JP2018118953A - 多剤抗体薬物コンジュゲート - Google Patents
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- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
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Abstract
Description
本出願は、2016年12月14日出願の米国特許仮出願第62/434,333号(その内容が、すべての目的に関して援用される)に対する優先権を主張する。
均一な薬物付加(drug loading)(例えば、16個の薬物、24個の薬物または32個の薬物のバージョン)をもたらす部位特異的様式で構築され、かつ他の天然または非天然アミノ酸を導入するために遺伝子操作する必要がない抗体を用いて調製される、多剤抗体薬物コンジュゲート(MD-ADC)が、本明細書中に提供される。MD-ADCの調製は、決められたアセンブリでの高い薬物付加量と、それでいて薬物の様々な化学量論(薬物1と薬物2との比率)を可能にする柔軟性との両方を可能にするアプローチでの、直交的保護戦略を用いる。さらにまた、抗体に対する単一の連結化学のみが必要とされる。
特に明記しない限り、本明細書中で用いられる場合、下記の用語および語句は、以下の意味を有することが意図される。本明細書中で商品名が用いられる場合、商品名は、文脈により別途示されない限り、製品製剤、ジェネリック薬、および商品名の製品の活性医薬成分を含む。
多剤抗体薬物コンジュゲート(multi-drug antibody drug conjugate;MD-ADC、下記の通り)、ならびに薬物単位(D1およびD2)に結合している連結アセンブリ単位(LA)、および保護型連結アセンブリ単位(PLA)または抗体および2種以上の薬物単位への結合のための官能基を有するスキャホールドが、本明細書中に提供される。MD-ADC、LA単位またはPLA単位のそれぞれが、LAもしくはPLA単位の部位または構成要素あるいはMD-ADCの一部分に結合した分配剤(Y)を任意により有するであろう。
一態様では、複数の薬物単位が治療プロトコールでの標的化された送達のために抗体に共有結合している、多剤抗体薬物コンジュゲート(MD-ADC)が本明細書中に提供される。各抗体に対して、薬物は、1:1比率、2:1比率または3:1比率で結合することができる。コンジュゲートのそれぞれに対して、抗体は、抗体1個当たり合計16個、24個または32個の薬物となる8個付加である。この付加を達成するために、抗体は、4箇所の鎖間ジスルフィド結合のそれぞれが切断されて、さらなる薬物単位の結合時の容易さおよび一貫性のために設計されている連結アセンブリ単位の結合に対して用いられる8箇所のチオールを生じるように、完全に還元されている。連結アセンブリ単位は、分配剤(例えば、PEG基)をつなげるための任意的な結合部位を有するようにさらに設計される。分配剤は、下記でさらに完全に論じられるであろう連結アセンブリ単位の様々な部位に結合させることができる。
連結アセンブリ(LA)単位は、以下の特色を特徴とする:(1)抗体チオールへのLAの結合を促進する抗体係留基;(2)薬物単位(D1およびD2)の共有結合を可能にする結合基(Q1およびQ2);(3) 2個の結合基間の連結をもたらす結合基リンカー(X);ならびに薬物連結基(L1およびL2)および分配剤(Y)をはじめとする任意的な基。
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じる抗体チオールへのLAの結合を促進する係留基であり;
Q1は、第1の薬物単位(D1)の共有結合を可能にする第1の結合基であり;
Q2は、第2の薬物単位(D2)の共有結合を可能にする第2の結合基であり;
Xは、2個の結合基同士の連結を提供するか、またはそれらの間に間隔をあける結合基リンカーであり;
D1は、第1の薬物部分であり;
D2は、第2の薬物部分であり;
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり;
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり;
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され;
Yは、分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じる抗体チオールへのLAの結合を促進する係留基であり;
各Q1は、第1の薬物単位(D1)の共有結合を可能にする第1の結合基であり;
Q2は、第2の薬物単位(D2)の共有結合を可能にする第2の結合基であり;
Xは、結合基リンカーであり;
D1は、第1の薬物部分であり;
D2は、第2の薬物部分であり;
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり;
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり;
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され;
Yは、分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じる抗体チオールへのLAの結合を促進する係留基であり;
各Q1は、独立に選択される第1の薬物単位(D1)の共有結合を可能にする、独立に選択される第1の結合基であり;
Q2は、第2の薬物単位(D2)の共有結合を可能にする第2の結合基であり;
X1およびX2は、それぞれ結合基リンカーであり;
D1は、第1の薬物部分であり;
D2は、第2の薬物部分であり;
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり;
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり;
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され;
Yは、分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じる抗体チオールへのLAの結合を促進する係留基であり;
各Q1は、独立に選択される第1の薬物単位(D1)の共有結合を可能にする、独立に選択される第1の結合基であり;
Q2は、第2の薬物単位(D2)の共有結合を可能にする第2の結合基であり;
X1およびX2は、それぞれ結合基リンカーであり;
D1は、第1の薬物部分であり;
D2は、第2の薬物部分であり;
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり;
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり;
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され;
Yは、分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。
係留基(T)の記号は、抗体チオールへの均一な共有結合のために好適な連結アセンブリの一部分を意味する。(T)の機能的要件は、抗体チオールに結合する官能基、および第1の結合基(Q1)に結合する官能基を含む。係留基(T)は、一部の実施形態では、分配剤(Y)の結合のための部位を有するであろう。
本明細書中に記載されるLA単位中で有用な結合基(Attachment Group)は、「直交的に」(orthogonally)保護されることができ、すなわち、薬物単位の結合が実行されているときに選択的脱保護を可能となるように保護されることができる官能基を有する基である。保護基(本開示のP1およびP2)は、これより後の節でより詳細に考察されている。
