JP2023546793A - 微生物病原体を阻害するためのビタミンの直接的送達 - Google Patents
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Abstract
本発明は、腸内の病原生物、例えば付着侵入性大腸菌(Adherent Invasive E.coli、AIEC)、サルモネラ・エンテリディティス(Salmonella enteriditis)、及びクロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)の増殖を低減させるための、大腸へのビタミン組成物の直接的送達に関する。ビタミン組成物は、以下のビタミンの組み合わせを含む:ビタミンC、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB5、ビタミンB6、及び葉酸。【選択図】なし
Description
[発明の簡単な説明]
本発明は、付着侵入性大腸菌(Adherent Invasive E.coli、AIEC)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)(毒素産生性及び非毒素産生性C.ディフィシレ(C.difficile)を含む)、並びに腸炎菌(Salmonella enteritidis)などの病原生物の増殖を抑止するための、腸管へのビタミンの直接的送達に関する。この方法は、食中毒及び旅行者下痢症などの微生物疾患を処置又は予防すること、並びに抗生物質を使用した後の病原性増殖を抑止するために使用することができる。ビタミン組成物は、唯一の活性剤としてのビタミンC;ビタミンB2及び/若しくはB3と組み合わせたビタミンC;又は、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB5、ビタミンB6、及び葉酸と組み合わせたビタミンCを含み得る。
本発明は、付着侵入性大腸菌(Adherent Invasive E.coli、AIEC)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)(毒素産生性及び非毒素産生性C.ディフィシレ(C.difficile)を含む)、並びに腸炎菌(Salmonella enteritidis)などの病原生物の増殖を抑止するための、腸管へのビタミンの直接的送達に関する。この方法は、食中毒及び旅行者下痢症などの微生物疾患を処置又は予防すること、並びに抗生物質を使用した後の病原性増殖を抑止するために使用することができる。ビタミン組成物は、唯一の活性剤としてのビタミンC;ビタミンB2及び/若しくはB3と組み合わせたビタミンC;又は、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB5、ビタミンB6、及び葉酸と組み合わせたビタミンCを含み得る。
[発明の背景]
種々のビタミン及び他の活性成分の腸への直接的送達は説明されている。例えば、結腸直腸腺腫ポリープ及び結腸直腸がんを予防するためのビタミンD及び任意選択的に更なるビタミンを含む、結腸ターゲット単回投薬形態に関する米国特許第9,433,583B2号明細書、並びにフィーカリバクテリウム・プラウスニッツイ(Faecalibacterium prausnitzii)の集団を刺激するためのリボフラビン(ビタミンB2)の使用に関する国際公開第2014/070014号パンフレットを参照されたい。
種々のビタミン及び他の活性成分の腸への直接的送達は説明されている。例えば、結腸直腸腺腫ポリープ及び結腸直腸がんを予防するためのビタミンD及び任意選択的に更なるビタミンを含む、結腸ターゲット単回投薬形態に関する米国特許第9,433,583B2号明細書、並びにフィーカリバクテリウム・プラウスニッツイ(Faecalibacterium prausnitzii)の集団を刺激するためのリボフラビン(ビタミンB2)の使用に関する国際公開第2014/070014号パンフレットを参照されたい。
ペニシリン/セファロスポリン、フルオロキノリン、及びクリンダマイシンなどの広域抗生物質の使用は、腸内マイクロバイオーム細菌の集団を変化させる。抗生物質が望ましくない細菌を殺傷すると、残った集団は、空間及び栄養素に関する競争が少なくなる。正味の影響は、低レベルであるが腸内に存在する場合のある特定の病原性細菌の通常よりも大規模な増殖をもたらし得る。こうした細菌の例としては、付着侵入性エシェリキア・コリ(Adherent Invasive Escherichia coli、AIEC)(ヒトの約20%に存在すると推定される)及びクロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)(ヒトの約3%に存在すると推定される)が挙げられる。内因性病原体の増加の助けとなり得るその他の要因としては、ストレス、食習慣の変化、及び加齢が挙げられる。
より一般的には、細菌性病原体の供給源は、経口摂取、又は衛生学的処置の不全である。一例は、カンピロバクター種(Campylobacter spp)、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)、様々な大腸菌(E.coli)株、リステリア菌種(Listeria spp)、サルモネラ菌種(Salmonella spp)、セレウス菌(Bacillus cereus)、赤痢菌種(Shigella spp)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、及びビブリオ属種(Vibrio spp)を含む多くの細菌によって発生し得る食中毒である。症状としては、悪心、下痢症、嘔吐、胃痙攣、高熱(38℃以上)、及び広義の体調不良感(疲労感、疼痛、又は悪寒を有すること)が挙げられる。
