JP2015531347A - 抗生物質耐性を生じることなくリファキシミンを投与する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年9月12日に出願の米国仮出願第61/700,151号の優先権を主張する。
環Aは、互変異性形態A1又はA2で存在してもよく
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、(C1〜4)アルキル、ベンジルオキシ、モノ-及びジ-(C1〜3)アルキルアミノ-(C1〜4)アルキル、(C1〜3)アルコキシ-(C1〜4)アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ-(C2〜4)-アルキル、若しくはニトロであるか、又は
R2及びR3は、これらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する)
を有する化合物である。
実験法
ベースライン測定
雄性成体スプラーグドーリーラットを取得し、5日間隔離した。この間、飼料を標準化して、すべての動物が確実に等しい種類の餌を食べているようにした。
ラットを3つの治療群に分け、高用量のリファキシミンを用いて又は用いずに、10日間、1日毎の強制投与を行った。第1群にはPBS単独を強制投与し、第2群にはPBS中のリファキシミン200mgを1日毎に強制投与した。1日毎の強制投与の10日後、第1群及び第2群を安楽死させた。第3群には、PBS中のリファキシミン200mgを1日毎に強制投与し、リファキシミン完了後、30日間飼育してから、安楽死させた。リファキシミン処置中、上に記載のように新鮮な便を1日毎に収集した。再度、便をホモジナイズし、MacConkey及びPEA寒天上で、段階希釈でプレーティングして、処置中の大腸菌及びブドウ球菌属種のカウント数を決定した。10日間の処置の完了後、腸管全体を通して、培養及びqPCRにより細菌を定量化するために10匹のラットを安楽死させた。残りの10匹のラットは、リファキシミン完了後30日間追跡調査した。これらのラットは、ブドウ球菌属種及び大腸菌の定量化のため、及びもしある場合には便フローラの回復時間の決定のため、その間の便を培養した。
管腔の細菌カウント数の検査のため、ラットを安楽死させ、10日間のPBS(対照)後(n=10)、10日間のリファキシミン後(n=10)、及びリファキシミンの30日後(n=10)、切開を行った。切開中、十二指腸、空腸、回腸、盲腸及び左結腸の前もって特定されたセグメントを結紮し、以前に記載した通り切除した(Pimentel et al. 2008. Dig Dis Sci 53:982-989)。管腔の内容物を各セグメントから抽出した。大腸菌を培養するため、段階希釈を再度準備し、MacConkey寒天上にプレーティングし、次いでインキュベートし、カウントした。加えて、管腔内容物を使用して、qPCRによる細菌の総カウント数も決定した。
10日間のリファキシミン処置前後のラットの便から単離したブドウ球菌属種においてリファンピシン感受性を試験した。PEAプレートから、30個のランダムな認識可能なブドウ球菌属コロニーをベースライン培養のために選び、PBS中に懸濁させ、PEA寒天プレート上に塗り、菌叢を作り出した。市販のリファンピシンテストストリップを各菌叢に添加して、リファンピシン耐性を検出した。E-testで検出したリファンピシンの平均阻害濃度(MIC)の範囲は0.002〜32μg/mLであった。製造者の指示書に基づき、<2ug/mLでの増殖は感受性が高いとみなされ、2〜4ug/mLでの増殖は、リファンピシンに対して中間の耐性があるとみなされ、>4ug/mLでの増殖は、リファンピシンに耐性があるとみなされた。10日間のリファキシミン後、便をPEA上に再度プレーティングし、菌叢を生成するためにもう30個のブドウ球菌コロニーを選んで、適用したテストストリップを使用してリファンピシン耐性を分析した。リファキシミン処置の30日後に有意なブドウ球菌属種コロニーは残っていなかったので、感受性試験を評価することはできなかった。
各群の間で便の細菌コロニーカウント数又はqPCRを比較するため、マン・ホイットニーのU検定を使用し、データが非正規であることから、データを中央値として表現した。リファキシミン処置前後のコロニーカウント数を比較する場合、マッチさせた対に対するウィルコクソンの順位和検定を使用した。有意性をP値<0.05として記録した。対照のカウント数から、リファキシミン10日目及びリファキシミン処置の30日後のカウント数までの傾向を比較して、データを対数変換して、データを正規化し、クラスカル・ウォリス検定により比較した。
