JP2018100306A - アマンタジン組成物および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年12月2日に出願された米国仮特許出願第61/266,053号の利益を主張し、この出願は本明細書において参照として援用される。
本発明の分野は、アマンタジンの持続放出組成物(extended release composition)およびその使用である。
本発明者らは、睡眠に悪影響を及ぼすことなく朝に起床した際に患者のアマンタジン血漿濃度がより高くなる改良されたアマンタジン処方物が当該分野で必要であることを確認している。さらに、本発明者らは、不眠症および睡眠障害の副作用が軽減され、起床時に有効な血漿濃度のアマンタジンが得られる午後遅くまたは夕方(例えば、午後4時以降)のアマンタジンの投与方法が当該分野で必要であることを確認している。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
アマンタジンを必要とする被験体に投与する方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出(ER)組成物を就寝時刻より前の3時間未満に経口投与する工程を含む、方法。
(項目2)
アマンタジンでの処置を受けるヒト被験体における睡眠障害を軽減する方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出(ER)組成物を就寝時刻より前の3時間未満に投与する工程を含む、方法。
(項目3)
パーキンソン病患者におけるレボドパ誘発性ジスキネジアを処置する方法であって、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出(ER)組成物を就寝時刻より前の3時間未満に1日1回経口投与する工程を含む、方法。
(項目4)
就寝時刻より前の1時間未満に投与する、項目1、2、または3に記載の方法。
(項目5)
前記患者がパーキンソン病と診断されている、前記項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
前記組成物を1日1回投与する、前記項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
前記組成物を投与前に食品に添加する、前記項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
アマンタジンの血漿濃度が、投与後少なくとも1時間増加しない、前記項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目9)
アマンタジンの血漿濃度が、投与後少なくとも2時間増加しない、前記項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
前記アマンタジンの単回用量のTmaxが9〜15時間であり、そして/または定常状態のTmaxが7〜13時間である、前記項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
前記アマンタジンの単回用量のTmaxが投与後10〜14時間であり、そして/または定常状態のTmaxが8〜12時間である、前記項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
前記アマンタジンの単回用量のTmaxが投与後11〜13時間であり、そして/または定常状態のTmaxが9〜11時間である、前記項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
ヒト被験体への前記組成物の1日1回の経口投与により、投与3時間後の25%未満のアマンタジン濃度の増加によって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロフィールが得られる、前記項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
Cmax/Cmin比が1.5〜2.0である、前記項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
Cmax/Cmin比が1.7〜1.9である、前記項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
定常状態でのC−ave−日中/C−ave−夜比が1.2〜1.6である、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目17)
定常状態でのC−ave−朝/C−ave−夜比が1.3〜1.5である、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目18)
定常状態での日中の平均アマンタジン血漿濃度(C−ave−日中)が500〜2000ng/mlである、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目19)
定常状態での朝の平均アマンタジン血漿濃度(C−ave−朝)が500〜2000ng/mlである、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目20)
前記アマンタジンが塩酸アマンタジンまたは硫酸アマンタジンである、前記項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
前記組成物が50〜600mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目22)
前記組成物を、それぞれ100〜175mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む1つ、2つ、3つ、または4つの単位投薬形態として投与する、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記組成物を、それぞれ130〜210mgの持続放出アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む1つまたは2つの単位投薬形態として投与する、項目21に記載の方法。
(項目24)
カプセルサイズが番号1である、項目22に記載の組成物。
(項目25)
前記組成物が200〜350mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、前記項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
前記組成物を、それぞれ100〜175mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む2つの単位投薬形態として投与する、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記組成物が50〜200mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、項目1から20のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記組成物が100〜125mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記組成物が110mgの塩酸アマンタジンを含む、項目28に記載の方法。
(項目30)