細菌性病原体のもう1つの結果は、いわゆる「旅行者下痢症」であり、これは、危険性の高い目的地に旅行した者のうち最大20%で発症する場合がある。原因となる場合が多い細菌は、大腸菌(E.coli)、カンプロバクター・ジェジュニ(Campulobacter jejuni)、赤痢菌種(Shigella spp)、及びサルモネラ菌種(Salmonella spp)である。症状としては下痢症が挙げられ、これは、以下のうち少なくとも1つを伴う場合が多い:発熱、悪心、嘔吐、痙攣、又は血便。旅行者のうち約13%が1~3日間寝たきりの状態となり、約12~46パーセントが旅程の変更を必要とする。入院を必要とする割合は僅かである。
AIECは、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)を含む多くの疾患の発病を伴う。クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)感染症は、中程度の下痢症から、より重篤で生命の危険を伴いさえする状態、例えば偽膜性大腸炎、中毒性巨大結腸症、結腸穿孔、及び敗血症までにわたる、多くの状態を生じさせる。サルモネラ菌(salmonella)感染症は、嘔吐、発熱、及び胃痙攣などの症状をもたらす場合がある。これらの重症度は様々である場合があり、入院、及び更には死につながる場合さえある。サルモネラ菌(salmonella)感染症の原因の1つは、腐敗した食物の経口摂取である。
腸管内の病原性細菌の増殖を阻害することができる、全天然の使用し易い組成物を有することが望ましい。
[発明の詳細な説明]
本発明によれば、唯一の活性成分としてビタミンCを含む組成物は、腸に直接投与されると、病原性細菌の集団を阻害することが判明した。ビタミンCはまた、その他の活性成分、例えばビタミンB2及びビタミンB3と組み合わせてもよい。また、ビタミンC、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB5、ビタミンB6、及び葉酸の組み合わせ(本明細書では、以降「ビタミンミックス」と称する)も効果的である。
本発明によれば、唯一の活性成分としてビタミンCを含む組成物は、腸に直接投与されると、病原性細菌の集団を阻害することが判明した。ビタミンCはまた、その他の活性成分、例えばビタミンB2及びビタミンB3と組み合わせてもよい。また、ビタミンC、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB5、ビタミンB6、及び葉酸の組み合わせ(本明細書では、以降「ビタミンミックス」と称する)も効果的である。
理論に束縛されるものではないが、ビタミンCは、病原体を阻害するための複数の手段によって作用することができるものと考えられる。第1に、これは、短鎖脂肪酸(SCFA)の産生を強化して、観察される抗病原性効果全体に貢献することができる。第2に、抗酸化特性を有するビタミンCは、病原体に対する酸素の局所的可用性を低下させ、その増殖を制限することができる。更に、ビタミンCは、腸管内の生理学的pHを低下させることもでき、これは増殖阻害効果に貢献し得る。
したがって、本発明の一実施形態は、腸内に存在する病原性細菌の集団を低減させる方法であり、これは、ビタミンCを含む組成物を腸に直接投与することを含む。本発明の別の実施形態は、腸管内に存在する病原性細菌の集団を低減させる方法であり、これは、ビタミンC、ビタミンB2、及びビタミンB3を含む組成物を腸管に直接投与することを含む。本発明の別の実施形態は、腸管内に存在する病原性細菌の集団を低減させる方法であり、これは、ビタミンC、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB5、ビタミンB6、及び葉酸からなる組成物(「ビタミンミックス」)を大腸に直接投与することを含む。
本発明の一実施形態は、遠位腸内の病原性細菌の集団を低減させるための、ビタミンCを含む直接送達される組成物の使用である。いくつかの実施形態では、使用される組成物は、ビタミンC、ビタミンB2、及びビタミンB3を含む。いくつかの実施形態では、ビタミンミックスは、遠位腸内の病原性細菌の集団を低減させるために使用される。別の実施形態は、遠位腸内の病原性細菌によって生じた疾患又は有害状態を予防又は処置するための、直接送達されるビタミンミックスの使用である。別の実施形態は、旅行者下痢症、食中毒、及び抗生物質関連下痢症(AAD)を予防又は処置するための、直接送達されるビタミンミックスの使用である。
AIECは、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの特定の炎症性腸疾患の発症に関与しており、サルモネラ菌(salmonella)は下痢症及び食中毒に関連しており、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)感染症は、中程度の下痢症から、より重篤で生命の危険を伴いさえする状態、例えば偽膜性大腸炎、中毒性巨大結腸症、結腸穿孔、及び敗血症までにわたる多くの状態に関与しているため、上記のビタミンの組み合わせの直接的送達により、これらの有害状態及び疾患のうちのいずれかを発症するリスクがある個体において、これらの有害状態及び疾患を予防するか、又はその発症リスクを低減させることができる。いくつかの実施形態では、リスクがある人間は、旅行者下痢症、食中毒を発症するリスクがあるか、又は抗生物質に曝露されている人間である。
したがって、別の実施形態は、疾患又は有害状態を予防する、そのリスクを低減する、又はその発生を遅延させる方法、疾患又は有害状態を処置する方法、及び疾患又は有害状態を経験している人間の栄養上の必要性を満たす方法であり、ここで疾患又は有害状態は腸管内の病原性細菌に関連している。いくつかの実施形態では、疾患又は有害状態は、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)関連下痢症、偽膜性大腸炎、中毒性巨大結腸症、結腸穿孔、敗血症、細菌性食中毒、並びに細菌関連旅行者下痢症及びAADからなる群から選択され、抗生物質に暴露された人間に、群ビタミンC;ビタミンC、ビタミンB2、及びビタミンB3の組み合わせ;並びにビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB5、ビタミンB6、及び葉酸の組み合わせ「ビタミンミックス」から選択される活性成分を含む組成物を直接送達することを含み、組成物が大腸に直接送達されることを特徴とする。