結合基同士の間に好適な間隔をあけるために、本明細書中に提供される連結アセンブリ単位は、一部の実施形態では、結合基リンカー(X、X1およびX2)を含む。これらの結合基リンカーは、典型的には、結合基(Q1およびQ2)同士の間に間隔をあけることに加えて、組成物がin vivoで代謝される場合に、無害な成分を生じるであろう基である。典型的な結合基リンカーは、例えば、グリシン、アラニン、β-アラニン、およびジペプチドまたはトリペプチドである。これに関して様々なアミノ酸が有用であるが、好ましいアミノ酸は、LAの構築中に保護/脱保護ステップを必要としない側鎖を有するものである。例えば、LAの構築中に保護/脱保護ステップを必要としない好適なアミノ酸としては、グリシン、アラニン、β-アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、およびプロリンが挙げられる。結合基リンカーがアミノ酸である実施形態では、各アミノ酸のアミノ位は、置換または非置換であり得る。
連結アセンブリ単位のまた他の構成要素は、任意的連結基(L1およびL2)であり、これは、LA単位への薬物単位の結合を促進するか、または切断可能な連結基を導入するなどの理由のために含められる場合がある。一部の実施形態では、本開示の連結アセンブリ単位は、薬物単位と結合基(Q1またはQ2)との間に任意的連結基を含む。任意的連結基は、LA単位の結合前に薬物部分に結合されているか、または任意的連結基は、薬物部分の結合前にLA単位に結合されていることができることが理解される。
本明細書中に記載されるMD-ADCはまた、結合された分配剤(Y)も含むことができる。分配剤は、例えば、特定の薬物単位または連結アセンブリ単位の疎水性をマスクするのに有用である。したがって、多数の分配剤が、それらが結合しているMD-ADCの親水特性を増大させるために機能するであろう。
多分散PEG、単分散PEGおよび個別PEG(discrete PEG)を、本発明の化合物を作製するために用いることができる。多分散PEGはサイズおよび分子量の不均一な混合物であり、単分散PEGは典型的には不均一な混合物から精製され、したがって単一の鎖長および分子量で提供される。好ましいPEG単位は個別PEGであり、これは、段階的な方法で合成され、かつ重合プロセスを経て合成されていない化合物である。個別PEGは、既定の特定された鎖長を有する単一の分子を与える。
R20はPEG結合単位であり;
R21はPEGキャップ化単位であり;
R22はPEGカップリング単位(すなわち、複数のPEGサブユニット鎖を一緒にカップリングするため)であり;
nは、2〜72(好ましくは4〜72、より好ましくは6〜72、8〜72、10〜72、12〜72または6〜24)から独立に選択され;
eは2〜5であり;
各n'は1〜72から独立に選択される]。好ましい実施形態では、PEG単位中に、少なくとも6個、好ましくは少なくとも8個、少なくとも10個、または少なくとも12個のPEGサブユニットがある。一部の実施形態では、PEG単位中に72個以下または36個以下のPEGサブユニットがある。
各R21は独立に、-C1-10アルキル、-C2-10アルキル-CO2H、-C2-10アルキル-OH、-C2-10アルキル-NH2、C2-10アルキル-NH(C1-3アルキル)、またはC2-10アルキル-N(C1-3アルキル)2であり;かつ
各R22は独立に、-C1-10アルキル-C(O)-NH-、-C1-10アルキル-NH-C(O)-、-C2-10アルキル-NH-、-C2-10アルキル-O-、-C1-10アルキル-S-、または-C2-10アルキル-NH-である。
2個以上の薬物単位を、結合基(Q1またはQ2)を介してLA単位に共有結合させることができる。上記の節で言及される通り、LA単位は、任意的連結基(L1およびL2)を含むことができる。任意的連結基はLA単位の結合前に薬物部分に結合させることができるか、または任意的連結基は薬物部分の結合前にLA単位に結合させることができることが理解される。
R2は、HおよびC1-C8アルキルからなる群より選択され;
R3は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8複素環およびC1-C8アルキル-(C3-C8複素環)からなる群より選択され;
R4は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8複素環およびC1-C8アルキル-(C3-C8複素環)からなる群より選択され;
R5は、Hおよびメチルからなる群より選択され;
またはR4およびR5は結合して炭素環を形成し、かつ式(CRaRb)n(式中、RaおよびRbは、H、C1-C8アルキルおよびC3-C8炭素環からなる群より独立に選択され;nは2、3、4、5および6からなる群より選択される)を有し;
R6は、HおよびC1-C8アルキルからなる群より選択され;
R7は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8複素環およびC1-C8アルキル-(C3-C8複素環)からなる群より選択され;
各R8は、H、OH、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環およびO-(C1-C8アルキル)からなる群より独立に選択され;
R9は、HおよびC1-C8アルキルからなる群より選択され;
R18は、-C(R8)2-C(R8)2-アリール、-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8複素環)、および-C(R8)2-C(R8)2-(C3-C8炭素環)からなる群より選択される]。
本明細書中に記載されるMD-ADCで有用な抗体は、4箇所の利用可能な鎖間ジスルフィド結合、またはそれらの鎖間ジスルフィド結合の還元により生じる8個のチオールを有する本質的にいずれかの抗体である。抗体は、一般的に、非遺伝子操作型抗体(追加のアミノ酸またはペプチドを導入するための改変が行なわれていない抗体)である。
Abは、非遺伝子操作型抗体である抗体であり;
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合する係留基であり;
Q1は、第1の結合基であり;
Q2は、第2の結合基であり;
Xは、結合基リンカーであり;
D1は、第1の薬物部分であり;
D2は、第2の薬物部分であり;
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり;
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり;
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され;
Yは、分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。
Abは、非遺伝子操作型抗体である抗体であり;
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合する係留基であり;
Q1は、第1の結合基であり;
Q2は、第2の結合基であり;
Xは、結合基リンカーであり;
D1は、第1の薬物部分であり;
D2は、第2の薬物部分であり;
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり;
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり;
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され;
Yは、分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。
