびタンパク質は、多数の炎症性疾患、障害または状態、特にIBDを含む胃腸管における炎症(例えばクローン病、潰瘍性大腸炎および結腸直腸癌)と関連付けられている。
ある実施態様において、3−HBを胃腸管に送達する医薬組成物は、3−HBを産生できる生物学的送達系を含む。
クロストリジウム属(分類群1)由来の細菌であり、組成物に包含させるための好ましい種は、クロストリジウム・アセトブチリカム(C. acetobutylicum)、クロストリジウム・アルブスチ(C. arbusti)、クロストリジウム・オーランチブチリカム(C. aurantibutyricum)、クロストリジウム・ベイジェリンキ(C. beijerinckii)、クロストリジウム・セルロボランス(C. cellulovorans)、クロストリジウム・セルロリティカム(C. cellulolyticum)、クロストリジウム・サーモセラム(C. thermocellum)、クロストリジウム・サーモブチリカム(C. thermobutyricum)、クロストリジウム・パストゥリアヌム(C. pasteurianum)、クロストリジウム・クルイベリ(C. kluyveri)、クロストリジウム・ノービイ(C. novyi)、クロストリジウム・サッカロブチリカム(C. saccharobutylicum)、クロストリジウム・サーモスクシノゲネス(C. thermosuccinogenes)、クロストリジウム・サーモパルマリウム(C. thermopalmarium)、クロストリジウム・サッカロリティカム(C. saccharolyticum)、クロストリジウム・サッカロパーブチルアセトニカム(C. saccharoperbutylacetonicum)、クロストリジウム・チロブチリカム(C. tyrobutyricum)、クロストリジウム・テタノモーファム(C. tetanomorphum)、クロストリジウム・マグナム(C. magnum)、クロストリジウム・リュングダリイ(C. ljungdahlii)、クロストリジウム・オートエタノゲナム(C. autoethanogenum)、クロストリジウム・ブチリクム(C. butyricum)、クロストリジウム・プニセウム(C. puniceum)、クロストリジウム・ディオリス(C. diolis)、クロストリジウム・5ホモプロピオニカム(C. 5 homopropionicum)および/またはクロストリジウム・ロゼウム(C. roseum)を含むが、これらに限定されない;
クリステンセネラ属、ユーバクテリウム属およびラクノスピラ属(分類群XIVa)由来の細菌であり、組成物に包含させるための好ましい種は、ロゼブリア・インテスティナリス(Roseburia intestinalis)、ロゼブリア・ブロミ(Roseburia bromii)、ユウバクテリウム・レクターレ(Eubacterium rectale)、ユウバクテリウム・ハリイ(Eubacterium hallii)、アナエロスティペス種(Anaerostipes spp.)、ブチリビブリオ種(Butyrivibrio spp.)および/またはコプロコッカス種(Coprococcus spp.)を含むがこれらに限定されない;および
ルミノコッカス属(分類群IV)由来の細菌であり、組成物に包含させるための好ましい種は、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツィ(Faecalibacterium prausnitzii)を含むが、これに限定されない。
本組成物は、動物給餌製品に餌添加物として取り込まれ得る。
1) 遺伝子合成
遺伝子カプリアビダス・ネカトールphaBを、クロストリジウム綱に対してコドン最適化した。図2は、Gene Art(登録商標)(Thermo Fisher Scientific)により合成されたコドン最適化配列の一例を示す。
phaBを、標準クローニング技法を使用してクロストリジウム・スポロゲネスPfdxプロモーター制御下にプラスミドpMTL83251にクローニングし、プラスミドpMTL83251_pfdx_phaBを得た(図3)。