[定義]
全体を通して使用される場合、以下の定義が適用される。
全体を通して使用される場合、以下の定義が適用される。
用語「ビタミンミックス」とは、ビタミンC、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB5、ビタミンB6、及び葉酸の組み合わせを意味する。
用語「ビタミンB2」は、「リボフラビン」と互換的に使用可能であり、これにはリボフラビン及びそのエステル、特にリボフラビン-5’-ホスフェート及びその他の薬理学的に許容される形態が含まれる。
用語「ビタミンC」は、「アスコルビン酸」と互換的に使用可能であり、その薬理学的に許容される塩(例えば、アスコルビン酸ナトリウム及びアスコルビン酸カルシウム)、及びその薬理学的に許容されるエステル(特にパルミチン酸アスコルビル)、並びにその他の薬理学的に許容される形態も含む。
用語「ビタミンB3」は、「ナイアシンアミド」及び「ナイアシン」と互換的に使用可能であり、ニコチン酸及びその他の薬理学的に許容される形態も含む。用語「ビタミンB5」は、「パントテン酸」と互換的に使用可能であり、コエンザイムA、ホスホパンテテイン、パンテテイン、及びその他の薬理学的に許容される形態も含む。
用語「ビタミンB6」は、「ピリドキシン」と互換的に使用可能であり、リン酸ピリドキシン、ピリドキサール、リン酸ピリドキサール、及びその他の薬理学的に許容される形態も含む。
用語「葉酸」は、「ビタミンB9」と互換的に使用可能であり、葉酸塩、5-メチルテトラヒドロ葉酸、葉酸モノグルタメート(monoglutamate folate)、葉酸ポリグルタメート、及びその他の薬理学的に許容される形態も含む。
病原性細菌の「集団を低減させる」とは、ビタミン又は本発明のビタミンの組み合わせに曝露されている腸内に存在する病原性細菌の量が、ビタミン又は本発明のビタミンの組み合わせに曝露されていないマイクロバイオームと比較して低減していることを意味する。
「病原性微生物」とは、以下からなる群から選択される少なくとも1つの種を意味する:AIEC、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)、サルモネラ菌種(Salmonella spp)、カンピロバクター種(Campylobacter spp)、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)、大腸菌(E.coli)、リステリア菌種(Listeria spp)、セレウス菌(Bacillus cereus)、赤痢菌種(Shigella spp)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、エンテロコッカス属種(Enterococcus spp)、連鎖球菌種(Streptococcus spp)、クレブシエラ菌種(Klebsiella spp)、及びビブリオ属種(Vibrio spp)。
「直接的送達」又は「直接送達される」とは、ビタミン及び/又はビタミンの組み合わせを、ビタミンが胃及び/又は小腸で吸収されるのではなく、ビタミンを、マイクロバイオームがそれを利用できる遠位腸管、好ましくは大腸内に存在するように投与することを意味する。ビタミンは、人間の通常の1日の栄養所要量(一般に食事及び従来のビタミン補給を通して得られるもの)の一部ではなく、それを上回る量で投与される。ヒトに使用する場合、好ましい方法は、大腸管に到達するまで放出を遅延させる形態を介する。代替的には、送達されたビタミンの一部のみが胃で吸収され、有効用量である残部が大腸管で利用できるような十分に多い用量を投与する方法も含まれ、好ましくはないが、この送達方法はヒトにも使用可能である。
「予防する」は、有害状態が発生するリスクを低減させること、有害状態の症状を低減させること、有害状態の重症度を低減させること、及び有害状態が発生する時間を延長させることを含み得る。
[抗生物質への曝露]
本発明者らは、ビタミンC、ビタミンCとビタミンB2とB3との組み合わせ、及びビタミンミックスが、腸内マイクロバイオームが抗生物質に曝露された後の病原性細菌の存在量を低減させることができることを発見した。
本発明者らは、ビタミンC、ビタミンCとビタミンB2とB3との組み合わせ、及びビタミンミックスが、腸内マイクロバイオームが抗生物質に曝露された後の病原性細菌の存在量を低減させることができることを発見した。
したがって、本発明の一実施形態は、抗生物質に曝露された腸内の病原性細菌の集団を低減させる方法であって、活性成分を大腸に直接投与することを含み、活性成分が、ビタミンC、ビタミンCとビタミンB2とB3との組み合わせ、及びビタミンミックスからなる群から選択される、方法である。いくつかの実施形態では、低減される細菌集団は、AIEC、腸炎菌(Salmonella enteritidis)、及び/又はクロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)である。
本発明の別の実施形態は、抗生物質に曝露されている人間の腸内の病原性細菌の集団を低減させることに使用するための、ビタミンC、ビタミンCとビタミンB2とB3との組み合わせ、及びビタミンミックスからなる群から選択される活性成分を含む直接送達される組成物の使用である。好ましくは、病原性細菌は、AIEC、腸炎菌(Salmonella enteritidis)、及び/又はクロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)である。これには、非治療的な使用、及び予防的な使用も含まれる。本発明の別の実施形態は、抗生物質に曝露されている動物の大腸内、好ましくはヒトの腸内マイクロバイオームへの直接的送達のために製剤化された、ビタミンC、ビタミンCとビタミンB2とB3との組み合わせ、及びビタミンミックスからなる群から選択される活性成分を含む組成物の使用であり、大腸に送達されると、腸内マイクロバイオーム中のAIEC、腸炎菌(Salmonella enteritidis)、及び/又はクロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)の集団の低減をもたらすことを特徴とする。