絶食状態のヒト被験体への単回用量の前記組成物の経口投与により、1mgのアマンタジンあたり1.6〜2.4ng/mlの最大血漿濃度(Cmax)、および1mgのアマンタジンあたり40〜75ng*h/mLのAUC0−infが得られる、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目31)
ヒト被験体へのある用量の前記組成物の1日1回の経口投与により、以下:
(i)1mgのアマンタジンあたり2.4〜4.2ng/mlのCmax、
(ii)1mgのアマンタジンあたり1.1〜2.6ng/mlのCmin、および
(iii)1mgのアマンタジンあたり44〜83ng*h/mLのAUC0−24
によって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロフィールが得られる、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目32)
前記定常状態血漿濃度プロフィールが、以下:
(iv)投与後少なくとも1時間アマンタジンの血漿濃度が増加しないこと、および
(v)Cmax/Cmin比1.5〜2.0
によってさらに特徴づけられる、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記定常状態血漿濃度プロフィールが、以下:
(iv)投与後少なくとも2時間アマンタジン濃度が増加しないこと、および
(v)Cmax/Cmin比1.7〜1.9
によってさらに特徴づけられる、項目32に記載の方法。
(項目34)
溶解媒質として37℃の500mlの水を用いた50rpmでのUSP Apparatus II(パドル)を用いての、前記組成物のアマンタジンのin vitro溶解プロフィールが、2時間で25%以下、6時間で40〜80%、および12時間で少なくとも80%である、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目35)
溶解媒質として37℃の500mlの水を用いた50rpmでのUSP Apparatus II(パドル)を用いての、前記組成物のアマンタジンのin vitro溶解プロフィールが、2時間で25%以下、6時間で25〜55%、および12時間で少なくとも80%である、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目36)
溶解媒質として37℃の500mlの水を用いた50rpmでのUSP Apparatus II(パドル)を用いての、前記組成物のアマンタジンのin vitro溶解プロフィールが、1時間で20%以下、2時間で25〜45%、4時間で50〜80%、および8時間で少なくとも80%である、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目37)
前記アマンタジンのin vitro溶解プロフィールが、1時間で10%以下、4時間で30〜50%、および12時間で少なくとも90%のアマンタジン放出によってさらに特徴付けられる、項目34に記載の方法。
(項目38)
単回用量の前記組成物の投与後の該組成物のAUCプロフィールが、以下:AUC0−infの5%未満である0〜4時間の断片的AUC、AUC0−infの約5〜15%である0〜8時間の断片的AUC、AUC0−infの約10〜40%である0〜12時間の断片的AUC、AUC0−infの約25〜60%である0〜18時間の断片的AUC、およびAUC0−infの約40〜75%である0〜24時間の断片的AUCによって特徴付けられる、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目39)
定常状態条件での前記組成物の1日1回の投与後の該組成物のAUCプロフィールが、以下:AUC24の約2〜25%である0〜4時間の断片的AUC、AUC24の約15〜50%である0〜8時間の断片的AUC、AUC24の約30〜70%である0〜12時間の断片的AUC、およびAUC24の約60〜95%である0〜18時間の断片的AUCによって特徴づけられる、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目40)
項目8から39のいずれか1項に記載の方法で用いる薬学的組成物であって、該組成物が経口投与用であり、経口投与用カプセルを含み、前記カプセルが複数のペレットを含み、
各ペレットが、以下:
(a)アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むペレットコア、および
(b)該ペレットコアを取り囲む持続放出コーティング
を含む、薬学的組成物。
(項目41)
前記持続放出コーティングが、エチルセルロース、ならびにポビドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの少なくとも1つ、ならびに可塑剤を含む、項目40に記載の薬学的組成物。
(項目42)
前記ペレットコアが、コアシード上にコーティングされたアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩および結合剤を含む、項目40または41のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目43)
前記ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、前記アマンタジンが40〜60重量%の量で存在し、前記結合剤が1〜25重量%の量で存在し、前記コアシードが8〜25重量%の量で存在し、前記エチルセルロースが10〜20重量%の量で存在し、前記ポビドンが1〜4重量%の量で存在し、前記可塑剤が1〜4重量%の量で存在する、項目42に記載の薬学的組成物。
(項目44)
前記ペレットコアと前記持続放出コーティングとの間にシールコーティングをさらに含む、項目40から43のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目45)
前記ペレットコアが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、およびその混合物からなる群から選択される結合剤を含む、項目42から44のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目46)
前記可塑剤が、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、およびヒマシ油からなる群から選択される、項目42から45のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目47)
アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を必要とするヒト被験体に投与する方法であって、項目40から46のいずれか1項に記載の組成物を経口投与する工程を含む、方法。
(項目48)
必要とするヒト被験体におけるパーキンソン病を処置する方法であって、項目40から46のいずれか1項に記載の組成物を経口投与する工程を含む、方法。
(項目49)
必要とする患者への1日1回の経口投与に適切な薬学的組成物であって、該組成物は、治療有効量のアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を1日1回の投与において2つ以下のサイズ0以下のカプセルとして投与することができる持続放出形態で含む、薬学的組成物。
(項目50)
110〜230mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、項目47に記載の組成物。
(項目51)