プラスミドpMTL83251_pfdx_phaBを、コンジュゲーションドナーとして大腸菌CA434を使用して、クロストリジウム・ブチリクムATCC19398/DSM10702にコンジュゲートした。株特異的コンジュゲーションプロトコールを適用した。簡潔には、プラスミドpMTL83251_pfdx_phaBを担持する大腸菌およびクロストリジウム・ブチリクムCA434の一夜培養物を、それぞれ、9ml LBおよびRCブロスに接種した。OD600が0.5〜0.7に到達するまで、培養物を増殖させた。1mlの大腸菌培養物を遠沈させ、ペレットを200μl熱ショック(50℃、10分)クロストリジウム・ブチリクム培養物と混合した。細胞混合物を非選択的RCMプレートにスポットし、一夜インキュベートした。インキュベート混合物を500μl 新鮮RCMに再懸濁させ、10μg/ml エリスロマイシンを含む選択培地に播種した。得られた接合完了体内のプラスミドの存在を、プラスミド特異的プライマーを使用するPCRにより確認した。
増殖法
1L当たり酵母抽出物13g、ペプトン10g、可溶性デンプン1g、塩化ナトリウム5.0g、酢酸ナトリウム3g、システイン塩酸塩0.5g、炭水化物2%を含むRCブロスを使用した。炭酸カルシウム10g/Lを、液体培養物にpH制御のために添加した。固体培地は15g/L寒天を含んだ。
形質転換体を、種培養(RCブロス)で一夜、37℃で増殖させた。2%グルコースを含む100ml RCブロスを、0.05〜0.1の出発ODまで接種した。株を、必要な抗生物質の存在下、37℃で嫌気性に増殖させた。代謝解析用サンプルを一定間隔で取った。
操作されたクロストリジウム・ブチリクム(CHN−1)の培養上清を、3−HBアッセイキット(Sigma Aldrich)を使用して(R)−3−HBおよび(S)−3−HBについて解析した。phaBを発現する株は、(R)−3−HBのみを産生した。CHN−1および天然クロストリジウム・ブチリクムの培養上清を、HPLC−RIを使用して、SCFAsおよび(R)−3−HBの産生についても解析した。クロストリジウム・ブチリクムのphaB発現株(CHN−1)は、図4Bに示すとおり、24時間増殖後約187mg/L産生された。野生型クロストリジウム・ブチリクム株は、図4Aに示すとおり、ブチレートおよびアセテートのみを産生した。
Zacol NMX(登録商標)は、MMX(登録商標)テクノロジーに基づき、結腸向けの栄養補助食品(機能性食品)である。これは、酪酸のカルシウム塩とイヌリンを組み合わせるMMX(登録商標)テクノロジーの提供に基づく、製品である。NMX(登録商標)は、MMX(登録商標)テクノロジーの機能性食品版である。錠剤は、カルシウム3−HB(0.307g)、マルトデキストリン、イヌリン(0.250g)、ソルビトール、ヒプロメロース、微結晶セルロース、加工コーンスターチ、クエン酸、コロイド状シリカ水和物、タルク、シェラック、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、レシチン、二酸化チタン、ヒドロキシプロピル、トリエチルシトレート;芳香:バニリンを含む。
BioCare形式。カプセルは、1815mg 3−HB、243mg水酸化カルシウム、123mg水酸化マグネシウム、中鎖トリグリセリド、カプセル殻(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、固化防止剤(二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウム)を含む。1カプセルを1日3回食後に、または専門家の指示に従って、摂取する。
クロストリジウム・ブチリクムの胞子形成