本発明の別の実施形態は、抗生物質に曝露されている人間の腸内の病原性細菌の集団を低減させることに使用するための薬剤、栄養補助食品、又は医療食の製造における、ビタミンC、ビタミンCとビタミンB2とB3との組み合わせ、及びビタミンミックスからなる群から選択される活性成分を含む組成物の使用である。
本発明の別の実施形態は、集団の低減に有効な量の、ビタミンC、ビタミンCとビタミンB2とB3との組み合わせ、及びビタミンミックスからなる群から選択される活性成分を含む組成物を含む経口送達製剤であり、上記の製剤は、大腸内に存在するマイクロバイオームにビタミンが直接送達されることを特徴とする。
本発明の別の実施形態は、抗生物質を投与されており、且つ疾患を有しており、その腸内の病原性細菌の低減から恩恵を受けることのできる人間用の医療食である。
したがって、本発明の別の態様は、ビタミンC、ビタミンCとビタミンB2とB3との組み合わせ、及びビタミンミックスからなる群から選択される活性成分、並びに賦形剤を含むビタミン組み合わせ製剤であり、上記の製剤は、大腸内の腸内マイクロバイオームに活性成分が直接送達されることを特徴とし、抗生物質への曝露後に腸内マイクロバイオーム中AIEC、腸炎菌(Salmonella enteritidis)、又はクロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)集団の集団が増加したことを特徴とする疾患/有害状態を経験する患者の栄養上の必要性に対処するために用いられる。
抗生物質は、広域抗生物質として知られるものを含む任意の抗生物質であってよい。例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない;ペニシリン/セファロスポリン、フルオロキノリン、及びクリンダマイシン。
抗生物質は、腸内マイクロバイオームの形成に対して長期間の影響を及ぼすことが知られているため、ビタミン組成物は、抗生物質を投与する2週間前以内に投与されてもよく、抗生物質の投与と同時に投与されてもよく、又は抗生物質の投与から1週間、2週間、4週間、若しくは最大で90日後以内まで投与されてもよい。「抗生物質に曝露されている」人間とは、抗生物質療法を現在受けている人物か、本発明のビタミンの直接的送達を受けてから2週間以内に抗生物質療法を受けることになる人物か、又は既に本発明のビタミンの投与から1週間、2週間、4週間、若しくは最大で90日後以内まで抗生物質療法を受けている人物である。
[旅行者下痢症]
旅行者下痢症は、異質な環境における滞在の最初の1週間又は2週間で旅行者の最大60%が経験する場合の多い一般的な下痢性疾患に対する一般用語である。これは、新規な環境における汚染された食品/水中で発見される、大腸菌(E.coli)(最も一般的である)、カミロバクター・ジェジュニ(Camylobacter jejuni)、サルモネラ菌(salmonella)、及び赤痢菌(Shigella)を含む多くの細菌種によって発生し得る。これは、便通の頻度が、1日あたり3回以上の軟便に増加することを特徴とする。本発明者らは、本発明により、ビタミンC、ビタミンCとビタミンB2とビタミンB3との組み合わせ、及びビタミンミックスが、旅行者下痢症を生じさせるものを含む病原生物の集団を低減させることができることを発見した。
旅行者下痢症は、異質な環境における滞在の最初の1週間又は2週間で旅行者の最大60%が経験する場合の多い一般的な下痢性疾患に対する一般用語である。これは、新規な環境における汚染された食品/水中で発見される、大腸菌(E.coli)(最も一般的である)、カミロバクター・ジェジュニ(Camylobacter jejuni)、サルモネラ菌(salmonella)、及び赤痢菌(Shigella)を含む多くの細菌種によって発生し得る。これは、便通の頻度が、1日あたり3回以上の軟便に増加することを特徴とする。本発明者らは、本発明により、ビタミンC、ビタミンCとビタミンB2とビタミンB3との組み合わせ、及びビタミンミックスが、旅行者下痢症を生じさせるものを含む病原生物の集団を低減させることができることを発見した。
したがって、本発明の一実施形態は、ビタミンC、ビタミンCとビタミンB2とビタミンB3との組み合わせ、及びビタミンミックスからなる群から選択される活性成分を、旅行中の人間に、1ヶ月以内に、好ましくは2週間以内に旅行することになる人間に、又は過去2週間以内に旅行した人間に直接投与することにより、旅行者下痢症のリスクを低減させるか、その重症度を低減させるか、又はこれを処置する方法である。
本発明の別の実施形態は、旅行者下痢症の症状を予防又は処置するために、ビタミンC、ビタミンCとビタミンB2とビタミンB3との組み合わせ、及びビタミンミックスからなる群から選択される活性成分を使用することであり、これは、活性成分が腸管に直接送達されるように活性成分を製剤化することを特徴とする。別の実施形態は、旅行者下痢症を処置又は予防するための栄養補助食品又は医薬品の製造において、ビタミンC、ビタミンCとビタミンB2とビタミンB3との組み合わせ、及びビタミンミックスからなる群から選択される活性成分を使用することであり、ここで栄養補助食品又は医薬品は、腸管に直接送達される。別の実施形態は、旅行者下痢症の症状を処置するか若しくは低減させるため、又は旅行者下痢症のリスクがある、又は旅行者下痢症を患っている人間の医学的栄養上の必要性に対処するための、栄養補助食品、医薬品、又は医療食であり、これは、ビタミンC、ビタミンCとビタミンB2とビタミンB3との組み合わせ、及びビタミンミックスからなる群から選択される活性成分を含み、これは、腸管に直接送達されるように製剤化されている。
