JP2018118985A - 抗炎症特性が増強され、細胞毒性特性が減少したポリペプチドおよび関連する方法 - Google Patents
抗炎症特性が増強され、細胞毒性特性が減少したポリペプチドおよび関連する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2006年4月5日に出願された米国仮特許出願第60/789,384号に対して優先権を主張するものである。
本発明に至る研究は、一部、国立衛生研究所認可番号AI034662によって支援された。したがって、米国政府が、本発明についてある程度権利を有しうる。
本発明は、炎症性疾患の治療を目的とした、治療用ポリペプチドを設計する新規な方法に関する。
のエフェクター機能の中心となる。ヒトIgG Fc領域の結晶構造が決定されてきた(本明細書に参照として引用される、Deisenhofer、Biochemistry、20、2361−2370(1981))。ヒトIgG分子において、Fc領域は、パパイン消化Cys、226までのN末端によって生成する。
本発明は、そのような方法および分子を提供することによって前述の要求を満たすものである。一実施態様において、本発明は、少なくとも一つのIgG Fc領域を含むポリペプチドを提供するものであり、前記ポリペプチドは、未精製の抗体と比較してより高い抗炎症活性およびより低い細胞毒性を有する。本発明の他の実施形態において、ポリペプチドは、ヒトIgGl、IgG2、IgG3またはIgG4 Fc領域を含み、前記ポリペプチドは、未精製抗体と比較してより高いシアル酸含有量を有する。
図1は、6A6−IgG抗体イソタイプの糖質スペクトルを示す。6A6−IgGl、IgG2aおよびIgG2b由来のN−グリカンは、MALDI−TOP MSによって分析した。シアル酸残基を含むピークは、角括弧で示す。293T細胞の一過性トランスフェクションによって製造される組み換え6A6抗体スイッチ変異体(switch variant)は、Asn−297の位置で付加された糖質中、シアル酸残基の最小限のレベルを含んでいた。
の媒介に関与するイソタイプ特異的Fc−レセプターを示す。全ての測定において標準誤差は5%未満であった。
Fc)のレクチンブロット。(G)IVIG中の2、3および2、6結合シアル酸残基の分析。IVIGは、未処理のまま(レーン2)または2、3結合シアル酸残基に特異的なノイラミニダーゼで処理した(レーン3)または2、3および2、6結合シアル酸残基に特異的なノイラミニダーゼで処理した(レーン4)。シアル酸の除去は、SNA(2、6結合シアル酸残基を認識する)およびMAL−I(2、3結合シアル酸残基を認識する)を用いたレクチンブロットによって分析した。2、3結合シアル酸残基中の糖タンパク質リッチに対するコントロールとして、fetuinを用いた(レーン1)。クマシー染色ゲルがローディングコントロールとしての役割を果たした(クマシー)。(H)2、3または2、3および2、6結合シアル酸残基を欠失したIVIGの抗炎症活性。関節炎を誘発するために、マウスにKRN血清を注入し、未処理のまま(KRN)、あるいは、IVIG(KRN+IVIG)、2、3結合シアル酸残基を欠失したIVIG(α2−3 シアリダーゼtx IVIG+KRN)、または2、3および2、6結合シアル酸残基を欠失したIVIG(α2−3、6 シアリダーゼtx IVIG+KRN)で処理した。ネガティブコントロールとして、PBSをマウスに注入した(未処理)。
いる(下線)。
0.1g/kgで処理後、F4/80+FcγRIIB+細胞が顕著に蓄積した。有意性は、スチューデントテスト(Student’s t test)で算出した。
質組成は、図5に示す。(D)完全フロイントアジュバント(complete Freund’s adjuvant(CFA))中のヒツジIgGを用いた前免疫あり(NTS+CFA)、または前免疫なし(NTSのみ)の腎毒性血清を注入されたマウスの糸球体中に蓄積される抗体中のシアル酸含有量の検出。
本発明者らは、驚くべきことに、IgG Fcドメインの細胞毒性および抗炎症反応が、Fcに結合したコア多糖のシアル化が異なることに起因することを見出した。IgG抗体の細胞毒性は、シアル化によって減ぜられる;逆に、IVIGの抗炎症活性は増強される。IgG シアル化は、抗原特異的免疫反応の誘導によって制御されることが示され、したがって、抗原投与によって、定常状態の固有の抗炎症分子から、適応的、炎症性種にIgGを転換する新規な方法を提供する。
本明細書および請求項を通じて、免疫グロブリン重鎖における残基のナンバリングは、本明細書に参照として明示的に引用される、Kabat et al.、Sequences of Proteins of Immunological Interest、 5th Ed. Public Health Service、 National Institutes of Health、 Bethesda、 Md. (1991)中のようなEUindexのものである。「Kabat中のようなEUindex」は、ヒトIgGl EU抗体の残基ナンバリングを指す。
