JP2023554320A - 自閉症スペクトラム症の処置のための方法および化合物 - Google Patents

自閉症スペクトラム症の処置のための方法および化合物 Download PDF

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Abstract

自閉症スペクトラム症において、抗菌剤として療法で使用するためのメチオニルｔＲＮＡシンテターゼ阻害剤（ＭｅｔＲＳ）が提供される。

Description

[0001]本発明は、自閉症スペクトラム症（ＡＳＤ）の処置における抗菌剤としての細菌メチオニルｔＲＮＡシンテターゼ（ＭｅｔＲＳ）阻害剤の使用に関し、特にＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ感染症に関連している自閉症スペクトラム症（ＡＳＤ）の処置におけるＭｅｔＲＳ阻害剤の使用に関する。
[0002]自閉症スペクトラム症は、現在米国で６８人の小児に１人が影響を受け、男児は女児よりも４．５倍多く影響を受ける、ますます多く見られる神経発達障害である（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、ＭＭＷＲ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ Ｓｕｍｍ．（２０１６）６５：１～２８）。広範な重症度に及ぶ症状には、コミュニケーションにおける障害、減少した社会的相互作用、減弱した言語発達、反復行動および限定された関心が含まれる。１～２％の有病率は、北アメリカ、ヨーロッパおよびアジアにおいて同様であり、全ての人種、民族および社会経済的集団が影響を受ける。例えば、脆弱Ｘ症候群とともに観察されるように、定義された遺伝的異常を有するまれな症例を例外として、自閉症の有病率の上昇の原因も理由も、十分解明されていない。現在、ＦＤＡに承認された自閉症の処置はない。
[0003]自閉症において、脳腸相関（ｇｕｔ－ｂｒａｉｎ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ）が存在する証拠が増えてきている（Ｆｒｙｅら、Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｃｏｌ．Ｈｅａｌｔｈ Ｄｉｓ．（２０１６）２６：２６８７８、Ｄｉｎｇら、Ｊ．Ａｕｔｉｓｍ Ｄｅｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．（２０１７）４７：４８０～８９、Ｌｉら、Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１７）１１：１２０、Ｖｕｏｎｇら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１７）８１：４１１～２３）。消化管（ＧＩ）症状は、自閉症の子どもに頻繁に起こる。便秘、下痢、または便秘および下痢の交互のエピソードは、一般的に起こることである（Ｂｒｅｓｎａｈａｎら、ＪＡＭＡ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１５）７２：４６６～７４、ＭｃＥｌｈａｎｏｎら、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ（２０１４）１３３：８７２～８３）。ＧＩ症状は、自閉症の重症度と強く相関している（Ｃｈａｉｄｅｚら、Ｊ．Ａｕｔｉｓｍ Ｄｅｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．（２０１４）４４：１１１７～２７、Ａｄａｍｓら、ＢＭＣ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．（２０１１）１１：２２）。消化管運動の変化および腸透過性（「腸管壁浸漏」）の上昇は、一般的である（Ｈｓｉａｏら、Ｃｅｌｌ（２０１３）１５５：１４５１～６３）。現在、自閉症の子ども（少なくとも個人のサブセット）では、定型発達の（通常の）子どもと比較して、腸内マイクロバイオームが異なり多様性が著しく低いという考えをかなりの量の証拠が支持する（Ｋａｎｇら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ（２０１３）８：ｅ６８３２２、Ｋａｎｇら、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ（２０１７）５：１０）。Ｓｈａｒｏｎら（（２０１９）Ｃｅｌｌ １７７、１６００）およびＫａｎｇら（（２０１９）Ｓｃｉ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ９、５８２１）も参照されたい。
[0004]症例の約３分の１では、通常の小児期発達の初期の後に、発達退行の発現が続き、それは遅発性自閉症または退行性自閉症と言われてきた（Ｓａｎｄｌｅｒら、Ｊ．Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．（２０００）１５：４２９～３５）。影響を受ける子どもは、自閉症症状の発現の前に、再発する感染症（例えば、中耳炎）に対する抗生物質の使用の増加の経緯を有し（Ｎｉｅｈｕｓら、Ｊ．Ｄｅｖ．Ｂｅｈａｖ．Ｐｅｄｉａｔｒ．（２００６）２７：Ｓ１２０～７）、症状の発現は、抗菌療法に続くことが多い（Ｆｉｎｅｇｏｌｄ、Ｍｅｄ．Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ（２００８）７０：５０８～１１）。自閉症におけるディスバイオシスは、ＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍクラスターＩ、ＩＩおよびＸＩの増加（しかし、クラスターＸＩＶａおよびｂではない）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉの増加、ならびにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａおよびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓの減少を特徴とする方向性の傾向を示す（Ｆｉｎｅｇｏｌｄ、Ｍｅｄ．Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ（２００８）７０：５０８～１１、Ｐａｒｒａｃｈｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．（２００５）５４：９８７～９１、Ｆｉｎｅｇｏｌｄら、Ａｎａｅｒｏｂｅ（２０１７）４５：１３３～３７、Ａｄａｍｓら、ＢＭＣ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．（２０１１）１１：２２、Ｈｓｉａｏら、Ｃｅｌｌ（２０１３）１５５：１４５１～６３）。
[0005]この文脈では、特にＣｌｏｓｔｒｉｄｉａが、かなり注目されている。大部分の腸内Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａは、抗生物質による処置を生き延びることができる芽胞形成体であり、その後に発芽および共生腸内フローラの異常増殖が続く（Ｆｉｎｅｇｏｌｄ（２００８）、上記参照、Ｐａｒｒａｃｈｏら（２００５）、上記参照、Ｄｉｎｇら、Ｊ．Ａｕｔｉｓｍ Ｄｅｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．（２０１７）４７：４８０～８９、Ｆｉｎｅｇｏｌｄ（２０１７）、上記参照）。さらに、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａは、エンテロトキシン、神経毒、ならびに毒性代謝物の可能性があるフェノール類、Ｐ－クレゾールおよびインドール誘導体などの主要な産生株である（Ｆｉｎｅｇｏｌｄ（２００８）、上記参照、Ｐａｒｒａｃｈｏら（２００５）、上記参照、Ｄｉｎｇら（２０１７）、上記参照、Ｆｉｎｅｇｏｌｄ（２０１７）、上記参照）。Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａの短い世代時間によって、ディスバイオシスの腸に典型的な日和見状態などの許容的な環境で、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａは急速に増殖することが可能になる（Ｆｉｎｅｇｏｌｄら（２０１７）、上記参照）。ＧＩ異常を有する３３人の自閉症の子どもの腸内フローラを、ＧＩ症状を有しない１３人の定型発達の子どもの腸内フローラと比較したという最近の研究では、自閉症の子どもは１０倍よりも高いＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓの便回数（それぞれ、２．１×１０５ＣＦＵ／ｇ対１．７×１０４ＣＦＵ／ｇ）を有しており、統計的に有意な差であった（Ｆｉｎｅｇｏｌｄら（２０１７）上記参照）。Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓベータ２、アルファ、およびエンテロトキシンも、定型発達の子どもと比較して、自閉症の子どもにおいて、より高い割合で検出された（Ｆｉｎｅｇｏｌｄら（２０１７）上記参照）。迅速発育菌および毒素の大量産生株として、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓは、周知のヒト病原体および動物病原体である。ヒトでは、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓは、２番目に一般的な細菌による食中毒の原因であり、その大抵の場合が、汚染された肉および家禽に起因する（Ｇｒａｓｓら、Ｆｏｏｄｂｏｒｎｅ Ｐａｔｈｏｇ．Ｄｉｓ．（２０１３）１０：１３１～１３６）。Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓは、様々な重症度の毒素媒介軟部組織壊死、および極端な場合には、ガス壊疽と呼ばれる致死的な状態も引き起こす可能性がある（Ｆｉｎｅｇｏｌｄら（２０１７）上記参照）。家畜では、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ毒素血症（Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ ｔｏｘｅｍｉａ）は、草食動物において、特に子ヒツジ、ヤギおよび子ウシにおいて、重要な疾患である（Ｆｉｎｎｉｅ、Ａｎａｅｒｏｂｅ（２００４）１０：１４５～５０）。子ヒツジでは、イプシロン毒素によって引き起こされる毒素血症は、よく研究されており、典型的に、しばしば致死的になり得る神経傷害において発現する。「過食症」としても知られるこの疾患は、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓなどの糖分解細菌の異常増殖に都合が良いデンプンに富んだ農作物の大量摂取によって引き起こされることが多い。活発な腸ぜん動運動は、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓの異常増殖を減弱するが、このような腸運動が鈍くなる場合、毒素は、局所的な領域に蓄積し、体循環内への毒素の漏出をもたらす腸透過性の上昇を引き起こすレベルまで増える可能性がある。ひとたび血流に入ると、毒素は脳に選択的に蓄積し、より少ない程度で腎臓に蓄積する。特定の毒素受容体によって、脳毛細血管内皮の管腔側に引き起こされるように見える脳への蓄積は、血液脳関門の破壊、重度の脳浮腫および神経細胞毒性を引き起こす（Ｆｉｎｎｉｅ（２００４）上記参照）。したがって、家畜化した動物では、腸管に存在するＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓは、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ毒素によって引き起こされる神経障害の周知の原因である。