[食中毒]
食中毒の症状としては、悪心、下痢症、嘔吐、胃痙攣、高熱(≧38℃以上)、及び広義の体調不良感、例えば疼痛並びに悪寒及び疲労を有することが挙げられる。これらは、一般的には有害な食物を摂食してから数時間以内に現れるが、数週間にわたって現れない場合もある。食中毒に関連する細菌を保持し得る食物は、十分に調理若しくは再加熱されていなかったか、適切に貯蔵されていなかった(すなわち、冷凍又は冷蔵されていなかった)か、室温で過剰な長期間放置されていたか、病気であるが適切に衛生化していない何者かによって取り扱われた、又は「消費期限」の期日後に摂食された可能性がある。
食中毒の症状としては、悪心、下痢症、嘔吐、胃痙攣、高熱(≧38℃以上)、及び広義の体調不良感、例えば疼痛並びに悪寒及び疲労を有することが挙げられる。これらは、一般的には有害な食物を摂食してから数時間以内に現れるが、数週間にわたって現れない場合もある。食中毒に関連する細菌を保持し得る食物は、十分に調理若しくは再加熱されていなかったか、適切に貯蔵されていなかった(すなわち、冷凍又は冷蔵されていなかった)か、室温で過剰な長期間放置されていたか、病気であるが適切に衛生化していない何者かによって取り扱われた、又は「消費期限」の期日後に摂食された可能性がある。
最も一般的な食中毒に関連する生物としては、以下が挙げられる:カンピロバクター菌(Campylobacter)、サルモネラ菌(salmonella)、及び大腸菌(E.coli)。したがって、本発明の一実施形態は、ビタミンC、ビタミンCとビタミンB2とビタミンB3との組み合わせ、及びビタミンミックスからなる群から選択される活性成分を、食中毒を生じさせる細菌で汚染された食物を摂食するリスクがある人間、又はこうした食物を摂食した人間に直接投与することにより、食中毒症状のリスクを低減させるか、その重症度を低減させるか、又はこれを処置する方法である。
本発明の別の実施形態は、食中毒の症状を予防又は処置するために、ビタミンC、ビタミンCとビタミンB2とビタミンB3との組み合わせ、及びビタミンミックスからなる群から選択される活性成分を使用することであり、これは、活性成分を、それを必要とする人間の腸管に直接投与することを含む。別の実施形態は、食中毒を処置又は予防するための栄養補助食品又は医薬品の製造において、ビタミンC、ビタミンCとビタミンB2とビタミンB3との組み合わせ、及びビタミンミックスからなる群から選択される活性成分を使用することであり、これは、活性成分が腸管に直接送達されるように活性成分を製剤化することを特徴とする。
別の実施形態は、食中毒の症状を処置するか若しくは低減させるため、又は食中毒のリスクがある、又は食中毒を患っている人間の医学的栄養上の必要性に対処するための、栄養補助食品、医薬品、又は医療食であり、これは、ビタミンC、ビタミンCとビタミンB2とビタミンB3との組み合わせ、及びビタミンミックスからなる群から選択される活性成分を含み、活性成分が腸管に直接送達されるように製剤化されている。
[動物]
「動物」は、哺乳動物、家禽類、好ましくはヒトを含む。好ましい非ヒト動物は、伴侶動物であり、イヌ、ネコ、及びウマを含む。農業上重要な動物の中でも、好ましい動物としては、家禽類、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ及びウマが挙げられる。
「動物」は、哺乳動物、家禽類、好ましくはヒトを含む。好ましい非ヒト動物は、伴侶動物であり、イヌ、ネコ、及びウマを含む。農業上重要な動物の中でも、好ましい動物としては、家禽類、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ及びウマが挙げられる。
[追加の活性成分]
本発明のビタミンは、唯一の活性成分として用いられてもよく、或いは従来型の薬物療法、プレバイオティクス、プロバイオティクスなどといったその他の活性成分と組み合わせられてもよい。
本発明のビタミンは、唯一の活性成分として用いられてもよく、或いは従来型の薬物療法、プレバイオティクス、プロバイオティクスなどといったその他の活性成分と組み合わせられてもよい。
[投与]
本明細書において使用する投与量は、一般的な栄養目的で摂取される活性成分に追加されるものを意図する。代わりに、これらは、腸内細菌の腸内マイクロバイオーム環境全体に属、種及び菌株レベルで作用する。活性剤は、ヒトを含む動物によって直接代謝されることを主な目的としているわけではなく、これらは、結腸の細菌集団によって使用されることを主な目的とする。したがって、以下に報告する量は、動物によって通常の食餌に加えて消費されることになるが、その遅延放出のために動物が直接利用することはできない。
本明細書において使用する投与量は、一般的な栄養目的で摂取される活性成分に追加されるものを意図する。代わりに、これらは、腸内細菌の腸内マイクロバイオーム環境全体に属、種及び菌株レベルで作用する。活性剤は、ヒトを含む動物によって直接代謝されることを主な目的としているわけではなく、これらは、結腸の細菌集団によって使用されることを主な目的とする。したがって、以下に報告する量は、動物によって通常の食餌に加えて消費されることになるが、その遅延放出のために動物が直接利用することはできない。
好ましくは、ビタミンB2は、結腸内でのその局所濃度が少なくとも0.01g/L、好ましくは少なくとも0.1g/L、より好ましくは0.125g/Lとなるような量で投与され得る。結腸内での好ましい局所濃度は、約0.1g/L~約0.5g/L又は約0.1g/L~約0.2g/Lの範囲であり、好ましくは約0.125g/Lである。1日あたりの具体的な用量は、最大で200mg/日、好ましくは5~100mg/日、より好ましくは10~50mg/日の範囲にわたり得る。
