JP2018111885A5

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Description

本発明は溶液中で安定していることを特徴とする金属元素の新規な原子量子クラスター（ＡＱＣｓ）、反応の速度支配によるそれらの製造方法、更にはＡＱＣｓをセンサ（蛍光、磁気または化学）、電気触媒並びに細胞増殖抑制および／または細胞毒抑制としてＡＱＣｓを使用する使用方法に関するものである。

材料がナノ／サブナノメーターのサイズに減少されるとき、多数の特性が劇的に変化し且つ他の新しい特性が巨視的－中視的－原子的な段階の結果として現れる。例として、ＡｇおよびＡｕのごとき金属材料のサイズが幾つかの原子（＜ほぼ２００個－５００個の原子）に減少されるとき、蛍光発光［ツェン、ジェイ；ツァン、シー；ディクソンアール・エムＰｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｌｅｔｔ．２００４，９３，０７７４０２；）、強磁性［クレスポ、ピー；リトラン、アール；ロハス、ティー・シー；マルティグナー、エム；デュ・ラ・フゥエンテ、ジェイ・エム；サンチェス－ロペス、ジェイ・シー；ガルシア、エム・エー；ヘルナント、エー；ペナデス、エス；フェルナンデス、エーＰｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｌｉｔｔ．２００４，９３，０８７２０４］、光学対掌性［シャーフ、ティー・ジー；ホェッテン、アール・エルＪ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ２０００，１０４，２６３０］、酸化還元型充電の性質［リー、ディー；ドンカース、アール・エル；デシモン、ジェイ・エム；ミューレイ、アール・ダブリューＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ＞Ｓｏｃ．２００３，１２５，１１８２］、ラマン信号の増幅［ペイサー－キャパドナ、エル；ツェン、ジェイ；ゴンザレス、ジェイ・アイ；リー、ティーエッチ；ペテル、エス・エー；ディクソンアール・エムＰｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｌｉｔｔ，２００５，９４，０５８３０１］等が現れる。

これらのすべての新規な特性はエネルギー準位の量子分離を生じる電子の空間的閉じ込めが原因で出現する。この方法において、これらの金属材料は大量の材料に対しては非常に異なった振る舞いをする。巨視的材料を還元すると、材料の特性に重要な変化が発生するという事実は一般にその技術における特徴としてすでに認められている。従って、例としてＳＣｄ等のごとき半導体材料は、それらのサイズが数ナノメーターに減少されるときに量子効果を有し、その量子効果は異なる波長でそれらの蛍光発光を同調させるのに使用され、このため、それらは量子ドットと呼ばれ、量子ドットは現在それらの半導体ナノ粒子中に発生される「準時間通りの」量子閉じ込めがそれらのサイズに従ってそれらが異なる特性を有するように導くという事実を示すようになっている。金属材料の場合に、それらの特性の劇的変化はより小さいサイズ（数百原子以下）で発生し、このサイズは原子クラスターとして知られているサイズに対応する。

とくに、バイオセンサ［ペイヤー、エル・エー；ビンソン、エー・イー；バルトコ、エー・ピー；ディクソン、アール・エム、サイエンス、２００１，２９１，１０３］、電気触媒［ボイエン、エッチ・ジー等、サイエンス、２００２，２９７，１５３３］等の分野における原子量子クラスターの潜在的用途の理由から、大規模に増大されることができる量でのそれらの製造を許容する簡単な合成方法の開発に大きな関心が生起している。そしてまさにそこに最大の問題がＡＱＣｓの用途に横たわっている。現在まで、それらはガス相中［例えば、イー・ジー・デュ・ヨン（ｅｄ）、金属クラスター化合物の物理および化学。金属小粒子に関するモデルシステム、低次元構造を有する材料の物理および化学特性のシリーズ、クルーワー・アカデミ、ドルドレヒト、１９９４参照］、電気または電気化学方法であるが異なるサイズのクラスター混合物の非常に不十分な量［ペティー、ジェイ・ティー；ツェン、ジェイ；ハッド、エヌ・ブイ；ディクソン、アール・エム、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，５２０７］中でのコストの掛かる物理的な方法によって発生され得るのみであった。この最後の場合に、ＡＱＣｓはその場合に複雑な分離技術（ＨＰＬＣ、ゲル電気泳動等）によって純化されねばならず［ジメネス、ブイ・エル；レオポール、エム・シー；マッツィテッリ、シー；ヨルゲンソン、ジェイ・ダブリュー；ミューレイ、アール・ダブリュー、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，７５，１９９］、最終的に、その極めて少量を発生し、これはそれらの特性の研究、および－より重要には－大規模でのそれらの用途を研究するのに非常に難しい。強調されるべきことは、すべての場合において、発生されるクラスターは保護分子、固体または半固体マトリクス等によって安定化されるか、またはそれらの寿命は分離され得るのには短過ぎる［ロドリゲス－サンチェス、エム；ロドリゲス、エム・ジェイ；ブランコ、エム・シー；ロペス－キンテラ、エム・エー、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ，２００５，１０９，１１８３］ということである。

これまでのところ、クラスター／ナノ粒子の製造方法は、核生成・成長の理論に基礎を置いており；これらは非常に短い時間（「核爆発」）に極めて多数の核を発生するようにしており、そのために、反応速度を最大に加速するようにしている［スギモト、ティー、単分散粒子（エルゼビエ、ニューヨーク、２００１）］。これは、例えば、単分散の金ナノ粒子を発生するために、公知のブラスト方法［ブラスト、エム；ウォーカー、エム；ベセル、ディー；シフリン、ディー・ジェイ；ホワイマン、アール、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，８０１］においてなされている。

