JP2018111711A - リボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩 - Google Patents

リボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩 Download PDF

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Abstract

【課題】動物の胃腸管において酸素感受性のある細菌の増殖又は維持。
【解決手段】動物の胃腸管においてフィーカリバクテリウムプラウスニッツィイを選択的に刺激するための食品組成物、医薬組成物、食品又は健康補助食品の製造のためのリボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩の使用の提供。また、リボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩、及びシステインとともに調合された生きた有益なブチレート生成嫌気性細菌を含むシンバイオティクス組成物の提供。
【選択図】なし

Description

本発明は、動物、好ましくは哺乳類の胃腸管において酸素感受性のある細菌の増殖又は維持を支援する方法及び組成物に関する。特に、本発明は、例えばフィーカリバクテリウム プラウスニッツィイといった有益なブチレート生成嫌気性細菌の増殖を選択的に促進する手段及び方法に関する。
有益な細菌とも称されるプロバイオティクスは、宿主に、例えば、正常な宿主の胃腸の微生物叢の維持及び病原菌に対する抵抗力の向上といった有益な効果もたらし得る。長年にわたってプロバイオティクス製剤は健康補助食品として使用されてきた。今までのところ、多くの異なるプロバイオティクス株及びその組み合わせが存在するが、それらのほぼ全ては比較的酸素耐性のある株、例えばビフィズス菌種、乳酸菌種及びサッカロミセス種を利用したものである。近年の腸内微生物学の研究では、例えば抗炎症治療及びクローン病の治療といったプロバイオティクスの応用に関する新しい領域が調査されており、病原菌に対するコロニー形成抵抗性を向上させ得る。そのような細菌は、典型的には様々な炭水化物を利用し、主要な発酵性の最終生成物としてブチレートを生成する。ブチレートは、腸の健康の促進及び維持におけるその役割でよく知られている。例えば、フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイは、部分的には分泌代謝物がNF−B活性及びIL−8生成の阻害を可能にすることが原因で、細胞及びTNBS結腸炎モデルにおいて抗炎症効果を示すことが明らかとなった。F.プラウスニッツィイは、最も多いヒト結腸細菌のひとつであり、個数は、健常個体の便における全微生物叢の5〜20%の範囲を占める。F.プラウスニッツィイの減少は、回腸クローン病の手術後の再発リスクがより高いことと関連することが見出されている(非特許文献1)。現在は、F.プラウスニッツィイによる腸内毒素症の相殺は、増悪の再発を予防することによるCD治療における有望な戦略であると考えられている。
特定の成分は、有益な方法で胃腸の微生物群を改変するように有益な細菌の増殖又は維持を支援することが知られている。そのような成分は、「プレバイオティクス」と称される。公知のプレバイオティクスの典型的な例は、オリゴ糖、例えば、フラクトオリゴ糖及びイヌリンである。シンバイオティクスとはプロバイオティクスとプレバイオティクスを相乗作用形式で組み合わせた栄養補助食品を示す。腸において有益な酸素耐性のある細菌のレベルを維持又は刺激するための数多くのプレバイオティクス及びシンバイオティクス製剤が先行技術で公知である。その一方、おそらく酸素感受性のある細菌を生存させておくことは技術的に困難であるため、これらの細菌を刺激することについて論じた研究はほとんどない。例えば、前述した抗炎症効果のために必要な細菌は、非常に酸素感受性が高く数分を超えて周囲空気に曝露されると生存することができない。その結果、治療への応用が有望であるにもかかわらず、今まではF.プラウスニッツィイを含有するプロバイオティクス組成物は開示されていなかった。
ソコル(sokol)他著、PNAS、第105巻、第43号、2008年、p16731〜16736
有益な嫌気性細菌の治療への可能性を認めた上で、本発明者らは、胃腸管においてブチレート生成嫌気性細菌の個体数を増加させる新しい手段及び方法の特定を試みた。特に、ブチレート生成嫌気性細菌、好ましくはF.プラウスニッツィイ(F.prausnitzii)を選択的に刺激する新規プレバイオティクス及びシンバイオティクス製剤を提供することを目的とした。
驚いたことに、ビタミンB2としても知られる経口投与リボフラビンは、ヒト志願者においてF.プラウスニッツィイの絶対的及び相対的な集団の個数を上昇させ得ることが見出された。ブチレート生成も同様に促進された。さらに、シンバイオティクス製剤は、F.プラウスニッツィイを好気条件下で安定させるために開発されたため、この高度酸素感受性の有機体をプロバイオティクスとして使用することを可能とする。