好ましくは、ビタミンCは、結腸内でのその局所濃度が少なくとも0.05g/L、好ましくは少なくとも0.1g/L、最も好ましくは少なくとも2g/Lとなるような量で投与され得る。結腸内での好ましい局所濃度は、約0.05g/L~約1.5g/L、より好ましくは約0.5g/L~約1g/L、最も好ましくは約0.8g/L~約0.9g/Lの範囲である。1日あたりの具体的な用量は、最大で2000mg/日、好ましくは100~2000mg/日、より好ましくは200~1000mg/日の範囲にわたり得る。
好ましくは、ビタミンB5は、結腸内でのその局所濃度が少なくとも0.01g/L、好ましくは少なくとも0.02g/L、最も好ましくは少なくとも0.04g/Lとなるような量で投与され得る。結腸内での好ましい局所的濃度は、約0.005g/L~約0.04g/L、より好ましくは約0.015g/L~約0.025g/Lの範囲である。1日あたりの具体的な用量は、最大で最大で50mg/日、好ましくは1~50mg/日、より好ましくは5~25mg/日の範囲にわたり得る。
好ましくは、ビタミンB3は、結腸内でのその局所濃度が少なくとも0.01g/L、好ましくは少なくとも0.02g/L、最も好ましくは少なくとも0.04g/Lとなるような量で投与され得る。結腸内での好ましい局所的濃度は、約0.005g/L~約0.04g/L、より好ましくは約0.015g/L~約0.025g/Lの範囲である。1日あたりの具体的な用量は、最大で最大で50mg/日、好ましくは1~50mg/日、より好ましくは5~25mg/日の範囲にわたり得る。
好ましくは、ビタミンB6は、結腸内でのその局所濃度が少なくとも0.003g/L、好ましくは少なくとも0.007g/L、最も好ましくは少なくとも0.01g/Lとなるような量で投与され得る。結腸内での好ましい局所濃度は、約0.003g/L~約0.05g/L、より好ましくは約0.008g/L~約0.03g/L、最も好ましくは約0.01g/L~約0.02g/Lの範囲である。1日あたりの具体的な用量は、最大で20mg/日、好ましくは0.5~20mg/日、より好ましくは1.7~9mg/日の範囲にわたり得る。
好ましくは、ビタミンB9は、結腸内でのその局所濃度が少なくとも0.001g/L、好ましくは少なくとも0.002g/L、最も好ましくは少なくとも0.003g/Lとなるような量で投与され得る。結腸内での好ましい局所濃度は、約0.001g/L~約0.01g/L、より好ましくは約0.003g/L~約0.008g/L、最も好ましくは約0.005g/L~約0.007g/Lの範囲である。1日あたりの具体的な用量は、最大で5mg/日、好ましくは0.1~5mg/日、より好ましくは0.4~2mg/日の範囲にわたり得る。
[製剤]
好適な製剤は、ビタミンの組み合わせの一部が正常に吸収されるが、残部を腸管内の腸内マイクロバイオームが有効量で利用できるような十分に高い投与量を含み得る。他の製剤は、坐剤又は注射剤などの非経口経路を介したものを含む。好ましい製剤は、経口用遅延放出製剤である。
好適な製剤は、ビタミンの組み合わせの一部が正常に吸収されるが、残部を腸管内の腸内マイクロバイオームが有効量で利用できるような十分に高い投与量を含み得る。他の製剤は、坐剤又は注射剤などの非経口経路を介したものを含む。好ましい製剤は、経口用遅延放出製剤である。
本明細書において使用される「遅延放出」とは、活性剤が投与直後よりも遅い時点で放出されることを指す。好ましくは、「遅延放出」は、経口投与後、活性剤が、大腸、好ましくは結腸に、即時放出製剤と比較して遅れて送達されることを意味する。
「腸溶性層」は、芯物質を取り囲む層であり、芯物質は、活性剤を含み、層は、胃液に対する耐性を付与する。「腸溶性シェル」は、活性剤を取り囲むか又は封入しているシェル又はマトリックスであり、シェルは、胃液に対する耐性を付与する。代わりに、マトリックスに基づく送達系を使用することもできる。マトリックスに基づく系は、別個の被覆材料の層が存在せず、活性剤は、マトリックス中にある程度均質に分布している。更に、例えば、繊維マトリックス(酵素に応答する)に活性剤が埋め込まれており、最外層が腸溶性被覆である結腸放出系がある。
ヒトのための好ましい実施形態において、本発明の製剤は、経口投与のための固体剤形である。この製剤は、小腸の前、好ましくは結腸の前で活性剤が放出されることを防ぐ遅延放出性被覆又はシェルで任意選択的に被覆されたカプセル剤、ペレット、ビーズ、球体、小球体、錠剤、小型錠剤又は顆粒剤の形態であり得る。
経口投与により活性剤を遅延放出させるため、特に回腸又は大腸内で標的化放出させるための被覆、シェル又はマトリックス材料は、当技術分野において知られている。これらは、特定のpHを超えると崩壊する被覆材料、消化管内で特定の滞留時間が経過した後に崩壊する被覆材料、及び腸の特定の領域のマイクロフローラに特異性の酵素トリガによって崩壊する被覆材料に細分することができる。異なる分類の被覆又はシェル材料が一般的に組み合わせて使用されている。大腸に標的化するための被覆又はシェル材料のこれらの3つの異なる種類については、例えば、Bansal et al.(Polim.Med.2014,44,2,109-118)に概説されている。本発明の一実施形態において、遅延放出性被覆は、pH依存的に崩壊する被覆材料、時間依存的に崩壊する被覆材料、腸内環境(例えば、回腸及び大腸の腸内環境)における酵素トリガのために崩壊する被覆材料及びこれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの成分を含む。
pH依存的に崩壊する被覆材料としては、ポリビニルアセテートフタレート、トリメリット酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースHP-50、HP-55又はHP-55S、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、ポリ(メタクリル酸-アクリル酸エチル)1:1(Eudragit(登録商標)L100-55、Eudragit(登録商標)L30D-55)、ポリ(メタクリル酸-メタクリル酸メチル)1:1(Eudragit(登録商標)L-100、Eudragit(登録商標)L12.5)、ポリ(メタクリル酸-メタクリル酸メチル)1:2(Eudragit(登録商標)S-100、Eudragit(登録商標)S12,5及びEudragit(登録商標)FS30D)が挙げられる。