[0006]Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｃ）ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃ．ｔｅｔａｎｉ、Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍおよびＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅを含むＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ細菌は、グラム陽性嫌気性菌の芽胞形成群である。細菌のＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ科は、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓを除いて、上述したように、多くのヒト疾患に関連しており、別の周知で注目すべき病原体は、偽膜性大腸炎および中毒性巨大結腸症ならびに他の抗生物質による下痢（ＡＤＤ）の主要な原因病原体であるＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅである。Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅは、１９３５年に新生児の腸内フローラから初めて分離された（Ｈａｌｌら、Ａｍ．Ｊ．Ｄｉｓ．Ｃｈｉｌｄ．（１９３５）４９：３９０～４０２）。１９７８年、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅは、軽度から劇症の重症度に及ぶ下痢によって特徴付けられる大腸の炎症状態である偽膜性大腸炎（現在、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連下痢症（ＣＤＡＤ）またはＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症（ＣＤＩ）と呼ばれている）の主要な原因病原体であると同定され（Ｂａｒｔｌｅｔｔら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（１９７８）７５：７７８～７８２）、特徴的な隆起したプラークおよび腸内層の管腔における好中球の蓄積の出現に関連している。一般に、このＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連の下痢は、特に高齢者および特に病院環境における高齢者において約１０％～３０％の死亡率をもたらす。
[0007]Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅは、特に病院環境または医療環境においては、根絶するのがかなり困難であることが判明している（Ｌｏｏら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．（２００５）３５３：２４４２～２４４９、Ｔｈｏｍａｓら、Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（２００３）５１：１３３９～１３５０）。実際に、成人健常者の１～３％のみがＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの保菌者であるのに対して、入院によって、入院期間に正比例する形で、コロニー形成の危険が５０％にまで上昇する（ＢａｒｔｌｅｔｔおよびＰｅｒｌ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．（２００５）３５３：２５０３～２５０５、Ｃｌａｂｏｔｓら、Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、１６６、５６１～５６７、１９９２、ＭｃＦａｒｌａｎｄら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．、３２０、２０４～２１０、１９８９）。したがって、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症は、医療産業に多く見られ深刻化している問題である。
[0008]ＣＤＩの処置において有望であることが示された薬物はほとんどない。現在では、ＣＤＩの処置に関して、ＦＤＡによって承認されているのは、バンコマイシン（１２５ｍｇを１日４回、７～１４日間）のみである。メトロニダゾール（２５０ｍｇを１日３回、７～１４日間）も、ＣＤＩにおけるその有効性の初期の報告（Ｔｅａｓｌｅｙら、Ｌａｎｃｅｔ（１９８３）２：１０４３～１０４６、ＷｉｌｃｏｘおよびＳｐｅｎｃｅｒ、Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｉｎｆｅｃｔ．（１９９２）２２：８５～９２）に従って、臨床診療において広く使用されている。しかし、最近の研究は、相対的に高く、上昇している処置失敗の発生率およびメトロニダゾール療法に続く再発に言及している（Ｐｅｐｉｎら、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．（２００５）４０：１５９１～１５９７）。ＣＤＩ（ならびにより一般的な他の感染症）の処置におけるバンコマイシンの使用の普及によって、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅおよび他の細菌のバンコマイシン耐性株が選択されることについて懸念が生じている。この懸念は、最初にメトロニダゾールを使用し、容体が重篤である患者または以前の療法が不成功であった患者のためにバンコマイシンを確保しておくという提案をもたらした（Ｂａｒｔｌｅｔｔら、上記参照）。概して、ＣＤＩの処置の選択肢は、限定されている。
[0009]アミノアシルｔＲＮＡシンテターゼは、現在市販されている抗生物質に対してほとんど交差耐性がない新規の抗菌剤の開発の有望なプラットフォームとなる（Ｈｕｒｄｌｅら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２００５）４９：４８２１～３３）。このシンテターゼは、タンパク質合成のためにリボソームにアミノ酸を送達することができるように、ｔＲＮＡ分子に、これらに対応しているアミノ酸をチャージすることによって、タンパク質合成において重要な役割を果たす。Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓおよびＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅなどのＣｌｏｓｔｒｉｄｉａを含む大部分の細菌では、非チャージのｔＲＮＡに対するチャージしたｔＲＮＡの比率が低下することによって、「緊縮応答」と呼ばれる生理的反応が誘発される。緊縮応答によって、ｒＲＮＡおよびｔＲＮＡの合成の下方制御が誘発され、そのためタンパク質合成が阻害され、最終的に細菌増殖が減弱される。したがって、アミノアシルｔＲＮＡシンテターゼは、抗菌剤のための潜在的に新規の分子標的となる。阻害剤ムピロシン（イソロイシルｔＲＮＡシンテターゼの阻害剤）は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ感染症およびＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ感染症の処置における局所抗生物質として発売された。ムピロシンは、生物Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓによって生成され、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって販売される商品Ｂａｃｔｒｏｂａｎ（登録商標）中の有効成分として使用される抗菌剤である。
[0010]本出願は、２００６年９月２６日出願の「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｌｏｓｔｉｄｉｕｍ Ｂａｓｅｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」という名称の米国仮特許出願第６０／８２６，９５７号、ならびに全体が参照により本明細書に組み込まれる以下の米国特許出願、２００６年９月２６日出願の「ＥＮＡＮＴＩＯＭＥＲＩＣ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＷＩＴＨ ＡＮＴＩＢＡＣＴＥＲＩＡＬ ＡＣＴＩＶＩＴＹ」という出願第６０／８２６，９４０号ならびに２００７年９月１１日出願の対応している米国非仮特許出願およびＰＣＴ出願、２００６年９月２６日出願の「ＳＵＢＳＴＩＴＵＴＥＤ ＴＨＩＥＮＯＰＹＲＩＤＯＮＥ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＷＩＴＨ ＡＮＴＩＢＡＣＴＥＲＩＡＬ ＡＣＴＩＶＩＴＹ」という出願第６０／８２６，９４５号ならびに２００７年９月１１日出願の対応している米国非仮特許出願およびＰＣＴ出願、ならびに２００６年９月２６日出願の「ＳＵＢＳＴＩＴＵＴＥＤ ＰＨＥＮＹＬＥＴＨＥＲ－ＴＨＩＥＮＯＰＹＲＩＤＯＮＥ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＷＩＴＨ ＡＮＴＩＢＡＣＴＥＲＩＡＬ ＡＣＴＩＶＩＴＹ」という出願第６０／８２６，９５４号ならびに２００７年９月１１日出願の対応している米国非仮特許出願およびＰＣＴ出願、２００３年１２月５日出願の米国特許第６，９４３，１７５号、２００４年２月２７日出願の米国特許第７，０３０，１３７号、ならびに２００３年１２月５日出願の米国特許出願第１０／７２９，４１６号および２００５年９月９日出願の米国特許出願第１１／２２３３２７号で開示された化合物を記載している。上記で参照した出願および特許はそれぞれ、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
[0011]こうした状況を背景に、本発明は開発された。
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ
[0012]Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍは、芽胞形成、嫌気性の、グラム陽性桿菌である。Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属メンバーには、以下の一般的な自由生活細菌ならびにいくつかの重要な病原体が含まれる。すなわち、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（Ｃ）ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃ．ｔｅｔａｎｉ、Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍおよびＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅである。Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓは、土壌に存在する一般的な細菌であり、食中毒およびガス壊疽に関与することが多く、Ｃ．ｔｅｔａｎｉは、破傷風または開口障害（破傷風ワクチンにより先進工業国では大部分が根絶された疾患）における原因病原体であり、Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍは、ボツリヌス中毒症における原因病原体であり、典型的には、土壌または魚に存在し、ならびにＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅは、結腸の重度の感染症に関連している細菌であり、腸内で繁栄する能力を示す一方で、他の細菌は、抗生物質による処置時に除去される。
[0013]本発明の方法および化合物は、これらのＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ細菌感染症のぞれぞれの処置において有効である。しかし、疾患の因果関係におけるその相対的な上昇している有病率のために、本件およびその方法は、自閉症スペクトラム症（ＡＳＤ）、ならびに特に腸内ディスバイオシスによって引き起こされるＡＳＤ、ならびに特にＣｌｏｓｔｒｉｄｉａによって引き起こされるこの症例、ならびに特にＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃ．ｔｅｔａｎｉおよびＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅを含むＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍクラスターＩ、ＩＩおよびＸＩに属するＣｌｏｓｔｒｉｄｉａによって引き起こされるこの症例のために行われる。しかし、本発明の阻害剤は、いずれのＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍに基づく感染症の根絶および処置に有効であることに注意されたい。