溶解媒質として37℃の500mlの水を用いた50rpmでのUSP Apparatus II(パドル)を用いての、アマンタジンのin vitro溶解プロフィールが、2時間で25%以下、6時間で40〜80%、および12時間で少なくとも80%である、項目47に記載の薬学的組成物。
(項目52)
複数のペレットを含み、各ペレットが、以下:(a)アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むペレットコア、および(b)該ペレットコアを取り囲む持続放出コーティングを含む、項目47に記載の薬学的組成物。
(項目53)
前記持続放出コーティングが、エチルセルロース、ならびにポビドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの少なくとも1つ、ならびに可塑剤を含む、項目50に記載の薬学的組成物。
(項目54)
前記ペレットコアが、コアシード上にコーティングされたアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩および結合剤を含む、項目51のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目55)
前記ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、前記アマンタジンが40〜70重量%の量で存在する、項目52に記載の薬学的組成物。
(項目56)
前記ペレットコアが、直径が100ミクロンと500ミクロンとの間の糖または微結晶性セルロースを含むコアシードを含む、項目52に記載の薬学的組成物。
(項目57)
嵩密度が0.5gm/cm3と1gm/cm3との間である、項目47に記載の薬学的組成物。
(項目58)
前記ペレットコアと前記持続放出コーティングとの間にシールコーティングをさらに含む、項目50から53のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目59)
前記ペレットコアが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、およびその混合物からなる群から選択される結合剤を含む、項目50から53のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目60)
前記可塑剤が、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、およびヒマシ油からなる群から選択される、項目50から53のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目61)
遅延放出コーティングをさらに含む、項目50から53のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目62)
ヒト被験体におけるパーキンソン病を処置する方法であって、項目47から61のいずれか1項に記載の組成物を経口投与する工程を含む、方法。
(項目63)
ヒト被験体におけるレボドパ誘発性ジスキネジアを処置する方法であって、項目47から61のいずれか1項に記載の組成物を経口投与する工程を含む、方法。
(項目64)
ヒト被験体における外傷性脳損傷を処置する方法であって、項目47から61のいずれか1項に記載の組成物を経口投与する工程を含む、方法。
(項目65)
ヒト被験体における疲労を処置する方法であって、項目47から61のいずれか1項に記載の組成物を経口投与する工程を含む、方法。
(項目66)
項目47から61のいずれか1項に記載の組成物を就寝時刻より前の3時間未満に投与する工程を含む、項目62から67のいずれか1項に記載の方法。
本発明は、アマンタジン処置を受けた患者における睡眠障害の軽減方法を提供する。本方法は、アマンタジンが睡眠を妨害せず、さらに、アマンタジンを服用する多数の患者がしばしば最も必要とする朝の時間に最高に有益となり、さらに、必要に応じてパーキンソン病の症状に対して夜間に適用されるように、アマンタジンを必要とする被験体に投与する工程を含む。夜間適用は、患者が目覚めて再度就寝することを望む場合に有利である。
本発明の方法での使用に適切な持続放出アマンタジン組成物を、種々の持続放出テクノロジー(上記の背景の項で参照した特許公報(公報はその全体が本明細書中で参考として援用される)に記載のテクノロジーなど)を使用して作製することができる。いくつかの実施形態では、本発明は、カプセル投薬形態のペレットである。いくつかの実施形態では、ペレットはペレットコアを含み、ペレットコアは、少なくとも1つの薬物層および少なくとも1つの持続放出コーティング層でコーティングされている。いくつかの実施形態では、ペレットを、少なくとも1つの薬物層、中間層(シールコートなど)、および持続放出コーティング層でコーティングする。いくつかの実施形態では、ペレット、薬物層、またはその両方は、1つ以上の結合剤を含む。
ペレットコアを、有効成分(例えば、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩および/もしくは多形)でコーティングする。いくつかの実施形態では、有効成分に加えて、ペレットはまた、1つ以上の結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど)を含む。いくつかの実施形態では、ペレットはまた、1つ以上のさらなる賦形剤(粘着防止剤(例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムなど)など)を含む。
いくつかの実施形態では、ペレットを、中間層(シールコートなど)でコーティングする。いくつかの実施形態では、シールコートは、持続放出コーティング中の成分によるペレットコア中の成分の妨害の防止、ペレットコア中の成分のペレットコアから持続放出層への拡散の防止などに適応する。本明細書中に記載のように、本発明のシールコートは、1つ以上のフィルム形成ポリマー(ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、コポビドン、ポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはその任意の組み合わせなどが含まれるが、これらに限定されない)を含むことができる。
いくつかの実施形態では、ペレットコア、中間コーティング層、またはその両方のいずれかは、1つ以上の結合剤(例えば、フィルム形成ポリマー)を含むことができる。本明細書中で使用する適切な結合剤には、例えば、アルギン酸およびその塩、セルロース誘導体(カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース(例えば、メトセル(登録商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、クルセル(登録商標))、エチルセルロース(例えば、エトセル(登録商標))、および微結晶性セルロース(例えば、アビセル(登録商標))など);微結晶性デキストロース、アミロース、マグネシウムケイ酸アルミニウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、デキストリン、糖(スクロース(例えば、ダイパック(登録商標))、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール(例えば、キシリタブ(登録商標))、およびラクトースなど)、天然ゴムまたは合成ゴム(アカシア、トラガカント、ガッチゴムなど)、イサポール外皮の粘液、ポリビニルピロリドン(例えば、ポリビドン(登録商標)CL、コリドン(登録商標)CL、ポリプラスドン(登録商標)XL−10)、カラマツのアラビノガラクタン(larch arabogalactan)、ビーガム(登録商標)、ポリエチレングリコール、ワックス、およびアルギン酸ナトリウムなどが含まれる。