発酵と同じ培養培地および接種技法を使用した。サンプルを、実験開始時および72時間にわたり一定間隔で採取し、栄養細胞対胞子の比を決定した。胞子の計数のために、サンプルを65℃で30分熱処理して、あらゆる栄養細胞を死滅させた。同時に、総CFUカウント(栄養細胞+胞子)の計数のために取ったサンプルを、培地におけるさらなる増殖を阻止するためにベンチに置いた。次いで、熱処理および非熱処理サンプルを連続的に希釈し、野生型について非選択培地および操作された株について選択培地に、トリプリケートで20μLの個別スポットに植種した。37℃で嫌気性に一夜インキュベーション後、CFU/mLを決定した。図5A〜Bは、72時間にわたる胞子の発生を示す。図6は、72時間にわたる培養における総CFU中の胞子のパーセンテージを示す。
錠剤製剤は、コーンスターチ、ラクトース、水和ケイ酸マグネシウム、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびスクロースを含む。
操作されたクロストリジウム・ブチリクム(CHN−1)の胞子を、pH制御実験室規模バイオリアクターで産生した。株を、バイオリアクターに接種前、窒素および二酸化炭素フラッシュ嫌気性ワークステーションで37℃で取り扱った。
CHN−1を、胞子ストックから強化クロストリジウム寒天(Sigma-Aldrich, UK)プレートで増殖させた。単一コロニーを、改変強化クロストリジウム(RC)ブロス(1リットル当たり酵母13g、ペプトン10g、デンプン1g、NaCl 5g、CH3COONa 3g、システイン塩酸塩0.5g、CaCO3 10g、グルコース20g)の摂取に使用し、次いでそれを改変RCブロスで100〜10−8に連続的に希釈した。8〜12時間後、1:10希釈を、1日培養に最高希釈一夜培養増殖(通常10−6)から新鮮改変RC中で調製した。1日培養を、一般に血清ボトルに移す前、1 1/2〜2時間増殖させた。血清ボトルにゴム栓で蓋をして、嫌気生育を維持した。血清ボトルからの細菌培養を使用して、バイオリアクターに1:10で摂取した。改変RCを含むバイオリアクターを、必要に応じて、125rpm撹拌および6L/時間N2フラッシングしながら、3M 無菌KOHで6.5にpH制御した。バイオリアクターを、ずっと37℃に維持した。細胞塊を24時間後に採取し、4℃で保存し、その後精製した。栄養細胞を、65℃での熱処理により破壊した。精製は、無菌脱イオン水と、5000×gで20分の遠心分離を使用する反復洗浄工程を伴った。胞子を、改良型ノイバウエル血球計数機を使用して計数し、生存胞子数をRC寒天上のコロニー形成単位により評価した。
実験は、トリプリケートで4つの異なる条件を含んだ:i)濾過滅菌糞便懸濁液およびCHN−1を接種;ii)濾過滅菌糞便懸濁液、CHN−1およびグルコース(1g/L)を接種;iii)糞便懸濁液およびCHN−1を接種;およびiv)糞便懸濁液を接種。バイオリアクターを37℃に維持し、90rpmの連続混合を適用した。サンプルを、接種後t=0時間、2時間、4時間、6時間、24時間、30時間および48時間に解析のために取った。
胞子の発芽、増殖およびCHN−1の代謝活性を、1)選択培地上のコロニー形成単位;2)pH低下;3)SCFA産生;および4)(R)−3−HBの産生により評価した。5)CHN−1の検出は、クロストリジウム・ブチリクム16s−23s遺伝子間スペーサー領域の検出およびphaBの検出のための2つの特異的PCRプロトコールを使用して実施した。
図7に示すとおり、濾過滅菌糞便懸濁液およびCHN−1をグルコースを伴いまたは伴わずに接種したそれぞれのリアクターで計数した生細胞数に有意差はなかった。CHN−1および糞便懸濁液を接種したバイオリアクターにおいて、実験の最初の6時間について生細胞数の恒常的な増加があり、CHN−1の発芽および増殖を示した。24時間後、糞便懸濁液を接種したものと比較して、濾過滅菌糞便懸濁液を接種したバイオリアクターでCHN−1の生細胞数が統計的に有意な高値であり(p<0.05)、これらのバイオリアクターで糞便細菌叢とCHN−1の競合があったことを示した。CHN−1を接種しなかったバイオリアクターは、CFUが検出閾値を超えて回復しなかった。