[0014]Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ（クラスターＸＩ）によって引き起こされる周知の腸疾患である。Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症は、一群の分泌毒素によって引き起こされるので、感染した宿主の腸内層の極度の炎症をもたらす。クロストリジウム毒素ＡおよびＢ（ＴｃｄＡおよびＴｃｄＢ）は、このようにして可能性のある原因病原体として判明している（Ｌｙｅｒｌｙら、Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．（１９８８）１：１～１８、Ｖｏｔｈら、Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．（２００５）１８：２４７～３６３）。ＴｃｄＡおよびＴｃｄＢは、構造的におよび機能的に、受容体媒介エンドサイトーシスによって腸上皮細胞に侵入し、Ｒａｓスーパーファミリー（Ｒｈｏ、ＲａｃおよびＣｄｃ４２のような）の低分子量ＧＴＰａｓｅのＵＤＰグルコース媒介グルコシル化を触媒するグリコシルトランスフェラーゼに関連している。このＲａｓスーパーファミリーＧＴＰａｓｅのグルコシル化によって、これらの不可逆的な不活性化ならびに結果として生じるアクチン凝縮、細胞円形化、膜ブレブ形成、細胞間のタイトジャンクションの破壊および最終的にアポトーシスによる細胞死がもたらされる。
[0015]Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅのゲノムには、１９．６ｋｂの病原性遺伝子座（ＰａＬｏｃ）にＴｃｄＡおよびＴｃｄＢがコードされている。また、ＴｃｄＣおよびＴｃｄＤもＰａＬｏｃにコードされており、ＴｃｄＡおよびＴｃｄＢ発現の想定される負の調節因子および正の調節因子である。さらに、細胞透過化因子であるＴｃｄＥは、ＰａＬｏｃにコードされており、２つの毒素の放出に関与する因子である。
[0016]ＴｃｄＡおよびＴｃｄＢの他に、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅいくつかの株は、ｃｄｔＡ遺伝子およびｃｄｔＢ遺伝子よってコードされる二成分毒素をコードする。この２つの遺伝子は、ＰａＬｏｃにコードされない。このＣＤＴａ遺伝子およびＣＤＴｂ遺伝子によってコードされるタンパク質は、ＣＤＴｂが受容体媒介エンドサイトーシスを媒介し、ＣＤＴａがそのＡＤＰ－リボシルトランスフェラーゼ活性によってアクチン線維を修飾する二成分毒素を形成する。ＣＤＴａタンパク質およびＣＤＴｂタンパク質は、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓのイオタ毒素の対応している成分と配列が８０％を超えて同一である。
[0017]バンコマイシンは、現在、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに基づく感染症の処置のために、ＦＤＡによって承認されている唯一の抗生物質である。メトロニダゾールも、ＣＤＩにおけるその有効性の初期の報告に従って、臨床診療において広く使用されている。しかし、最近の研究は、相対的に高く、上昇している処置失敗の発生率およびメトロニダゾール療法に続く再発に言及している（Ｐｅｐｉｎら、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．（２００５）４０：１５９１～１５９７）。しかし、バンコマイシンの使用の普及によって、容体が重篤である患者または以前の療法が不成功であった患者のためにバンコマイシンを確保しておくという選択についての懸念が生じている。
[0018]したがって、本発明の一態様は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍに基づく感染症の処置のための新規の療法の開発のために行われる。本発明の化合物および方法は、これらの相互に関係する目的を達成する。
メチオニルｔＲＮＡシンテターゼ
[0019]アミノアシルｔＲＮＡシンテターゼは、新規の抗菌剤の開発の有望なプラットフォームとなる。この酵素は、リボソームがタンパク質合成を行うことができるように、ｔＲＮＡ分子に、これらに対応しているアミノ酸をチャージすることによって、タンパク質合成において重要な役割を果たす。病原体を含む大部分の細菌では、非チャージのｔＲＮＡに対するチャージしたｔＲＮＡの比率が低下することによって、「緊縮応答」と呼ばれる生理的反応が誘発される。緊縮応答によって、ｒＲＮＡおよびｔＲＮＡの下方制御が誘発され、その結果、細菌増殖の減弱がもたらされる。
[0020]メチオニルｔＲＮＡシンテターゼ（ＭｅｔＲＳ）酵素は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍに基づく感染症、特にＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅによって引き起こされる感染症のために行われる処置のための新規のおよび未開発の標的である。ＭｅｔＲＳ酵素の系統発生解析によって、ＭｅｔＲＳ酵素は、Ｉ型クラスまたはＩＩ型クラスのいずれかに分類されることが明らかになり、グラム陽性細菌は一般的にＩ型特性を示す。
[0021]したがって、本発明は、ＭｅｔＲＳ酵素を標的にする。好ましい実施形態では、本発明の阻害剤化合物は、ＭｅｔＲＳ酵素を標的にし、特にＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、ならびにより特には、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃ．ｔｅｔａｎｉおよびＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅによって引き起こされるＡＳＤを含む、ＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍクラスターＩ、ＩＩおよびＸＩに属する細菌によって引き起こされるＡＳＤの処置において有効である。
ＭｅｔＲＳ阻害剤
[0022]本発明は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ由来ＭｅｔＲＳの阻害剤を提供する。一連の例示的な化合物は本発明で提供されるが、ＭｅｔＲＳ酵素を標的とするいずれの阻害剤も本発明の範囲に含まれる。本発明は、ＭｅｔＲＳ酵素を標的とする阻害剤が、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ細菌、ならびに特にＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃ．ｔｅｔａｎｉおよびＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの処置において、非常に強力な抗菌剤であることを教示する。
[0023]Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ由来ＭｅｔＲＳの多くの強力な阻害剤が提供される。これらの化合物は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ感染症、ならびに特にＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃ．ｔｅｔａｎｉおよびＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症の処置において、有効な強力な抗菌剤であると同定されている。
[0024]要するに、本発明の例示的な化合物は、ＩＣ５０、ＭＩＣ９０および動物実験データによって測定されたように、優れた抗Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ活性を示す（実施例２～５を参照されたい）。さらに、本発明の化合物は、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ毒素の増殖および産生を阻害し（実施例６）、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの芽胞形成を減少させる（実施例７）。特に、本発明の例示的な化合物は、ＭｅｔＲＳおよびＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ増殖の驚くほど強力な阻害剤であり、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症を有する動物を処置する能力を示す。ＭｅｔＲＳ阻害剤は、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅおよびＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓに対する良好な活性を有するが、他の「友好的な」腸内の株に対しては限定された活性しか有しない（Ｃｉｔｒｏｎら、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２００９）６３：９７２～９７６）。ＭｅｔＲＳ阻害剤が芽胞形成および毒素産生を阻害する能力は、ＧＩ症状、ならびに場合によっては、遅発性ＡＳＤを含むＡＳＤの発生に関連していることが知られている慢性耳感染症の処置に使用される抗生物質などの子どもにおける広域抗生物質の使用に続く病原性Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種の異常増殖を含む、激増率、再発率および再感染率の減少に有効であることがある。これらの利点の組み合わせは、本発明の方法および化合物の有用性を示す。
[0025]多くの実施形態では、本発明の阻害剤は、式（Ｉ）に示すような全体構造を有する。
Figure 2023554320000002
［式中、
[0026]Ｘは、左側（ＬＨＳ）置換基であり、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基であり、
[0027]Ｚは、右側（ＲＨＳ）置換基であり、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基を有し、
[0028]Ｙは、直鎖に１から６つのメチレン基を有するリンカー基であり、１つまたは複数のメチレン基は１つまたは複数の（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）アルコキシまたは（Ｃ１～６）アルキリデニル置換基を有してもよい］
[0029]リンカーは、
Figure 2023554320000003
２つのアリール基の間で最適な間隔を提供するものが好ましいことに注意されたい（他の同様に間隔があいたリンカーは置換され得ることに注意されたい）。
[0030]一実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩ）に示される
Figure 2023554320000004
［式中、
[0031]Ａｒは、右側（ＲＨＳ）置換基であり、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基を有し、
[0032]Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＣＨ２からなる群より選択され、
[0033]ｎは、１、２または３であり、
[0034]＊は、不斉炭素原子を示し、上式でｎが２または３である場合、＊はＲ立体配置であり、上式でｎが１およびＸがＣＨ２である場合、＊はＲ立体配置であり、上式でｎが１およびＸがＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２からなる群より選択される場合、＊はＳ立体配置であり、
[0035]ｍは、０、１、２、３、または４であり、