時間依存的に崩壊する被覆材料としては、Eudragit(登録商標)RL、Eudragit(登録商標)RS及びエチルセルロースが挙げられる。
大腸環境内の酵素トリガによって崩壊する被覆材料としては、コンドロイチン硫酸、ペクチン、グアーガム、キトサン、イヌリン、ラクツロース、ラフィノース、スタキオース、アルギン酸塩、デキストラン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アラビノガラクタン、シクロデキストリン、プルラン、カラギーナン、スクレログルカン、キチン、カーデュラン、レバン、アミロペクチン、デンプン、アミロース、難消化性デンプン及びアゾ結合を切断する細菌により分解されるアゾ化合物が挙げられる。
一実施形態において、製剤は、活性剤を含む組成物が充填された腸溶性カプセルを含む。腸溶性カプセルは、胃の酸性環境に対する耐性を付与する。例えば、ソフトゲル製剤は、活性剤を溶液で送達することができ、且つ固形剤形の利点をなおも提供することができる。ソフトゲルカプセルは、水に溶解しにくい疎水性の活性剤に特に適している。ビタミンK及びオメガ-3脂肪酸は、ソフトゲルカプセル剤として製剤化するのに好ましい。
別の実施形態において、製剤は、(i)活性剤を含む芯物質、及び(ii)腸溶性被覆などの遅延放出性被覆を含む錠剤である。これは、ハードゲルカプセルであり得る。
活性剤の放出は、小腸まで遅延させることができる。別の実施形態では、活性剤の放出は、遠位小腸まで遅延される。更なる別の実施形態では、活性剤の放出は、結腸を含む大腸まで遅延される。
本発明をよりよく説明するために、下記の非限定的な実施例を示す。
[実施例]
[実施例1]
[実験の設定]
[インビトロ発酵試験(図1A)]
ビタミン組み合わせ(ビタミンC、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB5、ビタミンB6、及び葉酸)(「ビタミンミックス」と称される)及びブランク対照の性質を、健康なヒト成人ドナーのマイクロバイオータを用いた発酵構成において、抗生物質の介入あり又はなしで評価した。
[実施例1]
[実験の設定]
[インビトロ発酵試験(図1A)]
ビタミン組み合わせ(ビタミンC、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB5、ビタミンB6、及び葉酸)(「ビタミンミックス」と称される)及びブランク対照の性質を、健康なヒト成人ドナーのマイクロバイオータを用いた発酵構成において、抗生物質の介入あり又はなしで評価した。
実際には、ヒト成人の糞便マイクロバイオータを接種すると、これらの反応器は横行結腸をシミュレートする(pH6.15~6.4;反応時間=32時間;容量800mL)。
本試験の発酵実験は、3つの段階で構成された:
安定化期間:適切な糞便試料による結腸反応器の接種の後、2週間の安定化期間によって、微生物群は、局所的環境条件次第で種々の反応器中で分化することが可能であった。この期間中、基礎栄養マトリックスをSHIMEに提供し、糞便接種物中に最初から存在する腸内マイクロバイオータの最大多様性を補助した。この期間の終了時の試料の分析によって、種々の反応器中のベースライン微生物群の組成及び活性を決定することが可能である。
抗生物質期間:この4日間の抗生物質処置は、SHIMEの処置群(3)及び(4)で開始し、クリンダマイシンを3日間の期間にわたり最終濃度33.9ppmで結腸反応器に投与した。4日目に、抗生物質処置の後で、異なる反応器中で試料の分析により、ベースラインの微生物群組成及び活性を決定することが可能となる。
処置期間:この3週間、SHIME反応器を基準条件下で運転したが、試験生成物が補充された食餌を用いた。この期間に結腸反応器から採取した試料によって、在住する微生物群の組成及び活性に対する特定の効果を調査することが可能となる。ブランク対照条件のため、標準SHIME栄養素マトリックスをモデルに更に投与した。これらの反応器の試料の分析によって、種々の反応器中の基準微生物群の組成及び活性を決定することが可能であり、これは、処置効果を評価するための参照として使用される。
病原体チャレンジ試験のための処置の最終週の最後に試料を採集した。
ビタミンミックスを用いた処置は、低用量で2週間の処置、及び高用量で1週間の処置を含んだ(表1)。
短期間の病原体チャレンジ試験の開始時に、結腸中に存在する基本栄養素(例えばムチンなどの宿主由来グリカン)を含有する糖枯渇SHIME栄養培地に、終夜増殖させた病原性培養物の2%接種物(NB培養液中の付着侵入性大腸菌(Adherent Invasive E.coli、AIEC)、BHI培養液中の腸炎菌(Salmonella enteritidis)、及びRCM培養液中のクロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile))を接種した。試験条件に応じて、SHIME由来マイクロバイオータ又は陽性対照(抗生物質シプロフロキサシンを125ppmの濃度で添加した)を添加した。振盪下、及び嫌気的条件下、37℃で48時間シミュレートした結腸インキュベーションに対する異なる試験条件の特定の効果を評価した。健全な微生物発酵だけでなく、経時的に複数の試料を採集することも可能にするため、インキュベーションを、十分に高用量(50mL)の完全に独立した反応器中で実施した。