図8に示すとおり、濾過滅菌糞便懸濁液およびCHN−1をグルコースを伴いまたは伴わずに接種したそれぞれのバイオリアクターで計数した熱抵抗計数値に有意差はなかった。インキュベーション4〜24時間で全バイオリアクターで熱抵抗計数値に恒常的な低下があり、栄養細胞増殖に至る胞子からの発芽および伸長を示した。
図9に示すとおり、実験開始時には4つの実験設定のpHに有意差はなかった。濾過滅菌糞便接種材料およびCHN−1を接種したバイオリアクターおよび糞便懸濁液およびCHN−1を播種したバイオリアクターのpHにも実験中あらゆる時点で、有意差はなかった。しかしながら、濾過滅菌糞便懸濁液およびCHN−1を接種したバイオリアクターのpHは、6時間以降の時点でグルコースを添加したものと比較して、統計的に有意な差があった(p<0.02)。糞便懸濁液を接種したバイオリアクターも、CHN−1を添加したものと添加していないものを比較して、6時間および24時間の時点に統計的に有意な差があった(それぞれp=0.003および0.0133)。これは、CHN−1が、滴下の最初の6時間内では、濾過滅菌糞便懸濁液および糞便懸濁液で、それぞれの背景で代謝的に活性であることを示す。
図10に示すとおり、糞便接種材料およびCHN−1を添加したバイオリアクターを、糞便接種材料のみと比較したとき、インキュベーション6時間後から実験終了時まで、アセテート濃度の統計的に有意な増加があった(p<0.04)。糞便接種材料およびCHN−1を含むバイオリアクターにおいて、濾過滅菌糞便懸濁液およびCHN−1を含むものと比較したとき、アセテートの有意に高い量が、24時間以降の時点で存在した(p<0.003)。
図11に示すとおり、糞便接種材料およびCHN−1を添加したバイオリアクターにおいて、糞便懸濁液のみを添加したものと比較して、ブチレート濃度の統計的に有意な増加が、実験をとおしてあった(p=0.0001)。CHN−1を糞便懸濁液を伴いまたは伴わずに含むバイオリアクターの間に有意差はなかった。グルコースがブチレート産生の前駆体として補われたリアクターで、最高量のブチレートが見られた(p<0.04)。
図12Aに示すとおり、濾過滅菌糞便懸濁液、CHN−1およびグルコースを接種したバイオリアクターにおいて、グルコース不含バイオリアクターと比較して、有意に高い量の(R)−3−HBが産生された。CHN−1を添加したバイオリアクターの何れにおいても、糞便懸濁液のみを添加したものと比較して、有意に高い量の(R)−3−HBが存在した(p<0.03)。これは、全てのバイオリアクターにおける(R)−3−HBの産生が、CHN−1の存在に依存することを示す。
図12Bは、図12Aの三番目の実験条件(糞便懸濁液およびCHN−1を接種)について実施した3回の実験的反復の各々で測定された(R)−3−HB濃度を示す。これらの3つの値を合わせ、図12Aに示す。(R)−3−HBは、全3反復で、摂食条件下、ヒト血清(0〜200μM)で見られるベースライン濃度を超えて検出された。一つのリアクターは、約1mMのレベルを示した。この200μM〜1mM (R)−3−HBの範囲は、実施例5および6に記載するとおり、2つのヒト結腸組織ベースのインビトロモデルにおいて、複数の炎症性タンパク質の発現低減および抗炎症性タンパク質の発現増加に有効であることが判明した。
図14に示すとおり、phaBの存在が、CHN−1胞子を添加したバイオリアクターに対応するサンプル1〜9において確認された。アンプリコンは、糞便懸濁液のみを添加したリアクターで観察されず、これらのバイオリアクターにおいてphaBがないことが確認された。
まとめると、これらのデータは、CHN−1胞子が模擬結腸環境で発芽できることを示す。これらの胞子の発芽は、続いて、ここではSCFA濃度およびpH低下である代謝活性の指標により示される、栄養細胞増殖に至る。本データはまたCHN−1が、結腸環境で通常見られない新規代謝産物、すなわち(R)−3−HBの導入に成功したことも示す。