Abは、非遺伝子操作型抗体である抗体であり;
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合する係留基であり;
各Q1は、独立に選択される第1の結合基であり;
Q2は、第2の結合基であり;
X1およびX2は、それぞれ結合基リンカーであり;
D1は、第1の薬物部分であり;
D2は、第2の薬物部分であり;
各L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり;
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり;
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され;
Yは、分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。
Abは、非遺伝子操作型抗体である抗体であり;
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合する係留基であり;
Q1は、独立に選択される第1の結合基であり;
各Q2は、第2の結合基であり;
X1およびX2は、それぞれ結合基リンカーであり;
D1は、第1の薬物部分であり;
D2は、第2の薬物部分であり;
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり;
各L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり;
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され;
Yは、L、Q1、X1、X2、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。
癌の治療のために利用可能な抗体の例としては、限定するものではないが、ヒト化抗HER2モノクローナル抗体であるハーセプチン(登録商標)(トラスツズマブ;Genentech社)(転移性乳癌を有する患者の治療のため);リツキサン(登録商標)(リツキシマブ;Genentech社)(非ホジキンリンパ腫を有する患者の治療のためのキメラ型抗CD20モノクローナル抗体);オバレックス(OvaRex;AltaRex Corporation, MA)(卵巣癌の治療のためのネズミ抗体);パノレックス(Panorex;Glaxo Wellcome, NC)(結腸直腸癌の治療のためのネズミIgG2a抗体);セツキシマブ・アービタックス(Cetuximab Erbitux;Imclone Systems Inc., NY)(頭頸部癌などの上皮増殖因子陽性癌の治療のための抗EGFR IgGキメラ抗体);ビタキシン(Vitaxin;MedImmune, Inc., MD)(肉腫の治療のためのヒト化抗体);キャンパスI/H(Campath I/H;Leukosite, MA)(慢性リンパ性白血病(CLL)の治療のためのヒト化IgG1抗体);スマートMI95(Smart MI95;Protein Design Labs, Inc., CA)(急性骨髄性白血病(AML)の治療のためのヒト化抗CD33 IgG抗体;リンホシド(LymphoCide;Immunomedics, Inc., NJ)(非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗CD22 IgG抗体);スマートID10(Smart ID10;Protein Design Labs, Inc., CA)(非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗HLA-DR抗体);オンコリム(Oncolym;Techniclone, Inc., CA)(非ホジキンリンパ腫の治療のための放射性標識ネズミ抗HLA-Dr10抗体);アロミューン(Allomune;BioTransplant, CA)(ホジキン病または非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗CD2 mAb);アバスチン(Avastin;Genentech, Inc., CA)(肺癌および結腸直腸癌の治療のための抗VEGFヒト化抗体);エプラツズマブ(Epratuzamab;Immunomedics, Inc., NJおよびAmgen, CA)(非ホジキンリンパ腫の治療のための抗CD22抗体);およびCEAcide(Immunomedics, NJ)(結腸直腸癌の治療のためのヒト化抗CEA抗体)が挙げられる。
式Ib、IIb、IIb、またはIVb(式中、Tはマレイミド基を含む)により表わされる連結アセンブリ単位。
式中、RPRは水素または保護基(例えば、酸に不安定な保護基(例えば、BOC))である
構造を有するものが挙げられる。
癌の治療
MD-ADCは、腫瘍細胞もしくは癌細胞の増殖を阻害するため、腫瘍細胞もしくは癌細胞でアポトーシスを引き起こすため、または患者での癌を治療するために有用である。MD-ADCは、癌の治療に対する様々な設定に従って用いることができる。MD-ADCは、腫瘍細胞または癌細胞に薬物を送達するために用いることができる。理論に拘泥することなく、一実施形態では、MD-ADCの抗体は、癌細胞関連抗原もしくは腫瘍細胞関連抗原に結合または会合し、かつMD-ADCは、受容体媒介エンドサイトーシスもしくは他の内在化メカニズムを通じて、腫瘍細胞または癌細胞の内部に取り込まれる(内在化する)ことができる。抗原は、腫瘍細胞もしくは癌細胞に結合することができるか、または腫瘍細胞もしくは癌細胞に関連する細胞外マトリックスタンパク質であり得る。細胞内部に入ると、切断メカニズムを介して、薬物が細胞内に放出される。代替的な実施形態では、薬物または薬物単位は腫瘍細胞もしくは癌細胞の外側でMD-ADCから切断され、その後に、薬物または薬物単位が細胞に浸透する。
限定するものではないが、腫瘍、転移、または制御できない細胞増殖を特徴とする他の疾患もしくは障害をはじめとする癌は、MD-ADCの投与により治療または阻害できる。
MD-ADCは、自己免疫疾患をもたらす細胞を死滅させるかもしくはその複製を阻害するために、または自己免疫疾患を治療するために有用である。したがって、MD-ADCは、患者での自己免疫疾患の治療に関する様々な設定で用いることができる。MD-ADCは、標的細胞に薬物を送達するために用いることができる。理論に拘泥することなく、一実施形態では、MD-ADCは、標的細胞の表面上の抗原に会合し、かつMD-ADCは、続いて、受容体媒介エンドサイトーシスを通じて、標的細胞の内部に取り込まれる。細胞内部に入ると、リンカー単位が切断され、薬物または薬物単位が放出される。続いて、放出された薬物が遊離となって細胞質中を移動し、細胞傷害活性または細胞静止活性を引き起こす。代替的な実施形態では、薬物は標的細胞の外側でMD-ADCから切断され、その後に、薬物または薬物単位が細胞に浸透する。
有効量のMD-ADCおよび自己免疫疾患の治療のために公知の別の療法剤を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、自己免疫疾患を治療するための方法もまた開示される。
本発明は、本明細書中に記載されるMD-ADCおよび製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。MD-ADCは、抗体が結合する抗原の発現に関連する障害の治療のために、化合物を患者に投与することを可能にするいずれかの形態であり得る。例えば、コンジュゲートは、液体または固体の形態であり得る。好ましい投与経路は、非経口投与である。非経口投与としては、皮下注入、静脈内注入、筋内注入、胸骨下注入(intrasternal injection)または点滴技術が挙げられる。一態様では、組成物は非経口投与される。一態様では、コンジュゲートは、静脈内投与される。投与は、いずれかの慣用の経路によるもの、例えば、点滴またはボーラス注入によるものであり得る。