核生成・成長の理論は液体（反応剤を有する出発溶液）内での新しい相（この場合、固体）の形成が常に中間面の出現を引き起こし、それゆえ、形成された中間面区域に形成される固体の中間面のテンションの発生によって付与される追加の中間面エネルギ（ラプラスエネルギと呼ばれる）を必要とする。このエネルギが意味するところは、臨界のサイズよりサイズが小さい粒子は安定でなく、反応媒体中に再び溶解する、ということである。この理論によれば、臨界のサイズを越えるサイズを有する粒子のみが最終的に発生される固体粒子を作りかつ形成することができる。

この形式の熱力学的議論は１－５ｎｍを超えるサイズを有する金属粒子の調製に関しては基本的に、幾つかの状況において有効であるので退けられないけれど、それにも拘わらずそのアプローチはラプラス圧力、臨界原子核等のごとき古典的な熱力学的概念についての議論は意味をなさないので、ＡＱＣｓまたは原子クラスターの調製に適さず、従って、臨界サイズより小さいサイズを有するクラスター分割についての議論も意味をなさない。

理論的な観点から、原子クラスターの安定性が、電子および／または原子層の作用が基本的な役割を演じる他の要因によって決定されるということが以前に推論された［（ａ）クライビッグ、ユー；ボルマー、エム、金属クラスターの光学特性（シュプリンガー－フェアラーク、ベルリン、１９９５）；（ｂ）りー、エッチ・エム；ジー、エム；サーフ、ビー・アール；タラケシュワー、ピー；キム、ケー・エス、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ２００３，１０７，９９９４］。従って、「ジェリウム（ｊｅｌｌｉｕｍ）」モデル［ダブリュー・エカート（ワイリー、ニューヨーク、１９９９）によって編集された、金属クラスター］によって、分離された原子に関して、２，８，１８，．．．の原子のクラスターはそれらが完全な電子層を有するので最も安定している。それらの部分に関して、原子対称を考慮すると、ｍ－Ｄｈ対称［バーネット、アール・エヌ；クリーブランド、シー・エル；ヘッキネン、エッチ；ロイドケ、ダブリュー・ディー；ヤヌレアス、シー；ランドマン、ユー、Ｅｕｒ．Ｐｈｙｓ．Ｊ．Ｄ１９９９，９，５］を有する分離されたクラスターは、３８，７５，１０１，１４６，．．．原子に関してより良好な安定性を示す一方、ｆｃｃ対称［シュミット、ジー、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９２，９２，１７０９］を有する分離されたクラスターは、１３，５５，１４７，３０９，５６１，．．．原子に関してより良好な安定性を有している。これらの予測はガス相中に発生された非常に短い寿命のクラスターにおいてのみ可能であった。分子、化学種、キャビティおよび固体マトリクスの存在は種々の特定の場合［例えば、フォジティク、エー、；ヘングライン、エー、ジャナ、イー、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．１９９２，９６，８２０３参照］において観察されたように、追加の安定性を導く。

定められたサイズのかつ例えば、Ａｕ，Ａｇ，Ｃｕのクラスターを製造するために特許ＷＯ２００４／００３５５８に掲記された金属または２２７金属原子によって形成されるプラチナグループの金属、またはＡｕ５５（ＰＰｈ３）１２ｃｌ６の調製のためのジー・シュミット［ジー・シュミット、Ａｄｖ．Ｅｎｇ．Ｍａｔ．２００１，３，７３７］によって記載された金属のごとき一定の金属のクラスターを製造するための幾つかの特殊な方法があるけれども、それにも拘わらず前記クラスターは安定化剤の存在においてのみ安定であると示すのが都合がよい。

本発明の方法は、安定し、機能的で且つ制御されたサイズのＡＱＣｓ（金属元素の原子量子クラスター）の容易且つ量的な製造を目的とするものであり、その結果この型のナノ／サブナノ材料の工業的生産の設計を容易且つ可能にするものである。

これ以降は、金属元素によって形成されたナノ／サブナノメーターの粒子を、Ｍｎと呼び、そこではＭはあらゆる金属を示し、ｎは５００個未満の原子の数を示していて、原子量子クラスターとして２ナノメーター未満のサイズになっている。そしてそれらを頭字語ＡＱＣによって示すこととする。

ここで強調すべきことは、本発明は普通に金属と呼ばれる元素によって形成された材料に関するのみであるけれども、それにも拘わらずそれらの多くは、上記でそれとなく述べた量子閉じ込めおよびその次に起こるエネルギー準位の分離に起因して、それらのサイズおよびＡＱＣｓが直接結合されるリガンドによっては、金属の性質ではなく半導体または絶縁の性質を持つ。

本発明の第１の態様によれば、孤立し安定した原子量子クラスター（ＡＱＣｓ）が提供され、それらは５００個未満の金属原子（Ｍｎ，ｎ＜５００、サイズ＜２ナノメーター）によって構成されるか、好ましくは２００個未満の金属原子（Ｍｎ，ｎ＜２００、サイズ＜１．９ナノメーター）以下から構成されるＡＱＣｓ、より好ましくは１ナノメーター以下のサイズのＡＱＣｓ、同様により好ましくは２個より多く２７個未満の金属原子（Ｍｎ，２＜ｎ＜２７ｎ）、すなわちサイズがほぼ０．４ナノメーターと０．９ナノメーターの間のＡＱＣｓ、そしてさらにより好ましくは２個と５個の間の個数の金属原子、特に２個または３個の原子（これは０．４ナノメーターと０．５ナノメーターの間のサイズに対応する）によって形成されたＡＱＣｓである。

本発明において、安定したＡＱＣｓは、長時間に亘って上記のような数の原子数を維持し、それゆえ、それらの特性を維持する原子のグループとして理解され、その結果それらは孤立させることが出来、あらゆる他の化学化合物と同様に手際よく処理することができる。