一次ヒト腸管オルガノイドの炎症に対する(R)−3−HBの効果を測定するために、女性67歳ドナーの健常大腸サンプルを、実験前に8週間インビトロで培養した。Hannan et al., Stem Cell Reports. Vol. 1, 293-306 October 15, 2013において使用された方法。
図15は、1に設定した対照(非刺激サンプル)に対して標準化した、ブチレート、(R)−3−HBまたはブチレートと(R)−3−HBの組み合わせと組み合わせたTNFαとのインキュベーションに応答した、一次ヒト腸管オルガノイドにより発現された炎症性因子、NF−κB(A)およびTNFα(B)の相対的mRNA発現レベルを示す。炎症因子NF−κBおよびTNF−αのmRNA発現は、ブチレート、(R)−3−HBまたはブチレートと(R)−3−HBの組み合わせでの処理により低減した。
図16は、正規化対照(0に設定した非刺激サンプル)に対して標準化した、TNF−α単独または(R)−3−HBとの組み合わせとのインキュベーションに応答した、一次ヒト腸管オルガノイドにより発現された炎症性因子の相対的mRNA発現レベルを示す。炎症誘発性サイトカインおよびタンパク質IL−23、TNF−α、IL−1β、IL−6およびNF−κβのmRNA発現は、TNF−α単独での処理と比較して、(R)−3−HB存在下で低減した。抗炎症性サイトカインTGF−β1およびIL−10のmRNA発現は、TNF−α単独での処理と比較して、(R)−3−HB存在下で増加した。
ブチレートおよび(R)−3−HBの両者は、炎症誘発性サイトカインおよびタンパク質ならびに抗炎症性サイトカインおよびタンパク質に作用する。(R)−3−HBは、IBDの複数の重要な炎症誘発性制御因子に対してブチレートより大きな低減効果を有し、腸管炎症の主要な保護性制御因子にブチレートより大きな誘発効果を有する(データは示していない)。
炎症を誘発するために、オルガノイドを60ng/mL TNF−α単独または種々の濃度の(R)−3−HBのナトリウム塩またはブチレートで24時間処理した。続いて、細胞を溶解し、RNAをcDNA合成のためにRNeasy mini kit(Qiagen Ltd, Germany)を使用して単離した。IL−23のmRNA発現レベルを、SensiMix SYBR low-ROX kit(Bioline, UK)を使用するqPCRにより測定した。
値を未処理対照に対して正規化し、グラフはTNF−α単独(0として設定)で処理したおよびTNF−αとブチレートまたは(R)−3−HBで処理したオルガノイドで測定したmRNAレベルの差を示す。
図17は、60ng/mL TNF−αおよび漸増濃度のブチレートまたは(R)−3−HBで処理したオルガノイドにおけるIL−23の相対的mRNA発現レベルを示す。これらのデータは、10〜100μM濃度の(R)−3HBが、ヒト腸粘膜におけるIL−23発現低減に有効であり得ることを示す。IL−23はIBDにおける炎症の重要なメディエーターであり、いくつかの医薬モノクローナル抗体薬物の標的である。(R)−3−HBのこの濃度範囲は、インビトロ腸モデル化により証明されるとおり、細菌送達を使用して腸管内腔で達成可能である(図12参照)。(R)−3−HBは、これらの濃度でブチレートより大きなIL−23発現低減効果を有する。
結腸直腸検体は、患者のインフォームドコンセント書類への署名を得た後、腸管組織の外科的切除または組織診により得ることができる。
Luminexプロトコール:所内アッセイは、St Mary's Hospital, Paddington, LondonのDr. Carolina Herreraが実施した。Luminexアッセイ緩衝液:PBS、ヤギ血清、マウス血清、Tween 20、Tris pH7−8。Luminex洗浄緩衝液:PBS、Tween−20。操作:
アッセイプレート調製
1. アッセイプレートをアッセイ緩衝液で予湿
標品調製
1. 1/3の希釈段階で11標品調製
サンプル調製
1. パネル毎に必要に応じてサンプル希釈
ビーズ調製
1. ビーズを超音波処理およびボルテックス処理