本開示は、「直交的に」保護された(すなわち、薬物単位の結合が行なわれているときに選択的脱保護を可能にするように保護されている)抗体-薬物コンジュゲート(ADC)リンカーを提供する。直交的に保護された抗体薬物コンジュゲート化リンカーは、各結合基(例えば、Q1およびQ2)上に保護基を含む連結アセンブリ(LA)単位として特徴付けられる。連結アセンブリ単位の節に記載される通り、結合基は、薬物単位の共有結合を可能にするが;しかしながら、本開示の保護基は、連結アセンブリに対する薬物部分の共有結合を遮断し、かつ特定の条件下では除去可能である。直交的に保護されたADCリンカーは、選択的脱保護および選択された薬物単位の付加を可能にする様々な保護基を取り込むために設計されている。
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じる抗体チオールへの結合を促進する係留基であり;
Q1は、第1の薬物単位(D1)の共有結合を可能にする第1の結合基であり;
Q2は、第2の薬物単位(D2)の共有結合を可能にする第2の結合基であり;
P1は、第1の薬物単位(D1)の共有結合を遮断する第1の保護基であり;
P2は、第1の薬物単位(D1)の共有結合を遮断する第2の保護基であり、かつP1とP2とは異なり;
Xは、2個の結合基の間の連結をもたらす結合基リンカーであり;
Yは、分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じる抗体チオールへの結合を促進する係留基であり;
各Q1は、第1の薬物単位(D1)の共有結合を可能にする第1の結合基であり;
Q2は、第2の薬物単位(D2)の共有結合を可能にする第2の結合基であり;
P1は、第1の薬物単位(D1)の共有結合を遮断する第1の保護基であり;
P2は、第1の薬物単位(D1)の共有結合を遮断する第2の保護基であり、かつP1とP2とは異なり;
Xは、結合基リンカーであり;
Yは、分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じる抗体チオールへの結合を促進する係留基であり;
各Q1は、独立に選択される第1の薬物単位(D1)の共有結合を可能にする独立に選択される第1の結合基であり;
Q2は、第2の薬物単位(D2)の共有結合を可能にする第2の結合基であり;
P1は、第1の薬物単位(D1)の共有結合を遮断する第1の保護基であり;
P2は、第1の薬物単位(D1)の共有結合を遮断する第2の保護基であり、かつP1とP2とは異なり;
X1およびX2は、それぞれ結合基リンカーであり;
Yは、分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。
Tは、末端マレイミド部分を有する係留基であり;
Q1は、第1のシステイン部分を含む第1の結合基であり;
Q2は、第2のシステイン部分を含む第2の結合基であり;
X1およびX2は、それぞれ結合基リンカーであり;
P1は、第1のチオール保護基であり;
P2は、第2のチオール保護基であり、かつP1とP2とは異なり;
Yは、L、Q1、XまたはQ2に結合する分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。
Tは、末端マレイミド部分を有する係留基である。
Q1は、第1のシステイン部分を含む第1の結合基であり;
Q2は、第2のシステイン部分を含む第2の結合基であり;
P1は、第1のチオール保護基であり;かつ
P2は、第2のチオール保護基であり、かつP1とP2とは異なる。
連結アセンブリ単位(Linker Assembly unit)の「直交的」脱保護(すなわち、選択的脱保護)は、特定の所望の薬物の比率およびこの所望の比率の薬物を標的部位へと均一に送達するためのメカニズムを有する連結アセンブリ単位(Linker Assembly unit)の合成を可能にする。そのように、保護基(P1およびP2)は、結合単位(Q1およびQ2)に結合できる、選択的に除去可能な単位である。「直交的」脱保護の目的で、P1とP2とは正体が異なる。
マレイミドカプロイル-Cys(Acm)(mc-Cys(Acm))および薬物キャリア4を、Fmoc化学を用いて固相で合成した。
樹脂ロード:10mL固相反応容器(PETフリットを有するプラスチック製シリンジ)に、0.15gの2-Cl-トリチルクロリド樹脂(0.225mmol)を加え、続いて、3mL無水CH2Cl2中のFmocアミノ酸またはFmoc-アミノ-PEG24-COOH(0.225mmol、1.0当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.338mmol、1.5当量)の溶液を加えた。容器を5分間振盪し、追加のDIPEA(0.225mmol、1.0当量)を加え、容器をさらに30分間振盪した。未反応の樹脂を、MeOH(1.0mL)を5分間加えることによりクエンチした。続いて、樹脂を、DMF(5×5mL)、CH2Cl2(5×5mL)、およびジエチルエーテル(5×5mL)を用いて洗浄し、真空下で乾燥させた。
マレイミドカプロイル-Cys(Acm):
予測精密質量:385.13;実測値m/z:384.3 (M+H)+、LC-MS tR=0.66分。粗生成物は95%超の純度であると判断され、引き続く精製なしに抗体コンジュゲート化のために用いた。
予測精密質量:1833.9;実測値m/z:1835.1 (M+H)+、LC-MS tR=0.88分、調製的LC tR=24分。
材料および一般的方法
キメラ型抗CD30モノクローナル抗体であるcAC10を、以前に記載された通りに調製した[4]。タンパク質LC-MSデータは、Waters Acquity H-Class UPLCシステムと組み合わせたWaters Xevo GS-S QTOFで取得した。サンプルを、10mMジチオトレイトール(DTT)を用いて10分間、37℃で還元し、続いて、分析的逆相カラム(Agilent Technologies社、PLRP-S、300Å、2.1mm ID×50mm、3μm)に80℃で通してクロマトグラフィーに供し、0.05%水性TFA中、25%から65%の0.01%TFA(アセトニトリル中)の線形勾配を5分間にわたって用い、続いてイソクラチック65%0.01%TFA(アセトニトリル)を1.0mL/分の流速で0.5分間用いて溶出した。質量分析データは、500〜4000m/zの質量範囲を用いてESI+モードで取得し、MaxEnt1を用いてデコンボリューションし、得られたコンジュゲートの質量を決定した。コンジュゲートの凝集の程度を、分析的SECカラム(Sepax SRT-C 300 7.8mm ID×30cm、5μm)をWaters 2695 HPLCシステムで用いる、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により決定した。注入された物質を、92.5%25mMリン酸ナトリウム(pH6.8)、350mM NaCl、および7.5%イソプロピルアルコールのイソクラチック混合物を1mL/分の流速で用いて溶出した。
