KR20230096025A - 미생물 병원체를 억제하기 위한 비타민의 직접 전달 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 소화관 내 병원성 유기체, 예컨대 부착 침습성 대장균(AIEC), 살모넬라 엔테리디티스 및 클로스트리디움 디피실레의 성장을 감소시키기 위한 비타민 조성물의 대장으로의 직접 전달에 관한 것이다. 비타민 조성물은 하기 비타민의 조합을 포함한다: 비타민 C, 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 B6 및 엽산.
Description
본 발명은 병원성 유기체, 예컨대 부착 침습성 대장균(AIEC), 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 예컨대 독소원성 및 비-독소원성 클로스트리디움 디피실레 및 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis)의 성장을 저해하기 위한 비타민의 장으로의 직접 전달에 관한 것이다. 상기 방법은 미생물 질환, 예컨대 식중독 및 여행자 설사를 치료 또는 예방하고, 항생제의 사용 후 병원체 성장을 저해하는 데 사용될 수 있다. 비타민 조성물은 유일한 활성제로서 비타민 C; 비타민 B2 및/또는 B3와 조합된 비타민 C; 또는 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 B6 및 엽산과 조합된 비타민 C를 포함할 수 있다.
비타민 및 기타 활성 성분의 소화관으로의 직접 전달은 설명된 바 있다. 예컨대, 대장 샘종 폴립 및 대장암을 예방하기 위한 비타민 D 및 임의적으로 추가 비타민을 포함하는 결장-표적화된 투여 형태에 관한 US 9,433,583 B2, 및 패칼리박테리움 프라우스닛치(Faecalibacterium prausnitzii)의 집단을 자극하기 위한 리보플라빈(비타민 B2)의 용도에 관한 WO 2014/070014를 참고한다.
광역의 항생제, 예컨대 페니실린/세팔로스포린, 플루오로퀴놀린, 및 클린다마이신의 사용은 소화관 마이크로바이옴 박테리아의 집단을 변화시킬 것이다. 항생제가 원치 않은 박테리아를 사멸할 때, 남은 집단은 공간 및 영양소를 위한 경쟁을 덜 할 것이다. 순효과는 낮은 수준이지만 소화관 내에 가끔 서식하는 특정 병원성 박테리아의 일반적인 것보다 더 방대한 성장을 야기할 것이다. 이러한 박테리아의 예는 부착 침습성 대장균 "AIEC"(인간 중 대략 20%에 존재하는 것으로 추정됨) 및 클로스트리디움 디피실레(인간 중 대략 3%에 존재하는 것으로 추정됨)를 포함한다. 내생성 병원체의 증가를 유리하게 할 수 있는 다른 요인은 스트레스, 식단 변화 및 노화를 포함한다.
보다 흔히, 박테리아 병원체의 출처는 섭취 또는 불량한 위생 정도이다. 하나의 예는 식중독이고, 이는 캄필로박터(Campylobacter) spp., 클로스트리디움 페프린젠스(Clostridium perfringens), 대장균의 다양한 균주, 리스테리아(Listeria) spp., 살모넬라(Salmonella) spp., 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 시젤라(Shigella) spp., 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 및 비브리오(Vibrio) spp.를 비롯한 다양한 박테리아에 의해 야기될 수 있다. 증상은 구역질, 설사, 구토, 위경련, 고열(38℃ 이상), 및 일반적으로 불편함(피로감, 통증 또는 오한)을 포함한다.
박테리아 병원체의 또다른 결과는 이른바 "여행자 설사"이고, 이는 고위험 행선지를 여행하는 사람 중 20%까지 영향을 줄 수 있다. 종종 이의 주범인 박테리아는 대장균, 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 시젤라 spp. 및 살모넬라 spp.이다. 증상은 빈번히 하기 중 하나 이상을 동반하는 설사를 포함한다: 고열, 구역질, 구토, 경련 또는 혈변. 여행자 중 대략 13%는 1 내지 3일 동안 침대 신세를 지게되고, 일부 12 내지 46%는 이들의 여행 일정을 변경해야 한다. 적은 %에서는, 입원이 필요하다.
AIEC는 다양한 질환, 예컨대 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염)의 발병과 연관되어 있다. 클로스트리디움 디피실레 감염은 경증의 설사로부터 더 중증 및 심지어 치명적인 병태, 예컨대 가막성 대장염, 독성 거대결장, 결장의 천공(perforation of the colon) 및 패혈증에 이르는 다양한 병태를 야기한다. 살모넬라 감염은 구토, 고열 및 위경련과 같은 증상을 야기할 수 있다. 이는 중증도에 있어 다양하고, 입원 및 심지어 사망을 초래할 수 있다. 살모넬라 감염의 하나의 출처는 부패된 식품의 섭취이다.
장 내 병원성 박테리아의 성장을 억제할 수 있는 모두 천연적이고 사용하기 용이한 조성물을 제조하는 것이 바람직할 것이다.
소화관에 직접 투여될 때, 유일한 활성 성분으로서 비타민 C를 포함하는 조성물이 병원성 박테리아의 집단을 억제할 것임이 본 발명에 따라 밝혀졌다. 또한, 비타민 C는 기타 활성 성분, 예컨대 비타민 B2 및 비타민 B3와 조합될 수 있다. 또한, 비타민 C, 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 B6 및 엽산의 조합(본원에서 "비타민 믹스(Vitamin Mix)"로도 지칭됨)도 효과적이다.