ペレットを、持続放出コーティングでコーティングする。持続放出コーティングは、投薬形態の使用環境への導入後の一定期間コーティングされた薬物コアからの薬物の放出を遅延させるように構成される。いくつかの実施形態では、持続放出コーティングは、1つ以上のpH依存性またはpH非依存性の持続放出賦形剤を含む。pH非依存性持続放出ポリマーの例には、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルアクリラートのコポリマー、メチルメタクリラート(例えば、オイドラギットRS)などが含まれる。pH依存性持続放出賦形剤の例には、メタクリル酸(methacrylic acic)コポリマー、ヒドロキシプロピルメチル酢酸セルローススクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、およびセルロースアセタートフタラートなどが含まれる。持続放出コーティングには、ポア形成物質(ポビドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、糖(スクロース、マンニトール、ラクトースなど)、および塩(塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど)、可塑剤(アセチル化クエン酸化エステル、アセチル化グリセリド、ヒマシ油、クエン酸エステル、セバジン酸ジブチル、モノステアリン酸グリセリル、フタル酸ジエチル、グリセロール、中鎖トリグリセリド、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)も含まれ得る。持続放出コーティングには、1つ以上のさらなる賦形剤(潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)など)も含まれ得る。
本明細書中に記載のように、例示的な持続放出賦形剤には、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、および脂肪族化合物が含まれるが、これらに限定されない。プラスチック母材には、メチルアクリラート−メチルメタクリラート、ポリ塩化ビニル、およびポリエチレンが含まれるが、これらに限定されない。親水性ポリマーには、セルロースポリマー(メチルセルロースおよびエチルセルロースなど)、ヒドロキシアルキルセルロース(ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど)、および架橋アクリル酸ポリマー(カーボポール(登録商標)934、ポリエチレンオキシドなど)、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。脂肪族化合物には、種々のワックス(カルナウバ蝋およびトリステアリン酸グリセリルなど)およびワックス型物質(硬化ヒマシ油または硬化植物油が含まれる)、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、持続放出コーティングは、ポア形成物質を含む。持続放出コーティングでの使用に適切なポア形成物質は、有機または無機の薬剤であり得、使用環境下でコーティングから溶解、抽出、または浸出することができる材料が含まれる。ポア形成物質の例には、有機化合物(モノサッカリド、オリゴサッカリド、およびポリサッカリド(スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、マンノース、ガラクトース、ラクトース、ソルビトール、プルラン、デキストランなど);水溶性親水性ポリマーなどの使用環境下で溶解性を示すポリマー(ポビドン、クロスポビドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、アクリル樹脂、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、カーボワックス、およびカーボポール(登録商標)など)、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはそのブロック重合体、ポリグリコール、ポリ(α−Ω)アルキレンジオールなど);無機化合物(アルカリ金属塩、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、適切なカルシウム塩など)など)が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、可塑剤を、ポア形成物質として使用することもできる。
持続放出ペレットを、ペレット投薬チャンバーを備えたエンカプスレータの使用によって適切なカプセルに導入する。カプセルサイズは、00、0、0EL、1、1EL、2、2EL、3、4、または5であり得る。理想的な薬物動態学的性質および血漿濃度プロフィールを提供する特に好ましい組成物は、典型的には直径が約500μm〜1.2mm、好ましくは約700μm〜1000μmの複数のペレットを含み、各ペレットがアマンタジンおよび結合剤、ならびに上記の所望の薬物動態学的性質およびアマンタジン血漿濃度プロフィールを得るためにアマンタジン放出を持続させるコアを囲む持続放出コーティングを含む、ペレット・イン・カプセル組成物である。
いくつかの実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、20〜80重量%の量(ペレットコアおよび持続放出コーティングを合わせた重量に基づく)、嵩密度0.3〜1.2g/cm3で存在する。いくつかの実施形態では、アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩は、20〜77.5重量%、20〜75重量%、20〜72.5重量%、20〜70重量%、20〜67.5重量%、20〜65重量%、20〜62.5重量%、20〜60重量%、20〜57.5重量%、20〜55重量%、20〜52.5重量%、20〜50重量%、20〜47.5重量%、20〜45重量%、20〜42.5重量%、20〜40重量%、20〜37.5重量%、20〜35重量%、20〜32.5重量%、20〜30重量%、30〜80重量%、30〜77.5重量%、30〜75重量%、30〜72.5重量%、30〜70重量%、30〜67.5重量%、30〜65重量%、30〜62.5重量%、30〜60重量%、30〜57.5重量%、30〜55重量%、30〜52.5重量%、30〜50重量%、30〜47.5重量%、30〜45重量%、30〜42.5重量%、30〜40重量%、40〜80重量%、40〜77.5重量%、40〜75重量%、40〜72.5重量%、40〜70重量%、40〜67.5重量%、40〜65重量%、40〜62.5重量%、40〜60重量%、40〜57.5重量%、40〜55重量%、40〜52.5重量%、40〜50重量%、40〜47.5重量%、40〜45重量%、50〜80重量%、50〜77.5重量%、50〜75重量%、50〜72.5重量%、50〜70重量%、50〜67.5重量%、50〜65重量%、50〜62.5重量%、50〜60重量%、50〜57.5重量%、50〜55重量%、60〜80重量%、60〜77.5重量%、60〜75重量%、60〜72.5重量%、60〜70重量%、60〜67.5重量%、60〜65重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、嵩密度は、0.3〜1.2g/cm3、0.3〜1.15g/cm3、0.3〜1.1g/cm3、0.3〜