従って、一実施形態では、本発明は、動物の胃腸管においてF. プラウスニッツィイを選択的に刺激するための食品組成物、医薬組成物、食品又は健康補助食品の製造のための、リボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩の使用を提供し、リボフラビンは、1日当たり体重1kg当たり0.01〜2mgの量が使用される使用される。
ビタミンB2としても知られるリボフラビンは、ヒト及び他の哺乳類の健康維持において重要な働きをする微量栄養素である。補助因子FAD及びFMNの中心成分であるため、全フラビンタンパク質に必要である。リボフラビン自体は、非常に様々な細胞プロセスに必要である。エネルギー代謝、及び、脂肪、ケトン体、炭水化物及びタンパク質の代謝にて重要な働きをする。リボフラビンは、アスパラガス、ポップコーン、バナナ、柿、オクラ、チャード、カッテージチーズ、乳、ヨーグルト、肉、卵、魚及びサヤインゲンにおいて、自然下に存在している。他の供給源は、特定のチーズ、緑色葉野菜、レバー、腎臓、マメ科植物、トマト、イースト、マッシュルーム及びアーモンドである。
リボフラビンは、幾つかの臨床及び治療状況で使用されてきた。30年以上に渡ってリボフラビンのサプリメントは、新生児黄疸の光療法治療の一部として使用されてきた。乳児への照射に使われる光は、黄疸を引き起こす毒素であるビリルビンだけでなく乳児の血液中に自然に発生するリボフラビンも分解するため、追加の補給が必要となる。高用量のリボフラビンは、単独又はベータブロッカーとの併用で、偏頭痛の予防に有用であるように思われる。特に1日500mgのクエン酸マグネシウムの補給及び、一部の例では、コエンザイムQ10の補給と併用して、1日400mgの投与が、偏頭痛の予防に有効に使用されてきた。リボフラビンとUV光との併用は、血液製剤にみられる病気を引き起こす有害な病原菌の能力の低下に有効であることが示されてきた。近年、リボフラビンは角膜の円錐角膜障害の進行を遅らせる又は止める新規治療に使用されてきた。本発明前は、有益な腸内細菌に対するプレバイオティクスとしてのリボフラビンの役割は開示されてきていない。
リボフラビンはそのままで使用され得、又は経口摂取に適した任意の好ましい製剤に組み入れられ得る。製剤は液体又は固体であり得る。食料製品、医薬組成物、食品又は健康補助食品であることが好ましい。例えば、食料製品は乳又はヨーグルト飲料である。好ましい態様では、リボフラビンが被覆カプセル内に含まれているため、結腸にリボフラビンを送達することが可能となる。いくつかの実施形態では、例えば、液体製品へのリボフラビンの取り込みを促進するために、より溶けやすい形態であるリボフラビン−5’−リン酸塩(E101a)又はリボフラビンの5’−モノリン酸エステルのモノナトリウム塩(E106)が使用され得る。
リボフラビンによるフィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ(Faecalibacterium prausnitzii)の選択的な刺激は、十分なリボフラビンが大腸/結腸に到達し全てが小腸で吸収されないことを確実にするため、体重1kg当たり1日少なくとも0.01〜2mgの量を使用することで達成し得ることが見出された。本発明の目的に対して有効なリボフラビンの用量は、推奨される1日摂取量(成人男性で1.5mg/日)より約50倍高く、リボフラビン欠乏症の治療の6〜10mg/日より少なくとも10倍高いことが見出された。しかし、リボフラビン補給の用量、頻度及び期間は、例えば個体の健康状態及び体重といった様々な要因に左右される。当業者は、通常の知識と経験に基づきそれらを決定することができる。一実施形態では、1日当たり、体重1kg当たり0.1〜1000mg、好ましくは体重1kg当たり1〜100mgの量のリボフラビンが使用される。リボフラビンは、好ましくは少なくとも3日間連続、好ましくは少なくとも7日間、より好ましくは少なくとも10日間使用する。ヒト個体における非常に優れた結果は、14日間以上、1日当たりリボフラビンを少なくとも50mg、好ましくは少なくとも100mg、1回経口投与した後に得られた。但し、頻度、用量及び/又は全治療期間が下回ることも又は上回ることも同様に想定される。リボフラビンは1日1回の投与が好ましい。
本発明のさらなる態様は、F.プラウスニッツィイのプレバイオティクスとしての、リボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩の使用に関する。このプレバイオティクス使用は、重要な治療用途を備える。本開示内で使用するプレバイオティクス使用とは、好ましくは腸においてF.プラウスニッツィイの個数及び相対的割合を選択的に増加させることにより、消化器系においてF.プラウスニッツィイの増殖及び/又は活性を刺激するためにリボフラビンを使用することを示す。細菌は内因性及び/又は外因性(例えば、本発明にかかるシンバイオティクス組成物の摂取による)であり得る。胃腸管の多数のF.プラウスニッツィイ(及び多数の他の細菌)は、特に、例えばFISH分析、定量リアルタイムPCR又はハイスループットの16SrRNAシークエンシングといった分子技術を使用する先行技術でよく知られている方法を使用して、便サンプルを分析することにより容易に定量できる。F.プラウスニッツィイの活性は、有益な発酵生成物、好ましくはブチレートを測定することで定量することができる。
