JP2020533008A - Megamonas funiformis及びその適用 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)炎症関連疾患の予防及び/又は治療、及び/又は
(b)心血管疾患の予防及び/又は治療。
(i)哺乳動物の血中脂質レベルを低下させること;
(ii)哺乳動物の体重損失を制御すること;
(iii)哺乳動物の疾患活動性指数(DAI)を減少させること;及び
(iv)哺乳動物の腸病変を軽減すること。
(a)本開示の第1の態様のMegamonas funiformisを培養に適した条件下で培養し、それにより培養産物を得る工程;
(b)任意に、前記培養産物からMegamonas funiformis細菌細胞及び/又はその代謝産物を単離する工程;及び/又は
(c)任意に、(a)で得られた前記培養産物又は(b)で得られたMegamonas funiformis細菌細胞及び/又はその代謝産物を、食品として許容される又は薬学的に許容される担体と混合し、それにより本開示の組成物を得る工程。
ここで、ビタミンとしては、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンA、ビタミンA前駆体、ビタミンB6、ビタミンD3、ビタミンK、葉酸、又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
プリンとしては、プリンヌクレオシドの5’−リン酸エステルを含むプリンヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。プリンヌクレオシドの5’−リン酸エステルは、イノシン酸(イノシン−5’−リン酸エステル;IMP)、グアニル酸(グアノシン−5’−リン酸エステル;GMP)、キサンチル酸(キサンチン−5’−リン酸エステル;XMP)、アデニル酸(アデノシン−5’−リン酸エステル;AMP)、又はそれらの組合せからなる群から選択される。
ピリミジンは、ピリミジン構造を含む全ての物質を含む。
本明細書で使用される「疾患活動性指数」という用語は、患者又は罹患動物における3つの指標(即ち、体重損失率、糞便粘度、及び糞便出血)の包括的スコアを意味する。
本明細書で使用される「Megamonas funiformis株」、「Megamonas funiformis」、及び「本開示のMegamonas funiformis」という用語は、相互変換可能に用いることができる。好ましい実施形態では、株は、ヒトの糞便、好ましくは健康な女性から単離された、寄託番号GDMCC 60093のMegamonas funiformis AF24−28ACである。Megamonas funiformisの生理学的特徴は、以下の通りである。Megamonas funiformis AF24−28ACは、37℃の嫌気性条件でPYG培地を使用して分離される。PYG培地で2日間培養した後のMegamonas funiformis AF24−28ACのコロニーは、淡黄色で平らで、不規則な波状の縁があり、含水量が少なく、直径が約2〜3mmである。顕微鏡下の菌糸体は、桿状で、グラム陰性であり、胞子と鞭毛を生成しない。Megamonas funiformis AF24−28ACは、カタラーゼとオキシダーゼに対して陰性であると検出される。Megamonas funiformis AF24−28ACは、発酵後、グルコース、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトース、サリチルアルコール、キシロース、アラビノース、グリセロール、セロビオース、マンニトール、メレジトース、ラフィノース、ソルビトール、ラムノース、及びトレハロースなどのいくつかの炭水化物を生成でき、主に、酢酸、プロピオン酸、イソ吉草酸、安息香酸、及び乳酸を生成でき、また、少量の吉草酸、3−メチル酪酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、及びクエン酸も生成できる。更に、本開示のMegamonas funiformis AF24−28ACは、ペニシリン、オキサシリン、及びセフォペラゾンに対して耐性である一方、表2の他の17種の抗生物質に対しては感受性である。