이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 비타민 C가 병원체를 억제하는 다양한 수단에 의해 작용할 수 있는 것으로 여겨진다. 첫째로, 이는 단쇄 지방산(SCFA)의 생성을 증대시켜, 관찰되는 전반적인 항-병원체 효과에 기여할 수 있다. 둘째로, 항산화 특성을 갖는 비타민 C는 병원체에 대한 산소의 국소적 이용성을 감소시켜, 이의 성장을 억제할 수 있다. 또한, 비타민 C는 장 내 생리학적 pH 또한 낮출 수 있고, 이는 성장 억제 효과에 기여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 비타민 C를 포함하는 조성물을 장에 직접 투여하는 단계를 포함하는, 장 내 존재하는 병원성 박테리아의 집단을 감소시키는 방법이다. 본 발명의 또다른 양태는 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3을 포함하는 조성물을 장에 직접 투여하는 단계를 포함하는, 장 내에 존재하는 병원성 박테리아의 집단을 감소시키는 방법이다. 본 발명의 또다른 양태는 비타민 C, 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 B6 및 엽산("비타민 믹스")을 포함하는 조성물을 대장에 직접 투여하는 단계를 포함하는, 장 내에 존재하는 병원성 박테리아의 집단을 감소시키는 방법이다.
본 발명의 한 양태는 원위 소화관 내 병원성 박테리아의 집단을 감소시키기 위한 비타민 C를 포함하는 직접 전달되는 조성물의 용도이다. 일부 양태에서, 사용되는 조성물은 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3을 포함한다. 일부 양태에서, 비타민 믹스는 원위 소화관 내 병원성 박테리아의 집단을 감소시키는 데 사용된다. 또다른 양태는 원위 소화관 내 병원성 박테리아에 의해 야기되는 질환 또는 불리한 병태를 예방 또는 치료하기 위한 직접적으로 전달되는 비타민 믹스의 용도이다. 또다른 양태는 여행자 설사, 식중독 및 항생제-연관 설사(AAD)를 예방 또는 치료하기 위한 직접적으로 전달되는 비타민 믹스의 용도이다.
AIEC는 특정 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염의 발병에 관여하고, 살모넬라는 설사 및 식중독과 연관되고, 클로스트리디움 디피실레 감염은 경증의 설사로부터 더 중증 및 심지어 치명적인 병태, 예컨대 가막성 대장염, 독성 거대결장, 결장의 천공 및 패혈증에 이르는 다양한 병태에 관여하므로, 전술한 비타민의 조합의 직접 전달은 임의의 이러한 불리한 병태 및 질환의 발병 위험이 있는 개체에서 이러한 불리한 병태 및 질환의 발병 위험을 예방 또는 경감할 수 있다. 일부 양태에서, 위험이 있는 인간은 여행자 설사 또는 식중독의 발병 위험이 있거나, 항생제에 노출된 인간이다.
따라서, 또다른 양태는 질환 또는 불리한 병태의 위험을 예방하거나 감소시키고 이의 개시를 지연시키는 방법; 질환 또는 불리한 병태를 치료하는 방법; 및 질환 또는 불리한 병태를 겪는 인간의 영양적 필요를 충족시키는 방법이고, 이때, 상기 질환 또는 불리한 병태는 장 내 병원성 박테리아와 연관된다. 일부 양태에서, 질환 또는 불리한 병태는 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염), 클로스트리디움 디피실레-관련 설사, 가막성 대장염, 독성 거대결장, 결장의 천공, 패혈증, 박테리아 식중독, 및 박테리아-관련 여행자 설사 및 AAD로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 방법은 항생제에 노출된 인간에게 비타민 C; 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3의 조합; 및 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 B6 및 엽산의 조합("비타민 믹스")로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분을 포함하는 조성물을 직접 전달하는 단계를 포함하고, 상기 조성물이 대장에 직접 전달되는 것을 특징으로 한다.
도 1은 실험 설정을 도시한 것이다. 도 1a는 시험관 내 발효 실험의 실험 설정을 도시한 것이다. 도 1b는 병원체 대항 시험의 실험 설정을 도시한 것이다.
도 2는 병원체 수준에 대한 비타민의 조합("비타민 믹스")의 효과를 도시한 것이다. 도 2a는 (항생제에 노출되지 않은) 건강한 미생물 총 및 (항생제로 전처리된) 장내 생물 불균형화된(dysbiosed) 미생물 총에 투여될 때, 비타민 믹스의 투여 시 AIEC의 수준을 도시한 것이다. 도 2b는 (항생제에 노출되지 않은) 건강한 미생물 총 및 (항생제로 전처리된) 장내 생물 불균형화된 미생물 총에 투여될 때 비타민 믹스의 투여 시 살모넬라 엔테리티디스의 수준을 도시한 것이다. 도 2c는 (항생제에 노출되지 않은) 건강한 미생물 총 및 (항생제로 전처리된) 장내 생물 불균형화된 미생물 총에 투여될 때, 대조군과 비교한, 비타민 믹스의 투여 시 클로스트리디움 디피실레의 수준을 도시한 것이다.