さらに別の態様では、本発明は、F.プラウスニッツィイを、それを必要とする動物、例えば哺乳類の胃腸管において選択的に刺激する方法であって、リボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩を、胃腸管においてF.プラウスニッツィイの増殖を選択的に刺激するのに有効な量でその動物に投与することを含む方法を提供する。動物は、ヒト、ペット又は家畜であり得る。このため、本発明の獣医学的な使用も同様に包含される。例えば、本発明は、ペット又は家畜においてF.プラウスニッツィイの個数を増加させる方法も同様に提供する。ある特定の態様では、家畜は家禽、例えば鶏である。例えば、本発明は、トリの砂嚢においてF.プラウスニッツィイの増殖を維持、支援又は刺激する方法を提供する。砂肝(ventriculus)、胃咀嚼器(gastricmill)及び砂ずり(gigerium)とも称される砂嚢は、鳥類、は虫類、ミミズ、一部の腹足類及び一部の魚類を含む一部の動物の消化管に見られる器官である。
動物は、ヒト対象であることが好ましい。一実施形態では、ヒト対象は、炎症性の胃腸疾患、特にクローン病又は関連する大腸炎に罹患している。従って、同様に、胃腸管におけるF.プラウスニッツィイの増殖の維持、支援又は刺激に有効な量のリボフラビンを必要とする対象に投与することを含む、炎症性の胃腸障害に関連する症状を予防、治療又は低減する方法も同様に提供する。典型的な炎症性の胃腸障害を持ち、リボフラビンによる胃腸管のF.プラウスニッツィイの個数の増加の利益を受け得る個体には、クローン病、炎症性大腸炎及び潰瘍性結腸炎の患者が含まれる。同様に、患者が胃腸管のF.プラウスニッツィイの個数の回復又は増加の利益を受ける他の疾患、症状又は障害の治療も包含される。
本発明の他の態様は、リボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩、及びシステインと混合された生きたブチレート生成嫌気性細菌を含むシンバイオティクス組成物に関する。この混合物は、製造、貯蔵及び/又は消費中、これらの細菌を周囲空気への曝露から驚くほどよく保護することが見出された。例えば、周囲空気への曝露に少なくとも24時間耐えることができ、模擬胃腸液中での安定性は少なくとも2時間であることが観察され得る。同様に、本発明に準じるシンバイオティクス製剤は、食料製品、例えば乳又はヨーグルト飲料と混合された場合、少なくとも2時間安定し得る。リボフラビンが使用されることが好ましい。これにより、本発明は、酸素に曝露しても安定している、安定した及びコスト効率のよいシンバイオティクス製剤を提供する。システインを他の抗酸化剤、例えばクエルセチン又はアスコルビン酸に置き換えると望ましい結果は得られなかったことから、システインの寄与は驚くほど特有であることが示唆される。
本発明に準じたシンバイオティクスの組み合わせは、動物の腸管における、有益な(すなわち、食品グレードで非病原性の)ブチレート生成嫌気性細菌の再導入又は個数の増加のための食料補助食品として有益である。一般に、細菌は、治療上有効な用量及び/又は予防上有効な用量が投与され得る。細菌が生存可能な形態で存在する場合、これらの細菌は腸にコロニーを形成し増殖することができるという事実を考慮するとどのような濃度であっても理論上は有効である。
本発明にかかる組成物は、一般に、本組成物の1日の用量がブチレート生成嫌気性細菌10〜1012cfu(コロニー形成単位)を含むことが好ましい。特に好適な1日の用量は10〜1010cfuである。本発明にかかる組成物は、本組成物の乾燥重量1グラム当たり10〜1010cfuのブチレート生成嫌気性細菌を含んでもよく、好ましくは10〜10コロニー形成単位、より好ましくは10〜10cfuの細菌を含む。
一実施形態では、ブチレート生成嫌気性細菌は、ファーミキューテス門、好ましくはクロストリジウムレプタム系統発生グループのメンバーである。好ましい態様では、シンバイオティクス組成物にF.プラウスニッツィイが含まれる。本発明にかかる組成物は、本組成物の乾燥重量1グラム当たり、10〜1010cfuのF.プラウスニッツィイを含んでもよく、好ましくは10〜10コロニー形成単位、より好ましくは10〜10cfuのF.プラウスニッツィイを含み得る。F.プラウスニッツィイ株VPI C13−20−A、ATCCナンバー29739は、LGC/ATCC米国菌培養収集所、ドイツヴェセルのLGC Standards社から入手可能である。F.プラウスニッツィイ株A2−165、DSMナンバー17677は、ドイツブラウンシュワイクのDSMZ(ドイツ微生物細胞培養コレクション)から入手可能である。