本開示は、組成物も提供する。好ましくは、組成物は、食品組成物、ヘルスケア組成物、医薬組成物、飲料組成物、又は飼料組成物を含む。より好ましくは、組成物は、医薬組成物である。組成物は、Megamonas funiformisの有効量を含む。好ましい実施形態では、組成物は、乳成長因子などの成長因子を更に含む。好ましい実施形態では、組成物は、乳酸菌、Bifidobacteria、Lactobacillus acidophilus、又はそれらの組合せからなる群から選択されるプロバイオティクス;及び/又はフルクトオリゴ糖(FOS)、ガラクトオリゴ糖(GOS)、キシロオリゴ糖(XOS)、ラクトスクロース(LACT)、大豆オリゴ糖(SOS)、イヌリン、オリゴ糖、又はそれらの組合せからなる群から選択されるプレバイオティクスを更に含む。好ましい実施形態では、組成物は、Megamonas funiformisの生存率を維持することができる物質(例えば、保護剤など)を更に含み、この物質は、システイン、グルタチオン、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルメチルトルエン、トコフェロール、竹の抗酸化剤、D−イソアスコルビン酸及びそのナトリウム塩、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、リン脂質、ビタミンC(アスコルビン酸)、ビタミンE、又はそれらの組合せからなる群から選択される。Megamonas funiformisの生存率を維持することができる物質(例えば、保護剤など)は、組成物の総重量に基づいて、0.1%〜2%、好ましくは0.5%〜1.5%、より好ましくは0.5%〜1.0%の重量比である。
1×10〜1×1015cfu/mLのMegamonas funiformis及び/又はその代謝産物;及び
食品として又は薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤。
1×104〜1×1010cfu/mLのMegamonas funiformis及び/又はその代謝産物;及び
食品として又は薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤。
微生物生態学的製剤は、プロバイオティクス及びその代謝産物を含む生物学的製剤、又はプロバイオティクスを供給することができる栄養サプリメントであり、腸内の微生物の生態バランスを調整及び維持することができ、ヒトの健康を改善する目的を達成する。微生物生態学的製剤は、主に、プロバイオティクス、プレバイオティクス、及びシンバイオティクスを含む。
一般に、Megamonas funiformisは、従来の方法で製造することができる。
本開示では、大規模スケールでMegamonas funiformisを製造することができる方法が提供される。具体的には、この方法は、以下の工程を含む:
(a)本開示のMegamonas funiformisを培養に適した条件下で培養し、それにより培養産物を得る工程;
(b)任意に、前記培養産物からMegamonas funiformis細菌細胞及び/又はその代謝産物を単離する工程;及び/又は
(c)任意に、(a)で得られた前記培養産物又は(b)で得られたMegamonas funiformis細菌細胞及び/又はその代謝産物を、食品として許容される又は薬学的に許容される担体と混合し、それにより組成物を得る工程。
別の好ましい実施形態では、方法は、本開示の医薬組成物、食品組成物、飲料組成物、又はそれらの組合せを摂取することを含む。実験の被験体は、ヒトなどの哺乳動物である。
別の好ましい実施形態では、方法は、本開示の医薬組成物、食品組成物、飲料組成物、又はそれらの組合せを摂取することを含む。実験の被験体は、ヒトなどの哺乳動物である。
別の好ましい実施形態では、方法は、本開示の医薬組成物、食品組成物、飲料組成物、又はそれらの組合せを摂取することを含む。実験の被験体は、ヒトなどの哺乳動物である。
別の好ましい実施形態では、方法は、本開示の医薬組成物、食品組成物、飲料組成物、又はそれらの組合せを摂取することを含む。実験の被験体は、ヒトなどの哺乳動物である。
別の好ましい実施形態では、方法は、本開示の医薬組成物、食品組成物、飲料組成物、又はそれらの組合せを摂取することを含む。実験の被験体は、ヒトなどの哺乳動物である。
本開示のMegamonas funiformis AF24−28AC株は、2016年10月13日に、寄託番号GDMCC 60093、寄託名Megamonas funiformis AF24−28ACで、Guangdong Microbial Culture Collection Center(GDMCC, fifth floor of No. 59 Building, 100 Xianlie Middle Road, Guangzhou)に寄託された。
(a)本開示のMegamonas funiformisは、炎症関連疾患(例えば、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、胃炎、一般的な腸炎など)、関節リウマチなど)に関連する指標を有意に低減することができ、例えば、体重損失を制御する、腸の病変を軽減する(結腸の長さの短縮の遅延、結腸での炎症反応の低減など)、疾患活動性指数(DAI)などを低減することが挙げられる。