2. ビーズをアッセイ緩衝液で希釈
アッセイ設定
1. プレートからアッセイ緩衝液除去
2. 50μlの標品、ブランクおよびサンプルを対応ウェルに添加
3. 50μlのビーズ混合物を各ウェルに添加
4. ホイルでプレートを被覆し、プレートシェーカーで1時間30分振盪
1. 検出抗体カクテルをアッセイ緩衝液で希釈
2. プレートを3回洗浄緩衝液で洗浄
3. ウェル当たり50μl 検出抗体カクテル添加
4. 前記のとおりホイルで被覆し、1時間振盪
ストレプトアビジン−PE添加
1. ストレプトアビジン−PEをアッセイ緩衝液で希釈
2. プレートを3回洗浄緩衝液で洗浄
3. 各ウェルに50μlの希釈ストレプトアビジン−PE添加
4. ホイルで被覆し、30分振盪
5. 3回洗浄し、100μlのシース液を各ウェルに添加
6. Luminexでプレートを走らせる前に振盪するかまたは冷蔵庫に保存し、翌日までホイルで被覆。
捕捉および対照抗体は、ニトロセルロース膜にデュプリケートでスポッティングされている。細胞培養上清、細胞ライセート、血清、血漿、ヒト乳、尿、唾液または組織ライセートを希釈し、一夜、Proteome Profiler Human XL Cytokine Arrayとインキュベートする。膜を洗浄して非結合物質を除去し、続いてビオチニル化検出抗体のカクテルとインキュベーションする。次いでストレプトアビジン−HRPおよび化学発光検出試薬を適用し、結合したタンパク質量に対応するシグナルが、各捕捉スポットで生じる。
図19は、正規化対照(0に設定した非刺激サンプル)に対して標準化した、TNF−α単独(60分)またはTNF−α(60分)のインキュベーション、続いて(R)−3−HBへの暴露(24時間)に応答してエクスビボ結腸組織サンプルにより発現された、炎症性因子の相対的タンパク質存在量(非定量的)を示す。3−ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩および遊離酸の両者を、全て10mM濃度で試験した。炎症誘発性サイトカインおよびタンパク質TNF−α、IL−23およびMMP9のタンパク質濃度は、TNF−α単独での処理と比較して、(R)−3−HB存在下で低下した。
クロストリジウム・ディフィシルおよび遺伝子操作されたクロストリジウム・ブチリクムの胞子を、5日間インキュベーションした後の富栄養培地プレートから胞子ストックを収穫することにより得た。サンプルを65℃で30分熱処理して、残ったあらゆる栄養細胞を死滅させた。胞子発芽のために、50μLの胞子培養物を、0.1%タウロコール酸ナトリウム(クロストリジウム・ディフィシル発芽誘導因子)を添加した10mLの富栄養培地に接種した。クロストリジウム・ディフィシルおよびクロストリジウム・ブチリクムの胞子を、単一および共培養のトリプリケート実験に使用した。24時間、嫌気性条件で37℃でインキュベーション後、サンプルを各個々の実験から取り、連続希釈し、富栄養培地にトリプリケートで20μLの個別のスポットに植種した。37℃で嫌気性に一夜インキュベーション後、CFU/mLを決定した。
図20は、クロストリジウム・ディフィシルおよびクロストリジウム・ブチリクムの胞子の単独または共培養により得られたCFU/mLを示す。クロストリジウム・ディフィシルの発芽および/または伸長は、胞子がクロストリジウム・ブチリクム胞子と並んで共培養により発芽されたとき、完全に阻止された。
CHN−1の胞子を1mL PBSに再懸濁し、g/Lでアラビノガラクタン、1、ペクチン、2、キシラン、1、デンプン、3、グルコース、0.4、酵母抽出物、3、ペプトン、1、ムチン、4、システイン、0.5およびペプシン、1を含む9mLの模擬胃培地(GSM)に接種した。培地をオートクレーブ前に1M HClを使用してpH3に調節した。GSM培養を、嫌気性に、37℃で100rpmで撹拌しながら2時間インキュベートし、その後、g/Lでパンクレアチン、3、脱水胆汁抽出物、8、重炭酸ナトリウム、10を含む、5mLの予還元膵臓胆汁を添加した。