JP2018030851A - 感染症を治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】リファキシミンを含む、対象においてメトロニダゾール耐性CDIを治療するための医薬組成物であって、CDIが、トキシンA、トキシンB、及びバイナリートキシンのうちの1つ以上をコードする遺伝子を含む、C.ディフィシル菌の強毒株により引き起こされる医薬組成物、及びリファキシミンを含む、対象においてTCを引き起こす細菌の毒力を変更するための医薬組成物。
【選択図】なし
Description
本出願は2010年2月18日に出願された米国仮出願第61/305,832号の利益を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書中に明確に組み込まれるものとする。
式中、-x-は共有化学結合であるかまたは存在せず;Rは水素またはアセチルであり;
R1およびR2は独立して水素、(C1-4)アルキル、ベンジルオキシ、モノ-およびジ-(C1-3)アルキルアミノ-(C1-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C1-4)アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ-(C2-4)-アルキル、ニトロであるか、あるいはR1およびR2はピリジン核の2個の連続した炭素原子と一緒になって、無置換であるかまたは1もしくは2個のメチルもしくはエチル基により置換されているベンゼン環を形成し;R3は水素原子であるかまたは存在しない;ただし条件として、AがA1である場合、-x-は存在せず、かつR3は水素原子であり;さらなる条件として、AがA2である場合、-x-は共有化学結合であり、かつR3は存在しない〕
を有する化合物である。
細菌感染症または細菌感染症により引き起こされる症状を治療、予防、または軽減する方法であって、その必要がある対象に有効量のリファキシミンを投与することを含む上記方法を本明細書中に提供する。本発明の方法を利用して治療または予防しうる例示的な感染症としては、大腸菌、炭疽菌、またはソンネ赤痢菌による感染症が挙げられる。
本発明は、本明細書中に記載した有効量のリファマイシンクラスの抗生物質(例えば、リファキシミンまたはリファキシミン多形体)および製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物もまた提供する。さらなる実施形態では、該有効量は細菌感染症、例えば、小腸内細菌異常増殖を治療するのに有効である。
キット、例えば、対象において感染症を治療するためのキットもまた本明細書中に提供される。該キットは、例えば、リファキシミンの多形体または非晶質型および使用説明書を含有していてもよい。該使用説明書には、処方情報、用量情報、保管情報などが含まれていてもよい。
本発明は以下に記載する実施例に限定されるものと解釈されるべきではなく;むしろ、本発明は本明細書中に提供したあらゆる全ての適用および通常の熟練者の技術範囲内にある全ての等価な変更を含むものと解釈されるべきであることは理解されよう。
本実験で提示したデータは、様々な上皮細胞型に与えたリファキシミン媒介性変化が、宿主細胞を生物学的に変更することにより大腸菌(例えば、EAEC)付着を減少させたことを示している。これらの効果は炭疽菌の接着および内在化にまで及んだ。これらの観察結果は、リファキシミンとその近縁物質リファンピンとの間には有意な機能差が存在するということを示している。
菌株および細胞系。EAEC株O42(J. Nataro, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MDにより提供されたもの)(20)、ソンネ赤痢菌(2008年に本発明者らの研究所によりインドで患者から取得された臨床分離株)、および炭疽菌Sterne株7702(T. M. Koehler, University of Texas Health Science Center, Houston, TXにより提供されたもの)を本研究に使用した。HEp-2(ヒト咽頭扁平上皮癌)(5、12)、HCT-8(ヒト腸管腺癌細胞系)(11)、A549(ヒト肺腺癌上皮細胞系)(24)、およびHeLa(子宮頸癌細胞系)は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから取得した。これらの細胞系を本研究に使用し、5%CO2の加湿インキュベーター内で10%ウシ胎仔血清(FBS)を含有するダルベッコ最小必須培地(DMEM)で維持した。培地の調製時に抗生物質は使用しなかった。