これらのＡＱＣｓは、外部からの安定化剤を必要とすることなく、数時間若しくは数日にも亘って維持される。

好適な実施例において、それらのＡＱＣｓが形成される金属はＡｕ，Ａｇ，Ｃｏ，Ｃｕ，Ｐｔ，Ｆｅ，Ｃｒ，Ｐｄ，Ｎｉ，Ｒｈ，Ｐｂまたはそれらの２つまたは多数の金属の組み合わせから選ばれる。ＡＱＣｓの金属は、後に言及する触媒、細胞増殖抑制特性等を含むこれらの金属の幾つかの特殊なクラスターによって示される魅力的な特性に起因して、ＡｕおよびＡｇまたはそれらの２種の金属の組み合わせから選ばれるのが好ましい。

本発明の他の態様においては、前記ＡＱＣｓを調製する方法が提供される。該方法は、金属塩またはイオン（複数の金属塩またはイオン）の還元反応からなり、そしてそれは反応速度定数を小さな値に維持することと、反応剤を低濃度に維持することの両者を同時に行いながら、金属塩またはイオン（複数の金属塩またはイオン）の還元反応をゆっくり行う反応速度支配を含むことを特徴とするものである。

本発明において、低濃度および反応速度定数の小さな値は、対応する反応座標において最小潜在エネルギによってそのシステムを動かす値として理解される。実用的な目的のために、低濃度は１０^－ ^３Ｍの濃度より低いそして１秒を超える半反応寿命に対応するそれらに対する小さい割合の定数により金属イオンおよび／または還元反応手段（もし利用可能ならば）の濃度として理解される。

それゆえ、その方法は、最低でも、以下の工程、すなわち、
ａ．還元を遅くするための速度支配をすること、および
ｂ．反応媒体中に低濃度の反応剤を維持すること
からなる。

これまで、クラスター／ナノ粒子の調製方法は核生成・成長の理論に基礎が置かれていた。この理論によれば、クラスター／ナノ粒子製造反応は多量の原子核を達成するために非常に早いことが必要である。核形成が発生すると、原子核はすべて一致して成長し、かつその方法において、極めて単分散サイズのナノ粒子が達成される。

核生成・成長の熱力学的理論はマイクロおよびサブマイクロメータのサイズの単分散粒子の調製を説明するのに良好な結果を得たけれども、それにも拘わらず、溶液（例えば、還元されるべき対応する金属イオンの塩の還元による）中の化学的反応により３または４原子の原子量子クリーニングの形成が新しい層として検討される点について疑問が生起される。実際に、溶液中での化学反応による幾つかの原子の金属クラスターの形成は、それらの反応剤から無機／有機金属の化学的複合物の形成（または同様にポリマの形成）に存在する無数の例と同じであり、それにも拘わらず、それらのすべての場合において、無機複合物（またはその分子量が高過ぎないならば、ポリマ）は新規の熱力学的相の形成と関連付けられないが、しかし表面近くのラプラスエネルギが関連付けられ得る新規な「分子の」化学的化合物の形成と関連している。その場合に、新規な化合物の形成は製造方法の反応速度によって決定される。そしてそれは、正確に、本発明において提案された方法が基礎を置いている論拠であり、すなわち、制御されたサイズのＡＱＣｓ（原子量子クラスター）の製造のための速度支配の使用である。

図１は溶液中での金属形成の反応を通して活動しているそれらの金属イオンからの自由エネルギの変化を示している図を示す。反応剤は還元反応手段（または対応する金属イオンの還元が生じるカソードの）の存在下におけるあらゆる金属イオンを示している。反応は最終的に還元された金属材料（Ｐ）の固体粒子が発生されるまで、１原子（Ｍ_１）のＡＱＣの形成、次いで２原子（Ｍ_２）のＡＱＣの形成で開始する。図はＡＱＣが増加しかつ粒子、Ｐのサイズに近似するとき（原子クラスターの原子数が高いとき、ほぼ５００原子（ｎ＞ほぼ５００原子）、より大きいｎの状態において、すなわち、ほぼ２ｎｍより大きい粒子が検討され、その結果それらの特性はより小さいサイズのクラスターの特性と異なる）そこで、異なるＡＱＣｓ間のエネルギの差異は少ない。強調されるべきことは、図は非常に一般的でありかつ潜在的なトラフが異なる（例えば、他のより大きなクラスターに関してより小さいクラスター）かもしれず、ならびに活性エネルギが幾らかのクラスターから他のクラスターへ変化し得ることが実際に一般に認められる事実を示さない。そのうえ、ｎ原子を有するクラスターＭｎが、ｎ＋ｍ原子を有するり大きなクラスターＭｎ＋ｍを付与するように、ｍ原子を有する他のクラスターと関連付けられ得る他の反応通路が存在してもよいということである。同様に強調されるべきことは、トラフ間のエネルギの差異は幾つかのクラスター間に平衡が存在するように十分に小さくすることができるということである。

それゆえ、本発明は、反応速度がＡＱＣｓ（原子量子クラスター）の形成に決定的な役割を演じかつその反応速度を適切に制御（遅くする）して特殊なＡＱＣｓの形成が制御され得るという考えに基礎を置いている。

クラスターの形成は合成された金属元素の型または電気化学的方法に限定されず、そのため、溶液中での金属塩の還元のあらゆる他の化学的方法がこれらの原子クラスターの製造に使用することができるが、ただし反応は後で詳細にされるようにＡＱＣｓの発展を観察しかつ定められたサイズのＡＱＣｓが関心事であるときに反応（例えば、反応媒体のクラスターの冷却、希釈および／または定着／分離により）停止するごとく、十分に遅くなる。正確には、この事実に関して、水／有機化合物中に極めて少量の反応剤を有することができる２相／２成分（水／有機化合物）系または２相／３成分（水、有機化合物および洗浄剤によって形成されるミクロエマルジョンのような）が巨視的に適する量でのクラスターの調製または工業レベルでの製造規模に関してとくに適する。