도 2는 병원체 수준에 대한 비타민의 조합("비타민 믹스")의 효과를 도시한 것이다. 도 2a는 (항생제에 노출되지 않은) 건강한 미생물 총 및 (항생제로 전처리된) 장내 생물 불균형화된(dysbiosed) 미생물 총에 투여될 때, 비타민 믹스의 투여 시 AIEC의 수준을 도시한 것이다. 도 2b는 (항생제에 노출되지 않은) 건강한 미생물 총 및 (항생제로 전처리된) 장내 생물 불균형화된 미생물 총에 투여될 때 비타민 믹스의 투여 시 살모넬라 엔테리티디스의 수준을 도시한 것이다. 도 2c는 (항생제에 노출되지 않은) 건강한 미생물 총 및 (항생제로 전처리된) 장내 생물 불균형화된 미생물 총에 투여될 때, 대조군과 비교한, 비타민 믹스의 투여 시 클로스트리디움 디피실레의 수준을 도시한 것이다.
정의: 전체적인 사용에 있어서, 하기 정의가 적용된다:
용어 "비타민 믹스"는 비타민 C, 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 B6 및 엽산의 조합을 의미한다.
용어 "비타민 B2"는 "리보플라빈"과 상호대체가능하게 사용될 수 있고, 리보플라빈 및 이의 에스터, 특히 리보플라빈-5'-포스페이트 및 기타 약학적으로 허용되는 형태를 포함한다.
용어 "비타민 C"는 "아스코르브산"과 상호대체가능하게 사용될 수 있고, 이의 약학적으로 허용되는 염(예컨대 나트륨 아스코르베이트 및 칼슘 아스코르베이트) 및 약학적으로 허용되는 이의 에스터(특히 아스코르빌 팔미테이트) 및 기타 약학적으로 허용되는 형태를 포함한다.
용어 "비타민 B3"은 "나이아신아미드" 및 "나이아신"과 상호대체가능하게 사용될 수 있고, 니코틴산 및 기타 약학적으로 허용되는 형태를 포함한다. 용어 "비타민 B5"는 "판토텐산"과 상호대체가능하게 사용될 수 있고, 조효소 A, 포스포판테테인, 판테테인 및 및 기타 약학적으로 허용되는 형태를 포함한다.
용어 "비타민 B6"은 "피리독신"과 상호대체가능하게 사용될 수 있고, 피리독신 포스페이트, 피리독스알, 피리독스알 포스페이트 및 기타 약학적으로 허용되는 형태를 포함한다.
용어 "엽산"은 "비타민 B9"와 상호대체가능하게 사용될 수 있고, 폴레이트, 5-메틸-테트라하이드로폴레이트, 모노글루타메이트 폴레이트, 폴리글루타메이트 폴레이트 및 기타 약학적으로 허용되는 형태를 포함한다.
병원성 박테리아의 "집단을 감소시킴"은 본 발명의 비타민 또는 비타민 조합에 노출된 소화관에 존재하는 병원성 박테리아의 양이 본 발명의 비타민 또는 비타민 조합에 노출되지 않은 마이크로바이옴과 비교하여 감소됨을 의미한다.
"병원성 미생물"은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 종을 의미한다: AIEC, 클로스트리디움 디피실레, 살모넬라 spp., 캄필로박터 spp., 클로스트리디움 페프린젠스, 대장균, 리스테리아 spp., 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 시젤라 spp., 스타필로코커스 아우레우스, 엔테로코커스 spp., 스트렙토코커스 spp., 클렙시엘라 spp., 및 비브리오 spp.
"직접 전달" 또는 "직접 전달되는"은 비타민이 위장 및/또는 소장에서 흡수되는 것이 아니라, 비타민이 마이크로바이옴에게 이용가능한 원위 장관, 바람직하게는 대장 내에 존재하도록 비타민 또는 비타민의 조합이 투여됨을 의미한다. 상기 비타민은 인간의 통상적인 일일 영양적 요구의 일부(일반적으로 식단 및 통상적인 비타민 보충을 통해 수득됨)가 아니고, 이의 과량으로 투여되는 것이다. 인간 용도의 경우, 바람직한 방법은 대장관에 도달할 때까지 방출이 지연되는 형태를 통한 것이다. 다르게는, 전달되는 비타민의 일부만이 위장에서 흡수되고 효과 용량인 나머지가 대장관에서 이용가능하도록 하기에 충분히 큰 용량으로 투여하는 방법이 포함되고, 이러한 전달 방법은 바람직하지는 않지만 마찬가지로 인간에게 사용될 수 있다.
"예방하다"는 발생하는 불리한 병태의 위험을 경감함, 불리한 병태의 증상을 경감함, 불리한 병태의 중증도를 경감함, 및 불리한 병태의 발생에 소요되는 시간을 연장시킴을 포함할 수 있다.
항생제에 대한 노출
본 발명자들은 비타민 C, 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3의 조합, 및 비타민 믹스가 소화관 마이크로바이옴이 항생제에 노출된 후, 병원성 박테리아의 풍부도(abundance)를 감소시킬 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 활성 성분을 대장에 직접 투여하는 단계를 포함하는, 항생제에 노출된 소화관 내 병원성 박테리아의 집단을 감소시키는 방법이고, 상기 활성 성분은 비타민 C, 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3의 조합, 및 비타민 믹스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 감소되는 박테리아 집단은 AIEC, 살모넬라 엔테리티디스 및/또는 클로스트리디움 디피실레이다.