[0036]Ｒ１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～６）アルキル（ハロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、または（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルによって場合により置換される）、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ１～６）アルキルチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルカルバモイルならびに複素環より独立に選択される］。
[0037]本発明の好ましい実施形態は、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）のこれらの化合物である
Figure 2023554320000005
［式中、
[0038]Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＣＨ２からなる群より選択され、
[0039]ｎは、１、２または３であり、
[0040]＊は、不斉炭素原子を示し、上式でｎが２または３である場合、＊はＲ立体配置であり、上式でｎが１およびＸがＣＨ２である場合、＊はＲ立体配置であり、上式でｎが１およびＸがＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２からなる群より選択される場合、＊はＳ立体配置であり、
[0041]Ｒ１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～６）アルキル（ハロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、または（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルによって場合により置換される）、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ１～６）アルキルチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルカルバモイルならびに複素環より独立に選択され、
[0042]ｍは、０、１、２、３または４であり、
[0043]ｐは、０、１、２または３であり、
[0044]Ｒ２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～６）アルキル（ハロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、または（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルによって場合により置換される）、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ１～６）アルキルチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルカルバモイルならびに複素環より独立に選択され、
[0045]Ｚ１がＳである場合、Ｚ２およびＺ３はＣＨであり、Ｚ２がＳである場合、Ｚ１およびＺ３はＣＨであり、Ｚ３がＳである場合、Ｚ１およびＺ２はＣＨである］。
[0046]式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の特に好ましい化合物には、以下の、
５－［３－（（Ｒ）（－）－５，７－ジブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレン－１－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－［３－（（Ｒ）（＋）－８－ブロモ－６－クロロ－クロマン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－［３－（（Ｒ）（＋）－６，８－ジブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－［３－（（Ｒ）（＋）－６，８－ジブロモ－クロマン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
２－［３－（（Ｒ）（＋）－６，８－ジブロモ－クロマン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－１Ｈ－キノリン－４－オン；および
５－［３－（（Ｓ）－５，７－ジブロモ－ベンゾフラン－３イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン
が含まれる。
[0047]本発明のいくつかの化合物は、化合物がジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む立体異性体として存在できるように、１つまたは複数のキラル中心を含むことがあることを理解されたい。本発明の実施形態は、ラセミ化合物および鏡像異性体のうちの１つの鏡像体過剰率を有する混合物を含む、このような全ての立体異性体、ならびにその混合物に及ぶ。
[0048]本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する
Figure 2023554320000006
［式中、
[0049]Ｒ１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～６）アルキル（ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノからペルフルオロ（Ｃ１～３）アルキル、カルボキシ、または（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルによって場合により置換される）、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ１～６）アルキルチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルファニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルカルバモイルならびにヘテロシクリルより選択され、
[0050]Ｙは、直鎖に１から６つのメチレン基を有するリンカー基であり、１つまたは複数のメチレン基は１つまたは複数の（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）アルコキシまたは（Ｃ１～６）アルキリデニル置換基を有してもよく、
[0051]Ｒ２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～６）アルキル（ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノからペルフルオロ（Ｃ１～３）アルキル、カルボキシ、または（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルによって場合により置換される）、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ（１～６）アルコキシ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシル、（Ｃ１～６）アルキルチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルファニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルカルバモイルならびにヘテロシクリルより選択され、
[0052]Ｚ１がＳである場合、Ｚ２およびＺ３はＣＨであり、Ｚ２がＳである場合、Ｚ１およびＺ３はＣＨであり、Ｚ３がＳである場合、Ｚ１およびＺ２はＣＨであり、
[0053]Ｘは、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＣＨ２であり、
[0054]ｍは、０または１から４の整数であり、
[0055]ｎは、１、２または３である］。
[0056]式（ＩＩＩ）の好ましい化合物には、以下の、
５－［３－（６，８－ジブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－［３－（６，８－ジブロモ－クロマン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－［３－（８－ブロモ－６－クロロ－クロマン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－［３－（６－クロロ－８－ヨード－クロマン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－［３－（６－ブロモ－８－クロロ－クロマン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－［３－（６－ブロモ－８－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－［３－（８－ブロモ－６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－［３－（８－ブロモ－６－メチルスルファニル－クロマン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；および
５－［３－（６－ブロモ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン
が含まれる。
[0057]本発明の別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物を提供する
Figure 2023554320000007
［式中、
[0058]Ｒ１は、置換および非置換ベンゼン、トルエン、フェノール、アニソール、チアゾール、チアゾリジンおよびピリジンを含むがそれだけに限定されない、アリールおよびヘテロアリール基、アルケン、イミン、ならびに他の同様な置換基からなる群より選択され、
[0059]Ｒ２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～６）アルキル（ハロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、または（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルによって場合により置換される）、（Ｃ１～６）シクロアルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ１～６）アルキルチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルカルバモイルならびにヘテロキシ（ｈｅｔｅｒｏｘｙ）より独立に選択され、
[0060]Ｒ３は、ハロ、（Ｃ１～３）アルキル、（Ｃ２～３）アルケニル、（Ｃ２～３）アルキニルまたは他の同様な置換基より選択され、
[0061]ｎは、１、２または３であり、
[0062]ｍは、０、１、２または３である］。
[0063]式（ＩＶ）の好ましい化合物には、以下の、