これは、反応があたかも車輪が図１に示した潜在的エネルギの曲線にわたって摺動されたように質的に仮定すると理解することができる。早い反応が使用されるとき、前記車輪に伝えられるエネルギは異なるトラフ間の最大を超えかつより深いトラフに降下して終了するように大きい（すなわち、大きいサイズの粒子Ｐ－２－５ｎｍより大きいに迅速に変換する）。これに反して、反応を遅くすることに基礎が置かれた本発明は車輪に非常に僅かなエネルギを伝えることを伴なう。これは、それゆえ、最初の最小（Ｍ_１クラスター）に始めに降下しかつかなりの程度の時間後のみより大きなＡＱＣｓに対応する次の最小に連続して降下する。ＡＱＣが異なる最小に降下する時間は発生された（例えば、沈殿により）ＡＱＣｓを分離しまたはそれらを化学剤を導入することによって安定化しまたは反応媒体中で分子を安定化する時間を付与するのに最適化することができる。

反応媒体に安定化剤を最初に導入することによって幾つかのＡＱＣｓの潜在的なトラフを変化させることができるので都合がよい。定められた型のＡＱＣｓをより好ましいものとするために該安定化剤を最初に導入してもよいし、また、限定的な安定化および機能化の前にＡＱＣｓの処理により多くの時間を取れるように該安定化剤を最初に導入してもよい。いずれにしても、ここで提案した方法及び以下に記載の方法においては、該安定化剤の導入は必須ではない。

以前に強調されたように、本発明の方法においては１）反応を遅くし、そして２）低い反応剤濃度を維持することが重要である。

従って、反応を遅くするような本発明の好適な実施形態は、次亜リン酸ナトリウム、アミン、糖類、チオール、有機酸、ポリマ（ポリビニルピロロリドンのような）、紫外線及び可視光、超音波または電流からなるグループから選ばれる反応速度が緩やかな還元反応手段を使用することができる。

低反応剤濃度を維持する第２の点に関して、２つの手法が反応媒体が単相であるかまたは２相であるかに応じて使用することができる。

単相媒体を使用する場合において、好適な処置手法は対応する金属の電極の陽極溶液（好ましくは、定電流）によって非常に低い濃度で「その場で」金属イオンを発生することである。

第２のオプションは金属塩が水に溶解しかつ有機化合物（例えば、アミン、チオールまたは酸に限定されることなく、長鎖の炭化水素の）中に溶解するのみである還元反応手段が選ばれる２相系（水／有機化合物）を使用することができ、それゆえ、反応は中間面においてのみ発生しかつそれゆえ、極めて低い反応剤濃度を有する。

本発明の好適な実施形態において、とくに、環状、直線または分岐の飽和および不飽和炭化水素が例えば、それに限定されることなく、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサン；ならびにまたベンゼンまたはトルエンのごとき、有機化合物として使用される。

２相系の場合において、反応出力を増加するために、水－有機化合物中間面は、このため、水、有機化合物およびまたミクロエマルジョンを形成するナノ液滴中に非常に低い反応剤の局部濃度を維持させる洗浄剤を使用して増加されることができる。この場合に、洗浄剤として、脂肪族または芳香族スルホン酸塩、例えばスルホカルボキシル酸の誘導体のごときアニオン洗浄剤；例えば、アルキルアンモニウムアセテートまたは臭化物のごときカチオン洗浄剤；または、例えば、ポリオキシエチレン誘導体のごとき非イオン洗浄剤を使用することができる。

反応を遅くするとき、記載された方法のいずれかに引き続いて、クラスターの発展が後に続くことができ、そしていったん所望のサイズのクラスターが達成されると、クラスターを製造しようとする金属に従って、有機グループ（チオール、硫化物、アミン、酸、チオエーテル、ホスフィンまたはアミノ酸等のごとき）を包含する分子からなる安定化剤を添加することによって反応媒体を保護／安定化することができる。

反応媒体からのクラスターの分離は温度を減少しおよび／またはＡＱＣｓのサイズに応じてＡＱＣｓの異なる溶解性特性を使用する、クラスターとの融和性がない溶媒を添加することによって生じる沈殿によって、ならびにまた前記安定化グループに関するそれらの異なる親和性を使用する定着によって行うことができる。

次の用途のために、機能化したＡＱＣｓが製造されることができる。その場合に、安定化剤は、異なる化学的グループを有する少なくとも２つの端部を持たねばならない分子であるべきで、一方の端部はＡＱＣｓに結合するような記載されたグループの１つを有しそして他方の端部は、それらの次の相互作用のためのかつ特殊な用途のために他の分子または原子に結合するあらゆる他の有機グループ（その中で、我々は、２重および３重結合、アルコールグループ、酸グループまたはアミングループを引用することができる）を有する。

かくして、例えば、機能化したＡＱＣｓは、アセトニトリル相のクラスターのペンタン相への転換を観察しながら、ペンタン中に溶解されたドデカンチオールを添加することにより調整することができる。水に溶融可能なチオールまたは例えば、グルタチオン、チオグリコール、チオアセティック等のごとき、チオエーテルの導入はまた水に対するそれらの機能化および転換を許容し、その場合、いずれか他の分子、イオンまたはＡＱＣｓに要求される最終の用途用の基板にこのように機能化されたＡＱＣｓを結合するために追加の反応を使用することができる。

ＡＱＣｓの分離および隔離のためにＡＱＣｓを確認するために、溶融性および親和性の異なる特性がさらに安定化グループのために使用されることができ、ＡＱＣｓはそれらのサイズに応じて、まさに記載したように、またこれらのクラスターが有する種々の光学、蛍光発光、振動、レドックス、電気および磁気特性を有する。実際には、これらのＡＱＣｓが蛍光発光特性を有することが観察された。蛍光発光の範囲は紫外線（２－３原子のより小さいクラスターに関して）、可視光線（４－１０原子のクラスターに関して）および近赤外線（１０原子以上のクラスターに関して）の間で変化することが観察された。また、蛍光発光帯域が、図１７に示されるように、非常に狭いことが観察された。同様に、磁気特性がこれらのクラスターに観察された。図１８は前記特性の例を示している。これらの特性は蛍光発光および磁気センサおよびバイオセンサの構造に使用することができる。