본 발명의 또다른 양태는 항생제에 노출된 인간의 소화관 내 병원성 박테리아의 집단을 감소시키는 데 사용하기 위한 비타민 C, 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3의 조합, 및 비타민 믹스로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분을 포함하는 직접 전달된 조성물의 용도이다. 바람직하게는, 병원성 박테리아는 AIEC, 살모넬라 엔테리티디스 및/또는 클로스트리디움 디피실레이다. 이는 또한 비-치료적 용도 및 예방적 용도를 포함한다. 본 발명의 또다른 양태는 대장 내 동물(상기 동물은 항생제에 노출됨), 바람직하게는 인간의 소화관 마이크로바이옴으로의 직접 전달을 위해 제형화되고 대장에 전달 시, 소화관 마이크로바이옴 중 AIEC, 살모넬라 엔테리티디스 및/또는 클로스트리디움 디피실레의 감소된 집단을 야기하는 것을 특징으로 하는 비타민 C, 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3의 조합, 및 비타민 믹스로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분을 포함하는 조성물의 용도이다.
본 발명의 또다른 양태는 항생제에 노출된 인간의 소화관 내 병원성 박테리아의 집단을 감소시키는 데 사용하기 위한 약제, 건강기능 식품 또는 의료용 식품의 제조에서 비타민 C, 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3의 조합, 및 비타민 믹스로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분을 포함하는 조성물의 용도이다.
본 발명의 또다른 양태는 비타민 C, 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3의 조합, 및 비타민 믹스로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분을 포함하는 집단 감소-효과량의 조성물을 포함하는 경구 전달 제형이고, 상기 제형은 비타민이, 대장 내 존재하는 마이크로바이옴에 직접 전달되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 양태는 소화관 내 병원성 박테리아의 감소로부터 유익을 얻을 수 있는, 항생제를 투여받고 질환을 앓는 환자를 위한 의료용 식품이다.
따라서, 본 발명의 또다른 양상은 비타민 C, 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3의 조합, 및 비타민 믹스로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분, 및 부형제를 포함하는 비타민 조합 제형이고, 상기 제형은 활성 성분이 대장 내 소화관 마이크로바이옴에 직접 전달되는 것을 특징으로 하고, 항생제 노출 후 소화관 마이크로바이옴 내 AIEC, 살모넬라 엔테리티디스 또는 클로스트리디움 디피실레 집단의 증가된 집단을 특징으로 하는 질환/불리한 병태를 겪는 환자의 영양적 필요를 해결하는 데 사용된다.
항생제는 임의의 항생제(예컨대 광대역 항상제로서 공지된 것을 포함)일 수 있다. 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 페니실린/세팔로스포린, 플루오로퀴놀린, 및 클린다마이신.
항생제가 연장된 시간 동안 소화관 마이크로바이옴의 구성에 영향을 줄 수 있음이 공지되어 있으므로, 비타민 조성물은 항생제의 투여 2주 전까지, 항생제의 투여와 동시에, 또는 항생제의 투여 1주, 2주 또는 4주 이내, 또는 90일까지 투여될 수 있다. "항생제에 노출된" 인간은 현재 항생제 치료를 받고 있거나, 본 발명의 비타민의 직접 전달의 2주 이내에 항생제 치료를 받을 것이거나, 본 발명의 비타민의 투여 1주 이내 또는 2주 이내, 또는 90일까지 항생제 치료를 받은 인간이다.
여행자 설사
여행자 설사는 외래 환경에서의 체류의 첫주 또는 2주 동안 여행자 중 60%까지가 빈번히 경험하는 흔한 설사병에 대한 일반적인 용어이다. 이는 새로운 환경 내의 오염된 식품/식수에서 발견되는 다양한 박테리아 종, 예컨대 대장균(가장 흔함), 캄필로박터 제주니, 시젤라 및 살모넬라에 의해 야기될 수 있다. 이는 1일당 3회 이상의 묽은 대변을 야기하는 장 운동의 빈도 증가를 특징으로 한다. 본 발명자들은, 본 발명에 따라, 비타민 C, 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3의 조합, 및 비타민 믹스가, 여행자 설사를 야기하는 것을 비롯한 병원성 유기체의 집단을 감소시킬 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 여행 중인 인간, 1개월 내, 바람직하게는 2주 내에 여행할 인간, 또는 지난 2주 내에 여행한 인간에게 비타민 C, 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3의 조합, 및 비타민 믹스로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분을 직접 투여함에 의해 여행자 설사의 위험을 경감하거나, 이의 중증도를 경감하거나, 이를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또다른 양태는 여행자 설사의 증상을 예방 또는 치료하기 위한 비타민 C, 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3의 조합, 및 비타민 믹스로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분의 용도이고, 이는 상기 활성 성분이 장에 직접 전달되도록 제형화되는 것을 특징으로 한다. 또다른 양태는 여행자 설사의 치료 또는 예방을 위한 건강기능 식품 또는 의약의 제조에서 비타민 C, 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3의 조합, 및 비타민 믹스로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분의 용도이고, 상기 건강기능 식품 또는 의약은 장에 직접 전달된다. 또다른 양태는, 여행자 설사의 증상을 치료 또는 경감하거나, 여행자 설사의 위험이 있거나 이를 겪는 인간의 의학-영양적 필요를 해결하기 위한, 장에 직접 전달되도록 제형화된 비타민 C, 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3의 조합, 및 비타민 믹스로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분을 포함하는 건강기능 식품, 의약 또는 의료용 식품이다.