PBS-EDTA中の完全に還元されたcAC10抗体に、10当量のmc-Cys(Acm)を100mM DMSOストックから加えた。得られた溶液をボルテックスにかけ、室温で15分間静置した。この時点で、逆相LC-MSは、Acm保護基の忠実性を低下させない、抗体チオールの完全なアルキル化を示した。上記の手順に従った限外ろ過によりコンジュゲートを精製し、コンジュゲートのクロマトグラフィーおよび質量分析特性決定を図1Aに示す。抗体1分子当たり8個のキャリアを有する、得られたコンジュゲートcAC10-mc-Cys(Acm)を、続いて、脱保護条件に供した。PBS(pH7.4)中のコンジュゲートに、50当量の水性酢酸水銀(Hg(OAc)2)を10mMストックとして加えた。反応混合物を、室温で45分間インキュベートした。反応混合物に、Quadrasil MP樹脂の水性スラリー(Sigma Aldrich社、0.025mmol/gのチオール許容量、1当量の樹脂を1当量の酢酸水銀に添加)を加え、混合物を15分間激しくボルテックスにかけた。この時点で、混合物を13,200×gで2分間遠心分離し、上清を取り出した。上清に、10〜20当量のN-エチルマレイミド(NEM)を加えて、遊離(liberated)のシステインチオールをキャップした。修飾の程度を、LC-MSにより観察した。図1Bに示されている通り、8個すべてのAcm基が除去されており、それぞれの遊離チオールがNEMによりキャップされたコンジュゲートが生成された。
キャリア4のコンジュゲート化:PBS-EDTA中の完全に還元されたcAC10抗体に、16当量のキャリア4を10mM DMSOストックから加えた。得られた溶液をボルテックスにかけ、室温で15分間静置した。この時点で、逆相LC-MSは、Acm保護基の忠実性を低下させない、抗体チオールの完全なアルキル化を示した。上記の手順に従った限外ろ過により、コンジュゲートを精製した。
cAC10-4:
軽鎖:tR=1.41分;予測質量:25577、実測値:25577
重鎖:tR=2.34分;予測質量:55880(重鎖+3個のキャリア)、実測値:55880
cAC10-4(-SiPr):
軽鎖:tR=1.38分;予測質量:25503、実測値:25504
重鎖:tR=2.34分;予測質量:55658(重鎖−3個の-SiPr)、実測値:55659
cAC10-4-1:
軽鎖:tR=1.28分;予測質量:26429、実測値:26427
重鎖:tR=1.84分;予測質量:58434(重鎖+3個の薬物)、実測値:58430
cAC10-4-2:
軽鎖:tR=1.49分;予測質量:26834、実測値:26382
重鎖:tR=2.09分;予測質量:59651(重鎖+3個の薬物)、実測値:59646
cAC10-4-NEM:
軽鎖:tR=0.98分;予測質量:25629、実測値:25627
重鎖:tR=1.38分;予測質量:56034(重鎖+3個のNEM)、実測値:56031
cAC10-4-1-3:
軽鎖:tR=1.83分;予測質量:27675、実測値:27673
重鎖:tR=2.56分;予測質量:62172(重鎖+3個の薬物)、実測値:62170
SEC tR=6.77分、98.0%単量体
cAC10-4-2-3:
軽鎖:tR=2.04分;予測質量:28080、実測値:28081
重鎖:tR=2.76分;予測質量:63389(重鎖+3個の薬物)、実測値:63389
SEC tR=6.69分、95.0%単量体
cAC10-4-1-NEM:
軽鎖:tR=1.33分;予測質量:26483、実測値:26482
重鎖:tR=1.90分;予測質量:58596(重鎖+3個のNEM)、実測値:58598
SEC tR=6.91分、97.5%単量体
cAC10-4-2-NEM:
軽鎖:tR=1.53分;予測質量:26888、実測値:26889
重鎖:tR=2.14分;予測質量:59813(重鎖+3個のNEM)、実測値:59815
SEC tR=6.74分、97.4%単量体
cAC10-4-NEM-3:
軽鎖:tR=1.55分;予測質量:26875、実測値:26875
重鎖:tR=2.19分;予測質量:59772(重鎖+3個の薬物)、実測値:59772
SEC tR=7.03分、97.8%単量体
細胞表面CD30に対する抗体またはADCの結合性を、CD30(+) L540cyホジキンリンパ腫細胞に対するフローサイトメトリーにより評価した。細胞(2×105個)を、フローバッファー(PBS、2%胎児ウシ血清、0.2%NaN3)中での各抗体処理の4倍連続希釈物と、合計体積100μLで併せた。細胞を氷上で30分間インキュベートし、続いて氷冷フローバッファーを用いて2回洗浄した。この時点で、FITC標識ヤギ抗ヒトFc二次抗体(109-095-098、Jackson ImmunoResearch社)を、推奨される希釈倍率で、合計体積100μLフローバッファー中に加えた。細胞を氷上で30分間インキュベートし、続いて氷冷フローバッファーを用いて2回洗浄した。標識された細胞を、Attune NxTフローサイトメーター(Thermo Fisher Scientific社)でフローサイトメトリーにより調べた。データを、FlowJoソフトウェアを用いて解析し、GraphPad Prism 6を用いてプロットした。結合定数を、一部位結合モデルを用いて非線形回帰により決定した。結果を図8に示す。
in vitro効力を、複数の癌細胞株で評価した:L540cy(ホジキンリンパ腫)およびDEL、およびDEL-BVR [6](未分化大細胞リンパ腫)、U-266(多発性骨髄腫)。L540cyおよびDELはDSMZから入手し、U-266はATCCから入手した。細胞株の信頼性は、Cell Check 16パネル(IDEXX Bioresearch社)を用いて確認した。ホタルルシフェラーゼを安定的に発現するU-266細胞は、GenTarget社(San Diego, CA)からのin vivo readyレンチウイルス粒子(in vivo ready lentiviral particle)を用いて作製した。U-266細胞を1×106細胞/mL(>90%生存)まで増殖させ、RPMI 1640培地+10%FBS中で72時間、レンチウイルス粒子を用いて形質導入した。ネオマイシンの選択下で細胞を播種し、96ウェルプレートへの希釈クローニングにより安定なクローンを作製した。安定なU-266luc細胞株を、EnVisionマルチラベルプレートリーダー(Perkin Elmer社)を用いて、Bright-Gloルシフェラーゼアッセイシステム(Promega社)により選択した。すべての細胞傷害性実験に関して、細胞は指数相増殖で培養され、続いて10〜20%FBSを添加した150μL RPMI-1640を含有する96ウェルプレート中に24時間播種した。細胞培養培地中のADCの連続希釈物を、4×作業濃度で調製し、各希釈物のうち50μLを96ウェルプレートに加えた。ADCの添加後、細胞を37℃で4日間インキュベートした。96時間後、増殖阻害を、CellTiter-Glo(Promega社)により評価し、発光をEnvisionプレートリーダーで測定した。3回反復で測定したIC50値を、ここでは力価測定曲線の経過全体にわたる最大増殖阻害の半分を生じる濃度として定義する。in vitroバイスタンダーアッセイでは、L540cy細胞およびルシフェラーゼ(+) U-266細胞(U-266luc)を1:1比率で96ウェルプレートに播種した。試験物質希釈物を、上記に概説した通りに細胞に添加した。96時間後、U-266luc細胞の増殖阻害をBrightGloにより評価し、発光をEnvisionプレートリーダーで測定した。結果を図9および図10に示す。
ADCを、同じ合計抗体濃度で細胞に加え、細胞傷害性を、上記に概説した通りに測定した。受容体結合性に関する競合は、共投与に対して活性の低下(抗体基準で)を引き起こす。低い受容体コピー数を有する細胞株に対しては、作用はより強調される可能性がある。
すべての実験は、実験動物ケア評価認証協会(Association and Accreditation of Laboratory Animal Care)による完全認証施設で、所内動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)に従って行なわれた。療法実験は、重症複合免疫不全(SCID)マウス(Harlan, Indianapolis, IN)に皮下移植されたDEL-BVR細胞、Karpas 299細胞、またはKarpas-35R細胞を用いて行なった。混合腫瘍モデルは、2,500,000個のKarpas 299細胞および2,500,000個のKarpas-35R細胞を含む混合物を移植された[7]。腫瘍の生着後、平均腫瘍体積が約100mm3に達したときにマウスを無作為化して研究群に分けた。ADCは、腹腔内注入により1回投与した。腫瘍体積が1000mm3に達したときに動物を安楽死させた。腫瘍体積は、式(体積=1/2×長さ×幅×幅)を用いて算出した。長期にわたる退縮を示したマウスは、移植から40〜65日付近で打ち切った。結果を図11および図12に示す。