(b)本開示のMegamonas funiformisは、コレステロールレベルなどの血中脂質レベルを有意に低下させることができる。
(c)本開示のMegamonas funiformis AF24−28ACは、UCマウスに対して以下の効力を示す:即ち、DSSにより誘発されるUCマウスの体重損失を効果的に制御すること、マウスの疾患活動性指数(DAI)の上昇を抑制すること、マウスの腸病変を軽減すること、及びコレステロールを分解すること。
特段の断りがない限り、実施例で使用される材料及び剤は、いずれも市販品である。
単離対象とするサンプルは、健康な女性の便から得たもので、勾配希釈でスプレッドプレート法による単離を行った。プレートを、嫌気性条件(嫌気性ガス成分:N2:CO2:H2=90:5:5)で48時間、PYG培地(Huankai Microbial Technology Co.,Ltd.から購入)で培養した。単一コロニーを採取し、ストリーキングにより精製して、各単一コロニーの純粋な培養物を得た。
PYG培地で48時間培養した後の単離AF24−28ACのコロニー特性は、淡黄色で平らで、不規則な波状の縁があり、水含量が低く、直径が約2〜3mmである(図1)。顕微鏡下の菌糸体は、桿状で、グラム陰性であり、胞子と鞭毛を生成しない(図2)。AF24−28ACは、カタラーゼとオキシダーゼに対して陰性であると検出された。炭素源利用に関するAF24−28ACは、API 20A(メリュー、仏国)によって検出した。結果を表1に示し、「+」は陽性反応、「−」は陰性反応、「w」は弱い陽性反応を示す。
20種類の一般的な抗生物質に対するAF24−28ACの感受性を、薬剤感受性ペーパー法(drug sensitive paper method)で試験した。対数期まで培養したAF24−28AC細菌溶液100μlをスプレッドプレーティングした。抗生物質感受性紙(Hangzhou Microbial Reagent Co. LTD.から購入)をプレートの培地表面に貼り付け、37℃で48時間培養した後、阻止帯のサイズを測定した。結果を表2に示す。
この実施例では、主に、PYG培養で48時間培養した後のAF24−28ACの代謝産物の生成について、主に短鎖脂肪酸(SCFA)及び有機酸生成物の含有量などを調べた。SCFAは、主に、酢酸、プロピオン酸、酪酸、及び吉草酸を含む。有機酸は、3−メチル酪酸、キナ酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、コハク酸、トランスフマル酸、リンゴ酸、アジピン酸、酒石酸、シキミ酸、クエン酸、イソクエン酸、及びL−アスコルビン酸を含む。SCFA及び有機酸の標準品はそれぞれ、Sigmaから購入した。検出手順は、次の通りである。
1mlのAF24−28AC細菌溶液を採取し、12000r/minで5分間遠心分離した後、上清を回収し、これを、短鎖脂肪酸(SCFA)及び有機酸の検出用とした。
SCFAは、Agilent Meteorological Chromatograph(GC−7890B、Agilent)を使用して検出した。HP−INNOWax(Cross−Linked PEG)キャピラリーカラム(30m×0.25mm×0.25μm)を分析に使用した。検出器は、水素炎イオン検出器とした。GCのパラメータは、次のように設定した:カラム温度:180〜200℃;ガス化チャンバー温度:240℃;検出温度:210℃;注入量:2μl;キャリアガスフローレート:N2、50ml/min;水素フローレート:50ml/min;及びエアフロー:600〜700ml/min。
有機酸も、Agilent Meteorological Chromatograph(GC−7890B、Agilent)によって検出した。122−5532G DB−5msカラム(40m×0.25mm×0.25μm)を使用した。カラム温度は270〜290℃、入口温度は250℃、ガスフローレートは0.86ml/minである。
コレステロール含量を決定するための方法は、O−フタルアルデヒド比色法(OPA法)を使用して行った。細菌のコレステロール分解能は、一定濃度のコレステロールを含む培地中のコレステロール含量の、一定期間後の変化によって測定した。具体的な方法は、以下の通りとした。
40μl、80μl、120μl、160μl、及び200μlの0.5mg/mlコレステロール標準溶液を正確に測定し、それぞれ清浄な試験管に入れた。無水エタノールを添加して、量を1mlにした。4mlのO−フタルアルデヒド(OPA)(氷酢酸1ml中のフタルアルデヒド0.5mg)を各試験管に加え、振とう、混合し、室温で10分間置いた後、濃硫酸2mlを添加し、反応のため10分間静置した。吸光度を550nmで測定した。標準曲線は、濃度を横座標として、吸光度を縦座標として作成した(図3)。線形回帰の式を計算後に得た。即ち、y=0.0085x + 0.0072で、相関係数R2は0.9992である。