例えばルミノコッカス(Ruminococci)、ビフィズス菌及びラクノスピラ菌の群から選択される、ブチレートを生成する2以上の異なる細菌の混合物が存在し得る。一実施形態では、ロゼブリア又はアナエロスティペス属、又はユウバクテリウムハリイ種に属するものから追加のブチレート生成生物が選択される。
リボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩は、本組成物の総乾燥重量に基づき、少なくとも0.05%、好ましくは少なくとも1%、より好ましくは少なくとも2%の量で存在する。例えば、本組成物の総乾燥重量に基づき、2〜10%又は0.05〜0.25%のように、0.05〜10%、好ましくは1〜10%含有され得る。システインは、本組成物の総乾燥重量に基づき、好ましくは少なくとも0.05%の量で存在する。最大2%含有されるシステインは、適切に使用される。例えば、本組成物には、本組成物の総乾燥重量に基づき、0.1〜1.5%、0.5〜1%又は0.05〜0.2%のシステインが含有され得る。
一般的には、システインとリボフラビンを有する製品は、小型で十分保護される。しかし、調剤は技術的に困難であり得る。充填剤(例えば、コーンスターチ又は小麦ふすま)を追加した場合、かさ容積が増加し、酸素の透過が容易となり、水分を引き寄せ得るだろう。製品の安定性を向上させるためには、充填剤の追加前に、イヌリンで細菌と抗酸化剤を含有する細粒(granules)をコーティングすることが必須である。
このため、本組成物は、イヌリン又はイヌリンタイプのフラクトオリゴ糖(FOS)を含むことが好ましい。イヌリンは主に果糖単位から構成されるポリマーであり、典型的には末端グルコースを備える。イヌリンの果糖単位はβ(2→1)グリコシド結合により連結している。一般に、植物性イヌリンは、20〜数千の果糖単位を含む。イヌリンタイプのFOSは、イヌリン、又は、末端α(1→2)結合D−グルコースとβ(2→1)結合で結合したD−フルクトース残基のポリマーであるポリフルクトースの分解により生成される。イヌリンの重合度は10〜60の範囲にある。イヌリンは、酵素的又は化学的に分解され、一般的な構造がGlu−(Fru)(GF)及びFru(F)(n及びmは1〜7の範囲)であるオリゴ糖の混合物となり得る。イヌリンタイプのFOSは、重量パーセントに基づき、約2%〜10%使用されるのが適切である。
リボフラビンとシステインがイヌリンタイプのオリゴ糖、難消化性澱粉及び小麦ふすまとともに補充された場合、周囲空気に曝露された後の細菌の生存率は非常に優れていた。難消化性澱粉(RS)とは、健康な個体の小腸における分解を免れる澱粉及び澱粉分解生成物を示す。シンバイオティクス製剤は、難消化性澱粉を乾燥重量に基づいて40%〜65%含むことが好ましい。コーンスターチが好ましい。小麦ふすまは、我々の食事の一般的な繊維供給源であり、不溶性非澱粉性多糖類及びビタミン類の豊かな供給源であると考えられている。現在のシンバイオティクス製剤中に、小麦ふすまが乾燥重量に基づいて本組成物の20%〜40%を構成することが好ましい。小麦ふすまは、例えばセリアック病患者に使用するため、類似の特性を備えるグルテンを含有しない代替的なふすまであるソバふすまに置き換え得る。
従って、本発明は、ブチレート生成嫌気性細菌、好ましくはF.プラウスニッツィイを周囲空気への曝露による有害な影響から保護するための方法であって、細菌を、リボフラビン及びシステインを含み、好ましくはさらにイヌリン、難消化性澱粉及び(ソバ)小麦ふすまを含む組成物に調剤することを含む方法も同様に提供する。本開示で使用されている、「周囲空気への曝露による有害な影響から保護する」とは、24時間の保管で、CFUの最初の個数の少なくとも50%、好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも90%を維持することを示す。
本発明者らは、フィーカリバクテリウムがシステイン、リボフラビン及びイヌリンとともに調剤された場合、取り扱い困難な泡状物質が得られたことを観察した。そこで、コーンスターチと小麦ふすまの充填剤としての使用可能性を試験した。明らかに、これら2つの化合物には、これら化合物単独又はイヌリンとの併用のいずれの場合もフィーカリバクテリウムに対する保護効果はなかった(表1及びデータ非表示)。しかし、コーンスターチ及び小麦ふすまをイヌリン、リボフラビン及びシステインと併用した場合、フィーカリバクテリウムの最大生存率(60%以下)に近い値が観察された。この混合物によると、非常に大きいかさ容積を備える固い小型の細粒が生じるため、この知見は重要である。このように、イヌリンが安定剤であるのに対してリボフラビンとシステインは保護効果を提供する。澱粉と小麦ふすまは、製剤の容易な製造を可能とする充填剤である。従って、同様に、フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイを周囲空気への曝露による有害な影響から保護するための方法であって、当該方法は、フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ細菌を(i)リボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩、(ii)システイン、(iii)イヌリン、(iv)コーンスターチ、及び、(v)小麦ふすまを含む組成物中に調剤することを含み、前述した調剤は、細菌、リボフラビン及びシステインを含有する細顆を提供することと、コーンスターチ及び小麦ふすまを追加する前に前述した細顆をイヌリンでコーティングすることとを含む方法も提供される。