EAEC接着に対するリファキシミンの効果。細菌付着に対するリファキシミンの効果を、まずはEAEC分離株をそれらのスタックトブリック(stackedbrick)接着パターン(8、15)を基に表現型的に定義するために一般に行われている標準HEp-2細胞接着アッセイを利用して調べた。HEp-2細胞をコンフルエントな状態まで増殖させた後に、リファキシミン、リファンピン、ドキシサイクリン、またはアセトンと共にインキュベートした。24時間後、EAEC株O42の添加に先立ってウェルを洗浄した。EAEC O42は、無処理のHEp-2細胞(図1A)またはリファンピン、ドキシサイクリン、もしくはアセトンで処理したHEp-2細胞(データは示さず)に従来のスタックトブリック構造で接着した;とは言え、リファキシミンで前処理したHEp-2細胞への接着のレベルは大幅に低下した(図1B)。これらの効果は時間および濃度に依存的であった;とは言え、64 mg/mLのリファキシミンによる24時間の前処理が細菌付着に対する最大効果を有していたため、この投与量を以後の実験に使用した。
本実施例において、本発明者らは、全処理群の上清から同数の細菌が回収可能であったことから、リファキシミン前処理はEAECの生存能力に影響を及ぼすことなくHEp-2細胞への細菌接着を減少させる、ということを示した。対照的に、リファキシミンで前処理したコンフルエントなHEp-2細胞に接着した細菌の数は、対照抗生物質で処理した細胞または無処理で放置した細胞から回収可能なEAEC細菌の数よりも有意に少なかった。
以下の実験により、リファキシミンは結腸フローラの重大な変更を伴うことなく旅行者下痢の持続期間を短縮することが示された。本研究では、リファキシミン(8、32、および64 mg/L)に4、8、18、および24時間曝露した下痢原性の大腸菌およびソンネ赤痢菌株の毒性因子(耐熱性[ST]および易熱性[LT]のエンテロトキシン、表面接着因子[CS2/CS3、CS6]、ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼ-9[MMP-9])の発現と、インターロイキン-8(IL-8)誘導能力を調査した。ETEC分離株はST/LT、CS2/CS3、またはCS6を発現せず;EAECおよびソンネ赤痢菌分離株は検出可能な量のMMP-9を産生しなかった。IL-8の誘導は検出できなかった。発育阻止濃度以下の濃度では、リファキシミンはETEC、EAEC、およびソンネ赤痢菌分離株の毒力を変更した。これらの知見は、結腸フローラの最小変更によらないリファキシミンの効力を説明するのに役立つ。
研究用分離株
5つの毒素原性大腸菌株、2つの腸管凝集性大腸菌株、および1つのソンネ赤痢菌分離株を本研究に含めた。該分離株は、2004年の夏にMexicoのGuadalajaraで罹患したTD患者から以前に同定されたものである(5)。あらゆる実験手順(図6)に先立って、全ての研究用分離株をリファキシミンに対して最小発育阻止濃度(MIC)について試験した。リファキシミンに対する全分離株の感受性を、Clinical and Laboratory Standards Instituteの提言を受けて寒天希釈法により測定した。ミューラーヒントン(MH)ブロスをメーカー(Becton Dickinson, Cockeysville, MD)の説明書に従って調製し、リファキシミンをアセトン中に溶解させてからMHブロスで2倍希釈物を調製した。
全分離株は、アセトンを単独で含有するMHブロス(品質管理用)またはアセトンで希釈した様々な濃度のリファキシミン(8、32、または64 mg/L)を含有するMHブロス中37℃で可変期間(4、8、18、および24時間)増殖させた。次に、MHブロスを増殖のためにマッコンキー寒天上に蒔いた。次に、生存ETEC分離株を、ETEC定着因子の発現のために定着因子抗原寒天(1%カザミノ酸、0.15%酵母エキス、0.41 mM MgSO4、0.04 mM MnCl2、1%アガロース、pH 7.4)プレート上で増殖させた。
全RNAは、マッコンキー寒天上で増殖中のETEC株からRNeasyキット(Qiagen, Hilden, Germany)を使用して抽出した。抽出したRNAを、メーカーの説明書に従ってDNアーゼ(DNaseAmpグレードキット;Invitrogen, Carlsbad, CA)で処理した。RNAの濃度および完全性は、分光光度計を使用し260/280 nmで、さらに1%アガロースゲル上でのゲル電気泳動により、確認した。試料を希釈してから、使用まで-70℃で保存した。