식중독
식중독 증상은 구역질, 설사, 구토, 위경련, 고열(38℃ 이상), 및 일반적으로 불편함(예컨대 통증, 오한 및 피곤함을 가짐)을 포함한다. 이는 일반적으로 원인이 되는 식품의 섭취 몇시간 내에 나타나지만, 몇주간 나타나지 않을 수도 있다. 식중독과 연관된 박테리아를 운반할 수 있는 식품은 철저히 조리 또는 재가열되지 않거나, 올바르게 보관되지 않거나(즉 냉동 또는 냉장되지 않음), 실온에 과도하게 오래 방치되었거나, 병이 있는 사람에 의해 취급되었지만 적절히 소독되지 않았거나, 권장 섭취일("use by" day) 후에 섭취된 것일 수 있다.
식중독과 관련된 가장 흔한 유기체는 하기를 포함한다: 캄필로박터, 살모넬라 및 대장균. 따라서, 본 발명의 한 양태는 식중독을 야기하는 박테리아로 오염된 식품을 섭취할 위험이 있거나 이러한 식품을 섭취한 인간에게 비타민 C, 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3의 조합, 및 비타민 믹스로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분을 직접 투여함으로써 식중독 증상의 위험을 경감하거나, 이의 중증도를 경감하거나, 이를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 활성 성분을 이를 필요로 하는 인간의 장에 직접 투여하는 단계를 포함하는, 식중독의 증상을 예방 또는 치료하기 위한 비타민 C, 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3의 조합, 및 비타민 믹스로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분의 용도이다. 또다른 양태는 식중독의 치료 또는 예방을 위한 건강기능 식품 또는 의약의 제조에서 비타민 C, 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3의 조합, 및 비타민 믹스로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분의 용도이고, 상기 활성 성분이 장에 직접 전달되도록 제형화되는 것을 특징으로 한다.
또다른 양태는 비타민 C, 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3의 조합 및 비타민 믹스로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 성분을 포함하고, 상기 활성 성분이 장에 직접 전달되도록 제형화되는, 식중독의 증상을 치료 또는 경감하거나, 식중독의 위험이 있거나 이를 겪는 인간의 의학적-영양적 필요를 해결하기 위한 건강기능 식품, 의약 또는 의료용 식품이다.
동물
"동물"은 포유동물, 가금류 및 바람직하게는 인간을 포함한다. 바람직한 비-인간 동물은 반려 동물이고, 개, 고양이 및 말을 포함한다. 농업상 중요한 동물 중, 바람직한 동물은 가금류, 돼지, 소, 양, 염소 및 말을 포함한다.
추가적인 활성 성분
본 발명의 비타민은 유일한 활성 성분으로서 사용될 수 있거나, 기타 활성 성분, 예컨대 통상적인 약물 치료제, 프리바이오틱스 및 프로바이오틱스 등과 조합될 수 있다.
용량:
본원에 사용되는 투여량은 일반적인 영양 목적으로 섭취되는 활성 성분에 대해 추가적인 것으로 의도된 것이다. 오히려, 이는 소화관 미생물의 속, 종 및 균주 수준으로, 전체로서 소화관 마이크로바이옴 환경에 작용한다. 활성제는 본질적으로 인간을 비롯한 동물에 의해 직접 대사되도록 의도된 것이 아니라, 본질적으로 결장의 박테리아 집단에 의해 이용되도록 의도된 것이다. 따라서, 하기 보고되는 양은 동물에 의해 통상적인 식단에 대해 추가로 섭취될 것이지만, 이의 지연된 방출에 기인하여 동물에게 직접 이용가능하지는 않다.
바람직하게는, 비타민 B2는 결장 중 이의 국소 농도가 0.01 g/L 이상, 바람직하게는 0.1 g/L 이상, 보다 바람직하게는 0.125 g/L 이상이 되도록 하는 양으로 투여될 수 있다. 결장 중 바람직한 국소 농도는 약 0.1 g/L 내지 약 0.5 g/L 또는 약 0.1 g/L 내지 약 0.2 g/L, 바람직하게는 약 0.125 g/L 범위이다. 구체적인 1일당 투여량은 200 mg/일 이하, 바람직하게는 5 내지 100 mg/일, 보다 바람직하게는 10 내지 50 mg/일 범위일 수 있다.
바람직하게는, 비타민 C는 결장 중 이의 국소 농도가 0.05 g/L 이상, 바람직하게는 0.1 g/L 이상, 가장 바람직하게는 2 g/L 이상이 되도록 하는 양으로 투여될 수 있다. 결장 중 바람직한 국소 농도는 약 0.05 g/L 내지 약 1.5 g/L, 보다 바람직하게는 약 0.5 g/L 내지 약 1 g/L, 가장 바람직하게는 약 0.8 g/L 내지 약 0.9 g/L 범위이다. 구체적인 1일당 투여량은 2000 mg/일 이하, 바람직하게는 100 내지 2000 mg/일, 보다 바람직하게는 200 내지 1000 mg/일 범위일 수 있다.
바람직하게는, 비타민 B5는 결장 중 이의 국소 농도가 0.01 g/L 이상, 바람직하게는 0.02 g/L 이상, 가장 바람직하게는 0.04 g/L 이상이 되도록 하는 양으로 투여될 수 있다. 결장 중 바람직한 국소 농도는 약 0.005 g/L 내지 약 0.04 g/L, 보다 바람직하게는 약 0.015 g/L 내지 약 0.025 g/L 범위이다. 구체적인 1일당 투여량은 50 mg/일 이하, 바람직하게는 1 내지 50 mg/일, 보다 바람직하게는 5 내지 25 mg/일 범위일 수 있다.