1.05g/cm3、0.3〜1.0g/cm3、0.3〜0.9g/cm3、0.3〜0.8g/cm3、0.3〜0.7g/cm3、0.3〜0.6g/cm3、0.3〜0.5g/cm3、0.3〜0.4g/cm3、0.4〜1.2g/cm3、0.4〜1.15g/cm3、0.4〜1.1g/cm3、0.4〜1.05g/cm3、0.4〜1.0g/cm3、0.4〜0.9g/cm3、0.4〜0.8g/cm3、0.4〜0.7g/cm3、0.4〜0.6g/cm3、0.4〜0.5g/cm3、0.5〜1.2g/cm3、0.5〜1.15g/cm3、0.5〜1.1g/cm3、0.5〜1.05g/cm3、0.5〜1.0g/cm3、0.5〜0.9g/cm3、0.5〜0.8g/cm3、0.5〜0.7g/cm3、0.5〜0.6g/cm3、0.6〜1.2g/cm3、0.6〜1.15g/cm3、0.6〜1.1g/cm3、0.6〜1.05g/cm3、0.6〜1.0g/cm3、0.6〜0.9g/cm3、0.6〜0.8g/cm3、0.6〜0.7g/cm3、0.7〜1.2g/cm3、0.7〜1.15g/cm3、0.7〜1.1g/cm3、0.7〜1.05g/cm3、0.7〜1.0g/cm3、0.7〜0.9g/cm3、0.7〜0.8g/cm3、0.5〜1.2g/cm3、0.8〜1.15g/cm3、0.8〜1.1g/cm3、0.8〜1.05g/cm3、0.8〜1.0g/cm3、0.8〜0.9g/cm3、0.9〜1.2g/cm3、0.9〜1.15g/cm3、0.9〜1.1g/cm3、0.9〜1.05g/cm3、または0.9〜1.0g/cm3である。いくつかの実施形態では、組成物は、カプセル処方物中にペレットを含む投薬単位で存在し、カプセルサイズは、サイズ00、サイズ0、サイズ1、サイズ2、またはサイズ3である。いくつかの好ましい実施形態では、投薬単位は、サイズ0、1、2、または3カプセル中に50〜250mgのアマンタジンを含むペレットを含む。いくつかの実施形態では、投薬単位は、サイズ0、1、2、または3カプセル、好ましくはサイズ1、2、または3カプセル中に100〜250mg(例えば、100〜200mg)のアマンタジンを含むペレットを含む。さらなる特定の実施形態では、投薬単位は、約110、120、130、140、150、160 170、180、190、210、または220mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。別のさらなる特定の実施形態では、投薬単位は、110mg塩酸アマンタジンを含む。別のさらなる特定の実施形態では、投薬単位は、130mg塩酸アマンタジンを含む。別のさらなる特定の実施形態では、投薬単位は、170mg塩酸アマンタジンを含む。別のさらなる特定の実施形態では、投薬単位は、210mg塩酸アマンタジンを含む。
1.アマンタジンを必要とする被験体に投与する方法で用いるアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出(ER)組成物であって、方法が就寝時刻より前(すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間)の3時間未満に組成物を経口投与する工程を含む、組成物。
2.必要とする被験体に対するNMDA受容体によって媒介される疾患の処置のための医薬の製造におけるアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、医薬が持続放出(ER)組成物であり、処置が就寝時刻より前(すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間)の3時間未満に組成物を経口投与する工程を含む、使用。
3.アマンタジンでの処置を受けるヒト被験体における睡眠障害の軽減方法で用いるアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む持続放出(ER)組成物であって、方法が就寝時刻より前(すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間)の3時間未満に組成物を投与する工程を含む、組成物。
4.アマンタジンでの処置を受けるヒト被験体における睡眠障害の軽減のための医薬の製造におけるアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、医薬が持続放出(ER)組成物であり、就寝時刻より前(すなわち、被験体が夜に就寝を望む時間)の3時間未満の投与に適合している、使用。
5.就寝時刻より前の1時間未満に投与する、実施形態1から4のいずれか1つに記載の使用または組成物。
6.患者がパーキンソン病と診断されている、実施形態1から5のいずれか1つに記載の使用または組成物。
7.組成物を1日1回投与する、実施形態1から6のいずれか1つに記載の使用または組成物。
8.組成物を投与前に食品に添加する、実施形態1から7のいずれか1つに記載の使用または組成物。
9.アマンタジンの血漿濃度が、定常状態での投与後少なくとも1時間増加しない、実施形態1から8のいずれか1つに記載の使用または組成物。
10.アマンタジンの血漿濃度が、定常状態での投与後少なくとも2時間増加しない、実施形態1から9のいずれか1つに記載の使用または組成物。
11.投与後のアマンタジンの単回用量のTmaxが9〜15時間であり、そして/または定常状態のTmaxが7〜13時間である、実施形態1から10のいずれか1つに記載の組成物の使用。
12.アマンタジンの単回用量のTmaxが投与後10〜14時間であり、そして/または定常状態のTmaxが投与後8〜12時間である、実施形態1から11のいずれか1つに記載の使用または組成物。
13.アマンタジンの単回用量のTmaxが投与後9〜15時間であり、そして/または定常状態のTmaxが7〜13時間である、実施形態1から10のいずれか1つに記載の組成物の使用。
14.アマンタジンの単回用量のTmaxが投与後10〜14時間であり、そして/または定常状態のTmaxが投与後8〜12時間である、実施形態1から11のいずれか1つに記載の使用または組成物。
15.アマンタジンの単回用量のTmaxが投与後9〜15時間であり、そして/または定常状態のTmaxが7〜13時間である、実施形態1から10のいずれか1つに記載の組成物の使用。
16.アマンタジンの単回用量のTmaxが投与後10〜14時間であり、そして/または定常状態のTmaxが投与後8〜12時間である、実施形態1から11のいずれか1つに記載の使用または組成物。
17.アマンタジンの単回用量のTmaxが投与後11〜13時間であり、そして/または定常状態のTmaxが投与後9〜11時間である、実施形態1から12のいずれか1つに記載の使用または組成物。
18.ヒト被験体への組成物の1日1回の経口投与により、投与3時間後の25%未満のアマンタジン濃度の増加によって特徴付けられる定常状態血漿濃度プロフィールが得られる、実施形態1から13のいずれか1つに記載の使用または組成物。
19.Cmax/Cmin比が1.5〜2.0である、実施形態1から14のいずれか1つに記載の使用または組成物。
20.Cmax/Cmin比が1.7〜1.9である、実施形態1から15のいずれか1つに記載の使用または組成物。
21.アマンタジンが塩酸アマンタジンまたは硫酸アマンタジンである、実施形態1から16のいずれか1つに記載の使用または組成物。
22.組成物が50〜600mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態1から17のいずれか1つに記載の使用または組成物。