motif(ITAM))を含む。抑制レセプターであるFcγRIlBは、細胞質ドメインにおいて、免疫受容体チロシン抑制性モチーフ(immuno receptor
tyrosine−based inhibition motif(ITIM))を含む(レビュー参照、各々は本明細書に参照として引用される:Daron、 Annu
Rev Immunol、 15、 203−234 (1997);FcRsは以下で概説される。Ravetch and Kinet、Annu Rev Immunol、9、457−92(1991);Capel et al.、Immunomethods、4、25−34(1994);およびde Haas et al.、J Lab Clin Med、126、330−41(1995)、Nimmerjahn and Ravetch 2006、Ravetch Fc receptors in Fundemental Immunology、ed William Paul 5th Ed.)。
来の(ポリクローナル)抗体調製物と比べて、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に対して向けられている。修飾語の「モノクローナル」は、抗体の実質的に同質なポピュレーションから得られるような抗体の特徴を示し、特定の方法が抗体の製造に必要とされるように解釈されるものではない。例えば、本発明にしたがって用いられるモノクローナル抗体は、本明細書に参照として引用される、Kohler and Milstein、Nature、256、495−497 (1975)によって最初に開示されたハイブリドーマ法によって製造されてもよいし、組み換えDNA法によって製造されてもよい(例えば、本明細書に参照として引用される、米国特許第4、816、567号参照)。モノクローナル抗体は、例えば、各々が本明細書に参照として引用される、Clackson et al.、Nature、352、624−628(1991)およびMarks et al.、J MoI Biol、222、581−597(1991)において開示されている技術を用いたファージ抗体ライブラリーから分離してもよい。
re、321、522−525(1986);Riechmann et al.、Nature、332、323−329(1988);Presta、Curr Op Struct Biol、2、593−596(1992);米国特許第5、225、539号参照。
et al.、Biotechnol Prog、16、462−470(2000)は、細胞成長に対して異なるバイオリアクターの使用および培地中に溶解している酸素の量が糖部分に結合した抗体中のガラクトースおよびシアル酸量に影響を与えることを示した。しかしながら、これらの研究は、シアル酸残基の変化するレベルがどのようにインビボにおいて抗体活性に影響を与えるかについては取り上げていなかった。
本発明のポリペプチドは、N−結合型グリコシル化ができるホスト発現系、すなわち、ホスト細胞において発現させることができる。通常、そのようなホスト発現系としては、菌の、植物の、脊椎動物または無脊椎動物発現系が挙げられる。一実施形態において、ホスト細胞はチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株(例えば、CHO−Kl;ATCC CCL−61)、Green Monkey細胞株(COS)(例えばCOS1(ATCC CRL−1650)、COS 7(ATCC CRL−1651))のような哺乳類細胞;マウス細胞(例えばNS/0)、Baby Hamster Kidney(BHK)細胞株(例えば、ATCC CRL−1632またはATCC CCL−10)、またはヒト細胞(例えば、HEK 293(ATCC CRL−1573))、または例えば、American Type Culture Collection、Rockville、Md.Furtherのような公的なバンクから入手可能な他の適切な細胞株である。さらに、鱗翅目細胞株のような昆虫細胞株、例えばSf9、植物細胞株、菌細胞株、例えば、サッカロマイセス・セレヴィシエ、ピキアパストリス(Pichia
pastoris)、Hansenula sppのような酵母。当業者には、ヒトIgGのFc領域上で通常見られるように複雑な、二分岐の糖となるためには、ホスト細胞への修飾がN−結合型グリコシル化およびグリカン成熟が確実に起こるために必要とされる場合もあることが理解されるであろう(例えばHamilton、SR、 et al
.Science、313、1441(2006);Li、H、et al.、Nature Biotechnology 24、210(2006);Wildt、S and Grengross、TU Nature Reviews Microbiology 3、119(2005)参照)。