本発明の他の態様は、上述したＡＱＣｓの、還元反応手段、化学剤としての使用を開示する。従って、Ａｕクラスターが参加された形状の帯域特性（６５５ｎｍ）の消滅を生じるメチレンブルーを減少することができる。

本発明の他の態様は上述したＡＱＣｓの、電気触媒としての使用を開示する。

これらのクラスターは、これらのクラスターの分散による作動電位の範囲がそれらが分散される媒体の還元および酸化電位の値によって制限されるように電気化学的に非常に安定している。かくして、例えば、ＴＢＡＡｃ中のＡｇクラスターの安定性はその範囲（－３．０Ｖ－＋１．８Ｖ）において立証された。それらの高い電気化学的安定性はＡｇクラスターを種々の型の電気触媒反応における用途に適合させる。

好適な実施形態において、ＡＱＣｓはとくに酸素および／または過酸化水素の還元を含む還元反応においてそれらの電気触媒活性を引き起こす。

触媒特性を有するＡｇ，Ａｕ，Ｐｔ，Ｃｕの安定な分散は合成された。前記特性は大きな還元力の結果として生起し、幾つかのＭｎ原子の金属クラスターは（ｎ＜５０－１００）を有する。

クラスターの大きな電子親和性は安定な分子におけるこれらの原子形状の共有結合を弱める例えば、ハロゲン、酸素のごときより陰電気性質の原子についてさえ他の原子の電子と強力な相互作用を発生する。かくして、例えば、銀および金クラスターは分子の分裂に寄与する酸素ガスを吸収しかつ従ってそれらの電子還元に必要なエネルギを低下することができるこの事実は例３において多方面に立証されている。

他の好適な実施形態において、ＡＱＣｓはアルコール酸化反応においてそれらの電気触媒活性を有している。

本発明の他の態様はそれらの細胞増殖抑制特性または細胞毒抑制特性のために抗ガン剤の調整のために上述したＡＱＣｓの使用を提供する。

ＡＱＣｓのこれらの特性は動物細胞で実施された試験管内実験によってここではとくに実証されている。

本発明において、すべての技術的および科学的用語は本発明が属する技術分野に熟練した者によって普通に理解される用語と同一の意味合いを有している。記載および請求項を通して単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）およびその別形は他の技術的特徴、成分または工程を除外するようには意図していない。当該技術に熟練した者には、本発明の他の目的、利点および特徴は、１つには記載からかつ１つには本発明の実施から推論されるだろう。以下の例および図面は例示として提供されかつ本発明を限定するものではない。

本発明を以下に本発明によって実施された実験により例示する。

実施例１
ＡｕＡＱＣｓの合成
ＡｕＡＱＣｓの合成は、電気化学電池中で、電流電位差計を使用し、以下の実験条件の下で、１０００秒間に０ｍＡ／ｃｍ^２の一定の電流密度を印加して行われる。
－作動電極：Ｐｔ（２．５ｃｍ^２）
－対向電極：Ａｕ（ＡＱＣｓがそれから形成される金属）
－参照電極：Ａｇ／ＡＧＣｌ
－電界溶液および安定化剤：アセトニトリル中の０．１Ｍのテトラブチルアンモニウム臭化物
－温度：２５°Ｃ
－窒素雰囲気中に挿入
において実施された。

合成後、最初に茶色で発生されたＡＱＣｓ（以下で理解されるように、１個又は２個の原子から成るＡＱＣｓ）はエルレンマイヤーフラスコに移され、２時間後に黄色に変わり、底に堆積された沈殿物が現れたことを観察した。ＡＱＣｓの沈殿は反応媒体中のその制限された熔融性により発生した。

沈殿によって分離された主として３個の原子によるこれらのＡＱＣｓは、さらなる保護をしなくても外気温で５ヶ月間安定であったので、（少なくとも、使用された実験条件において）１個又は２個の原子から成るＡＱＣｓより非常に安定している。

クラスターはいったん製造されれば、機能化することができる。それ故、例えば、機能化されたＡＱＣｓはアセトロニトリル相（透明になった）のクラスターのペンタン相（黄色に変わった）への転換を観察して、ペンタン相中に溶解されたドデカンチオールを添加することによって調整された。

図２は沈殿によって生成されかつドデカンチオールにより安定化されるＡｕＡＱＣｓの特徴的なスペクトルを示している。

図３は合成されたＡｕＡＱＣｓのグループ分けの電子透過顕微鏡検査を示している。ここで強調するべきことは、（非常に多分散系であって大体１－２ｎｍを超える）顕微鏡検査において観察されたサイズは実際にはＡｕ粒子にではなくＡＱＣｓのグループに対応するということである。その小さいサイズの故に電子顕微鏡によるその直接の観察は可能ではなく、またそれらの存在は顕微鏡グリルの背景としての黒味がかった雲の出現及びグリルのより黒い区域として観察された極めて異なるサイズのこれらのＡＱＣｓのグループの形成によってのみ観察され得る。黒色の濃さがより強い区域が粒子に相当しないという事実は、また、それらがＡＱＣｓのグループでなくナノメートルサイズの粒子であった場合に見ることができるはずのプラズモン帯域がないことによって確認される。それらの部分に関して、飛行時間質量分析計（図４）によって行なわれた測定は、このようにして発生されたクラスターが１２００ｕｍａに置かれた最も重要なより大きい質量ピークの存在によって示されるような化学等量式Ａｕ_３（Ｃ_１ _２Ｈ_２ _７Ｓ）により３原子のクラスターによって主として形成されたことを明瞭に決定させた。この場合に観察されることは、Ａｕ_３（クラスターが使用されるドデカンチオールによって完全に保護され、そのさいドデカンチオールはＡｕ_３（クラスターに直接結合するときＳＨグループの水素を失うということである。