培養を、嫌気性に、37℃で50rpmで撹拌しながら4時間インキュベートした。GSMは予還元しなかったが、胃で遭遇する好気性条件およびその後の嫌気性インキュベーションによる消化管の移動により遭遇する酸素減少を模倣するために、キャビネットに移す前に37℃で保存した。サンプルをインキュベーションのt=0時間、2時間、4時間および6時間に取った。サンプルを連続的に希釈し、RCM寒天プレート上に3つの個別の20μLスポットを植種した。プレートを嫌気性に37℃で一夜インキュベートし、コロニーをカウントして、胃および小腸条件における胞子の生存能を評価した。
図21は、CHN−1の胞子が胃酸条件を生き残り、故に生存可能であることを示す。
Claims (52)
- 対象における炎症性疾患、障害または状態を処置する方法において使用するための、3−ヒドロキシ酪酸(3−HB)またはその塩。
- 3−HBの少なくとも約90%が(R)−異性体((R)−3−HB)である、請求項1に記載の3−HB。
- 対象における炎症性疾患、障害または状態を処置する方法において使用するための、3−HBまたはその塩を含む医薬組成物。
- 組成物が3−HBまたはその塩を胃腸管、好ましくは胃腸管の管腔に送達するように製剤されている、請求項3に記載の使用のための医薬組成物。
- 対象における炎症性疾患、障害または状態を処置する方法において使用するための医薬組成物であって、ここで、組成物は3−HB送達手段を含み、方法が3−HB送達手段の胃腸管の管腔への送達を含む、医薬組成物。
- 3−HB送達手段がプロドラッグまたは3−HBを胃腸管の管腔に送達するための生物学的送達系である、請求項5に記載の使用のための医薬組成物。
- 生物学的送達系が3−HBを産生する嫌気性細菌からなる、請求項6に記載の使用のための医薬組成物。
- 嫌気性細菌が遺伝子操作されている、請求項7に記載の使用のための医薬組成物。
- 嫌気性細菌が(R)−3−ヒドロキシブチリル−CoAデヒドロゲナーゼを発現できる非天然遺伝子を含むブチレート産生細菌である、請求項8に記載の使用のための医薬組成物。
- 嫌気性細菌が偏性嫌気性菌、好ましくはクロストリジウム・ブチリクムを形成する胞子である、請求項9に記載の使用のための医薬組成物。
- 3−HBの少なくとも約90%が(R)−異性体((R)−3−HB)である、請求項3〜10の何れかに記載の使用のための医薬組成物。
- 医薬組成物が放出調節のために製剤されている、請求項3〜11の何れかに記載の使用のための医薬組成物。
- 医薬組成物が経口投与用である、請求項5〜12の何れかに記載の使用のための医薬組成物。
- 医薬組成物が3−HBまたはその塩または送達手段を含むコアを囲む放出調節層またはコーティングを含む、請求項13に記載の使用のための医薬組成物。
- 医薬組成物が約5.5〜約7のpHで3−HBまたはその塩または送達手段を胃腸管に送達するように製剤されている、請求項13または請求項14に記載の使用のための医薬組成物。
- 医薬組成物が食後経口投与5〜24時間後に3−HBまたはその塩または送達手段を胃腸管に送達するように製剤されている、請求項13または請求項14に記載の使用のための医薬組成物。
- 医薬組成物が3−HBまたはその塩または送達手段を大腸、好ましくは大腸の嫌気性部分、好ましくは結腸および/または末端回腸に送達するように製剤されている、請求項13〜16の何れかに記載の使用のための医薬組成物。
- 対象がヒトである、請求項1もしくは請求項2に記載の使用のための3−HBまたは請求項3〜17の何れかに記載の使用のための医薬組成物。
- 炎症性疾患、障害または状態が炎症性腸疾患(IBD)、好ましくはクローン病または潰瘍性大腸炎、または結腸直腸癌である、請求項1もしくは請求項2に記載の使用のための3−HBまたは請求項3〜18の何れかに記載の使用のための医薬組成物。
- 対象における炎症性疾患、障害または状態を処置する方法であって、対象に
a) 3−ヒドロキシ酪酸(3−HB)またはその塩;
b) 3−HBまたはその塩を含む医薬組成物;および/または