23.組成物を、それぞれ100〜175mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む1つ、2つ、3つ、または4つの単位投薬形態として投与する、実施形態18に記載の使用または組成物。
24.組成物が200〜420mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態1から19のいずれか1つに記載の使用または組成物。
25.組成物を、110〜175mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩をそれぞれ含む2つの単位投薬形態として投与する、実施形態20に記載の使用または組成物。
26.組成物が50〜200mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態1から17のいずれか1つに記載の使用または組成物。
27.組成物が100〜125mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態22に記載の使用または組成物。
28.組成物が110mgの塩酸アマンタジンを含む、実施形態23に記載の使用または組成物。
29.単回用量の組成物の絶食状態のヒト被験体への経口投与により、1mgのアマンタジンあたり1.6〜2.4ng/mlのアマンタジンの最大血漿濃度(Cmax)および1mgのアマンタジンあたり40〜75ng*h/mLのAUC0−infが得られる、実施形態1から24のいずれか1つに記載の使用または組成物。
30.ヒト被験体へのある用量の組成物の1日1回の経口投与により、以下:
(i)1mgのアマンタジンあたり2.4〜4.2ng/mlのCmax、
(ii)1mgのアマンタジンあたり1.1〜2.6ng/mlのCmin、および
(iii)1mgのアマンタジンあたり44〜83ng*h/mLのAUC0−24
によって特徴付けられる定常状態血漿アマンタジン濃度プロフィールが得られる、実施形態1から25のいずれか1つに記載の使用または組成物。
31.定常状態血漿濃度プロフィールが、以下:
(iv)投与後少なくとも1時間アマンタジンの血漿濃度が増加しないこと、および
(v)Cmax/Cmin比1.5〜2.0
によってさらに特徴づけられる、実施形態26に記載の使用または組成物。
32.定常状態血漿濃度プロフィールが、以下:
(iv)投与後少なくとも2時間アマンタジン濃度が増加しないこと、および
(v)Cmax/Cmin比1.7〜1.9
によってさらに特徴づけられる、実施形態27に記載の使用または組成物。
33.溶解媒質として37℃の500mlの水を用いた50rpmでのUSP Apparatus II(パドル)を用いての、組成物のアマンタジンのin vitro溶解プロフィールが、2時間で25%以下、6時間で55〜85%、および12時間で少なくとも80%である、実施形態1から28のいずれか1つに記載の使用または組成物。34.アマンタジンのin vitro溶解プロフィールが、1時間で10%以下、4時間で30〜50%、および12時間で少なくとも90%のアマンタジンの放出によってさらに特徴づけられる、実施形態29に記載の使用または組成物。
35.単回用量の組成物の投与後の組成物のAUCプロフィールが、以下:AUC0−infの5%未満である0〜4時間の断片的AUC、AUC0−infの約5〜15%である0〜8時間の断片的AUC、AUC0−infの約10〜40%である0〜12時間の断片的AUC、AUC0−infの約25〜60%である0〜18時間の断片的AUC、およびAUC0−infの約40〜75%である0〜24時間の断片的AUCによって特徴付けられる、実施形態1から30のいずれか1つに記載の使用または組成物。
36.定常状態条件での組成物の1日1回の投与後の組成物のAUCプロフィールが、以下:AUC24の約2〜25%である0〜4時間の断片的AUC、AUC24の約15〜50%である0〜8時間の断片的AUC、AUC24の約30〜70%である0〜12時間の断片的AUC、およびAUC24の約60〜95%である0〜18時間の断片的AUCによって特徴づけられる、実施形態1から31のいずれか1つに記載の使用または組成
物。
37.実施形態1、3、または5から32のいずれか1つに具体化した薬学的組成物または実施形態2、4、または5から32のいずれか1つの使用であって、組成物が経口投与用であり、経口投与用カプセルを含み、カプセルが複数のペレットを含み、各ペレットが
、以下:
(a)アマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むペレットコア、および
(b)ペレットコアを取り囲む持続放出コーティング
を含む、薬学的組成物または使用。
38.持続放出コーティングが、エチルセルロース、ならびにポビドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの少なくとも1つ、ならびに可塑剤を含む、実施形態32に記載の使用または組成物。
39.ペレットコアが、コアシード上にコーティングしたアマンタジンまたはその薬学的に許容され得る塩および結合剤を含む、実施形態33または34のいずれか1つに記載の使用または組成物。
40.ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、アマンタジンが40〜60重量%の量で存在し、結合剤が8〜25重量%の量で存在し、コアシードが8〜25重量%の量で存在し、エチルセルロースが10〜20重量%の量で存在し、ポビドンが1〜4重量%の量で存在し、可塑剤が1〜4重量%の量で存在する、実施形態35に記載の使用または組成物。
41.ペレットコアと持続放出コーティングとの間にシールコーティングをさらに含む、実施形態33から36のいずれか1つに記載の使用または組成物。
42.ペレットコアが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、およびその混合物からなる群から選択される結合剤を含む、実施形態35から37のいずれか1つに記載の使用または組成物。
43.可塑剤が、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、およびヒマシ油からなる群から選択される、実施形態42から38のいずれか1つに記載の使用または組成物。
44.組成物を経口投与する工程を含む、必要とするヒト被験体におけるパーキンソン病の処置方法で用いる実施形態33から39のいずれか1つに記載の組成物。
夜間投与のためにデザインしたアマンタジンHClを持続放出コーティングしたペレット組成物を、以下の表1に示す成分および相対量を使用して調製した。各組成物について、薬物コーティング液を、撹拌しながらHPMC 5cpsおよびコポビドンをイソプロピルアルコールに添加することによって調製した。精製水をこの分散液に添加し、透明な溶液が形成されるまで撹拌し続けた。次いで、薬物(アマンタジンHCl)をこの結合剤溶液に添加し、薬物が完全に溶解するまで撹拌し続けた。最後に、タルクを添加し、撹拌によって均一に分散させた。
溶解媒質として37℃の500mlの水を用いた50rpmでのUSP Apparatus II(パドル)を用いての、上記で調製したカプセルのin vitro溶解を試験した。所望の溶解規格を満たすカプセルは、2時間で25%以下、6時間で40〜80%、および12時間で少なくとも80%の薬物を放出した。例示的な溶解プロフィールでは、1時間で薬物放出0%、2時間で12%放出、4時間で43%放出、6時間で68%放出、8時間で83%放出、10時間で92%放出、および12時間で97%放出であった。上記方法にしたがって調製したカプセルは、良好な貯蔵安定性およびスケールアップの際のバッチ毎の再現性を示した。