このクラスターがＡｕ_３であるという事実は最初に製造されたクラスター（茶色の）現存の３－原子ＡＱＣの先駆物質が２原子によって形成されるということを示している。観察されることは、保護なしでも、これらの２原子クラスター（Ａｕ_２）はほぼ２時間の間反応媒体中で安定であるということである。その時間はそれらの沈殿、分離および続いて起こる保護および／または機能化に十分である。

保護されてないＡｕＡＱＣｓ_３（チオールの不存在において）は数ヶ月の間それらの条件において安定であった。５ヶ月後、簡単な一瞥で黄色から赤色への色の変化によって容易に観察し得るより大きいサイズの他のＡＱＣｓの形成に向かうそれらのＡＱＣｓの発展が観察された。より大きいサイズのそれらの新規なＡＱＣｓが沈殿した（混合物のエントロピーの減少により、ＡＱＣｓのサイズが増加しながら減少するので、それらの低い熔融性により）沈殿はまた温度を減少することによって好都合にされる。かくして、例えば、評価し得る赤い沈殿の形成は０°Ｃにそれを置くときのＡＱＣ溶液の１つのアリコート（標本）後観察された。

図５は反応液中に最初に分散されたＡＱＣｓ、および沈殿によって発生され、ドデカンチオールにより保護され、かつクロロホルム中に再び分散されたＡＱＣｓ両方の、より大きいサイズのこれらの最後のＡＱＣｓのＵＶ－ＶＩＳスペクトルを示している。４１０ｎｍおよび５２０ｎｍで現れる新たな帯域はそれぞれ４および７Ａｕ_３クラスターの結合によって形成されるＡｕ_１ _２およびＡｕ_２ _１ＡＱＣｓの混合物の存在を示している。図６はこれらのＡＱＣｓの混合物の電子顕微鏡写真を示している。再び、その小さいサイズにより、黒色の背景のみが観察され、ならびにこれらのＡＱＣｓのより緻密なグループ分けの形成から異なるサイズの或る部分により暗い斑点が観察される。

最後に明確にすべきことは、電流密度、使用されるカソードの型、温度、背景電解液の型および濃度のごとき、この実施例において示された実験的なパラメータの値は例としてのみ示しているということである。その他の電流密度値、カソードに使用される元素、温度および背景電解液の型および濃度、ならびに保護剤であっても、最小限の潜在エネルギーによって反応が起こるのに十分な低濃度の金属イオンが反応媒体中に維持される限り、同一の目的に使用することができる。

実施例２
ＡｇＡＱＣｓの合成
ＡｇＡＱＣｓの合成は、水／ＡＯＴ／イソオクタン（ＡＯＴ＝エアゾールＯＴ＝ナトリウムビス２エチルへキシルスルホサクシネート）のミクロエマルジョンを使用して、以下の実験条件、
－ｗｏ比＝［Ｈ２Ｏ］／［ＡＯＴ］＝６
－イソオクタン中のＡＯＴ溶液：０．１ｍｏｌ／ｌ
－ＡｇＮＯ_３の水溶液：０．１ｍｏｌ／ｌ
－ＮａＨ_２ＰＯ_２・Ｈ_２Ｏの水溶液：１ｍｏｌ／ｌ
－温度：２５°Ｃ
において実施された。

合成は、一方が還元反応手段を有しかつ他方が銀塩を有する２つのミクロエマルジョンを混合して実施された。銀塩ミクロエマルジョンはイソオクタン中のＡＯＴの水溶液に０．５４ｍＬのＡｇＮＯ_３の水溶液の添加により調製され、一方、還元反応手段のミクロエマルジョンはイソオクタン中のＡＯＴの水溶液に０．５４ｍＬの次亜リン酸ナトリウム還元反応手段の水溶液を添加することによって製造された。

還元反応手段であるミクロエマルジョンへのＡｇＮＯ_３ミクロエマルジョンの添加は、５０分の間浸漬を一定に維持しながら、攪拌状態において実施された。前記添加を完結すると、サンプルを希釈するときに再び鮮明な黄色を有することによって推定できるように、該混合物は、時間の経過と共に強度を増す黄色となり、ＡＱＣ濃度の増加によって黒味がかってきた。図７は合成されたＡｇＡＱＣｓのＵＶ－ＶＩＳスペクトルを示している。概ね２２０ｎｍ程度の単一の帯域が存在していることは、これらのクラスターのサイズが２原子であることを示している。図８はＡｇＡＱＣｓの電子顕微鏡写真を示している。同じことは再びＡｕＡＱＣｓでも発生する。すなわち、該ＡＱＣｓの幾つかのグループが重なった灰色の斑点のみが観察される。このように製造されたＡＱＣｓは、数時間後、概ね２６０ｎｍ程度の帯域の存在に関係する４原子の新たなクラスターの形成に発展した。

これらのＡｇ_４クラスターは、追加の保護なしに、少なくとも５日間（安定化は、この場合に、ＡＯＴ界面活性剤の存在に起因している）の間、大気温度で安定であり、その後、それは図９に示されるような、およそ４００ｎｍに置かれた新規の帯域の出現によって観察されるようにＡｇ_１ _２クラスターの形成に発展する。同様に、これらの新規なＡｇ_１ _２クラスターは、追加の保護なしに、大気温度で１２－１３日間安定のままである。その後、図１０に示されるように、４００ｎｍへの帯域の減少およびより大きい長さでより広い帯域の出現に対応する灰色への色の変化によって観察されるより大きなＡＱＣｓの形成に発展した。図１１は観察され得るように１ｎｍより小さくなり続けるこれらの最後のＡＱＣｓの写真を示しており、それによってＡＱＣｓが堆積されるグリル上に灰色の斑点のみが観察される。ＡｕＡＱＣｓにより発生したものと同様に、もし、それらが安定化せずおよび／または分離（例えば、沈殿により）しないならば、ＡＱＣｓは成長し続け、引き続き、より大きなサイズになってゆき、最後には、クラスターは、ナノ粒子の大きさ、すなわちおよそ５００原子より大きいサイズに達し、最終的に、量子サイズ効果が消滅し、およそ１－２ｎｍを超える粒子サイズが形成されたことを我々に示すプラズモン帯域の出現を観察することになる。