바람직하게는, 비타민 B3은 결장 중 이의 국소 농도가 0.01 g/L 이상, 바람직하게는 0.02 g/L 이상, 가장 바람직하게는 0.04 g/L 이상이 되도록 하는 양으로 투여될 수 있다. 결장 중 바람직한 국소 농도는 약 0.005 g/L 내지 약 0.04 g/L, 보다 바람직하게는 약 0.015 g/L 내지 약 0.025 g/L 범위이다. 구체적인 1일당 투여량은 50 mg/일 이하, 바람직하게는 1 내지 50 mg/일, 보다 바람직하게는 5 내지 25 mg/일 범위일 수 있다.
바람직하게는, 비타민 B6은 결장 중 이의 국소 농도가 0.003 g/L 이상, 바람직하게는 0.007 g/L 이상, 가장 바람직하게는 0.01 g/L 이상이 되도록 하는 양으로 투여될 수 있다. 결장 중 바람직한 국소 농도는 약 0.003 g/L 내지 약 0.05 g/L, 보다 바람직하게는 약 0.008 g/L 내지 약 0.03 g/L, 가장 바람직하게는 약 0.01 g/L 내지 약 0.02 g/L 범위이다. 구체적인 1일당 투여량은 20 mg/일 이하, 바람직하게는 0.5 내지 20 mg/일, 보다 바람직하게는 1.7 내지 9 mg/일 범위일 수 있다.
바람직하게는, 비타민 B9는 결장 중 이의 국소 농도가 0.001 g/L 이상, 바람직하게는 0.002 g/L 이상, 가장 바람직하게는 0.003 g/L 이상이 되도록 하는 양으로 투여될 수 있다. 결장 중 바람직한 국소 농도는 약 0.001 g/L 내지 약 0.01 g/L, 보다 바람직하게는 약 0.003 g/L 내지 약 0.008 g/L, 가장 바람직하게는 약 0.005 g/L 내지 약 0.007 g/L 범위이다. 구체적인 1일당 투여량은 5 mg/일 이하, 바람직하게는 0.1 내지 5 mg/일, 보다 바람직하게는 0.4 내지 2 mg/일 범위일 수 있다.
제형
적합한 제형은 비타민의 조합의 일부가 일반적으로 흡수되지만, 나머지는 장 내에서 효과량으로 소화관 마이크로바이옴에게 이용가능하도록 하는 충분히 높은 투여량을 포함할 수 있다. 다른 제형은 비경구 경로(예컨대 좌제 또는 주사를 통함)를 포함한다. 바람직한 제형은 지연 방출 경구 제형이다.
본원에 사용된 "지연 방출"은 투여 직후보다 늦은 시간에서의 활성제의 방출을 지칭한다. 바람직하게는, "지연 방출"은 경구 투여 시 즉시 방출 제형에 비해 지연되는 방식으로 활성제의 대장, 바람직하게는 결장으로의 전달을 의미한다.
"장 층"은 코어(core)를 둘러싼 층을 의미하고, 상기 코어는 활성제를 포함하고, 상기 층은 위액에 대한 내성을 부여한다. "장 쉘(shell)"은 활성제를 둘러싸거나 캡슐화하는 쉘 또는 매트릭스(matrix)이고, 상기 쉘은 위액에 대한 내성을 부여한다. 다르게는, 매트릭스-기반 전달 시스템이 사용될 수 있다. 매트릭스-기반 시스템은 별개의 코팅 물질 층을 갖지 않지만, 활성제가 매트릭스 내에 보다 또는 덜 균질하게 분포된다. 또한, 예컨대 섬유 매트릭스(효소-촉발됨(enzyme-triggered)) 및 상단에서의 장 코팅에 활성제를 내장하는 결장-방출 시스템이 존재한다.
인간을 위한 바람직한 양태에서, 본 발명의 제형은 경구 투여를 위한 고체 투여 형태이다. 제형은 임의적으로 소장, 바람직하게는 결장 전 활성제의 방출을 방지하는 지연 방출 코팅 또는 쉘로 코팅된 캡슐, 펠릿(pellet), 비드(bead), 구체(sphere), 소형 구체(mini sphere), 정제, 소형 정제 또는 과립의 형태일 수 있다.
경구 투여 시, 활성제의 지연 방출을 위한, 특히 회장 또는 대장 내에서 표적화된 방출을 위한 코팅, 쉘, 또는 매트릭스 물질이 당업계에 공지되어 있다. 이는 특정 pH 초과에서 붕해되는 코팅 물질, 위장관 내에서 특정 체류 시간 후 붕해하는 코팅 물질 및 장의 특정 영역의 미생물상에 특이적인 효소적 촉발제(enzymatic trigger)에 기인하여 붕해하는 코팅 물질로 하위분류될 수 있다. 상이한 카테고리로부터의 코팅 또는 쉘 물질은 통상적으로 조합으로 사용된다. 대장을 표적화하기 위한 이러한 3개의 상이한 카테고리의 코팅 또는 쉘 물질은, 예컨대 문헌[Bansal et al., Polim. Med. 2014, 44, 2,109-118]에 리뷰되어 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 지연 방출 코팅은 pH-의존적으로 붕해되는 코팅 물질, 시간-의존적으로 붕해되는 코팅 물질, 장 환경(예컨대 회장 및 대장의 장 환경) 내에서 효소 촉발에 기인하여 붕해되는 코팅 물질, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함한다.
pH-의존적으로 붕해되는 코팅 물질은 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 HP-50, HP-55 또는 HP-55S, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리(메트아크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1(Eudragit® L100-55, Eudragit® L30D-55), 폴리(메트아크릴산, 메틸 메트아크릴레이트) 1:1(Eudragit® L-100, Eudragit® L12.5), 폴리(메트아크릴산, 메틸 메트아크릴레이트) 1:2(Eudragit® S-100, Eudragit® S12,5, 및 Eudragit® FS30D)를 포함한다.