同様に、例えばトレハロースといったさらなる1以上の抗凍結剤の追加も対象となる。イヌリンとトレハロースの組み合わせが好ましい。
もちろん、本組成物は、さらなるプレバイオティクス及び/又はプロバイオティクスを含むさらなる有用な成分も含有し得る。有用なプロバイオティクス細菌は、乳酸菌、ビフィズス菌又はこれらの混合物からなる群から選択されることが好ましい。プロバイオティクス細菌は、確立されたプロバイオティクス特性を備える任意の乳酸菌又はビフィズス菌であり得る。例えば、ビフィズス菌の腸内微生物叢の発達を促進することもでき得る。適切な追加のプロバイオティクスは、ビフィズス菌、乳酸菌、連鎖球菌及びサッカロミセス又はこれらの混合物からなる群から選択され得、特に、ビフィドバクテリウム ロンガム、ビフィドバクテリウム ラクティス、ラクトバチルス アシドフィラス、ラクトバチルス ラムノサス、ラクトバチルス パラカゼイ、ラクトバチルス ジョンソニー、ラクトバチルス プランタラム、ラクトバチルス サリバリウス、エンテロコッカス フェシウム、サッカロミセス ボウラルディ及びラクトバチルス レウテリ又はこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、ラクトバチルス ジョンソニー(NCC533、CNCM1−1225)、ビフィドバクテリウム ロンガム(NCC490、CNCM1−2170)、ビフィドバクテリウム ロンガム(NCC2705、CNCM1−2618)、ビフィドバクテリウム ラクティス(2818、CNCM1−3446)、ラクトバチルス パラカゼイ(NCC2461、CNCM1−2116)、ラクトバチルス ラムノサスGG(ATCC53103)、ラクトバチルス ラムノサス(NCC4007、CGMCC1.3724)、エンテロコッカス フェシウムSF68(NCIMB10415)及びこれらの混合物からなる群から選択される。一実施形態では、さらなるプロバイオティクスは、抗炎症性分子の送達媒体として機能する食品グレードの非病原性組み換え細菌であり得る食品グレードの細菌を含む。例えば、WO2011/086172号明細書及び当該明細書で引用される参考文献を参照されたい。有用な増殖基質にはセロビオース及びラクツロースが含まれる。製剤は、例えばマルトデキストリン又はプルランといった賦形剤及び増量剤を含有し得る。
同様に、本発明にかかるシンバイオティクス組成物を調製する方法も提供される。前述の化合物は、従来の湿式造粒法で混合され凍結乾燥により粉体形状にされ得る。本発明にかかる組成物は、水分活性0.2未満、例えば0.19〜0.05の範囲、好ましくは0.15未満である粉体形状で提供され得る。本組成物は、常温保存可能な粉体であり得る。水分活性が低いため、このように常温保存可能であり、長期保管期間後であってもプロバイオティクス微生物が生存したままであることが確保される。水分活性すなわちAwは、系内の水のエネルギー状態の尺度である。水の蒸気圧を等しい温度における純水の蒸気圧で割った値で定義される。このため、純粋な蒸留水は正確に「1」の水分活性を備える。得られた粉体は、経口投与するため、圧縮してタブレットにしたり、カプセル又はテトラパック袋に注入され得る。
本発明のさらなる実施形態は、例えば、食物補助食品、健康補助食品又は治療薬としての、シンバイオティック組成物の使用に関する。一実施形態では、随意に、F.プラウスニッツィイの増殖を選択的に刺激するためのプレバイオティクスとしての追加的なリボフラビンの使用と併用して、哺乳類の胃腸管においてF.プラウスニッツィイの個数を増加又は回復する方法に使用され得る。シンバイオティクス製剤は、1日当たりの投与量100mg〜1000mgの範囲で経口投与され得る。
リボフラビン100mg/日、2週間の介入試験中における志願者8名の便サンプル中のF.プラウスニッツィイ及び全細菌の個体数及び比率。(上のパネル)1グラム当たりのF.プラウスニッツィイの個体数。摂取前(2サンプルの平均)、摂取中(2サンプルの平均)及び摂取後(1サンプル);(真ん中のパネル)全細菌;(下のパネル)全細菌に占めるF.プラウスニッツィイの割合。 リボフラビン100mg/日、2週間の介入前、介入中及び介入後における志願者8名の便サンプル中のクロストリジウム群XIVa細菌の個数。 リボフラビン100mg/日、2週間の介入前、介入中及び介入後における志願者8名の便サンプル中の大腸菌様細菌とF.プラウスニッツィイ(細胞/g)の個数の比較。この比較では、F.プラウスニッツィイの個数(右軸)は、大腸菌の個数(左軸)の前面にプロットしている。逆相関に注意されたい。