カンピロバクター・ジェジュニの急性感染に続いて、ラットはIBS及び小腸細菌過増殖の表現型を発症する。IBSを有する被験体のリファキシミン処置後の抗生物質耐性の検査のため、先端がボール形状の強制投与針を使用した、重炭酸塩溶液での30分間の強制投与の間に、100匹のスプラーグドーリーラットに108cfuのカンピロバクター・ジェジュニ81-176を強制投与した。強制投与後、連続して7日間、1日毎の便培養物を用いて、カンピロバクター・ジェジュニについてラットを追跡調査して、感染を確かめた。加えて、硬さに基づいて便を特徴づけた。
ブドウ球菌属などの便のグラム陽性細菌に対するリファキシミンの効果
全部で20匹の雄性スプラーグドーリーラットを評価した(実施例1)。ベースラインにおいて、ラットは、中央値5.50×105cfu/ml(範囲=0〜1.96×106cfu/ml)ブドウ球菌属種(黄色ブドウ球菌(S. aureus)及びコアグラーゼ(-)ブドウ球菌属の総数)を有していた。18/20匹のラットはベースラインにおいて便の中に検出可能な黄色ブドウ球菌を有していたが、すべてのラットはコアグラーゼ陰性ブドウ球菌を有していた。10日間のリファキシミン後、総カウント数の中央値は1.20×105cfu/ml(範囲=0〜8.6×105cfu/ml)に有意に低下した(マッチした対に対するウィルコクソンの順位和検定によりp<0.01)(図8)。リファキシミン処置の10日目、5匹のラットが便の中に検出可能な黄色ブドウ球菌を有していたが、低レベルの2×103cfu/mlであった。時間経過では、3日目までにはブドウ球菌属種が、便の中で有意に減少しているのが観察された。リファキシミン処置前及びリファキシミン処置の10日目の時点で、ブドウ球菌属種の30個のランダムなコロニーを選び、リファンピシン耐性を試験するためにプレーティングした。ベースライン(リファキシミン前)において、ブドウ球菌属種の2つのコロニーが耐性を持ち、5つのコロニーがリファンピシンに対する中間の耐性を示した(表1)。しかし、リファキシミン処置の終結後、いずれのコロニーにも耐性がなく、1つのコロニーだけがリファンピシンに対する中間の耐性を示した。リファンピシンに対する平均阻害濃度(MIC)は、ベースラインでは1.1±1.6ug/mLであり、10日間の高用量リファキシミン後には0.91±0.52ug/mLであった(P=0.63)。
リファキシミン有り、無しでの便の大腸菌培養
ラットを便の大腸菌に対するリファキシミンの効果について評価した(実施例1)。ベースラインと比較して、リファキシミンで便の大腸菌の減少が観察された。ベースラインでは、ラットは1.86×104cfu/mlの中央値を有した。10日間のリファキシミン処置中、高用量のリファキシミン10日目までに、大腸菌カウント数において、2.2×103cfu/mLへの穏やかではあるが、有意な下方への減少があった(P<0.01、マッチさせた対に対するウィルコクソンの順位和検定)。リファキシミン処置の3日以内に、大腸菌カウント数が回復した。図1はリファキシミン処置完了30日後までの便の大腸菌カウント数の中央値変化であり、図2は、リファキシミン処置完了の7日後までの時間枠に対する便の大腸菌カウント数の中央値変化の拡大表示を示している。
リファキシミン有り、無しでの管腔細菌のqPCR
上に記載されている大腸菌培養実験と同一の雄性成体スプラーグドーリーラットをここで使用した。この実験では、リファキシミン処置の10日目で10匹のラットを安楽死させ、リファキシミン処置完了後30日目で10匹のラットを安楽死させた。これら2つの群に対する対照として、10匹のラットの群にはPBSのみを強制投与した(プラセボ)。これらのラットもまた10日後に安楽死させた。安楽死後、ラットを切開して、回腸、空腸及び十二指腸並びに盲腸及び左結腸のセグメントを取り出した。これら5つの領域からの管腔内容物を取り出し、DNAを抽出した。定量的PCR(qPCR)を使用して、腸の各セグメント内の細菌の総数を決定した。対照、リファキシミン処置したラット及びリファキシミン後30日目のラットの間でこれらのカウント数を比較した(実施例1)。
便の大腸菌細菌に対する、リファキシミンを有する食事性脂肪の効果
雄性成体スプラーグドーリーラットを3つの群にランダムに割り当てた。第1群には、PBS中のリファキシミンを1日毎に7日間強制投与した。第2群には脂質中のリファキシミン200mgを1日毎に強制投与で与えた。第3群はPBSのみを与えた10匹のラットであった(対照)。ラットは、ベースラインにおいて肛門刺激により新鮮な便を収集し、強制投与の間1日毎に収集した。便をホモジナイズし、MacConkey寒天(BD Diagnostics、Franklin Lakes、NJ)上に段階希釈でプレーティングした。これは、大腸菌細菌に対する選択的寒天である。段階希釈に基づき、大腸菌細菌の総数を決定した。