시간-의존적으로 붕해되는 코팅 물질은 Eudragit® RL, Eudragit®RS 및 에틸셀룰로스를 포함한다.
대장 환경 내에서 효소 촉발에 기인하여 붕해되는 코팅 물질은 콘드로이틴 설페이트, 펙틴, 구아 검, 키토산, 이눌린, 락툴로스, 라피노스, 스타키오스, 알기네이트, 텍스트란, 잔탄 검, 로커스트 콩 검, 아라비노갈락탄, 사이클로덱스트린, 풀룰란, 카라기난, 스클레로글루칸, 키틴, 커듈란, 레반, 아밀로펙틴, 전분, 아밀로스, 저항 전분, 및 아조 결합 절단 박테리아에 의해 분해되는 아조 화합물을 포함한다.
한 양태에서, 제형은 활성제를 포함하는 조성물로 충전된 장 캡슐이다. 장 캡슐은 위장의 산성 환경에 대한 내성을 부여한다. 예컨대, 소프트겔(softgel) 제형은 용액 중 활성제를 전달하지만, 고체 투여 형태의 장점을 제공한다. 소프트겔 캡슐은 물에 용이하게 용해되지 않는 소수성 활성제에 특히 적합하다. 비타민 K 및 오메가-3 지방산은 바람직하게는 소프트겔 캡슐로 제형화된다.
또다른 양태에서, 제형은 (i) 활성제를 포함하는 코어, 및 (ii) 지연 방출 코팅, 예컨대 장 코팅을 포함하는 정제이다. 이는 하드겔(hardgel) 캡슐일 수 있다.
활성제의 방출은 소장까지 지연될 수 있다. 또다른 양태에서, 활성제의 방출은 원위 소장까지 지연된다. 또다른 양태에서, 활성제의 방출은 결장을 비롯한 대장까지 지연된다.
하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 더 잘 설명하기 위해 제시된다.
실시예
실시예
1
실험 설정
시험관 내 발효 연구(도 1a)
비타민 조합(비타민 C, 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 B6 및 엽산)("비타민 믹스"로 지칭됨) 및 블랭크 대조군(blank control)의 특성을 건강한 성인 공여자의 미생물 총을 사용하여 발효 구성에서 항생제 개입의 존재 또는 부재하에 평가하였다.
실례에서, 성인의 대변 미생물 총으로 접종 시, 상기의 반응기는 횡행결장을 모의한다(pH 6.15 내지 6.4; 체류 시간 = 32시간; 800 mL의 부피)
본 연구를 위한 발효 실험은 하기 3개의 단계로 구성된다:
- 안정화 기간: 결장 반응기를 적절한 대변 샘플로 접종한 후, 2주의 안정화 기간으로 미생물 군체가 국소 환경 조건에 따라 상이한 반응기에서 분화하도록 하였다. 이 기간 동안, 기본 영양 매트릭스를 SHIME에 제공하여 대변 접종물에 원래 존재하는 소화관 미생물 총의 최대 다양성을 지원하였다. 상기 기간의 종료 시 샘플을 분석하여 상이한 반응기 내의 기준선 미생물 군체 조성 및 활성을 측정하였다.
- 항생제 기간: 이러한 4일의 기간 내에, 항생제 치료를 SHIME의 암(arm) (3) 및 (4)에서 시작하고, 클린다마이신을 결장 반응기에 33.9 ppm의 최종 농도로 3일의 기간 동안 투여하였다. 4일에, 샘플을 분석하여 기준선 미생물 군체 조성 및 활성을 상이한 반응기 내에서 항생체 치료 후 측정하였다.
- 치료 기간: 이러한 3주의 기간 동안, SHIME 반응기를 공칭 조건하에 작동시키되, 식이를 시험물(test product)로 보충하였다. 이러한 기간 내에 결장 반응기로부터 취한 샘플로 서식하는 미생물 군체 조성 및 활성에 대한 특이적 효과를 조사하였다. 블랭크 대조군 조건의 경우, 표준 SHIME 영양 매트릭스를 모델에 추가로 투여하였다. 상기 반응기의 샘플을 분석하여 공칭 미생물 군체 조성 및 활성을 상이한 반응기에서 측정하였고, 이는 치료 효과를 평가하기 위한 참조로서 사용될 것이다.
샘플을 치료의 마지막 주의 말에 병원체 대항 시험을 위해 채취하였다.
비타민 믹스에 의한 치료는 2주의 저 용량 치료 및 1주의 고 용량 치료를 포함한다(표 1).