実施例1:リボフラビン介入試験
リボフラビンが腸のフィーカリバクテリウム プラウスニッツィイの個数に与える影響を調査するため、ヒト介入試験を実施した。志願者8名の群(体重60〜90kg)は、リボフラビンのサプリメント100mgを1日1回、14日間経口摂取するよう求められた。
摂取2週間前の期間に2つのサンプルをベースラインサンプルとして採取し、2つのサンプル(1週間につき1つ)を摂取中に、1つのサンプルを摂取1週間後に採取した。F.プラウスニッツィイ及び他の細菌群の個数は、前述したように特定のプローブを使ったFISH法で定量した(ハームセンら(Harmsen et al.)著「アプリ エンヴァイロン ミクロビオール(Appl Environ Microbiol)」2002年6月、第68巻、第6号、p.2982〜90)。摂取前及び摂取中に採取したサンプルのフィーカリバクテリウムの個数を平均し、全サンプルについて図1にプロットした。その結果、試験を実施した全志願者で、個体7を除き、フィーカリバクテリウムの個数は、摂取中に増加し、摂取を終了すると再び減少した。
F.プラウスニッツィイの個数も同様に、便における他の細菌と比較して増加した。F.プラウスニッツィイの割合は、リボフラビンを摂取中の8サンプル中7サンプルで増加した。他の細菌群、例えばブチレート生成クロストリジウム群XIVaは増加しなかった(図2)。摂取前及び摂取中に算出したフィーカリバクテリウム/クロストリジウム群XIVaの割合は、全例で増加したことから、フィーカリバクテリウムが相対的に増加していることが示された。同様に、2つの潜在的な病原菌、例えば腸内細菌科、大腸菌様細菌(大腸菌は腸に最も多い)及び腸球菌の個数も計測した。最後の群は、介入中増加しなかった非常に少ない個数が検出されたのみであった。大腸菌の個数は、サンプル間で大きな変動が見られた(図3)。しかし、その個数は、リボフラビン摂取中、試験を実施した全個体において減少又は同じ値に留まった。さらに、フィーカリバクテリウムと大腸菌様細菌の個数の間には逆相関が検出された(図3、下方パネル)。大腸菌が多かった場合、フィーカリバクテリウムの個数は比較的少なかった。リボフラビンの投与で、この状況は改善、すなわちフィーカリバクテリウムの方に比率は移行した。
実施例2:周囲空気への曝露後におけるF.プラウスニッツィイのシンバイオティクス製剤の安定性
好気条件下で少なくとも24時間安定である生きたフィーカリバクテリウムを備える製剤を生成するため、一連の実験を異なる成分の組み合わせで実施した。フィーカリバクテリウムは、ブロス培地中で一晩増殖させ、遠心分離し、ペレットを嫌気性リン酸緩衝食塩水(PBS)にて洗浄し再び遠心分離を行った。ペレットは、表1に示す成分を含有するPBSと混合した。混合物は−20℃で凍結し、次に凍結乾燥した。
凍結乾燥後、製剤を指定期間、空気に曝露した。調製物はリン酸緩衝液に再懸濁し、10倍希釈系列を嫌気性増殖寒天培地に置いた。コロニー形成単位を計測し、曝露していないt=0の時点と比較した。
表1:異なる製剤におけるF.プラウスニッツィイの生存率
Figure 2018111711
表1は、シンバイオティクス製剤におけるF.プラウスニッツィイの安定性はいくつかの要因に左右されることを実証している。
・可逆性酸化還元反応を持つ、抗酸化剤のシステイン及びリボフラビンの存在。この保護効果は、クエルセチン又はアスコルビン酸のような他の抗酸化剤では観察されなかった。クエルセチンは不可逆的に酸化され、アスコルビン酸は水分が存在すると安定しないため、これらは保護効果を持たなかった。
・抗酸化性の酸化還元媒介剤により酸素透過から良好に保護するためには、細粒が小型であること又は例えばイヌリンといった凍結保存剤(cryo−preservant)でコーティングすることが好ましい。イヌリンでコーティングされた場合にのみ、小麦ふすま又はコーンスターチの追加が有効である。また、イヌリンは小麦ふすま又はコーンスターチより水分を引き付けない。
実施例3:シンバイオティクス組成物の例
ステップ1
細菌の培養
F.プラウスニッツィイ株A2−165(DSM17677)を、酵母エキス、カシトン、脂肪酸及びグルコース(YCFAG)寒天培地上でサンプル10μlを培養することで、グリセロールストック(−80℃)から戻した。培養物は、37℃における、H10%、CO10%及びN80%(v/v)混合ガスを備える嫌気性のテント(tent)内の、YCFAG培地上で、培養及び通常通りの維持がなされた。種培養液は、F.プラウスニッツィイ株の単一コロニーをYCFAG培養液5mlに播種し、600nm(A600)の光学密度(OD)が0.8以下となるまで12時間〜16時間培養して得た。種培養液1mlを新鮮YCFAG培地50mlに播種した(2%v/vで播種)。培養物は、ODA600が0.8±0.2以下に到達するまで12時間〜16時間培養した。細胞は、17℃10分間、2700gで遠心分離し、採取した。ペレットは、殺菌した嫌気性食塩水(0.85%食塩と0.05%システイン)で1度洗浄した。