５－｛３－［３－ブロモ－５－メチルスルファニル－２－（２－ピリジン－３－イル－エトキシ）－ベンジルアミノ］－プロピルアミノ｝－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－（３－｛３－ブロモ－５－メチルスルファニル－２－［２－（４－メチル－チアゾール－５－イル）－エトキシル］－ベンジルアミノ｝－プロピルアミノ）－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－［３－（３－ブロモ－５－メチルスルファニル－２－フェネチルオキシ－ベンジルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－（３－｛３，５－ジブロモ－２－［２－（４－メチル－チアゾール－５－イル）－エトキシル］－ベンジルアミノ｝－プロピルアミノ）－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－｛３－［３，５－ジブロモ－２－（２－ピリジン－３－イル－エトキシ）－ベンジルアミノ］－プロピルアミノ｝－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－（３－｛３，５－ジブロモ－２－［２－（４，５－ジメチル－チアゾール－２－イル）－エトキシ］－ベンジルアミノ｝－プロピルアミノ）－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－［３－（３，５－ジブロモ－２－フェネチルオキシ－ベンジルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－｛３－［３，５－ジブロモ－２－（３－ピリジン－３－イル－プロポキシ）－ベンジルアミノ］－プロピルアミノ｝－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－（３－｛３，５－ジブロモ－２－［２－（３，４－ジクロロ－フェニル）－エトキシ］－ベンジルアミノ｝－プロピルアミノ）－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－（３－｛３，５－ジブロモ－２－［２－（４－メトキシ－フェニル）－エトキシ］－ベンジルアミノ｝－プロピルアミノ）－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－｛３－［３，５－ジブロモ－２－（２－ｐ－トリル－エトキシ）－ベンジルアミノ］－プロピルアミノ｝－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－３－｛３，５－ジブロモ－２－［２－（フルオロ－フェニル）－エトキシ］－ベンジルアミノ｝－プロピルアミノ）－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
５－（３－｛３，５－ジブロモ－２－［２－（４－クロロ－フェニル）－エトキシ］－ベンジルアミノ｝－プロピルアミノ）－４Ｈチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；および
５－｛３－［３－ブロモ－５－メチルスルファニル－２－（３－ピリジン－３－イル－プロポキシ）－ベンジルアミノ］－プロピルアミノ｝－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン
が含まれる。
[0064]本発明の別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物を提供する
Figure 2023554320000008
［式中、
[0065]Ｒ１は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリール環であり、
[0066]Ｒ２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～６）アルキル（ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノからペルフルオロ（Ｃ１～３）アルキル、カルボキシ、または（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルによって場合により置換される）、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ１～６）アルキルチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルカルバモイルならびにヘテロシクリルより独立に選択され、
[0067]ｍは、０、１、２、または３であり、
[0068]Ｘは、ＣＨ２またはＣＨＲ３であり、上式でＲ３は、（Ｃ１～６）アルキルであるかまたはＲ１のアリールもしくはヘテロアリール環のオルト位に連結して、場合により環原子として酸素または窒素を含む５から７員環を形成し、
[0069]Ｙは、（Ｃ１～３）アルキレンまたは（Ｃ４～６）シクロアルキレンである］
[0070]本発明の別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物を提供する。
Figure 2023554320000009
［式中、
[0071]Ｒ１は、Ｂｒ、場合によりフルオロ置換（Ｃ１～３）アルキル、場合によりフルオロ置換（Ｃ２～３）アルケニル、および（Ｃ２～３）アルキルからなる群より選択され、
[0072]Ｒ２は、ハロゲン、好ましくはＢｒであり、
[0073]Ｒ３は、（Ｃ１～３）アルキル、（Ｃ２～５）アルケニル、（Ｃ２～３）アルキニルからなる群より選択され、
[0074]Ｒ４は、Ｈ、および（Ｃ１～３）アルキルからなる群より選択され、
[0075]Ｙは、（Ｃ１～３）アルキルであり、
[0076]Ａｒは、置換もしくは非置換ヘテロアリールイミジアゾール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｉｍｉｄｉａｚｏｌｅ）、置換もしくは非置換キノロン、置換もしくは非置換ベンズイミダゾール、置換もしくは非置換縮合ヘテロアリールピリドン、置換もしくは非置換縮合アリールピリミドン、または置換もしくは非置換縮合ヘテロアリールピリミドンからなる群より選択される］。
[0077]本発明の別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供する
Figure 2023554320000010
［式中、
[0078]Ｒ１は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリール環であり、
[0079]Ｘは、ＣＨ２またはＣＨＲ３であり、上式でＲ３は、（Ｃ１～６）アルキルであるかまたはＲ１のアリールもしくはヘテロアリール環のオルト位に連結して、場合により環原子として酸素または窒素を含む５から７員環を形成し、
[0080]Ｙは、（Ｃ１～３）アルキレンまたは（Ｃ４～６）シクロアルキレンであり、
[0081]Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、ＮまたはＣＲ４よりそれぞれ独立に選択され、上式でＲ４は、水素またはハロゲン、シアノ、（Ｃ１～６）アルキル、モノ－からペル－フルオロ（Ｃ１～３）アルキル、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ２～６）アルケニル、（Ｃ１～６）アルコキシ、（Ｃ２～６）アルケノキシ、アリール（Ｃ１～６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～６）アルキル、ヒドロキシル、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１～６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル（Ｃ１～６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル（Ｃ１～６）アルコキシ、（Ｃ１～６）アルキルチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）－アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルカルバモイルならびにヘテロシクリルより選択される置換基である］。
[0082]本発明の別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供する
Figure 2023554320000011
［式中、
[0083]ＷはＣＨであり、Ｒ２は５もしくは６員ヘテロアリール環の残基であり、またはＷはＮであり、Ｒ２は５もしくは６員ヘテロアリール環もしくはアリール環の残基であり、このヘテロアリールもしくはアリール環はハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～６）アルキル（ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノからペルフルオロ（Ｃ１～３）アルキル、カルボキシ、もしくは（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルによって場合により置換される）、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ１～６）アルキチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキカルバモイル、ならびにヘテロシクリルより選択される１から３つの置換基によって場合により置換され、
[0084]Ｒ１は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリール環であり、
[0085]Ｘは、ＣＨ２もしくはＣＨＲ３であり、上式でＲ３は、Ｃ（１～６）アルキルであるか、またはＲ３は、オルト位もしくはＲ１のアリールもしくはヘテロアリール環に連結して、場合により環原子として酸素もしくは窒素を含む５から７員環を形成してもよく、
[0086]Ｙは、Ｃ（１～３）アルキレンまたはＣ（４～６）シクロアルキレンである］。
[0087]本発明の別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物を提供する
Figure 2023554320000012
［式中、
[0088]Ｒ１は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリール基であり、
[0089]Ｒ２は、水素、Ｃ（１～６）アルキル、アリール（Ｃ１～４）アルキル、アリール（Ｃ２～４）アルケニルまたはＣ（１～６）アルキルカルボニルであり、
[0090]Ｒ３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～６）アルキル（ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノからペルフルオロ（Ｃ１～３）アルキル、カルボキシ、または（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルによって場合により置換される）、（Ｃ３～７）シクロアルキ、（Ｃ１～６）アルコキシ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ１～６）アルキチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキカルバモイルならびにヘテロシクリルより選択され、
[0091]ｍは、０または１から３の整数であり、
[0092]Ｘは、ＣＨＲ４であり、上式中Ｒ４は、水素、Ｃ（１～６）アルキルもしくはアリール、Ｃ（２～４）アルキレン、Ｃ（３～４）アルケニレンまたはＣＯであり、
[0093]Ｙは、直鎖に２から６つのメチレン基を有するリンカー基であり、１つまたは複数のメチレン基は１つまたは複数のＣ（１～６）アルキル、Ｃ（１～６）アルコキシまたはＣ（１～６）アルキリデニル置換基を有してもよく、鎖１，２－または１，３－炭素原子は、Ｃ（２～３）アルキエン（ａｌｋｙｅｎｅ）またはＣ３アルケニレン架橋によって連結されてもよく、
[0094]Ｒ１およびＸまたはＲ１およびＲ２は、ポリメチレン鎖によって連結され５から７員環を形成し、Ｃ（１～６）アルキルによって場合により置換されてもよく、
[0095]ＸおよびＲ２、ＸおよびＹまたはＹおよびＲ２は、ポリメチレン鎖によって連結され４から７員環を形成し、Ｃ（１～６）アルキルによって場合により置換されてもよく、
[0096]Ｚは、ＮＨまたはＯである］。
[0097]最後に、本発明の別の実施形態は、式（Ｘ）の化合物を提供する
Figure 2023554320000013
［式中、
[0098]Ｒ１は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリール環であり、