マトリックスメタロプロテイナーゼ-9(MMP-9)の発現は、マッコンキー寒天上で増殖中の全ての生存EAECおよびソンネ赤痢菌分離株においてゼラチンザイモグラフィーを利用して分析した。分離株を1 mLの0.1 Mリン酸緩衝生理食塩水(pH 7.2)に懸濁してから、1000gで10分間、4℃にて遠心分離した。その上清を、修正したHeussenおよびDowdleのプロトコル(9)を使用してMMP-9活性を検出するためにゼラチンザイモグラフィーに供した。要約すると、該上清を試料緩衝液(125 mM トリス-HCl、pH 6.8、20%グリセロール、4%ドデシル硫酸ナトリウム、0.02%ブロムフェノールブルー)で1:2に希釈してから、20μLを1 mg/mLのゼラチンを含有する10%SDS-PAGEゲル上に載せた。染色済みの標準タンパク質を分子量マーカーとして使用した。電気泳動後、ゲルをインキュベーション緩衝液(2.5%トリトンX-100、50 mM トリス-HCl、pH 7.4、0.02%Brij 35、10 mM CaCl2、2μM ZnCl2)を用いて1時間室温ですすぐことによりSDSを除去した。次に、ゲルを37℃で一晩インキュベートし、続いてクーマシーブリリアントブルーR-250(Thermo Fisher Scientific, Inc, Rockford, IL)で染色した。ゼラチン分解活性を持つタンパク質はバックグラウンドに明瞭な分解バンドとして出現した。マトリックスメタロプロテイナーゼ-9を全てのゼラチン分解タンパク質の中からサイズによって同定した。
ヒト腸管腺癌細胞系であるHCT-8を使用することにより、以前に公開(Huang, 2004 #15)された通りに炎症性モジュレーターを研究した。HCT-8細胞(ATCC CCL-244;アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、Rockville, MD)の単層を、24ウェル培養プレート(Corning Costar, Corning, NY)内の100 U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、および0.25μg/mLのアンホテリシンBを補ったRPMI 1640培地(Sigma-Aldrich Co, St Louis, MO)中で増殖させた。それらを10%ウシ胎仔血清(HyClone, Logan, UT)を補った培地で維持し、およそ4×105個の細胞/ウェルのコンフルエント状態となるまで増殖させた。
MIC値
あらゆる実験手順の開始に先立って、全ての分離株の抗菌物質感受性試験を実施した。全てのETECおよびEAEC分離株は64 mg/L〜128 mg/LのMIC値を有していた(3つのETEC分離株は64 mg/LのMIC値を有しており、また2つは128 mg/LのMIC値を有しており;2つのEAEC分離株はリファキシミンに対して64 mg/LのMIC値を有していた)のに対し、ソンネ赤痢菌分離株は16 mg/LというMIC値を有していた。
全てのETEC株は、リファキシミン8、32、および64 mg/Lへの4および8時間の曝露後ならびにリファキシミン8および32 mg/Lへの18時間の曝露後に生存可能であった。ETEC分離株は、リファキシミン64 mg/Lへの18時間の曝露後またはリファキシミン32および64 mg/Lへの24時間の曝露後に生存可能なものはなかった。EAEC分離株は、リファキシミン8、32、および64 mg/Lに関しては4、8、および18時間の時点で生存可能であった。該EAEC分離株はリファキシミン8 mg/Lへの24時間の曝露後でも生存可能であったが、生存分離株はリファキシミン32および64 mg/Lへの24時間の曝露後には回収されなかった。ソンネ赤痢菌分離株はリファキシミン8 mg/Lに4、8、18、および24時間曝露した際に生存可能であった;とは言え、ソンネ赤痢菌分離株は、リファキシミン32または64 mg/Lへの曝露後は調べたいずれの時点においても生存不能であった。
リファキシミンに曝露したETEC分離株による毒性因子の発現を表1にまとめた。生存ETEC分離株は、リファキシミン8、32、および64 mg/Lへの4および8時間の曝露後に調べた全ての毒性因子(ST、LT、CS2/CS3、CS6)を発現した。18時間の時点では、全ての毒性因子がリファキシミン8 mg/Lへの曝露後に発現されたが、リファキシミン32 mg/Lへの曝露後には因子は見られなかった。分離株は、リファキシミン64 mg/Lに18時間曝露した際には生存不能であった。分離株はリファキシミン8 mg/Lへの24時間の曝露後に生存可能であったが、これらの分離株はどの毒性因子も発現しなかった。分離株は、リファキシミン32または64 mg/Lへの曝露後24時間の時点では生存不能であった。