最後に指摘されるべきことは、この実施例において、使用される両方のパラメータおよび両親媒性物質の型、［Ｈ_２Ｏ］［洗浄剤］濃度＝ｗ_０の比、分散された相の量、使用される有機溶媒、反応剤の温度および濃度は、例としてのみ示されるということである。同様に、本発明の方法の記載において解説されたように、この方法は単一金属クラスターに限定されず、また、同一の方法に従って多金属クラスターを製造する。かくして、本実施例において、最初の反応媒体においてＡｇの水溶液をＡｇおよびＡｕおよび／またはＣｕおよび／またはＣｏおよび／またはＰｔおよび／またはＦｅおよび／またはＣｒおよび／またはＰｄおよび／またはＮｉおよび／またはＲｈおよび／またはＰｂの塩の混合物に代えると、クラスターは使用される金属イオンの数および濃度に依存して２または多金属の組み合わせによって製造される。

実施例３
酸素還元における金属クラスターの電気触媒活性
金属クラスターの電気触媒活性は酸素還元における電圧電流（ボルタンメトリー）応答を比較して確認された。

以下の配列（スキーム）は酸素還元における金属クラスターの電気触媒活性を示している。
ｅ-
Ｍ_ｃｌｕｓ＋Ｏ₂ ⇔ Ｍ_ｃｌｕｓ--(Ｏ----Ｏ）_ａｄ ⇔ Ｍ_ｃｌｕｓ＋反応生成物

この反応は、作動電極として多結晶Ｐｔマイクロ電極（直径＝０．５ｍｍ）Ｐｔの対向電極および擬似基準（Ｅ＝０．１３ＶｖｓＮＨＥ）としてＡｇワイヤを使用して、アセトニトリル溶液中で実施された。

図１２は０．１Ｍｋテトラブチルアンモニウムアセテート（ＴＢＡＡｃ）において、飽和濃度でＯ_２の伝記還元の循環電界電量計法における行動を、銀クラスター、Ａｇ_ｎ（ｎ＝３，４）の不存在曲線（ａ）および存在で曲線（ｂ）において示している

図１２で観察されたように、クラスターの存在において、使用されるＡｇクラスターが酸素還元において知られている最も活性の触媒であるＰｔより有効な触媒であることを意味する、およそ－０．７Ｖの電流の強力な増加が発生されたことが確認された。

実施例４
過酸化水素、Ｈ_２Ｏ_２還元における金属クラスターの電気触媒活性
Ｈ_２Ｏ_２還元におけるＡｇクラスターの電気触媒作用は還元を受け易い単なる種類としてＨ_２Ｏ_２を含有するＯ_２の自由溶液中で測定を行なって確認された。図１３は０．０２４ＭのＨ_２Ｏ_２および０．５ＭのＣｌＯ_４Ｈを含有する水溶液における直線掃引電界電量計法を示している。測定に関して、ガラス質炭素（曲線ａ）および、銀クラスター、Ａｇ_ｎ（ｎ＝３，４）（曲線ｂ）により変性されたガラス質炭素が作動電極として使用された。電位はＡｇ／ＣｌＡｇ電極（飽和された）に関する。前記図において、－０．１５Ｖ後、Ｈ_２Ｏ_２還元電流の増加が曲線ａ（クラスターの不存在）に関連して曲線ｂ（Ａｇクラスターの存在）において観察され；拡大において、前記増加がＥ＝－０．４５Ｖに関しておよそ７％であることが観察され得る。

これらのクラスターがＡｇナノ粒子より大きい触媒活性を有することが確認された。

実施例５
アルコール酸化における金属クラスターの電気触媒活性
金属クラスターの電気触媒活性はアルコール酸化、かつとくにメタノール酸化における
Ａｇクラスターの使用において観察された。前記酸化は０Ｖないし＋１Ｖの範囲において発生された。前記作用をチェックするために、アセトニトリル中に分散されたＡｇクラスターが多結晶Ｐｔ上に堆積された。電解媒体中の安定性、すなわち、このように堆積されたクラスターのレドックスピーク（Ｅ＝＋１．２Ｖまで）の不存在をチェック後、変性された電極は０．１ＭＮａＯＨを含有する１Ｍメタノールの水溶液に転換された。結果は図１４において観察されることができ、そのさい３つの酸化ピーク（Ａ，Ｂ，Ｃ）が異なるサイズのクラスターでのメタノールの酸化に対応するアノード掃引において観察された。Ｐｔ（変性されたＰｔ）上に堆積されたクラスターの存在による酸化電流の最終の増加が同様に観察された。

かくして、クラスターはアルコール酸化においてＰｔより有効な触媒であることが確認された。

実施例６
ＭＴＴによる毒性試験
乳ガンのＭＣＦ７線の培養についてのＡｕおよびＡｇクラスターの毒性が評価され、この評価はメチル－チアゾル－テトラゾリウム（ＭＴＴ）塩による細胞生存能力研究によって実施された。

４×１０^３の細胞／穴（ウエル）が合計量１００μＬ／穴において９６個の穴プレート上に植え付けられた。細胞は２４時間で安定化され、初期媒体は除去されかつそれは試験された処理により１００μＬの媒体に置き換えられた。２４および４８時間の間で変化する曝し時間後、ＭＴＴ試験が実施された。

１０μＬのＭＴＴ基板が添加されかつ４時間の低温放置後、１００μＬ／穴のリーシス溶液が添加された。すなわち、１０ｍＭのＨＣｌ中に１０％ＳＤＳ。夜通し細胞をリーシシング（溶解）した後、吸光度がミクロプレート・リーダー・モデル５５０（バイオ－ラッド）により５５０ｎｍと読み取られた。