[0099]Ｒ２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１～６）アルキル（ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノからペルフルオロ（Ｃ１～３）アルキル、カルボキシ、または（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルによって場合により置換される）、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ１～６）アルキルチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルカルバモイル、ならびにヘテロシクリルより選択される１から３つの置換基によって場合により置換された５または６員ヘテロアリール環の残基であり、
[00100]Ｘは、ＣＨ２もしくはＣＨＲ３であり、上式でＲ３は、（Ｃ１～６）アルキルであるか、またはＲ１のアリールもしくはヘテロアリール環のオルト位に連結して、場合により環原子として酸素もしくは窒素を含む５から７員環を形成し、
[00101]Ｙは、Ｃ（１～３）アルキレンまたはＣ（４～６）シクロアルキレンである］。
[00102]本発明の化合物はまた、式（Ｉ）～（Ｘ）に示すこの化合物の塩とすることもできる。塩は、無機酸および有機酸から形成することが可能である。式（Ｉ）～（Ｘ）の化合物の薬学的に許容される塩を形成することができる適切な無機酸および有機酸の代表的な例には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、ビスメチレン－サリチル酸（ｂｉｓｍｅｔｈｙｌｅｎｅ－ｓａｌｉｃｙｌｉｃ）、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、パラアミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸が含まれる。
[00103]本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語および「アルコキシ」などの類似の用語には、全ての直鎖および分岐異性体が含まれる。その代表的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチルおよびｎ－ヘキシルが含まれる。
[00104]本明細書で使用される場合、「アルケニル」および「アルキニル」という用語には、全ての直鎖および分岐異性体が含まれる。その代表的な例には、ビニル、エチニルおよび１－プロピニルが含まれる。
[00105]アルキルおよびアルケニル基の好ましい置換基には、例えば、および特に定義されない限り、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルカルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノ、アシルアミノ、ウレイド、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルアミノ、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニルアミノ、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、（Ｃ１～６）アルコキシ、アシルオキシ、オキソ、アシル、２－チエノイル、（Ｃ１～６）アルキルチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノ、（Ｃ１～６）アルコキシイミノ、ヒドラジノ、ヒドラゾノ、ベンゾヒドロキシモイル、グアニジノ、アミジノおよびイミノアルキルアミノが含まれる。
[00106]本明細書で使用される場合、「アリール」という用語には、特に定義されない限り、５つまでの、好ましくは３つまでの置換基によって場合により置換されたフェニルまたはナフチルが含まれる。
[00107]置換される場合、アリール基は３つまでの置換基を有してもよい。アリール基の好ましい置換基には、例えば、および特に定義されない限り、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１～６）アルキル、モノからペルフルオロ（Ｃ１～３）アルキル、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ２～６）アルケニル、（Ｃ１～６）アルコキシ、（Ｃ２～６）アルケノキシ、アリール（Ｃ１～６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１～６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル（Ｃ１～６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル（Ｃ１～６）アルコキシ、（Ｃ１～６）アルキルチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルカルバモイル、ならびにヘテロシクリルが含まれる。
[00108]本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語には、環に、酸素、窒素および硫黄より選択される４つまでのヘテロ原子を含む単環または縮合環が含まれる。好ましくは、ヘテロアリール環は、４から７つ、好ましくは５から６つの環原子を含む。縮合ヘテロアリール環系には、炭素環が含まれてもよく、１つの複素環を含みさえすればよい。
[00109]本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語には、環に、酸素、窒素および硫黄より選択される４つまでのヘテロ原子を含む芳香族および非芳香族単環または縮合環が含まれる。適切には、複素環は、４から７つ、好ましくは５から６つの環原子を含む。縮合複素環系には、炭素環が含まれてもよく、１つの複素環を含みさえすればよい。
[00110]置換される場合、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、３つまでの置換基を有してもよい。好ましいこのような置換基には、アリール基について前述したのもの、ならびにオキソが含まれる。
[00111]本明細書で使用される場合、「ハロゲン」および「ハロ」という用語には、それぞれ、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素、ならびにフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
[00112]本明細書の化合物は、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも５０％純粋、適切には少なくとも６０％純粋、有利には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％純粋、より好ましくは少なくとも９５％純粋、特に少なくとも９８％純粋で適切に提供される。全ての割合は、重量／重量を基準にして算出される。本発明による化合物の全ての純粋ではないまたはさほど純粋ではない形態は、例えば、薬学的使用に適切な、同じ化合物のまたは関連化合物（例えば、対応する誘導体）のより純粋な形態の調製において使用されてもよい。
[00113]式（Ｉ）～（Ｘ）を有する化合物のそれぞれは、ＭｅｔＲＳの強力な阻害剤であり、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍに基づく感染症に対して、特にＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに基づく感染症に対して強力な抗菌活性を示した。さらに、本発明の化合物は、細菌ＭｅｔＲＳに特異的であり、哺乳類ＭｅｔＲＳに対して活性をほとんどまたは全く示さず、抗菌剤として使用するための良好な特徴を示す。
[00114]本発明の文脈において、「本発明の化合物」とは、ＩＣ５０＜６４μＭ、ＭＩＣ９０≦１６μｇ／ｍＬ、またはｉｎ ｖｉｖｏのＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症環境における生存期間の延長を持つ活性を有するいずれの化合物を指す。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）に示すような構造を有し、より好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩ）～（Ｘ）に示す構造または本明細書に組み込まれている参照文献のうちの１つに記載されている化合物のうちの１つの構造を有する。
[00115]本発明の化合物は、米国特許第６，９４３，１７５号、米国特許第７，９７３，０５０号、米国特許第７，９９４，１９２号、米国特許第８，６９７，７２０号に記載されている方法、または参照によって組み込まれている参照文献のうち１つに記載されている方法によって調製することができる。
[00116]第１ｂ相臨床試験の反復用量漸増試験における健常被験者の腸内フローラの主要な門へのＣＲＳ３１２３の影響を示す図である。
自閉症スペクトラム症処置のための方法
[00117]本発明の化合物（参照により本明細書に列挙または組み込まれている）は、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃ．ｔｅｔａｎｉ、Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍおよびＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅなどのＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ細菌に対して活性がある。好ましい態様では、本発明の化合物は、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓおよびＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに対して特に活性があり、これらの細菌の抗生物質耐性株に関連して使用することができる。
[00118]したがって、本発明は、哺乳動物および一部の実施形態ではヒトにおけるＡＳＤを処置する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の本発明の化合物を、このような療法を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。化合物の治療的有効量とは、医療専門家（医師、看護師、医師助手、獣医師などを含む）によって処置されている哺乳動物において、生物学的反応または医学的反応を誘発するであろう量である。哺乳動物という用語は、ヒト、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、家禽、イヌ、ネコ、ウマなどの家畜および家畜化した動物を含む、哺乳綱のいずれの温血動物を指すことに注意されたい。
[00119]本発明の別の態様では、哺乳動物におけるＡＳＤを処置するための方法が提供され、この方法は、予防的有効量の本発明の化合物を、このような療法を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。本発明の化合物の予防的有効量とは、ＡＳＤを有する哺乳動物の苦痛を予防もしくは阻害し、または苦痛を軽減するであろう量である。
[00120]本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体および賦形剤と一緒に式（Ｉ）の化合物を含み、より好ましい実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物を含む。
[00121]本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に本発明の２つ以上の化合物の組み合わせを含む医薬組成物をさらに提供する。例えば、本発明の医薬組成物は、担体または賦形剤と併せて、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を含むことができる。さらに、本発明の医薬組成物は、他の周知の抗生物質製剤、例えば、バンコマイシンまたはメトロニダゾールを含むことができる。さらに、本発明の医薬組成物は、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃ．ｔｅｔａｎｉおよびＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅによって産生される毒素を含む、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ細菌によって産生される毒素に結合する薬剤などの他の周知の薬剤を含むことができる。