[표 1]
단기 병원체 대항 시험(도 1b)
단기 병원체 대항 시험의 시작 시, 결장에 존재하는 기본적인 영양소(예컨대 숙주-유래 글리칸, 예를 들어 뮤신)를 함유하는 당-고갈된 SHIME 영양 배지에 밤새 자란 병원성 배양물(NB 브로스(broth) 중 부착 침습성 대장균, BHI 브로스 중 살모넬라 엔테리티디스 및 RCM 브로스 중 클로스트리디움 디피실레)의 2% 접종물을 접종하였다. 시험 조건에 따라, SHIME-유래 미생물 총 또는 양성 대조군(항생제 시프로플록사신을 125 ppm의 농도로 첨가함)을 첨가하였다. 상이한 시험 조건의 특정 효과를 진탕 및 혐기 조건하에 37℃에서 48시간의 모의된 결장 인큐베이션 시 평가하였다. 강력한 미생물 발효를 가능하게 할 뿐만 아니라 시간에 따라 다수의 샘플을 채취하는 것을 가능하게 하기 위해, 인큐베이션을 충분히 높은 부피(50 mL)를 갖는 완전히 독립적인 반응기에서 수행하였다.
병원체 군집화를 스프레드 플레이팅(spread plating)을 통해 평가하였다. 결장 인큐베이션으로부터의 샘플을 0시간(병원체 접종) 및 48시간 후 채취하여 병원성 균주의 군집 형성 단위(CFU)의 개수를 측정하였다. 10배 연속 희석을 혐기성 포스페이트 완충된 염수 중 상기 샘플로부터 제조한 후, 선택성 한천 배지, 즉 AIEC에 대한 앰피실린과 에리트로마이신으로 보충된 McConkey 한천, 살모넬라 엔테리티디스에 대한 스트렙토마이신으로 보충된 McConkey 한천 및 클로스트리디움 디피실레에 대한 BD 254406 클로스트리디움 디피실레 선택성 배지를 담은 페트리 디시(petri dish)로 옮겼다. 박테리아 균주의 선택성 정량분석을 스프레드 플레이팅을 통해 선택성 배지에서 수행한 후, 플레이트를 37℃에서 24시간 이상 동안 AIEC 및 살모넬라 엔테리티디스에 대해 호기성 조건하에 및 클로스트리디움 디피실레에 대해 혐기성 조건하에 수행하였다.
결과
병원체에 대한 비타민
믹스의
성장-억제 효과(도 2)
부착
침습성
대장균(
AIEC
)(도 2a):
- 양성 대조군으로서, 광역 항생제 시프로플록사신은 AIEC의 풍부도를 감소시켰다.
- 비타민 믹스는 건강한(항생제에 대해 노출되지 않음) 및 불균형화된 미생물 총(앞서 항생제로 처리됨)에 첨가될 때 0.37 log10 CFU 및 0.93 log10 CFU의 감소로 각각 대응하는 대조군과 비교하여 AIEC 성장에 대한 억제 효과를 발휘하였다.
살모넬라
엔테리티디스
(도 2b):
- 양성 대조군으로서, 광역 항생제 시프로플록사신은 살모넬라 엔테리티디스의 풍부도를 크게 감소시켰다.
- 비타민 믹스는 건강한(항생제에 대해 노출되지 않음) 및 불균형화된 미생물 총(앞서 항생제로 처리됨)에 첨가될 때 0.96 log10 CFU 및 0.28 log10 CFU의 감소로 각각 대응하는 대조군과 비교하여 살모넬라 엔테리티디스의 성장에 대한 억제 효과를 발휘하였다.
클로스트리디움
디피실레
(도 2c):
- 양성 대조군으로서, 광역 항생제 시프로플록사신은 클로스트리디움 디피실레의 풍부도를 크게 감소시켰다.
비타민 믹스는 불균형화된 미생물 총(앞서 항생제로 처리됨)에 첨가될 때 1.3 log10 CFU의 감소로 대응하는 대조군과 비교하여 클로스트리디움 디피실레의 성장에 대한 억제 효과를 발휘하였다.
Claims (10)
- 비타민 C를 포함하는 조성물을 장에 직접 투여하는 단계를 포함하는, 장 내 존재하는 병원성 박테리아의 집단을 감소시키는 방법.
- 제1항에 있어서,
비타민 C, 비타민 B2 및/또는 비타민 B3을 포함하는 조성물을 장에 직접 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서,
비타민 C, 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 B6 및 엽산을 포함하는 조성물(비타민 믹스(Vitamin Mix))을 대장에 직접 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
감소되는 박테리아가 부착 침습성 대장균(AIEC), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis) 및/또는 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제4항에 있어서,
병원체가 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염), 클로스트리디움 디피실레-관련 설사, 가막성 대장염, 독성 거대결장, 결장의 천공(perforation of the colon), 패혈증, 박테리아 식중독, 박테리아-관련 여행자 설사 및 항생제-연관 설사(AAD)로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 불리한 병태와 연관된, 방법. - 원위 소화관 내의 병원성 박테리아의 집단을 감소시키기 위한, 비타민 C를 포함하는 직접 전달되는 조성물의 용도.
- 제7항에 있어서,
조성물이 비타민 C, 비타민 B2 및 비타민 B3을 포함하는, 용도. - 제6항 또는 제7항에 있어서,
조성물이 비타민 C, 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 B6 및 엽산(비타민 믹스)을 포함하는, 용도. - 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염), 클로스트리디움 디피실레-관련 설사, 가막성 대장염, 독성 거대결장, 결장의 천공, 패혈증, 박테리아 식중독, 박테리아-관련 여행자 설사 및 항생제-연관 설사(AAD)로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 불리한 병태를 예방 또는 치료하기 위한 용도. - 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
항생제에 노출된 인간에서의 용도.
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