ステップ2
製剤手順
組み合わせ1:イヌリンとシンバイオティクス繊維の混合物
ステップ1に準じて得られた細菌ペレット(5×10〜2×10の細菌を含有)を、イヌリン10%(w/v)及びシステイン16.5mMを含有する溶液0.4mlに懸濁した。ペレットを再懸濁した後、リボフラビンの貯蔵液0.2ml(16.5mM)を追加した。完全に混合した後、小麦ふすま0.5gとコーンスターチ0.9gを追加し、その結果生じたスラリーを湿式造粒した。湿潤細粒は、少なくとも3時間、−20℃で凍結した。凍結後、細粒を少なくとも3時間凍結乾燥した。
組み合わせ2:トレハロースとシンバイオティクス繊維の混合物
ステップ1に準じて得られた細菌ペレットを、トレハロース10%及びシステイン16.5mMを含有する溶液0.4mlに懸濁した。ペレットを再懸濁した後、リボフラビンの貯蔵液0.2ml(16.5mM)を追加した。完全に混合した後、小麦ふすま0.5gとコーンスターチ0.9gを追加し、その結果生じたスラリーを湿式造粒した。湿潤細粒は、少なくとも3時間、−20℃で凍結した。凍結後、細粒を少なくとも3時間凍結乾燥した。
組み合わせ3:イヌリン又はトレハロースとのシンバイオティクス混合物
ステップ1に準じて得られた細菌ペレットを、イヌリン又はトレハロース10%及びシステイン16.5mMを含有する溶液1.6mlに懸濁した。溶液は、システインの追加前にNでパージした。ペレットを再懸濁した後、リボフラビンの貯蔵液0.2ml(16.5mM)を追加した。完全に混合した後、その結果生じたスラリーを少なくとも3時間、−20℃で凍結した。凍結後、細粒を少なくとも3時間凍結乾燥した。
組み合わせ4:プロバイオティクス混合物
ステップ1に準じて得られた細菌ペレットを、システイン16.5mMの溶液0.4mlに懸濁した。ペレットを再懸濁した後、リボフラビンの貯蔵液0.2ml(16.5mM)を追加した。完全に混合した後、その結果生じたスラリーを少なくとも3時間、−20℃で凍結した。凍結後、細粒を少なくとも3時間凍結乾燥した。
組み合わせ5:イヌリン及び追加のリボフラビンとシンバイオティクス繊維の混合物
ステップ1に準じて得られた細菌ペレット(5×10〜2×10の細菌を含有)をイヌリン10%(w/v)とシステイン16.5mMを含有する溶液0.4mlに懸濁した。ペレットを再懸濁した後、リボフラビンの貯蔵液0.2ml(100mM)を追加した。完全に混合した後、小麦ふすま0.5gとコーンスターチ0.9gを追加し、その結果生じたスラリーを湿式造粒した。湿潤細粒は、少なくとも3時間、−20℃で凍結した。凍結後、細粒を少なくとも3時間凍結乾燥した。
ステップ3
安定性及び生存率試験の手順
ステップ2に準じて得られた凍結乾燥した細粒は、周囲の好気的条件の下、気密容器に貯蔵した。安定性及び生存率試験のため、細粒を規定の期間、最大24時間、周囲空気に曝露した。好気への曝露後、細粒を嫌気性のテント(tent)下で嫌気的に処理した。細粒を希釈し、システイン0.05%が補充された無酸素リン酸緩衝食塩水(pH7.2)で水戻しし、10倍希釈系列をYCFAG寒天培地に置いた。コロニー形成単位は、37℃で24時間培養した後、寒天培地上に形成されたコロニーを計測することで定量した。
(付記)
(付記1)
動物の胃腸管においてフィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ(Faecalibacterium prausnitzii)を選択的に刺激するための食品組成物、医薬組成物、食品又は健康補助食品の製造のためのリボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩の使用であって、
リボフラビンは、体重1kg当たり1日0.01〜2mgの量で使用される、使用。
(付記2)
前記動物は哺乳類であり、好ましくはヒト対象である、付記1に記載の使用。
(付記3)
前記ヒト対象は、炎症性の胃腸疾患、特にクローン病に罹患している、付記2に記載の使用。
(付記4)
リボフラビンは、体重1kg当たり1日0.1〜2mgの量で使用される、付記1〜3のいずれか1つに記載の使用。
(付記5)
リボフラビンは、少なくとも3日間、好ましくは少なくとも7日間、より好ましくは少なくとも10日間投与される、付記1〜4のいずれか1つに記載の使用。
(付記6)
リボフラビンは、1日1回の用量として投与される、付記1〜5のいずれか1つに記載の使用。
(付記7)
フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイのプレバイオティクスとしての、リボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩の使用。
(付記8)
フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイを、それを必要とする動物の胃腸管において選択的に刺激する方法であって、
リボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩を、前記胃腸管においてフィーカリバクテリウム プラウスニッツィイの増殖を選択的に刺激するのに有効な量で、前記動物に投与することを含む、方法。
(付記9)
シンバイオティクス組成物であって、
(i)生きている有益なブチレート生成嫌気性細菌、
(ii)前記組成物の総乾燥重量に基づき少なくとも0.05%の量の、リボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩、及び、
(iii)システイン、
を含む、シンバイオティクス組成物。
(付記10)
リボフラビン、リン酸リボフラビン又はその塩は、前記組成物の総乾燥重量に基づき少なくとも1%、好ましくは少なくとも2%の量で存在する、付記9に記載の組成物。
(付記11)
システインは、前記組成物の総乾燥重量に基づき0.05〜2%の量で存在する、付記9又は10に記載の組成物。
(付記12)
イヌリン又はイヌリンタイプのフラクトオリゴ糖を、好ましくは前記組成物の総乾燥重量に基づき2〜10%の量で、さらに含む、付記9〜11のいずれか1つに記載の組成物。
(付記13)
充填剤を、好ましくは前記組成物の総乾燥重量に基づき40〜65%量で、さらに含む、付記9〜12のいずれか1つに記載の組成物。
(付記14)
前記ブチレート生成嫌気性細菌は、ファーミキューテス(Firmicutes)門、好ましくはクロストリジウムレプタム(Clostridium leptum)系統発生グループのメンバーである、付記9〜13のいずれか1つに記載の組成物。
(付記15)
前記ブチレート生成嫌気性細菌は、フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイである、付記14に記載の組成物。
(付記16)
フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ細菌を周囲空気への曝露による有害な影響から保護するための方法であって、当該方法は、
フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ細菌を、
(i)リボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩、
(ii)システイン、
(iii)イヌリン、
(iv)コーンスターチ、及び、
(v)小麦ふすま又はソバふすま、
を含む組成物中に調剤することを含み、
前記調剤は、前記細菌、前記リボフラビン及び前記システインを含有する細粒を提供することと、前記コーンスターチ及びふすまを追加する前に前記細粒をイヌリンでコーティングすることとを含む、方法。

Claims (7)

  1. 動物の胃腸管におけるフィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ(Faecalibacterium prausnitzii)の増殖を選択的に刺激するのに有効な量で、前記動物にリボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩を投与することを含む、動物の胃腸管におけるフィーカリバクテリウム プラウスニッツィイを選択的に刺激するための方法における使用のためのリボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩。
  2. 前記動物は、ヒト、ペット又は家畜である、
    ことを特徴とする請求項1に記載のリボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩。
  3. 胃腸管におけるフィーカリバクテリウム プラウスニッツィイの増殖を維持、支援又は刺激するのに有効な量で、必要とするヒト対象にリボフラビンが投与することを含む、炎症性の胃腸障害に関連する症状を予防、治療又は低減するための方法における使用のためのリボフラビン。
  4. 前記炎症性の胃腸障害は、炎症性の胃腸疾患である、
    ことを特徴とする請求項3に記載のリボフラビン。
  5. 前記炎症性の胃腸疾患は、クローン病及び潰瘍性結腸炎である、
    ことを特徴とする請求項4に記載のリボフラビン。
  6. リボフラビンは、体重1kg当たり1日0.1〜1000mg、好ましくは体重1kg当たり1日1〜100mgの用量で投与される、
    ことを特徴とする請求項1乃至5のいずれか1項に記載のリボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩。
  7. リボフラビンは、少なくとも3日間、好ましくは少なくとも7日間、より好ましくは少なくとも10日間投与される、
    ことを特徴とする請求項1乃至6のいずれか1項に記載のリボフラビン、リン酸リボフラビン又は生理学上許容されるその塩。
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