[00122]本発明は、哺乳動物における、特にヒトにおけるおよび家畜化した哺乳動物におけるＡＳＤを処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、または本発明による組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
[00123]本発明は、ＡＳＤの処置において使用するための医薬組成物の調製における本発明の化合物の使用をさらに提供する。
[00124]本発明による化合物および組成物は、他の抗生物質との類推によって、ヒトおよび獣医学的薬剤において使用するための、いずれの好都合な方法で投与するために製剤化され得る。
[00125]本発明による化合物および組成物は、いずれの経路、例えば、経口、局所、非経口、または直腸によって投与するために製剤化され得る。組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、薬用キャンディー、クリーム、坐薬、シロップ剤、または経口使用のために、もしくは注射もしくは点滴による非経口投与のための無菌の形態に製剤化することが可能である液体製剤、例えば、溶液もしくは懸濁剤の形態に作られ得る。
[00126]経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位剤形であってもよく、例えば結合剤、例えばシロップ剤、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン、充填剤、例えばラクトース、スクロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン、錠剤化滑沢剤（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ）、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、ならびに薬学的に許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含む、従来の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の薬務で周知の方法によって被覆されてもよい。
[00127]経口液体製剤は、例えば水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤、溶液、乳剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤の形態であってもよく、または使用前に水もしくは別の適切なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤は、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア、非水性ビヒクル（食用脂を含み得る）、例えばアーモンドオイル、油性エステル（例えば、グリセリン）、プロピレングリコール、またはエチルアルコール、保存剤、例えばパラオキシ安息香酸メチルもしくはパラオキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、ならびに所望により、従来の香味剤および着色剤を含む、従来の添加剤を含有してもよい。
[00128]局所投与を目的とする本発明による組成物は、例えば軟膏、クリーム、ローション剤、眼軟膏、点眼薬、点耳薬、浸透性の包帯材、およびエアロゾルの形態であってよく、例えば保存剤、薬物透過を補助する溶媒、ならびに軟膏、ゲル、およびクリーム中の皮膚軟化剤を含む、適切な従来の添加剤を含有してもよい。このような局所製剤はまた、適合する従来の担体、例えばクリーム基剤または軟膏基剤、およびローション剤のためのエタノールまたはオレイルアルコールも含有してもよい。このような担体は、製剤の重量の約１％から約９８％までの割合を占めてよく、より一般的には、担体は、製剤の重量の約８０％までの割合を占めるであろう。
[00129]本発明による組成物は、坐薬として製剤化されてもよく、この坐薬は、従来の坐薬基剤、例えばココアバターまたは他のグリセリドを含有してもよい。
[00130]非経口投与を目的とする本発明による組成物は、好都合に液体単位剤形中にあってもよく、この液体単位剤形は、化合物および無菌のビヒクルを利用して調製されてもよいが、水が好ましい。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁されてもまたは溶解されてもいずれでもよい。溶液を調製する際、化合物は、注射用の水の中に溶解されてもよく、適切なバイアルまたはアンプル内に充填される前に濾過滅菌されてもよく、ついでこれらは密封される。有利には、例えば局所麻酔薬、保存剤、および緩衝剤を含む、従来の添加剤は、ビヒクル中に溶解することができる。溶液の安定性を高めるために、組成物は、バイアルに充填された後凍結されてもよく、真空下で水を取り除いてもよく、ついで得られた凍結乾燥粉末をバイアルに密封してもよく、使用前に液体を再構成するために注射用の水の付随バイアルを供給してもよい。化合物が溶解ではなくビヒクル中に懸濁されることおよび滅菌が濾過によって達成され得ないことを除いて、非経口懸濁剤は、実質的に同じ方法で調製されてもよい。代わりに、化合物は、無菌ビヒクル中に懸濁される前に、エチレンオキシドへ曝露することによって滅菌されてもよい。有利には、化合物の均一な分布を促進するために、このような懸濁剤中には、界面活性剤または湿潤剤が含まれる。
[00131]本発明による化合物または組成物は、ＡＳＤを処置するために有効な量または予防的な量で、患者に適切に投与され得る。
[00132]本発明による組成物は、投与の方法に応じて、本発明による化合物を０．１重量％、好ましくは１０から６０重量％（組成物の全重量に基づいて）適切に含有してもよい。
[00133]本発明による化合物は、１．０から１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量で患者に適切に投与され得る。成人（およそ７０ｋｇ体重の）に関しては、本発明による化合物を５０から３０００ｍｇ、例えば約１５００ｍｇ毎日投与してもよい。適切には、成人のための投与量は１日あたり２から４０ｍｇ／ｋｇである。しかし、通常の臨床診療に従って、より高いまたはより低い投与量を使用してもよい。
[00134]本発明による組成物が単位剤形で提供される場合、各単位用量は、本発明による化合物を２５から１０００ｍｇ、好ましくは５０から５００ｍｇ適切に含んでもよい。
パックおよびキット
[00135]本発明はまた、本発明の化合物の１つまたは複数を有する１つまたは複数の容器を含む医薬パックまたは医薬キットも提供する。さらに、パックまたはキットは、使用説明書および製品の製造、使用または販売を規制する行政機関によるいずれの適切な通知を含むことができる。本発明のパックおよびキットは、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍに基づく感染症の処置において有効な他の生物学的薬剤を含むことができることも想定される。
[00136]以下の実施例は、例示目的のみに提供され、本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。
実施例１：本発明の化合物は、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅおよびＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓに対して強力な抗菌活性を有する
[00137]ＭｅｔＲＳ阻害剤化合物を、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅおよびＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ増殖を阻害するこれらの能力に関してもアッセイした。ＭＩＣ９０（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの９０％の増殖を阻害するのに必要とされる最小発育阻止濃度）を、ＣＬＳＩによる標準的な寒天ベースのアッセイを使用して測定した。
[00138]生物：全ての化合物を、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅおよびＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓの非反復臨床分離株のコレクションに対する抗菌活性に関して試験した。生物は、２０％グリセロールを補充したＢｒｕｃｅｌｌａブロス中で冷凍保存した。生物を冷凍庫から回収し、ＣＤＣ寒天上で２回継代培養し、純度および増殖を確実にした。プレートを、嫌気状態下で、少なくとも２４時間インキュベートした。細菌集落を形態に関して調査した。すなわち、黄色、すりガラスのような質感（ｇｒｏｕｎｄ ｇｌａｓｓ ｔｅｘｔｕｒｅ）および特徴的な匂いである。試験した対照生物は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、ＡＴＣＣ ２５２８５であった。
[00139]抗菌薬感受性試験：抗菌薬感受性試験を、ＣＬＳＩガイドライン（ＣＬＳＩ、Ｍ１１－Ａ２）に従ってビタミンＫ１、へミンおよび５％ヒツジ溶解血（ｌａｋｅｄ ｓｈｅｅｐ ｂｌｏｏｄ）を補充したＢｒｕｃｅｌｌａ寒天上で寒天希釈法によって行った。試験化合物を、連続的に希釈し、融解した補充Ｂｒｕｃｅｌｌａ寒天に添加した。各抗菌性プレートシリーズ（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｌａｔｅ ｓｅｒｉｅｓ）の接種前および後に、薬物を含まないプレートに接種し、増殖対照として使用した。２組の薬物プレートの後、嫌気性／好気性増殖対照を、薬物を含まないプレート上で行った。細菌集団を、Ｂｒｕｃｅｌｌａブロスに懸濁し、０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準の濁度と等しい濁度にして、１０５ＣＦＵ／スポットを送達するＳｔｅｅｒｓレプリケーターを用いてプレートに適用した。プレートを、結果を読み取る前に、嫌気状態下で、３５℃で２４時間インキュベートした。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、増殖を完全に阻害したか、または薬物を含まない増殖対照のものと比較して、増殖の出現の顕著な減少を引き起こした濃度であった。
[00140]結果：この研究で試験した全ての生物に関して、ＭｅｔＲＳ阻害剤化合物のＭＩＣ９０は、０．２５から＞３２μｇ／ｍｌの範囲であった（Ｃｉｔｒｏｎら（２００９）上記参照）。この結果は、代表的なＭｅｔＲＳ阻害剤ＣＲＳ３１２３（以前にＲＥＰ３１２３と名付けられた、Ｃｉｔｒｏｎら（２００９）上記参照）に関して、典型的にはおよそ０．５μｇ／ｍｌ、および０．１μｇ／ｍｌのＭＩＣ９０値の、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに対する本発明の化合物の強力な活性を示す。同様に、ＣＲ３１２３は、０．２５μｇ／ｍｌのＭＩＣ９０値の、Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓに対する強力な活性を示した（Ｃｉｔｒｏｎら（２００９）上記参照）。さらに、ＩＣ５０データは、本発明の化合物がＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに特異的であり、哺乳類ＭｅｔＲＳに対して活性をほとんどまたは全く示さないことを示した。ＭｅｔＲＳ阻害剤化合物は、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅおよびグラム陽性細菌に対して強力な活性を示す一方で、正常腸内フローラを温存する。この文脈では、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属のメンバーが強いＭｅｔＲＳ配列相同性を示すことに注意することは適切である（米国特許第８，６５８，６７０号）。