mcMMAF(化合物Aa)またはmc-vc-MMAE(化合物Ab)のいずれかを有するADCを、抗体1分子当たり16個の薬物の適合させた薬物付加量で化合物Aa/化合物Abを担持する二重アウリスタチンADCと比較した。大部分の細胞株で、異なる抗体を用いて、共コンジュゲート(化合物Aaおよび化合物Abを有する)は、hBU12-連結アセンブリ単位Aa (8)-化合物Aa (16)(薬物単位として化合物Aaのみを有する単一薬物16個付加ADC)と比較して同等のADC活性を有した。これは、顕著に低い活性を有したhBU12-連結アセンブリ単位Aa (8)-化合物Ab (16) ADC(薬物単位として化合物Abのみを有する単一薬物16個付加ADC)には当てはまらなかった。hLIV22抗体を含む、LIV-1を標的とする二重アウリスタチンADCは、いずれの単一薬物16個付加ADCと比較してもin vitroで顕著に高い活性を有した。このデータは、共コンジュゲート化されたアウリスタチンADCが、抗体または細胞株に依存することなく、改善された細胞傷害活性を示すことを実証する。
保護基(-S-iPrおよび-CH2-NH-C(=O)CH3)は個別に除去され、所望の薬物基が上記に示される連結アセンブリ単位に結合される。
1. CD30を標的とするMMAE/カンプトテシンコンジュゲート
CD19を標的化
2種類の異なるアッセイを用いて、二重アウリスタチンADCが、より有効にADC抵抗性細胞の発生を制限するか否かを評価した:慢性的曝露アッセイまたはコロニー形成アッセイ。この分析は、h25G5標的化またはhLIV22標的化二重アウリスタチンADCをそれぞれ用いて、JHH-7細胞(肝細胞癌細胞)またはMCF-7細胞(LIV-1陽性)のいずれかに対して行なった。Cell Titer Glo細胞増殖アッセイを16個付加mcMMAF ADCに対して用いて同様のIC50値がもたらされたにもかかわらず、肝細胞癌細胞を標的とする二重アウリスタチンコンジュゲートは、より有効に抵抗性細胞の発生を制限した。MCF-7細胞に対するLIV-1抗原を標的とする二重アウリスタチンADCもまた、単一薬物ADCと比較して、抵抗性コロニーの発生を低下させた。
慢性的曝露アッセイのために、10,000,000個の細胞を適切な細胞培地中でT225フラスコに播種した。ADCを100ng/mLの濃度で加えた。新鮮なADCを含有する培地を、4日毎に交換した。15日後、PBSを用いて細胞を洗浄し、3.7%パラホルムアルデヒドを用いて固定し、続いてクリスタルバイオレットの0.5%溶液を用いて染色した。次に、残留細胞コロニー(5個超の細胞)の数をカウントした。
肝細胞癌細胞を標的とするADCを試験するために、JHH-7肝細胞癌細胞を、1000細胞/ウェルの密度で6ウェル組織培養プレートに播種した。ADCを、50ng/mLの濃度で48時間、細胞に添加した。この時点で、培地を除去し、PBSを用いて細胞を洗浄した。新鮮な培地を添加し、細胞を7〜9日間回復させた。続いて、PBSを用いて細胞を洗浄し、3.7%パラホルムアルデヒドを用いて固定し、0.5%クリスタルバイオレットを用いて染色し、その後にカウントした。各条件について、N=2で行なった。
25当量のTCEPを-SiPr基の還元に用いたこと以外は、単一のCys(SiPr)残基を担持するキャリアを用いる二重コンジュゲート化に関するものと同じ手順に従った。特性決定データを図16Aおよび図16Bに示す。
種々の二重アウリスタチンADCのin vitro細胞傷害活性を、上記のものと同様の方法を用いて試験した。結果を以下の表に示す。
配列番号9:タンパク質:人工的(重鎖可変領域)
配列番号10:タンパク質:人工的(軽鎖可変領域)
Claims (45)
- 抗体および8個の共有結合された連結アセンブリ単位(LA)を含む多剤抗体薬物コンジュゲート(MD-ADC)であって、該8個の共有結合された連結アセンブリ単位のそれぞれが、該抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合し、かつ該共有結合された連結アセンブリ単位のそれぞれが、それに結合している2〜4個の薬物部分、および任意的分配剤(Y)を有する、上記抗体薬物コンジュゲート。
- 2種類の薬物部分が結合し、それらが第1の抗癌剤および第2の抗癌剤である、請求項1に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 第1および第2の抗癌剤が、補完的活性プロフィールを有する、請求項2に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記2種類の薬物部分がMMAEおよびMMAFである、請求項2に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 2種類の薬物部分が結合し、それらがカンプトテシンおよびドキソルビシンである、請求項1に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記連結アセンブリ単位が、分配剤をさらに含む、請求項1に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記分配剤がポリエチレングリコール単位である、請求項6に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記分配剤がシクロデキストリン単位である、請求項6に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 式(I)の構造:
Abは、非遺伝子操作型抗体である抗体であり;
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合する係留基であり;
Q1は、第1の結合基であり;
Q2は、第2の結合基であり;
Xは、結合基リンカーであり;
D1は、第1の薬物部分であり;
D2は、第2の薬物部分であり;
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり;
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり;
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され;
Yは、L、Q1、X、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である。]