結果
６ａ）図１５は第１のサンプル（実施例１）に従って電気化学的に調製されかつ水（それぞれ２－５原子および６－１５原子のクラスターに対応する第１のサンプルＮＰ０．１およびＮＰ０．２）中に分散されたＡｇクラスターの溶液を添加するときの結果を示している。１μＭを超える濃度に関するクラスターの細胞分裂抑制作用は明瞭に観察された。これらの作用はピュロマイシンのように常習的に使用される細胞分裂抑制に匹敵する。さらに、細胞分裂抑制作用はこの場合に初期細胞の数（初期吸光度の減少）に起因して理解され得るように、一定の毒性が観察されるけれども、サンプルＮＰ０．２がより有効であるように、クラスターの型に応じて異なることが観察される。

６ｂ）図１６は第１のサンプル（実施例１）（それぞれ、２－５原子および６－１５原子のクラスターに対応するサンプルＮＰ４５およびＮＰ４６）に応じて電気化学的に調整されたＡｕクラスターの溶液を添加するときの結果を示している。１０ｎＭ（ＮＰ４５）および１００ｎＭ（ＮＰ４６）を超える濃度に関するクラスターの細胞分裂抑制作用は明瞭に観察された。これらの作用はピュロマイシンのように常習的に使用される細胞分裂抑制に匹敵する。細胞分裂抑制作用はクラスターの型に応じて異なり、サンプルＮＰ４６がより有効であるとき、その毒性は初期細胞の数（初期吸光度の減少）に起因して理解され得るように、又、非常に大きい。

溶液中に金属を形成するために反応を通して活動される、それらの金属イオンからの自由エネルギの変化を示す図である。反応剤は還元反応手段（または対応する金属イオンの還元が生じるカソード）の存在においてあらゆる金属イオンを示す。Ｍ_１は１原子の、Ｍ_２は２原子等のＡＱＣｓに、かつＰは還元された金属材料の固体粒子に関する。沈殿によって発生されかつドデカンチオールにより安定化されるＡｕＡＱＣｓのスペクトル特性を示す図である。合成されたＡｕＡＱＣｓのグループ分けの電子透過顕微鏡検査を示す図である。退避時間により質量電子分光計によってなされた測定を示す図である。反応液中に最初に分散されたＡＱＣｓ、および沈殿によって発生され、ドデカンチオールにより保護され、かつクロロホルム中に再び分散されたＡＱＣｓ両方の、より大きいサイズのＡＱＣｓのＵＶ－ＶＩＳスペクトルを示す図である。Ａｕ_３の４および７個のクラスターの結合によって形成されるＡＵ_１ _２およびＡｕ_２ _１ＡＱＣｓの混合物の電子顕微鏡写真を示すである。実施例２によって合成されたＡｇＡＱＣｓのＵＶ－ＶＩＳスペクトルを示す図である。実施例２によって合成されたＡｇＡＱＣｓの電子顕微鏡写真を示す図である。合成後５日のＡｇＡＱＣｓのＵＶ－ＶＩＳスペクトルを示す図である。合成後１３日のＡｇＡＱＣｓのＵＶ－ＶＩＳスペクトルを示す図である。合成後１３日のＡｇＡＱＣｓの例の電子顕微鏡写真を示すである。Ｏ_２で飽和された０．１ＭＴＢＡＡｃの循環電界電量計法（Ｅ_Ｉ _ｎ _ｉ _ｔ＝＋１Ｖ）を示す図である。作動電極：Ｐｔ多結晶、２５°Ｃで、掃引率２０ｍＶ／ｓ。（ａ）は支持電解液中に分散されたクラスターの不存在、（ｂ）は存在。０．５Ｍの過塩素酸中のＨ_２Ｏ_２の水溶液における直線電界電量計法を示す図である。作動電極：ガラス質炭素（ａ）はガラス質炭素に堆積されるクラスターの不存在、（ｂ）は存在。比較として０．５Ｍの過塩素酸中のガラス質炭素の電界電量計法を示す。１ＭＭｅＯＨおよび１ＭＮａＯＨの水溶液中の循環電界電量計法（Ｅ_Ｉ _ｎ _ｉ _ｔ＝＋１Ｖ）を示す図である。作動電極：堆積されたＡｇのクラスターなしおよびありのＰｔ多結晶。２５°Ｃで、掃引率２０ｍＶ／ｓ。参考として、また、ＮａＯＨのＰｔの応答（実線）三角線：ＭｅＯＨ／ＮａＯＨ（変性されたＰｔ）円線：ＭｅＯＨ／ＮａＯＨ（変性されないＰｔ）実線：ＮａＯＨ（変性されないＰｔ）を示す。この図（ＮＰ０．１およびＮＰ０．２）は添加されたＡｇクラスターの濃度に応じて吸光度（細胞濃度に比例する）を示す図である。参考として、未処置の細胞に対応する吸光度を示す。結果は重水溶媒およびピュロマイシンの作用と比較される。種々の棒グラフは異なる時間（０．２４および４８時間）後に得られた結果を示している。この図（ＮＰ４５およびＮＰ４６）は添加されたＡｕクラスターの濃度に応じて吸光度（細胞濃度に比例する）を示す図である。参考として、未処置の細胞に対応する吸光度を示す。結果は重水溶媒およびピュロマイシンの作用と比較される。種々の棒グラフは異なる時間（０．２４および４８時間）後に得られた結果を示している。異なる励起長さに関してＡｇ_ｎクラスター（ｎ＝２，３を有する）の蛍光発光スペクトルを示す図である。ＥＰＲ（電気常磁性共振）スペクトルは２つの異なる温度で、ｎ＝５を有するＡｇ_ｎクラスター中の超微細な構造による常磁性共振を示す図である。