夜間投与のためにデザインしたアマンタジンHClを持続放出コーティングしたペレット組成物を、以下の表2に示す成分および相対量ならびに実施例1に記載の製造過程を使用して調製した。
溶解媒質として37℃の500mlの水を用いた50rpmでのUSP Apparatus II(パドル)を用いての、上記で調製したカプセルのin vitro溶解を試験し、このカプセルは2時間で25%以下、6時間で40〜80%、および12時間で少なくとも80%の薬物を放出する。
夜間投与に適切なアマンタジンHCl持続放出コーティングしたペレット組成物を、以下の表3に示した成分および相対量ならびに実施例1に記載の製造過程を使用して調製した。
溶解媒質として37℃の500mlの水を用いた50rpmでのUSP Apparatus II(パドル)を用いての、上記で調製したカプセルのin vitro溶解を試験した。結果を図1に示す。
夜間投与のためにデザインしたアマンタジンHCl持続放出組成物を、以下の表4に示す成分および相対量ならびに下記の製造過程を使用して調製する。
溶解媒質として37℃の500mlの水を用いた50rpmでのUSP Apparatus II(パドル)を用いての、上記で調製したカプセルのin vitro溶解を試験し、このカプセルは2時間で25%以下、6時間で40〜80%、および12時間で少なくとも80%の薬物を放出する。
目的:本研究の主な目的は、実施例3の持続放出処方物のPK特性を確認し、絶食条件下で健康な成人被験体に単回用量として投与した100mgのフィルムコーティングしたIRアマンタジンHCl錠(シンメトレル(登録商標))と比較して異なる放出特性を有する実施例3に記載のアマンタジンHClのERカプセルの3つのプロトタイプ処方物の薬物動態学的プロフィール、安全性、および耐容性を決定することであった。
全部で20人の被験体が研究に参加した。平均年齢は25.5歳(20〜38歳の範囲)であった。研究は、8人の男性被験体(40%)および12人の女性被験体(60%)から構成され、平均体型指数(BMI)は23.6kg/m2±2.85であった。人種構成は100%コーカサス人であった。15人の被験体に、全部で4つの処置を施した。
実施例6:アマンタジンERの食品−効果評価
目的:主な目的は、夜間投与に適切なアマンタジンER処方物が食品と共に投与した場合に優れた生物学的利用能を示すことを証明することであった。本発明者らは、高脂肪食および絶食状態の両方で投与した場合の100mgカプセルのアマンタジンER処方物(実施例3、処方物B)の薬物動態を決定した。
結論:本研究の結果は、アマンタジンERの単回用量の薬物動態は食品の影響を受けないことを示す。食品を使用するか使用しないで投与したアマンタジン吸収のCmaxによって測定される速度ならびにAUC0−lastおよびAUC0−∞によって測定される範囲は等価であった。
これは、2期、複数回用量の交差研究であった。スクリーニング21日後、26人の健康な男性および女性の被験体を無作為抽出して、第I期に2つの処置(アマンタジンER 200mgを1日1回またはアマンタジンIR 100mgを1日2回)のうちの1つを施し、次いで、第II期に交差させて他方の処置を施した。
1日1回の夜間投与についてのERアマンタジン処方物の安定性の決定で重要な一定のさらなるPKパラメーターも表10中に報告する。
結論:ERアマンタジン処方物は、所望の定常状態PK特性を示し、この特性は、夜間投与ならびに所望の有効性および耐容性という利点の達成に同様に適切であろう。具体的には、夜間に1日1回投与したERアマンタジン処方物により、投与0〜8時間後と比較して投与8〜12時間後のアマンタジン血漿濃度の初期増加は比較的ゆっくりであり、平均アマンタジン血漿濃度が高い。したがって、夜間に投与した場合、IRアマンタジンと比較して、夜間アマンタジン血漿濃度に対する平均期間の比がより高い。したがって、この処方物は、現行の実務よりも高い用量での投与に十分に適しており、それにより、LID、疲労、およびパーキンソン病の処置において比較的十分に許容され、潜在的に優れた有効性を提供すると期待される。
目的:目的は、実施例7に記載の臨床研究で作成したデータを使用して異なる用量レベルでの種々のIRおよびERアマンタジンレジメンの定常状態の血漿濃度−時間プロフィールを予想し、夜間に投与したより高い強度のアマンタジンER処方物の利点を示すことである。
(式中、Cは血漿濃度であり、Fは絶対生物学的利用能であり、Dは用量であり、Vは分布容積であり、kaは吸収速度定数であり、kは消失速度定数であり、tは時間であり、tlagは吸収時間のずれである)。適合度を、予想される各モデルと研究ADS−5101−MD−104から得た濃度−時間データとの比較によって検証した。式1を各個体の血漿濃度―時間データにフィッティングした後、24人の各被験体についてのV/F、ka、k、およびtlagのモデルパラメーター推定値を得た。定常状態での予測度を、ER処方物およびIR処方物としての200mgの連日投薬後に得られたアマンタジンの実測データと推定定常状態濃度との比較によって確認した(9日目)。
1.260、340、および420mgのER処方物の定常状態への1日1回(QD)の投与
2.100mgのIR処方物の定常状態への1日3回(TID)の投与
3.100mgのIR処方物の定常状態への1日2回(BID)の投与
結果:
図4は、種々のERアマンタジン用量についての定常状態血漿濃度時間プロフィールのシミュレーションを、IRアマンタジンの種々のレジメンと共に示す。表11は、夜間に投与した場合にERアマンタジンの有効性および耐容性に影響を及ぼす薬物動態学的パラメーター値をまとめている。
表11および図中に示すように、夜間に1日1回投与したERアマンタジン処方物により、IRアマンタジンと比較して平均日中/夜間アマンタジン血漿濃度比が高く、比較的十分な耐容性を示すと予想される。またER処方物により、平均日中アマンタジン血漿濃度が100mgを1日2回投与したIRアマンタジンの1.3〜2.2倍となり、以下の実施例11に記載の臨床研究で患者に投与した場合に有効性が有意に増強されると予想される。
研究目的:本研究を、パーキンソン病(PD)を有する被験体におけるレボドパ誘発性ジスキネジア(LID)の処置のための夜間に1日1回投与したアマンタジン持続放出(ER)経口カプセルの用量範囲を確認するためにデザインする。さらに、研究を、PDを有する被験体のLIDの処置のための1日1回投与したアマンタジンER経口カプセルの安全性および耐容性を証明するためにデザインする。最後に、研究を、パーキンソン病患者におけるアマンタジンER投与レジメンの定常状態薬物動態を確認し、C−ave−日中、C−ave−朝、C−ave−朝/C−ave−夜、およびC−ave−日中/C−ave−夜をアマンタジンの有効性および耐容性と相関させるためにデザインする。
・処置A: プラセボ、
・処置B: 260mgアマンタジンER(ADS−5102)、
・処置C: 340mgアマンタジンER(ADS−5102)
・処置D: 420mgアマンタジンER(ADS−5102)
処置CまたはD(高用量アマンタジン群)に無作為抽出される被験体に、二重盲検様式で、260mgアマンタジンERを1週目に1日1回投与し、2週目の最初に340mgまたは420mgのいずれかの1日1回投与に増加させるであろう。8週目まで投与を継続するであろう。
・共同体で暮らす(すなわち、施設で暮らしていない)男性または女性の成人、
・30歳と75歳との間(両端を含む)、
・歩行能力または補助器具(例えば、歩行器またはステッキ)の使用によって歩行能力があること(被験体が必要な研究訪問のために来院することができること)、
・必要に応じて研究訪問のために被験体に付き添うための博識で信頼できる介護者/研究パートナー、