IBSを有する被験体のブドウ球菌属に対するリファキシミンの効果
カンピロバクター・ジェジュニの急性感染及び排除に続いて、IBS表現型を示す101匹のスプラーグドーリーラットに、プラセボ及びリファキシミンを強制投与した。50匹のラットにプラセボを強制投与し、51匹のラットにリファキシミンを強制投与した。次いで、ラットをブドウ球菌属の存在について調べた。リファキシミンでの処置後、ラットへのブドウ球菌属の定着速度が減少した。(図10)
本出願全体にわたり引用された、すべての参考文献、特許、係属中の特許出願及び公開特許の内容は、参照によりここに明示的に組み込まれる。
当業者であれば、慣用的実験法以上のものを使用せずに、本明細書中に記載されている本発明の実施形態の多くの同等物を理解し、又は解明することができる。このような同等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることを意図する。
Claims (15)
- それを必要とする被験体においてリファンピシン耐性のブドウ球菌属種の生物を減少させる方法であって、治療有効量のリファキシミンを含む組成物を該被験体に投与することを含む、前記方法。
- 減少が、治療前のベースラインの数と比較して、リファンピシン耐性ブドウ球菌属種の数の減少をもたらす、請求項1に記載の方法。
- ベースラインに対する、リファンピシン耐性ブドウ球菌属種の数の前記減少が、前記組成物の投与前後に被験体から得た便試料を培養することによって判定される、請求項2に記載の方法。
- ブドウ球菌属種の生物に対するリファンピシンの平均阻害濃度の閾値が約2.5μg/mL未満である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リファキシミンが、1日当たり約50mg〜約6000mgの用量で投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リファキシミンが、約100mg〜約6000mgの間、約50mg〜約2500mgBIDの間、約50mg〜約2000mgTIDの間、200mgTID、200mgBID又は200mgQDの用量で投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リファキシミンが、約550mg、600mg又は1650mgTID、QD又はBIDの用量で投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、約1週間〜約24カ月間投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が約10日間投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が、炎症性腸疾患(IBD)、肝性脳症(HE)、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、下痢優位型過敏性腸症候群(d-IBS)、非便秘優位型過敏性腸症候群(非C IBS)、旅行者下痢(TD)、クロストリジウム・ディフィシル感染症(CDI)、憩室疾患、線維筋痛(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、小腸細菌過増殖、慢性膵炎、及び膵臓機能不全の群から選択される腸疾患に罹患している、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患が、クローン病及び潰瘍性大腸炎の群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記腸炎が、放射線療法又は化学療法により引き起こされる、請求項10に記載の方法。
- リファキシミンを含む前記組成物の投与前に、被験体に消化器系(GI)洗浄剤を投与することをさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記消化器系洗浄剤が、前記組成物の投与の約1〜約90日前の間に投与される、請求項13に記載の方法。
- 前記消化器系洗浄剤の投与が、前記組成物の投与の約1〜約60日前の間、約1〜約30日前の間、約1〜約24日前の間、約1〜約14日前の間、約1〜約10日前の間、約1〜約7日前の間、約1〜約5日前の間、約1〜約4日前の間、約1〜約3日前の間、又は約1〜約2日前の間である、請求項14に記載の方法。
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