を有する、請求項1に記載の抗体薬物コンジュゲート。 - Q1は、Q1中に存在するチオールにL1を介して結合したD1を有するシステイン基であり;かつQ2は、Q2中に存在するチオールにL2を介して結合したD2を有するシステイン基である、請求項9に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- nが0である、請求項9に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- nが1であり、かつYがポリエチレングリコール基を含む、請求項9に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- Xがアミノ酸またはジペプチドもしくはトリペプチドである、請求項9に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- X中に存在する各アミノ酸が、グリシンおよびアラニンからなる群より選択される、請求項13に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- Tが自己安定化リンカーアセンブリである、請求項9に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- L1およびL2のそれぞれが、マレイミド-カプロイル(mc)、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン(mc-vc)、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン-パラアミノベンジルオキシカルボニル(mc-vc-PABC)およびマレイミドジアミノプロピオニル-バリン-シトルリン(MDPr-vc)から独立に選択される、請求項9に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- nが0であり、かつL1およびL2のうちの少なくとも一方が、結合された分配剤(Y)を含む、請求項9に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 以下の構造:
を有する、請求項9に記載の抗体薬物コンジュゲート。 - L1およびL2のそれぞれが、マレイミド-カプロイル(mc)、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン(mc-vc)、およびマレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン-パラアミノベンジルオキシカルボニル(mc-vc-PABC)からなる群より独立に選択される、請求項18に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- D1およびD2が、MMAE、アウリスタチンT、MMAFおよびドラスタチン10からなる群より独立に選択される、請求項18に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- D1およびD2が、MMAE、カンプトテシン、スペルドクス(Superdox)、ドラスタチン10、ビンブラスチンおよびシプロフロキサシンからなる群より独立に選択される、請求項18に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 抗体および8個の共有結合された連結アセンブリ単位(LA)を含む多剤抗体薬物コンジュゲート(MD-ADC)であって、該8個の共有結合されたLA単位のそれぞれが、該抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合し、かつ該共有結合されたLA単位のそれぞれが、それに結合している3個の薬物部分を有し、該薬物部分が第1の薬物部分(D1)と第2の薬物部分(D2)との2:1モル比で存在する、請求項1に記載の多剤抗体薬物コンジュゲート(MD-ADC)。
- 式(II)の構造:
Abは、非遺伝子操作型抗体である抗体であり;
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合する係留基であり;
Q1は、第1の結合基であり;
Q2は、第2の結合基であり;
Xは、結合基リンカーであり;
D1は、第1の薬物部分であり;
D2は、第2の薬物部分であり;
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり;
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり;
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され;
Yは、L、Q1、X、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である。]
を有する、請求項22に記載の抗体薬物コンジュゲート。 - 式(III)の構造:
Abは、非遺伝子操作型抗体である抗体であり;
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合する係留基であり;
各Q1は、独立に選択される第1の結合基であり;
Q2は、第2の結合基であり;
X1およびX2は、それぞれ結合基リンカーであり;
D1は、第1の薬物部分であり;
D2は、第2の薬物部分であり;
各L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり;
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり;
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され;
Yは、L、Q1、X1、X2、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である。]
を有する、請求項22に記載の抗体薬物コンジュゲート。 - 式(IV)の構造:
Abは、非遺伝子操作型抗体である抗体であり;
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合する係留基であり;
Q1は、独立に選択される第1の結合基であり;
各Q2は、第2の結合基であり;
X1およびX2は、それぞれ結合基リンカーであり;
D1は、第1の薬物部分であり;
D2は、第2の薬物部分であり;
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり;
各L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり;
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され;
Yは、L、Q1、X1、X2、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である。]
を有する、請求項22に記載の抗体薬物コンジュゲート。 - D1およびD2が、MMAE/MMAF、MMAE/カンプトテシン、スペルドクス/カンプトテシン、スペルドクス/MMAE、ドラスタチン10/MMAE、ドラスタチン10/MMAF、ビンブラスチン/MMAE、ビンブラスチン/MMAF、および からなる群より選択される薬物ペアである、請求項9〜23のいずれか1項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 式(Ia)を有する連結アセンブリ単位:
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合できる係留基であり;
Q1は、第1の結合基であり;
Q2は、第2の結合基であり;
Xは、結合基リンカーであり;
D1は、第1の薬物部分であり;
D2は、第2の薬物部分であり;
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり;
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり;
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され;
Yは、L、Q1、X、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。 - 式(IIa)を有する連結アセンブリ単位:
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合できる係留基であり;