前記EAEC分離株はリファキシミン8 mg/Lへの4および8時間の曝露後にMMP-9を発現した。18時間の時点では、一方のEAEC分離株はMMP-9を産生したが、他方の分離株は産生しなかった。いずれの分離株もリファキシミン8 mg/Lで24時間後に生存可能であったが、MMP-9は検出不能であった。同様に、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9はリファキシミン32または64 mg/Lで4、8、または18時間後のいずれの分離株の上清においても検出不能であったが、それら分離株はこれらの時点で生存可能であった。いずれの分離株もリファキシミン32または64 mg/Lの後24時間の時点では生存不能であった。ソンネ赤痢菌分離株の場合、MMP-9はリファキシミン8 mg/Lへの4時間の曝露後にのみ検出可能であり;他の時点およびリファキシミン濃度では、MMP-9が検出不能であったか、または該分離株が生存不能であった。
菌株
糞便試料は、HoustonのTexas Medical Center内にある大学病院に入院中の、2006年8月から2007年12月の間に下痢を発症した複数の治療継続成人患者から採集した。全ての糞便試料を、病院の臨床検査室で組織培養アッセイ(Tech Lab(登録商標)Inc, Blacksburg, VA)によりC.ディフィシルのサイトトキシンBについてスクリーニングした。サイトトキシンBに対して陽性の試料を採集の3日以内に研究所に持ち出し、およそ1 gまたは1 mLの大便を等量の無水エタノールと穏やかに混合してから室温で60分間インキュベートした。その上清を廃棄し、得られたペレットのアリコートをC.ディフィシル選択的サイクロセリン-セホキシチンフルクトース寒天プレート(Remel, Lenexa, KS)上に植え付けた。該プレートを嫌気的条件下37℃で48〜72時間培養した。C.ディフィシルの推定コロニーを形態および匂いにより同定し、その後7%のウマ血液を含むTrypticase(商標)ソイブロス(Becton, Dickinson and Company, Sparks, MD)中で-80℃で保存した。C.ディフィシルのコロニーは、16S rRNA遺伝子のコード領域のポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により確認した。[26]確認したC.ディフィシル分離株と2種の対照菌株(ATCC 43593およびATCC 700057)を、トキシンAおよびBならびにBTに関する遺伝子の存在とtcdC-delについてPCRにより分析した。
リファンピンに対するC.ディフィシル分離株の感受性は、リファンピンEストリップ(Etest(登録商標);AB Biodisk, Piscataway, NJ)を用いて判定した。リファキシミン(Xifaxan(登録商標);Salix Pharmaceuticals, Inc, Morrisville, NC)に対するC.ディフィシル株の感受性は、Clinical and Laboratory Standards Institute(登録商標)(CLSI)により開発された判定基準をベースとした寒天希釈法を用いて判定した。[29]リファキシミンを10,240μg/mLの濃度でアセトン中に溶解させてから、1024μg/mL〜0.016μg/mLの濃度を提供するために滅菌水で連続2倍希釈物を作製した。希釈したリファキシミンを、メーカーの説明書(Becton, Dickinson and Company, Sparks, MD)に従って調製したミューラーヒントン(MH)寒天に添加した。C.ディフィシル分離株をMH寒天プレート上に植え付けてから、嫌気的条件下37℃で48時間インキュベートした。品質管理のために、大腸菌(ATCC 25922)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC 29213)、およびC.ディフィシル(ATCC 700057)の対照菌株に対する最小発育阻止濃度(MIC)を各抗菌剤について測定した。寒天希釈プレート上で該菌株の可視増殖を完全に阻害した試験抗菌剤の最低濃度をMICとした。リファキシミンまたはリファンピンに対する耐性はMIC≧32μg/mLと定義した。
入院後に下痢を発症した324人の患者から取得した、C.ディフィシルに似ている計396の細菌分離株を分析した。分析したこれら396分離株のうち、359がC.ディフィシルであることを確認した。リファキシミンおよびリファンピンはC.ディフィシル分離株に対して高レベルの活性を呈し、該分離株の90%の発育が阻止されたMIC(MIC90)はそれぞれ0.25μg/mLおよび4μg/mLであり;該分離株の50%の発育が阻止されたMIC(MIC50)はそれぞれ<0.01μg/mLおよび<0.002μg/mLであった(表2)。分析した359分離株のうちの28(8%)はリファンピンに対して耐性であり、またこれら28分離株のうちの6はリファキシミンに対して耐性であった(すなわち、MIC値≧32μg/mL;表3)。前記359分離株のうちの計11(3%)はリファキシミンのみに対して耐性を示した。全ての対照分離株は、CLSIにより発表されている既定範囲内のMIC値を有していた。[29]