少なくとも一つのIgG Fc領域を有するポリペプチドを含む治療製剤は、所望の精製度を有する本発明のポリペプチドと、任意に生理学的に許容されるキャリアー、賦形剤または安定剤とを混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、保管のために製造されうる(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition、Osol、A.Ed.(1980)参照)。許容されるキャリアー、賦形剤または安定剤は、用いられる投与量および濃度で患者に毒性がなく、そして、キャリアー、賦形剤または安定剤としては、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸のようなバッファー;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェニル、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾールのような)防腐剤;低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンのようなタンパク質;ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシンのようなアミノ酸;単糖、二糖、およびグルコース、マンノース、またはデキストリンを含む他の糖質;EDTAのようなキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールのような糖;ナトリウムのような塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);および/またはTWEEN(登録商標)、PLURONICS(登録商標)またはポリエチレングリコール(PEG)のようなノニオン活性剤が挙げられる。
分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、およびポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン酢酸ビニルおよび乳酸−グリコール酸のようなポリマーは、100日を越える分子の放出が可能であるが、ヒドロゲルの中にはより短い期間タンパク質を放出するものもある。カプセル化された抗体は長時間体内に残存すると、37℃で湿度に晒される結果、変性する、または凝集し、その結果、生物学的活性が失われ、免疫原性が変化する可能性がある。安定化に対する合理的戦略が、関連するメカニズムによって考え出されうる。例えば、凝集メカニズムがチオール−ジスルフィド交換を通じた分子間S−S結合形成であることが見出されたならば、安定化はスルフヒドリル残基を修飾し、酸性溶液から凍結乾燥し、湿度量を制御し、添加物を用い、そして特定のポリマーマトリクスを開発することによって達成されうる。
本発明のポリペプチドは、未修飾、および/または未精製の抗体と比較してシアル酸の量が増加するように、さらに精製または改変(修飾)することができる。この目的に到達するために多数の方法が存在する。ある一つの方法では、例えば、IVIGが通常精製されるIgGを含む血漿フラクションのような未精製のポリペプチド源を、シアル酸に結合することが知られているレクチンを有するカラムに通過させる。ある実施形態では、レクチンはセウヨウニワトコ(Sambuccus nigra)から分離される。したがって、少なくとも一つのIgG Fc領域を含むポリペプチドのシアル化フラクションは、カラム中に保持されるが、一方、非シアル化(asialylated)フラクションは、通過するであろう。少なくとも一つのIgG Fc領域を含むポリペプチドのシアル化フラクションは、異なるストリンジェンシーな条件のさらなる洗浄によって溶出されうる。このようにして、通常の含有量と比較してシアル酸含有量が増加している本発明のポリペプチドの調製物を得ることができる。さらに、シアル酸転移酵素および例えば米国特許第20060030521号で開示されているようなシアル酸の供与体を用いた酵素反応を用いてもよい。
織から単離されうる。例えば、この酵素のある特定の型であるST6Gal IIは、脳および胎生組織から単離することができる。Krzewinski−Recchi et
al.、Eur.J.Biochem.270、950(2003)。
含むIVIG源に用いてもよい。
IgGの特定の糖型が抗体のエフェクター機能を調節することに関与するかどうかを究明するために、あるIgGモノクローナル抗体の細胞毒性の媒介における特定のAsn297に結合した糖質の役割を調べた。Nitnmerjahn et al.、Immunity 23、41(2005)中で以前開示されているように、293細胞中でIgGl、2aまたは2bスイッチ変異体のいずれかとして発現している6A6ハイブリドーマ由来の抗血小板抗体を、これらの具体的な糖質組成および構造を決定するために質量分析によって分析した(図1)。これらの抗体は、最小限のシアル酸残基を含む。セイヨウニワトコレクチンアフィニティークロマトグラフィーによるシアル酸含有種の濃縮は、シアル酸含有量で60〜80倍濃度が高い抗体を産生した(図2Bおよび図3)。シアル化された、および非シアル化6A6−IgGlおよび2b抗体の血小板クリアランスを媒介する能力を比較すると、シアル化とインビボ活性との間で逆相関を示した。6A6 IgG抗体のシアル化により、生物学的活性が40〜80%低下した(図2Cおよび図3)。