c) 3−HB送達手段を含む医薬組成物
を投与することを含む、方法。 - 実質的にここに記載する3−ヒドロキシ酪酸(3−HB)または医薬組成物。
- (R)−3−ヒドロキシブチレートを産生する遺伝子操作された嫌気性細菌および経口摂取可能担体を含む、組成物。
- 細菌が(R)−3−ヒドロキシブチリル−CoAデヒドロゲナーゼを発現できる非天然遺伝子を含む、請求項22に記載の組成物。
- 細菌がクロストリジウム綱細菌である、請求項22または請求項23に記載の組成物。
- 細菌がクロストリジウム綱の分類群I、IVおよび/またはXIVaのものである、請求項22〜24の何れかに記載の組成物。
- 細菌がクロストリジウム属由来である、請求項22〜25の何れかに記載の組成物。
- 細菌がクロストリジウム・ブチリクムである、請求項22〜26の何れかに記載の組成物。
- 細菌がホスホトランスブチリラーゼおよび/または酪酸キナーゼをコードする天然遺伝子を有する、請求項22〜27の何れかに記載の組成物。
- 細菌が唯一の発酵産物として(R)−3−ヒドロキシブチレートを産生する、請求項22〜28の何れかに記載の組成物。
- 細菌が発酵産物として(R)−3−ヒドロキシブチレートをアセテートおよび/またはブチレートと組み合わせて産生する、請求項22〜29の何れかに記載の組成物。
- 医薬として使用するための薬学的に許容される担体を含む、請求項22〜30の何れかに記載の組成物。
- 消化器障害の処置または予防に使用するための、請求項22〜31の何れかに記載の組成物。
- 消化器障害が炎症性腸疾患または結腸癌である、請求項32に記載の組成物。
- 炎症性腸疾患が過敏性腸症候群、クローン病、嚢炎、憩室炎および潰瘍性大腸炎から選択される、請求項33に記載の組成物。
- 消化器細菌叢異常の処置に使用するための、請求項22〜31の何れかに記載の組成物。
- クロストリジウム・ディフィシル感染の処置または予防に使用するための、請求項22〜31の何れかに記載の組成物。
- 対象における腸内細菌叢の調節に使用するための、請求項22〜31の何れかに記載の組成物。
- 動物給餌に使用するための、請求項22〜31の何れかに記載の組成物。
- カプセル、錠剤または粉末の形態である、請求項22〜31の何れかに記載の組成物。
- 食品において使用するための、請求項22〜30の何れかに記載の組成物。
- 食品が飲料、飲み物、栄養補助食品または機能性食品である、請求項40に記載の組成物。
- クロストリジウム種が胞子または栄養細胞の形態である、請求項22〜41の何れかに記載の組成物。
- クロストリジウム種が1×106〜1×1010CFU/組成物gの量で存在し得る、請求項22〜42の何れかに記載の組成物。
- (R)−3−ヒドロキシブチレートを産生する遺伝子操作された嫌気性細菌を投与することを含む、消化器疾患または障害を処置または予防する方法。
- (R)−3−ヒドロキシブチレートを産生する遺伝子操作された嫌気性細菌を投与することを含む、消化器細菌叢異常を処置または予防する方法。
- (R)−3−ヒドロキシブチレートを産生する遺伝子操作された嫌気性細菌を投与することを含む、クロストリジウム・ディフィシル感染を処置または予防する方法。
- (R)−3−ヒドロキシブチレートを産生する遺伝子操作された嫌気性細菌を投与することを含む、対象における腸内細菌叢を調節する方法。
- 動物に該細菌を含む餌または餌添加物を投与することを含む、請求項47に記載の方法。
- 細菌がクロストリジウム綱である、請求項42〜48の何れかに記載の方法。
- 細菌が(R)−3−ヒドロキシブチリル−CoAデヒドロゲナーゼを発現できる非天然遺伝子を含む、請求項42〜49の何れかに記載の方法。
- 細菌を経口で投与することを含む、請求項42〜50の何れかに記載の方法。
- さらにプレバイオティックを含む、請求項42〜51の何れかに記載の方法。
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