今回のin vitro研究では、リファキシミンはC.ディフィシル分離株に対して高レベルの活性を示した。本研究でリファキシミンについて観察されたC.ディフィシル分離株に対する低いMIC値(MIC50は<0.01μg/mL;MIC90は0.25μg/mL)は、以前の研究からのデータに似ている。1983年から2004年の間に米国(近年の流行株を含む)、南アメリカ、および欧州から取得した110のC.ディフィシル分離株の分析により、リファキシミンについてのMIC50値およびMIC90値(それぞれ、0.0075μg/mLおよび0.015μg/mL)が報告された。[21]同様に、1992年から2007年の間にカナダにある2ヶ所の三次医療施設および1ヶ所の公衆衛生研究所から取得した201のC.ディフィシル分離株の検査により、リファキシミンについてのMIC50値およびMIC90値(それぞれ、0.008μg/mLおよび0.015μg/mL)(JA Karlowsky, N Laing, M Alfaらが、the 47th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy[Chicago, IL, 2007年9月17〜20日]において発表)が示された。本研究では、リファキシミンについてのMIC90(0.25μg/mL)はリファンピンについてのMIC90(4μg/mL)よりも低く、このことは、リファキシミンはCDIに対してリファンピンよりも有効な場合があることを示唆している。
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参照による組み込み
本出願を通じて引用した全ての参考文献、特許、係属中の特許出願の内容は、参照により本明細書中に明確に組み込まれるものとする。
当業者であれば、本明細書中に記載した本発明の具体的な実施形態の多くの等価物を認識するか、または通常程度の実験を利用して確認できるであろう。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
当業者であれば、本明細書中に記載した本発明の具体的な実施形態の多くの等価物を認識するか、または通常程度の実験を利用して確認できるであろう。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
以下は、本発明の実施形態の一つである。
(1)対象においてC.ディフィシル感染症(CDI)を治療する方法であって、以下:
対象にリファキシミンを投与すること、
それによってCDIを治療すること
を含む上記方法。
(2)前記CDIがバンコマイシンに対して耐性を示す、(1)記載の方法。
(3)前記CDIがメトロニダゾールに対して耐性を示す、(1)記載の方法。
(4)前記CDIがリファンピンに対して耐性を示す、(1)記載の方法。
(5)前記CDIが院内感染性である、(1)記載の方法。
(6)前記CDIがC.ディフィシルの強毒株により引き起こされる、(1)記載の方法。
(7)前記強毒株がトキシンA、トキシンB、およびバイナリートキシンのうちの1つ以上をコードする遺伝子を含む、(6)記載の方法。
(8)前記強毒株がtdcC遺伝子内に欠失を含む、(7)記載の方法。
(9)対象において旅行者下痢(TD)を引き起こす細菌の毒力を変更する方法であって、以下: TDを有する対象にリファキシミンを投与すること;
それによってTDを引き起こす細菌の毒力を変更すること
を含む上記方法。
(10)前記の細菌の毒力を低下させる、(9)記載の方法。
(11)前記毒力を、1つ以上の毒性因子の発現を低下させることにより低下させる、(10)記載の方法。
(12)前記の1つ以上の毒性因子が耐熱性エンテロトキシン(ST)および易熱性エンテロトキシン(LT)からなる群より選択される、(11)記載の方法。
(13)前記毒力を、1つ以上の表面接着因子の発現を低下させることにより低下させる、(10)記載の方法。
(14)前記の1つ以上の表面接着因子がCS2/CS3およびCS6からなる群より選択される、(13)記載の方法。
(15)前記毒力を、1つ以上のエンドペプチダーゼの発現を低下させることにより低下させる、(10)記載の方法。
(16)前記の1つ以上のエンドペプチダーゼがマトリックスメタロプロテアーゼである、(15)記載の方法。
(17)1つのマトリックスメタロプロテアーゼがMMP-9である、(16)記載の方法。
(18)リファキシミンを殺菌濃度以下の濃度で投与する、(9)記載の方法。
(19)前記細菌が大腸菌である、(9)記載の方法。
(20)前記大腸菌が毒素原性大腸菌(ETEC)または腸管凝集性大腸菌(EAEC)である、(19)記載の方法。
(21)前記細菌が炭疽菌である、(9)記載の方法。