いるという知見の一般性を明らかにするため、我々は次にIVIGの抗炎症活性におけるN−結合型グリカンの役割を調べた。5〜10、000ドナーのプールされた血清から得られるこの精製IgGフラクションは、高投与量(1〜2g/kg)で静脈内投与されるとき、広く炎症疾患の処置に対する治療に用いられている。Dwyer、N.Engl.J.Med.326、107(1992)。この抗炎症活性は、Fc−フラグメントの特性であり、ITP、RAおよび腎毒性腎炎のネズミモデルにおいて守られる。Imbach et a1.、Lancet 1、1228(1981)、Samuelsson et al.、Science 291、484(2001)、Bruhns et al.、Immunity 18、573(2003)、Kaneko et al.、J.Exp.Med.203、789(2006)。
マウス
C57BL/6およびNODマウスは、Jackson Laboratory(バーハーバー、メイン州)から購入した。FcyRIIB−/−マウスは、発明者の研究室で作製され、C57BL/バックグラウンドへ12世代戻し交配された。C57BL/6バックグラウンド(K/B)のKRN TCRトランスジェニックマウスは、D.MathisおよびC.Benoist(ハーバードメディカルスクール、ボストン、マサチューセッツ州)から贈与され、K/BxNマウスを作製するためにNODマウスに対して交配させた。8〜10週齢のメスマウスを全ての実験に用い、ロックフェラーユニバーシティ動物施設で飼育した。全ての実験は連邦法および機関ガイドラインにしたがって行われ、ロックフェラーユニバーシティ(ニューヨーク、ニューヨーク州)によって認証された。
6A6抗体スイッチ変異体は、293T細胞の一過性トランスフェクション、次いでNimmerjahn et al.、 Immunity 23、 41 (2005)
and Nimmerjahn and Ravetch、 Science 310、1510(2005)に開示されているようにプロテインGを用いて精製することによって作製した。シアル酸リッチ抗体変異体を、Sambucus nigra agglutinin(SNA)アガロース(Vector Laboratories、バーリンゲーム、カリフォルニア州)を用いたレクチンアフィニティークロマトグラフィーによってこれらの抗体調製物から分離した。シアル酸含有量が高いことは、レクチンブロットによって確認した(下記参照)。静脈注射用ヒト免疫グロブリン(IVIG、10%マルトース中5%、クロマトグラフィー精製)は、Octapharma(Hemdon、バージニア州)から購入した。Kaneko Y.et al.、Exp.Med.203、789(2006)に開示されているように、ヒトIVIGの消化を行った。簡単に述べると、IVIGを37℃で1時間0.5mg/mlパパインによって消化し、2.5mg/mlヨードアセトアミドを添加することによって止めた。FabおよびFc結果物フラグメントは、HiPrep 26/60 S−200HRカラム(GE Healthcare、ピスカタウェイ、ニュージャージー州)上で、非消化IVIGから分離し、次いでプロテインGカラム(GE Healthcare)およびプロテインLカラム(Pierce、ロックフォード、イリノイ州)を用いてFcおよびFabフラグメントの精製を行った。フラグメント精製は、抗−ヒトIgG FabまたはFc−特異的抗体(J
ackson ImmunoResearch、West Grove、ペンシルバニア州)を用いて免疫ブロット法によって確認した。精製は99%より高いと判別された。F4/80抗体はSerotec(オックスフォード、イギリス)社製である。Ly 17.2抗体は、Caltag(バーリンゲーム、カリフォルニア州)社製である。ヒツジ抗−糸球体基底膜(GBM)抗血清(腎毒性血清(nephrotoxic serum)、NTS)は、M.P.Madaio(ペンシルバニア大学、フィラデルフィア、ペンシルバニア州)から贈与された。C−末端ヘキサヒスチジンタグを含む水溶性Fc レセプターは、293T細胞の一過性トランスフェクションによって作製し、製造元(Qiagen社)によって示されているようにNi−NTAアガロースを用いて細胞培養上清から精製した。
シアル酸含有量が増加したIVIGの調製物
シアル酸はIVIGの抗炎症活性に必要とされるようであるから、この抗炎症活性に対して高投与量要件基準(1g/kg)は、全IgG調製物中のシアル化IgGの限定濃度でありうる。シアル酸修飾グリカン構造が濃縮されたIgG分子を得るために、IVIGをSNA−レクチンアフィニティカラム上で分画した。
シアル化されうる、軽鎖または重鎖可変領域上のOおよびN結合型グリカンをIVIG中のポリクローナルIgGも含むので、SNA−リッチIgG調製物の抗炎症活性の増加がFc上のN−結合型グリコシル化部位のシアル化が増加した結果であることを我々は確