Q1は、第1の結合基であり;
Q2は、第2の結合基であり;
Xは、結合基リンカーであり;
D1は、第1の薬物部分であり;
D2は、第2の薬物部分であり;
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり;
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり;
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され;
Yは、L、Q1、X、Q2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。 - 式(IIIa)を有する連結アセンブリ単位:
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合できる係留基であり;
Q1は、第1の結合基であり;
Q2は、第2の結合基であり;
X1およびX2は、それぞれ結合基リンカーであり;
D1は、第1の薬物部分であり;
D2は、第2の薬物部分であり;
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり;
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり;
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され;
Yは、L、Q1、X1、Q2、X2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。 - 式(IVa)を有する連結アセンブリ単位:
Tは、抗体の鎖間ジスルフィド結合の還元により生じるチオールに結合できる係留基であり;
Q1は、第1の結合基であり;
Q2は、第2の結合基であり;
X1およびX2は、それぞれ結合基リンカーであり;
D1は、第1の薬物部分であり;
D2は、第2の薬物部分であり;
L1は、D1とQ1とをつなぐ任意的連結基であり;
L2は、D2とQ2とをつなぐ任意的連結基であり;
下付き文字m1およびm2は、それぞれ独立に0および1から選択され;
Yは、L、Q1、X1、Q2、X2、L1またはL2上の部位に結合する分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。 - Lがマレイミド基を含む、請求項27、28、29または30のいずれか1項に記載の連結アセンブリ単位。
- Lがマレイミド基を含み、かつX、X1、X2、Q1、およびQ2のそれぞれがアミノ酸である、請求項27、28、29または30のいずれか1項に記載の連結アセンブリ単位。
- nが0であり、かつYが不在である、請求項32に記載の連結アセンブリ単位。
- nが0であり、Yが不在であり、かつL1およびL2のそれぞれが、マレイミド-カプロイル(mc)、マレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン(mc-vc)、およびマレイミド-カプロイル-バリン-シトルリン-パラアミノベンジルオキシカルボニル(mc-vc-PABC)からなる群より独立に選択される、請求項32に記載の連結アセンブリ単位。
- Tが自己安定化リンカーである、請求項32に記載の連結アセンブリ単位。
- TがMDPr-vcリンカーである、請求項32に記載の連結アセンブリ単位。
- 式(Ib)を有する直交的に保護されたADCリンカー:
Tは、末端マレイミド部分を有する係留基であり;
Q1は、第1のシステイン部分を含む第1の結合基であり;
Q2は、第2のシステイン部分を含む第2の結合基であり;
Xは、結合基リンカーであり;
P1は、第1のチオール保護基であり;
P2は、第2のチオール保護基であり、かつP1とP2とは異なり;
Yは、L、Q1、XまたはQ2に結合する分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。 - 式(IIb)を有する直交的に保護されたADCリンカー:
Tは、末端マレイミド部分を有する係留基であり;
Q1は、第1のシステイン部分を含む第1の結合基であり;
Q2は、第2のシステイン部分を含む第2の結合基であり;
Xは、結合基リンカーであり;
P1は、第1のチオール保護基であり;
P2は、第2のチオール保護基であり、かつP1とP2とは異なり;
Yは、L、Q1、XまたはQ2に結合する分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。 - 式(IIIb)を有する直交的に保護されたADCリンカー:
Tは、末端マレイミド部分を有する係留基であり;
Q1は、第1のシステイン部分を含む第1の結合基であり;
Q2は、第2のシステイン部分を含む第2の結合基であり;
Xは、結合基リンカーであり;
P1は、第1のチオール保護基であり;
P2は、第2のチオール保護基であり、かつP1とP2とは異なり;
Yは、L、Q1、XまたはQ2に結合する分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。 - 式(IVb)を有する直交的に保護されたADCリンカー:
Tは、末端マレイミド部分を有する係留基であり;
Q1は、第1のシステイン部分を含む第1の結合基であり;
Q2は、第2のシステイン部分を含む第2の結合基であり;
X1およびX2は、それぞれ結合基リンカーであり;
P1は、第1のチオール保護基であり;
P2は、第2のチオール保護基であり、かつP1とP2とは異なり;
Yは、L、Q1、XまたはQ2に結合する分配剤であり;かつ
下付き文字nは、0または1である]。 - P1が-S-イソプロピル(SiPr)、-S-tert-ブチル(StBu)、および-S-メチル(SMe)からなる群より選択され;かつP2が-CH2NH-C(O)CH3(アセトアミドメチル)である、請求項37、38、39、または40のいずれか1項に記載の直交的に保護されたADCリンカー。
- TがMDPr-Val-Cit-であり;P1が-S-イソプロピル(SiPr)、-S-tert-ブチル(StBu)、および-S-メチル(SMe)からなる群より選択され;かつP2が-CH2NH-C(O)CH3(アセトアミドメチル)である、請求項37、38、39、または40のいずれか1項に記載の直交的に保護されたADCリンカー。
- Xがグリシンおよびアラニンからなる群より選択され;TがMDPr-Val-Cit-であり;P1が-S-イソプロピル(SiPr)、-S-tert-ブチル(StBu)、および-S-メチル(SMe)からなる群より選択され;かつP2が-CH2NH-C(O)CH3(アセトアミドメチル)である、請求項37、38、39、または40のいずれか1項に記載の直交的に保護されたADCリンカー。
- TがMDPr-Val-Cit-であり;Q1およびQ2がそれぞれシステインであり;Xがグリシンであり;P1が-S-イソプロピル(SiPr)、-S-tert-ブチル(StBu)、および-S-メチル(SMe)からなる群より選択され;かつP2が-CH2NH-C(O)CH3(アセトアミドメチル)である、請求項37、38、39、または40のいずれか1項に記載の直交的に保護されたADCリンカー。
- TがMDPr-Val-Cit-であり;Q1およびQ2がそれぞれシステインであり;Xがグリシンであり;P1が-S-イソプロピル(SiPr)、-S-tert-ブチル(StBu)、および-S-メチル(SMe)からなる群より選択され;P2が-CH2NH-C(O)CH3(アセトアミドメチル)であり;下付き文字nが1であり、かつYがPEG基またはシクロデキストリン基を含む、請求項37、38、39、または40のいずれか1項に記載の直交的に保護されたADCリンカー。
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