病原コロニー形成を、塗抹平板培養(spread plating)全体で評価した。結腸インキュベーション由来の試料を、0(病原性接種物)及び48時間後に採集して、病原性株のコロニー形成単位(CFU)数を決定した。嫌気性リン酸緩衝生理食塩水中でこれらの試料から10倍の希釈系列を調製し、続いて選択寒天培地(すなわち、AIECに対してはアンピシリン及びエリスロマイシンを補充したMcConkey寒天、腸炎菌(Salmonella enteritidis)に対してはストレプトマイシンを補充したMcConkey寒天、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)に対してはBD 254406 C.ディフィシレ(C.difficile)選択培地)を含むペトリ皿に移した。細菌株の選択的定量化を、選択培地上の塗抹平板培養全体にわたり実施し、続いて平板を、AIEC及び腸炎菌(Salmonella enteritidis)に対しては好気的条件下、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)に対しては嫌気的条件下で、37℃で少なくとも24時間インキュベートした。
[結果]
[病原体に対するビタミンミックスの増殖阻害効果(図2)]
付着侵入性大腸菌(Adherent Invasive E.coli、AIEC)(図2A):
陽性対照として、広域抗生物質のシプロフロキサシンは、AIECの存在量を低減させた。
[病原体に対するビタミンミックスの増殖阻害効果(図2)]
付着侵入性大腸菌(Adherent Invasive E.coli、AIEC)(図2A):
陽性対照として、広域抗生物質のシプロフロキサシンは、AIECの存在量を低減させた。
ビタミンミックスは、健康な(抗生物質に曝露されていない)及び腸内毒素症のマイクロバイオータ(抗生物質で予め処置した)に添加すると、AIECの増殖に対して阻害効果を発揮し、低減は、対応物対照と比較して、それぞれ0.37log10CFU及び0.93log10CFUであった。
腸炎菌(Salmonella enteritidis)(図2B):
陽性対照として、広域抗生物質のシプロフロキサシンは、腸炎菌(Salmonella enteritidis)の存在量を大きく低減させた。
陽性対照として、広域抗生物質のシプロフロキサシンは、腸炎菌(Salmonella enteritidis)の存在量を大きく低減させた。
ビタミンミックスは、健康な(抗生物質に曝露されていない)及び腸内毒素症のマイクロバイオータ(抗生物質で予め処置した)に添加すると、腸炎菌(Salmonella enteritidis)の増殖に対して阻害効果を発揮し、低減は、対応物対照と比較して、それぞれ0.96log10CFU及び0.28log10CFUであった。
クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)(図2C):
陽性対照として、広域抗生物質のシプロフロキサシンは、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)の存在量を大きく低減させた。
陽性対照として、広域抗生物質のシプロフロキサシンは、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)の存在量を大きく低減させた。
ビタミンミックスは、腸内毒素症のマイクロバイオータ(抗生物質で予め処置した)に添加すると、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)の増殖に対して阻害効果を発揮し、低減は、対応物対照と比較して、1.3log10CFUであった。
Claims (10)
- 腸管内に存在する病原性細菌の集団を低減させる方法であって、ビタミンCを含む組成物を前記腸管に直接投与することを含む、方法。
- ビタミンC、ビタミンB2、及び/又はビタミンB3を含む組成物を前記腸管に直接投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- ビタミンC、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB5、ビタミンB6、及び葉酸からなる組成物(「ビタミンミックス」)を大腸に直接投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 低減した前記細菌は、付着侵入性大腸菌(Adherent Invasive E.coli、「AIEC」)、腸炎菌(Salmonella enteritidis)、及び/又はクロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)からなる群から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記病原体は、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)関連下痢症、偽膜性大腸炎、中毒性巨大結腸症、結腸穿孔、敗血症、細菌性食中毒、並びに細菌関連旅行者下痢症及び抗生物質関連下痢症(「AAD」)からなる群から選択される疾患又は有害状態に関連する、請求項4に記載の方法。
- 遠位腸内の病原性細菌の集団を低減させるための、ビタミンCを含む直接送達される組成物の使用。
- 前記組成物が、ビタミンC、ビタミンB2、及びビタミンB3を含む、請求項7に記載の使用。
- 前記組成物が、ビタミンC、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB5、ビタミンB6、及び葉酸(「ビタミンミックス」)を含む、請求項6又は7に記載の使用。
- 炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)関連下痢症、偽膜性大腸炎、中毒性巨大結腸症、結腸穿孔、敗血症、細菌性食中毒、並びに細菌関連旅行者下痢症及び抗生物質関連下痢症(「AAD」)からなる群から選択される疾患又は有害状態を予防又は処置するための、請求項6~8のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 抗生物質に曝露されている人間における、請求項6~9のいずれか一項に記載の使用。
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