認した。Fc−フラグメントは、分画化されていない、およびSNA分画されたIVIGから作製し、それらのインビボ活性を試験した。インタクトIgGで観察されたように、分画化されていないIVIGから作製したFc−フラグメントと比較した場合、SNA−精製Fc−フラグメントはインビボにおける保護効果を増強した(図4C)。その一方、Fabフラグメントはインビボアッセイにおいて何ら抗炎症活性を示さなかった。したがって、IVIGの抗炎症活性には高投与量が必要であることは、全調製物中に存在するシアル化IgGの寄与がより小さいことに起因している可能性がある。シアル酸結合レクチンクロマトグラフによってこれらのフラクションを濃縮することは、その結果として抗炎症活性を増加した。
グッドパスチャー症候群のマウスモデル
このモデルにおいて、マウスを最初にアジュバントを併用したヒツジIgGで感作し、4日後にヒツジ抗マウス糸球体基底膜調製物を注入した(腎毒性血清、NTS)。簡単に述べると、CFA中ヒツジIgG(Serotec)200μgをマウスに腹腔内に予め免疫し、次いで4日後に体重グラムあたりNTS血清2.5μlを静脈注射した。血液を抗GBM抗血清注入4日後に未処理コントロールマウスから回収し、血清IgGをプロテインG(GE Healthcare、プリンストン、ニュージャージー州)、およびNHS−活性化セファロースカラム(GE Healthcare、プリンストン、ニュージャージー州)上にヒツジIgGを共有カップリングすることによって作製される、セファロース結合ヒツジIgGカラム、アフィニティークロマトグラフィーで精製した。
Claims (14)
- 抗炎症活性が増加した組み換えIgG抗体を含む製剤の製造方法であって、
ホスト細胞中に組み換えIgG抗体を発現させ;
発現した前記組み換えIgG抗体を1以上の精製段階に付して組み換えIgG抗体を含む組成物を作製し;
前記組み換えIgG抗体を含む組成物をα−(2,6)シアリルトランスフェラーゼおよびシアル酸の供与体で処理して、前記組み換えIgG抗体のFc領域のN−グリカン上にα−(2,6)結合N−アセチルノイラミン酸を有する組み換えIgG抗体の組成物中のフラクションを増加させることによってシアル化組み換えIgG抗体を濃縮した組成物を調製し、ここで、前記濃縮した組成物は濃縮していない組成物よりも抗炎症活性が増加しており;
前記シアル化組み換えIgG抗体を濃縮した組成物を処理して製剤を製造すること、を含み、ここで、前記処理は前記組み換えIgG抗体を生理学的に許容されるキャリアー、賦形剤または安定剤と混合することによって抗炎症活性が増加した組み換えIgG抗体を含む製剤を製造することを含む、方法。 - 前記組み換えIgG抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記組み換えIgG抗体が、キメラ抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記組み換えIgG抗体が、ヒト化抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記シアル化組み換えIgG抗体を濃縮した組成物にアフィニティクロマトグラフィーを行ってシアル化組み換えIgG抗体をさらに濃縮した組成物を得ることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ホスト細胞は、哺乳類細胞株である、請求項1に記載の方法。
- 前記ホスト細胞は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株である、請求項6に記載の方法。
- 前記シアル化組み換えIgG抗体を濃縮した組成物のシアル酸含有量を測定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記測定が、アフィニティクロマトグラフィー、HPLC、および質量分析の1以上を含む、請求項8に記載の方法。
- 前記シアル化組み換えIgG抗体を濃縮した組成物の抗炎症活性を測定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記シアル化組み換えIgG抗体を濃縮した組成物の抗体依存性細胞毒性を測定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記精製段階が、イオン交換クロマトグラフィーまたはアフィニティクロマトグラフィーを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記シアル化組み換えIgG抗体を濃縮した組成物は、K/BxN血清誘発性関節炎マウスモデルにおいて濃縮していない組成物よりも防御効果が増加している、請求項1に記載の方法。
- 前記ホスト細胞は、組み換えシアリルトランスフェラーゼを有する、請求項1に記載の方法。
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