・現行のIRB/IEC承認されたインフォームドコンセント用紙に署名していること、
・訓練後、被験体が協力的であり、24時間のホームダイアリーを理解し、完了することができること(介護者が補助してよい)、
・ジスキネジアを伴う特発性パーキンソン病(スクリーニング中にMDS−UPDRSスコアを決定するであろうが、最小スコアは必要ない)、
・スクリーニング前の少なくとも30日間に抗パーキンソン病薬(レボドパが含まれる)のレジメンを安定に受けており、研究参加中はこのレジメンの継続に協力的であること、
・最小UDysRSスコアとして定義したジスキネジアの存在。
・認知に影響を及ぼし得る他の神経疾患(アルツハイマー型認知症、ハンチントン病、レヴィ小体痴呆、前頭側頭型痴呆、大脳皮質基底核変性、または卒中もしくは脳外傷に続発する運動障害もしくは感覚障害が含まれるが、これらに限定されない)の存在、
・スクリーニング中の24未満のミニメンタルステート試験(MMSE)スコアによって証明される認知障害の存在、
・DSM−IV−TRによる急性の主要な精神障害(例えば、大鬱病性障害)または被験体の研究評価を完了する能力に影響を及ぼし得る症状(例えば、幻覚、興奮、偏執症)の存在、
・被験体の研究評価を完了する能力を損なうであろう感覚障害(例えば、聴覚、視覚)の存在、
・スクリーニング前の2年以内のDSM−IV基準によるアルコールまたは薬物の依存症および乱用歴、
・痙攣(小児期の熱性痙攣を除く)の病歴、
・スクリーニング前の2年以内の卒中またはTIAの病歴、
・スクリーニング前の2年以内の心筋梗塞、NYHA鬱血性心不全クラス3または4、または心房細動の病歴、
・スクリーニング前の5年以内の癌の病歴(以下を例外とする:適切に処置された非黒色腫性皮膚癌、局在性膀胱癌、非転移性前立腺癌、または上皮子宮頸癌(これらの例外は、研究登録前の医学的モニタリングを使用して考察し、承認されなければならない))、・任意の以下の検査所見の異常:ヘモグロビン10g/dL未満、WBC数3.0×109/L未満、好中球数1.5×109/L未満、リンパ球数0.5×109/L未満、血小板数100×109/L未満、ヘモグロビンA1Cが9%超、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)および/またはアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が正常上限の2倍超、
・腎臓病食の修正(MDRD)またはコッククロフト・ゴールト式によってGFRが50mL/分/1.73m2未満と評価されたこと、
・任意の臨床的に有意なECG異常、
・経口カプセルを嚥下できないか、経口投薬の使用を妨げる胃腸管吸収不良の病歴、
研究エンドポイント:
主な有効性エンドポイントは、ベースラインから8週目までの統合ジスキネジア評点尺度(UDysRS)スコアの変化であろう。鍵となる副次エンドポイントには、以下が含まれるであろう:
・標準化されたPDホームダイアリーに基づいた、厄介なジスキネジアのないオンタイム(ジスキネジアなしのオン+厄介でないジスキネジアを伴うオン)、
・統合パーキンソン病評点尺度(MDS−UPDRS)(総合評点)、
・疲労重症度尺度(FSS)によって測定された疲労。この尺度は、評点尺度1(全く異なる)から7(非常にそう思う)を使用して患者によって完了される9つの質問を含む。この疲労尺度は、スクリーニングおよび重症度の評定の両方についてMDSで推奨されている(2010)
・安全性(有害事象、安全性に関連する治験薬の中断、生命兆候、および臨床検査が含まれる)。
・統合ジスキネジア評点尺度(UDysRS)を、主要結果項目のために使用するであろう。この尺度は以下の4つのパートを有し、可能なトータルスコアは104である:
I:ジスキネジアの影響がある歴史的能力障害(患者が認識している)
II:ジスキネジアの影響がない歴史的能力障害(患者が認識している)
III:客観的機能障害(4つの認められた活動に基づくジスキネジア重症度、解剖学的分布、および型)
IV:パートIIIの活動に基づく客観的能力障害
・標準化されたパーキンソン病ホームダイアリー(試験ダイアリーII、〔33〕を提案する)に基づいた厄介なジスキネジアのないオンタイムは、副次結果項目であろう。この尺度は多数の研究で使用されており、種々の成功が得られている〔34〕。しかし、大部分のKOLは、被験体が報告したダイアリーのデータを収集しなければならず、主要結果項目を補助する必要があると考えられる。
・統合パーキンソン病評点尺度(UPDRS)、パートIV、項目32(ジスキネジアの持続時間: 0=なし、4=歩行日の76〜100%)および33(ジスキネジアの能力障害: 0=障害なし、4=完全な障害)は副次結果項目であろう。この尺度はPDで長年使用されている伝統的な尺度であり、これらの項目は大部分のLID研究で使用されている。
・認知尺度: 包括的な介護者の印象、鬱病、および他の尺度を使用して、ERアマンタジンの精神状態に対する利点を測定するであろう。
有効性解析:有効性解析集団は、少なくとも1つのベースライン後有効性評価を与える全ての無作為抽出および投与された被験体を含むであろう。UDysRS尺度の有効性エンドポイントのために、ベースラインから8週目までの変化を、要因としての処置群および共変量としてのUDysRSベースライン値を用いた共分散分析(ANCOVA)モデルを使用して分析するであろう。主要解析では、5%有意水準での両側検定を使用して、260mgのADS−5102群をプラセボ群と比較するであろう。主な比較が統計的に有意である場合(P<0.05)、5%有意水準での両側検定も使用して、340mgおよび420mgのADS−5102群をプラセボと比較するであろう。
・許容され得る主要評価項目(例えば、UDysRS)によって測定したジスキネジアスコアの有意な(20〜60%)減少
・厄介なジスキネジアのないオンタイムの増加(20〜60%)
・5%から20%へのUPDRSの改善。
・5%から60%へのパーキンソン病性疲労(FSS)の改善。
・5%から20%へのPGIによる気分の改善。
実施例12.夜間投与に適切な遅延放出コートを使用したアマンタジンER処方物の薬物動態学的特徴のシミュレーション。
(式中、Cは血漿濃度であり、Fは絶対生物学的利用能であり、Dは用量であり、Vは分布容積であり、kaは吸収速度定数であり、kは消失速度定数であり、tは時間であり、tlagは吸収時間のずれである)。適合度を、予想される各モデルと研究ADS−5101−MD−104から得た濃度−時間データとの比較によって検証した。式1を各個体の血漿濃度―時間データにフィッティングした後、24人の各被験体についてのV/F、ka、k、およびtlagのモデルパラメーター推定値を得た。定常状態での予測度を、ER処方物およびIR処方物としての200mgの連日投薬後に得られたアマンタジンの実測データと推定定常状態濃度との比較によって確認した(9日目)。
1.200mgのER処方物1の定常状態への1日1回(QD)の投与
2.200mgのER処方物2の定常状態への1日1回(QD)の投与
結果: 図7は、2つのERアマンタジン処方物についての定常状態血漿濃度時間プロフィールのシミュレーションを示す。(アマンタジン血漿濃度をy上に示し、日数をx軸に示す)。図7に示すように、夜間に1日1回投与したERアマンタジン処方物2により、処方物1と比較して定常状態でのピーク血漿濃度の達成が約4時間遅延する。したがって、持続放出コート上部に遅延放出コートを含む処方物は、アマンタジンへの日中血漿曝露を最大にする一方で、定常状態での夜間の血漿曝露を最小するという点で非常に好ましい薬物動態プロフィールを有する。
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