(22)細菌が上皮細胞に付着するその能力を低下させるための方法であって、以下:
上皮細胞を細菌への曝露に先立ってリファキシミンと接触させること、
それによって該細菌が該上皮細胞に付着するその能力を低下させること
を含む上記方法。
(23)前記細胞からの炎症性サイトカイン放出が阻害される、(22)記載の方法。
(24)前記細菌が大腸菌である、(22)記載の方法。
(25)前記大腸菌が毒素原性大腸菌(ETEC)または腸管凝集性大腸菌(EAEC)である、(24)記載の方法。
(26)前記細菌が炭疽菌である、(22)記載の方法。
(27)前記細菌が旅行者下痢を引き起こす、(22)記載の方法。
(28)対象の上皮細胞への細菌接着を特徴とする疾患または障害を予防する方法であって、以下:
対象に細菌への曝露に先立ってリファキシミンを投与すること、
それによって上皮細胞への細菌接着を特徴とする疾患または障害を予防すること
を含む上記方法。
(29)前記細菌が大腸菌である、(28)記載の方法。
(30)前記大腸菌が毒素原性大腸菌(ETEC)または腸管凝集性大腸菌(EAEC)である、(29)記載の方法。
(31)前記細菌が炭疽菌である、(28)記載の方法。
Claims (31)
- 対象においてC.ディフィシル感染症(CDI)を治療する方法であって、以下:
対象にリファキシミンを投与すること、
それによってCDIを治療すること
を含む上記方法。 - 前記CDIがバンコマイシンに対して耐性を示す、請求項1記載の方法。
- 前記CDIがメトロニダゾールに対して耐性を示す、請求項1記載の方法。
- 前記CDIがリファンピンに対して耐性を示す、請求項1記載の方法。
- 前記CDIが院内感染性である、請求項1記載の方法。
- 前記CDIがC.ディフィシルの強毒株により引き起こされる、請求項1記載の方法。
- 前記強毒株がトキシンA、トキシンB、およびバイナリートキシンのうちの1つ以上をコードする遺伝子を含む、請求項6記載の方法。
- 前記強毒株がtdcC遺伝子内に欠失を含む、請求項7記載の方法。
- 対象において旅行者下痢(TD)を引き起こす細菌の毒力を変更する方法であって、以下: TDを有する対象にリファキシミンを投与すること;
それによってTDを引き起こす細菌の毒力を変更すること
を含む上記方法。 - 前記の細菌の毒力を低下させる、請求項9記載の方法。
- 前記毒力を、1つ以上の毒性因子の発現を低下させることにより低下させる、請求項10記載の方法。
- 前記の1つ以上の毒性因子が耐熱性エンテロトキシン(ST)および易熱性エンテロトキシン(LT)からなる群より選択される、請求項11記載の方法。
- 前記毒力を、1つ以上の表面接着因子の発現を低下させることにより低下させる、請求項10記載の方法。
- 前記の1つ以上の表面接着因子がCS2/CS3およびCS6からなる群より選択される、請求項13記載の方法。
- 前記毒力を、1つ以上のエンドペプチダーゼの発現を低下させることにより低下させる、請求項10記載の方法。
- 前記の1つ以上のエンドペプチダーゼがマトリックスメタロプロテアーゼである、請求項15記載の方法。
- 1つのマトリックスメタロプロテアーゼがMMP-9である、請求項16記載の方法。
- リファキシミンを殺菌濃度以下の濃度で投与する、請求項9記載の方法。
- 前記細菌が大腸菌である、請求項9記載の方法。
- 前記大腸菌が毒素原性大腸菌(ETEC)または腸管凝集性大腸菌(EAEC)である、請求項19記載の方法。
- 前記細菌が炭疽菌である、請求項9記載の方法。
- 細菌が上皮細胞に付着するその能力を低下させるための方法であって、以下:
上皮細胞を細菌への曝露に先立ってリファキシミンと接触させること、
それによって該細菌が該上皮細胞に付着するその能力を低下させること
を含む上記方法。 - 前記細胞からの炎症性サイトカイン放出が阻害される、請求項22記載の方法。
- 前記細菌が大腸菌である、請求項22記載の方法。
- 前記大腸菌が毒素原性大腸菌(ETEC)または腸管凝集性大腸菌(EAEC)である、請求項24記載の方法。
- 前記細菌が炭疽菌である、請求項22記載の方法。
- 前記細菌が旅行者下痢を引き起こす、請求項22記載の方法。
- 対象の上皮細胞への細菌接着を特徴とする疾患または障害を予防する方法であって、以下:
対象に細菌への曝露に先立ってリファキシミンを投与すること、
それによって上皮細胞への細菌接着を特徴とする疾患または障害を予防すること
を含む上記方法。 - 前記細菌が大腸菌である、請求項28記載の方法。
- 前記大腸菌が毒素原性大腸菌(ETEC)または腸管凝集性大腸菌(EAEC)である、請求項29記載の方法。
- 前記細菌が炭疽菌である、請求項28記載の方法。
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