一定量のコレステロールを秤量し、10mg/mlの濃度でエタノールに溶解させた後、ろ過により滅菌した。10mg/mlのオートクレーブ済み胆汁酸塩、質量で10%の濾過滅菌済みチオグリコール酸ナトリウム、及びコレステロールを、調製したPYG培地に添加し、十分に混合した。AF24−28AC株を、3%の植菌量で培地に植菌し、37℃にて72時間嫌気条件で培養した。
コレステロールを含むPYG培地で培養した細菌溶液を10000r/minで遠心分離し、上清をコレステロール検出のために回収した。コレステロールを含む未植菌PYG培地をブランク対照として使用した。500μlの試験サンプルを清浄な試験管に入れ、3mlの95%エタノールと2mlの50%KOHを加え、振とうし、混合した後、60℃の水浴中で10分間、鹸化反応に付し、急冷した。5mlのn−ヘキサンを抽出のために添加した。2.5mlの有機相を別の清浄な試験管に回収し、60℃の水浴中にて窒素ガスで乾燥させた。発色のために、0.5g/lのフタルアルデヒドの酢酸溶液4mlを10分間添加した。2mlの濃H2SO4を10分間添加し、最後に550nmでの吸光度を測定した。
コレステロールの分解は、以下の式にしたがって計算した。
L=(A−B)/A×100%
L:コレステロール分解率;
A:植菌しない場合の、コレステロール含有培地中のコレステロール含量;
B:細菌培養後の、コレステロール含有培地のコレステロール含量。
計算後、AF24−28ACのコレステロール分解率は、68%である。AF24−28ACは、コレステロール分解能力をある程度有することが分かる。
この実施例で選択されたマウスモデルは、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS、分子量36000〜50000、米国のMPBIOから購入)によって誘発された潰瘍性大腸炎マウスモデルとした。これは、0.15%のDSSをマウスに7日間、継続的に給餌することにより構築した。使用したC57bl/6マウスは、Hubei Medical Laboratory Animal Centerから購入した。それらは、8ヶ月齢、体重20g±2gで、特定病原体フリー(SPF)レベルの動物施設に収容された。
正常群(対照群);各マウスに通常の給餌をした。
モデル群;DSSモデリング中に、各マウスに0.2mlのリン酸緩衝液(PBS)を胃内投与した。
AF24−28AC処理群;DSSモデリング中に、各マウスに0.2mlのAF24−28AC細菌溶液を胃内投与した。
VSL#3処理群;DSSモデリング中に、各マウスに0.2mlのプロバイオティクスVSL#3(米国のAlfasigmaから購入、臨床におけるUCの治療的プロバイオティクス)を胃内投与した。
処理前後のマウスの体重変化を、以下の表5及び図4に示す。
DSS誘発UCマウスのDAI指数は、体重損失、糞便特性、及び便潜血の変化により変化した。処理前後のマウスのDAI指数の変化を、表6及び図5に示す。
潰瘍と炎症が結腸組織の短縮を引き起こすことから、UCモデルマウスの結腸組織は変化することがある。処理後、解剖により測定したマウスの結腸の長さを、表7に示す。
原材料及びその割合を表8に示した。
原材料及びその割合を表9に示した。
7.1 細菌溶液の調製
Megamonas funiformis AF24−28AC(1×109cfu/ml)を、PYG培地で37℃にて2〜3日間、嫌気的に発酵させた。
脱脂乳とカゼインを混合し、遠心分離し、限外濾過して、ビタミン、プリン、及び/又はピリミジンの栄養素を含む乳成長因子の粗抽出物を得た。
5体積(ml)の成長因子と1体積(ml)の保護剤(例えば、ビタミンC、システインなど)を、100体積(ml)の、Megamonas funiformis AF24−28ACの発酵細菌溶液に添加し、完全に攪拌して均一にし、その後、澱粉賦形剤(マルトデキストリンなど)を添加して、Megamonas funiformis AF24−28ACを含む医薬又は医薬剤形を得た。
8.1 細菌溶液の調製
Megamonas funiformis AF24−28AC(1×109cfu/ml)を、PYG培地にて37℃で2〜3日間、嫌気的に発酵させた。
脱脂乳とカゼインを混合し、遠心分離し、限外濾過して、ビタミン、プリン、及び/又はピリミジンの栄養素を含む乳成長因子の粗抽出物を得た。
5容量(ml)の成長因子と1容量(ml)の保護剤(例えば、ビタミンC、システインなど)を100容量(ml)の、Megamonas funiformis AF24−28ACの発酵後細菌溶液に添加し、均一になるまで十分に攪拌し、その後、デンプン賦形剤(例えば、マルトデキストリンなど)を添加することによって、Megamonas funiformis AF24−28ACを含む医薬又は医薬剤形を得た。
Claims (16)
- Megamonas funiformisであることを特徴とするMegamonas funiformis株。
- 前記Megamonas funiformisが、配列番号1に示される16s rDNAの配列を有する請求項1に記載のMegamonas funiformis株。
- 前記Megamonas funiformisが、寄託番号GDMCC 60093のMegamonas funiformis AF24−28ACである請求項1に記載のMegamonas funiformis株。
- (a)請求項1に記載のMegamonas funiformis及び/又はその代謝産物の安全且つ有効な量、及び
(b)食品として許容される又は薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする組成物。 - 前記組成物が、前記組成物の総体積又は総重量に基づいて、1×10〜1×1015cfu/mL又はcfu/gのMegamonas funiformis AF24−28AC、好ましくは1×104〜1×1010cfu/mL又はcfu/gのMegamonas funiformis AF24−28ACを含む請求項4に記載の組成物。
- 前記組成物が、プロバイオティクス及び/又はプレバイオティクスを更に含む請求項4に記載の組成物。
- 前記組成物が、Megamonas funiformisの生存率を維持することができる物質を更に含む請求項4に記載の組成物。
- 前記Megamonas funiformisの生存率を維持することができる物質が、システイン、グルタチオン、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルメチルトルエン、トコフェロール、竹の抗酸化剤、D−イソアスコルビン酸及びそのナトリウム塩、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、リン脂質、ビタミンC、ビタミンE、又はそれらの組合せからなる群から選択される請求項7に記載の組成物。
- 以下からなる群から選択される1つ以上のための組成物又は製剤の製造における、請求項1に記載のMegamonas funiformis又は請求項4に記載の組成物の使用:
(a)炎症関連疾患を予防及び/又は治療すること;及び/又は
(b)心血管疾患を予防及び/又は治療すること。 - 以下からなる群から選択される1つ以上のための組成物又は製剤の製造における、請求項1に記載のMegamonas funiformis又は請求項4に記載の組成物の使用:
(i)哺乳動物の血中脂質レベルを低下させること;
(ii)哺乳動物の体重損失を制御すること;
(iii)哺乳動物の疾患活動性指数(DAI)を減少させること;及び
(iv)哺乳動物の腸病変を軽減すること。 - 請求項1に記載のMegamonas funiformis又はその代謝産物を、食品として許容される又は薬学的に許容される担体と混合して、請求項4に記載の組成物を生成する工程を含むことを特徴とする請求項4に記載の組成物を調製するための方法。
- (a)請求項1に記載のMegamonas funiformisを培養に適した条件下で培養し、それにより培養産物を得る工程;
(b)任意に、前記培養産物からMegamonas funiformis細菌細胞及び/又はその代謝産物を単離する工程;及び/又は
(c)任意に、(a)で得られた前記培養産物又は(b)で得られたMegamonas funiformis細菌細胞及び/又はその代謝産物を、食品として許容される又は薬学的に許容される担体と混合し、それにより組成物を得る工程を含むことを特徴とする製造方法。 - 哺乳動物の腸病変を軽減するための方法であって、請求項4に記載の組成物を前記哺乳動物に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
- 哺乳動物の血中脂質レベルを低下させる、体重損失を制御する、及び/又は疾患活動性指数を減少させるための方法であって、請求項4に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする方法。
- 炎症関連疾患を予防及び/又は治療するための方法であって、請求項4に記載の組成物を被験体に投与し、それによって炎症関連疾患を予防及び/又は治療する工程を含むことを特徴とする方法。
- 心血管疾患を予防及び/又は治療するための方法であって、請求項4に記載の組成物を被験体に投与し、それによって心血管疾患を予防及び/又は治療する工程を含むことを特徴とする方法。
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