実施例２：動物モデルへの効果
[00141]本発明者らは、以前に、ＣＲＳ３１２３が、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染ハムスターモデルにおいて活性であることを示した（Ｏｃｈｓｎｅｒら、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２００９）６３：９６４～７１）。ＡＳＤの動物モデルも開発してきた。多くのＡＳＤモデルは、シナプス機能に関連している特異的遺伝子が破壊されたマウスを利用する（Ｓｈｉｎｏｄａら、Ｅｘｐ．Ａｎｉｍ．（２０１３）６２：７１～７８）。このようなモデルは、自閉症における特異的遺伝子の役割を測定するのに有効であるが、自閉症の遺伝的な根拠は理解されているとは言い難いので、このモデルの一般有用性には疑問の余地がある。環境要因によって引き起こされ得るＡＳＤに関して、より適切なモデルは、母体免疫活性化（ＭＩＡ）モデルであり、このモデルは、妊娠中の感染が出生児の自閉症の危険の増加に関連しているという疫学的観察に基づいて開発された。このモデルでは、妊娠中の雌親を、ポリイノシンポリシジン酸またはポリ（Ｉ：Ｃ）の腹腔内注射によって処置し、これは、ウイルス感染をシミュレートする形で、ｔｏｌｌ様受容体３（ＴＬＲ３）経路によって自然免疫応答を活性化することが知られている２本鎖ＲＮＡ模倣物である。出生児は、ヒトにおけるＡＳＤと同様の行動異常、コミュニケーション異常および不安様異常を示す。ＭＩＡモデルは、ＭＩＡマウスが、自閉症の子どもに典型的に観察される腸透過性ならびにディスバイオシスの上昇を示すことを実証するために近年使用されてきた。原理証明実験では、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ（Ｂｕｆｆｉｎｇｔｏｎら、Ｃｅｌｌ（２０１６）１６５：１７６２～７５）またはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ（Ｈｓｉａｏら、（２０１３）、上記参照）の経口送達などの特定の処置による腸内フローラの部分的な回復によって、ＭＩＡマウスにおける一部のＡＳＤ症状が軽減されることが示されている。この文脈では、本発明者らは、反復投与第１ｂ相臨床試験において、健常被験者に経口送達されるＣＲＳ３１２３は（下記参照）、２００ｍｇＢＩＤ用量で正常フローラの組成物に対して最小の効果を示し、これは、正常腸内フローラの大部分の構成成分に対するその狭域および限定された活性と一致していることに注意する。４００ｍｇＢＩＤ用量で、特に６００ｍｇＢＩＤ用量で、ＣＲＳ３１２３は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓの割合の上昇を示し、このうちＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓが主要なメンバーのうちの１つである。Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓは、ＭＩＡモデルにおける自閉症症状の重症度を軽減できることを示しているので（Ｈｓｉａｏら、（２０１３）上記参照）、ＣＲＳ３１２３による、ならびに本明細書に記載されている他のＭｅｔＲＳ阻害剤によるＭＩＡマウスの処置は、同様に有効であることが予想される。
実施例３：健常ヒト被験者における第１相臨床試験の安全性および忍容性
単一用量漸増試験第１ａ相試験
[00142]ＣＲＳ３１２３を、アメリカ国立アレルギー・感染症研究所（ＤＭＩＤ １０－０００８）の微生物感染症局（ＤＭＩＤ）から資金提供を受けた「成人健常者に経口投与したＣＲＳ３１２３の安全性および薬物動態を測定するためのランダム化、二重盲検、プラセボ対照、単一用量漸増試験第１ａ相試験」という名称の最初のヒト第１相試験において評価した。この試験は、Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで行った。この試験の主目的は、健常な絶食被験者への単回経口投与に続くＣＲＳ３１２３の用量漸増の安全性および忍容性を測定することであった。副次的目的は、単回経口投与の後のＣＲＳ３１２３の血漿ＰＫ特性を評価することであった。１８から４５歳の４０人の健常男性および女性被験者を、以下の、１００、２００、４００、８００および１２００ｍｇの用量レベルで、ランダムに５つのコホートに分けた。コホートあたり、６人の被験者にＣＲＳ３１２３を与え、２人にプラセボを与えた。
[00143]ＣＲＳ３１２３の低いが検出可能な割合が、調査した用量のそれぞれで、吸収されたように見えた。溶出ピークの質量スペクトル解析に基づいて、ＣＲＳ３１２３は、グルクロン酸抱合によって体内で代謝されたように見えた。主要な溶出ピークにおける２つの代謝物の存在により、親化合物の排出を測定することができなかった。一部の親薬物およびその代謝物は、尿中に排出された。全身曝露は、用量に比例しているように見えなかったが、この観察は、主要ピークを含む複数の要素によって影響を受けた可能性がある。代謝物の解析標準がない中で、データは、親化合物の代謝時の３つのグルクロニド種の産生を示唆する。
[00144]同様の割合のＣＲＳ３１２３で処置した被験者（９３．３％）およびプラセボで処置した被験者（９０．０％）が、処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した。また、コホートあたりのおよびコホートにわたってＣＲＳ３１２３で処置した被験者に、ＴＥＡＥの同様の発生頻度があった。ＣＲＳ３１２３で処置した被験者に認められた死亡例、ＳＡＥ、または重度のもしくは致死的なＴＥＡＥはなかった。ＣＲＳ３１２３コホートにおけるＴＥＡＥを有する被験者の割合は、研究薬物の用量と相関しなかった。
[00145]ＣＲＳ３１２３で処置した被験者（組み合わせた）に関して、最も高い発生頻度（≧５％）のＴＥＡＥは、ヘモグロビンの減少（２３．３％）、頭痛（２０．０％）、異常な尿検査（２０．０％）、および尿中白血球エステラーゼ陽性（１６．７％）であった。ＣＲＳ３１２３で処置した被験者およびプラセボで処置した被験者の両方で報告されたＴＥＡＥの大半を、軽度（全体で９２．６％）として分類した。中程度のＴＥＡＥが、ＣＲＳ３１２３で処置した被験者の７．４％対プラセボで処置した被験者の３．７％で報告された。さらに、プラセボで処置した被験者１人に、処置なしで回復するグレード３のタンパク尿である重度のＴＥＡＥが１つあった。このＴＥＡＥの発生率は、研究薬物の用量に相関しなかった。ＣＲＳ３１２３で処置した被験者において、重度のＴＥＡＥはなかった。ＣＲＳ３１２３で処置した被験者およびプラセボで処置した被験者の両方で報告されたＴＥＡＥのおよそ半数が、研究薬物に関連していた。ＣＲＳ３１２３処置に関連しているＴＥＡＥに関して、発生率の最も高い割合（組み合わせた）は、頭痛（２０．０％）、ヘモグロビンの減少（１６．７％）、異常な尿検査（１６．７％）、および血中カルシウムの減少（１３．３％）であった。プラセボ処置に関連しているＴＥＡＥに関して（組み合わせた）、分布の最も高い割合は、異常な尿検査（２０％）であった。
[00146]この第１相試験の結果は、健常成人被験者の群で試験した漸増単回用量でのＣＲＳ３１２３の安全性および忍容性を実証する。可能性のある代謝物の測定のための解析標準が存在しない一方で、データは、ＣＲＳ３１２３の代謝時の３つのグルクロニド種の産生を示唆する。概して、ＣＲＳ３１２３は、この単回用量試験において安全であり十分に忍容された。
反復用量漸増試験第１ｂ相試験
[00147]「成人健常者に経口投与したＣＲＳ３１２３の安全性および薬物動態を測定するためのランダム化、二重盲検、プラセボ対照、反復用量漸増試験第１相試験」という名称の、ＣＲＳ３１２３の反復用量漸増試験第１相試験も、ＤＭＩＤから資金提供を受けた（プロトコル番号１０－０００９）。この試験は、Ｏｖｅｒｌａｎｄ Ｐａｒｋ、ＫＳのＱｕｉｎｔｉｌｅｓ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｓｅｒｖｉｃｅｓで行った。この試験の主目的は、健常被験者に１０日間１日２回投与したＣＲＳ３１２３の用量漸増の安全性および忍容性を測定することであった。副次的目的は、反復経口投与の後のＣＲＳ３１２３の血漿薬物動態特性を測定することであった。探索的評価項目は、ＣＲＳ３１２３の糞便マイクロバイオームに対する効果の評価であった。１８から４５歳の３０人の健常男性および女性被験者を３つの用量漸増コホートにランダムに分け、コホートＡ、ＢおよびＣについて、それぞれ１０日間１日２回の２００、４００、６００ｍｇであった。
[00148]ＣＲＳ３１２３の単回投与に続いて、Ｔｍａｘ中央値は、３つの用量群にわたって２．００時間から３．００時間の範囲であり、幾何平均ｔ１／２は、３つの用量群にわたって３．０１時間から３．５３時間の範囲であった。ＣＲＳ３１２３の１０日間１日２回の投与に続いて、Ｔｍａｘ，ｓｓ中央値は、３つの用量群にわたって１．００時間から２．００時間の範囲であり、幾何平均ｔ１／２，ｓｓは、３つのＣＲＳ３１２３用量群にわたって４．７１時間から６．３２時間の範囲であった。１０日間反復１日２回投与に続いて、ＣＲＳ３１２３の最小の蓄積があった。試験した用量範囲にわたって、幾何平均ＲＡＵＣは、１．１３から１．６１の範囲であり、幾何平均ＲＣｍａｘは、１．１２から１．３４の範囲であった。この発見は、１２時間の投与間隔で関連付けられる反復投与に続いて観察された相対的に短いｔ１／２，ｓｓと一致している。１日目に観察されたＣｍａｘ、およびＡＵＣ０～１２、ならびに１０日目に観察されたＣｍａｘ，ｓｓおよびＡＵＣ０～τに基づくＣＲＳ３１２３への曝露の増加は用量に関連していたが、試験した用量範囲にわたった用量の増加に比例するよりも少なかった。ＣＲＳ３１２３の単回用量投与および反復用量投与に続いて、未変化のＣＲＳ３１２３の大部分はＧＩ管中に保持され、糞便中に排出された一方で、グルクロニド抱合体としてのＣＲＳ３１２３の腎排出は最小で、投与された用量の２％未満を占めた。
[00149]反復用量漸増として投与されたＣＲＳ３１２３は、報告される死亡例、他のＳＡＥ、または重度のＴＥＡＥなく、一般に安全であり十分に忍容された。ＴＥＡＥにより試験から脱退させた被験者はいなかった。全身、バイタルサインまたは検査所見のＴＥＡＥに傾向はなかった。試験において報告されたＴＥＡＥの大部分は、軽度の重症度のものであった。ＱＴｃＦ間隔の延長または他のＥＣＧ間隔もしくは形態に、いずれの臨床的に有意な変化もなかった。
[00150]予備的なマイクロバイオームデータは、正常腸内フローラの最も主要なクラスが、ＣＲＳ３１２３処置の時に最小の撹乱を経験したことを示唆する（図１）。２００ｍｇＢＩＤ用量は、処置レジメンからプラセボにわたって同様であるように見える。どの門もいずれの用量で失われない一方で、２つの最高用量（４００ｍｇおよび６００ｍｇＢＩＤ）で、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓがＭＩＡマウスにおける自閉症症状を軽減することを示しているので、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓの割合の上昇は注目すべきである（Ｈｓｉａｏら、（２０１３）上記参照）。
[00151]本発明を、多くの実施形態を参照して具体的に示し記載したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に開示する様々な実施形態に対して形態および詳細の変更をしてもよく、本明細書に開示する様々な実施形態は、特許請求の範囲を限定するものとして働くことを意図したものではないことが当業者によって理解されるであろう。

Claims (32)

  1. 哺乳動物における自閉症スペクトラム症（ＡＳＤ）の少なくとも１つの症状を処置し、または実質的に改善する方法であって、有効量のＭｅｔＲＳ阻害剤化合物を哺乳動物に投与するステップを含む方法。
  2. ＡＳＤがＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ感染症に関連している、請求項１に記載の方法。
  3. ＭｅｔＲＳ阻害剤が式（Ｉ）
    Figure 2023554320000014
     ［式中、
    Ｘは、左側（ＬＨＳ）置換基であり、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基であり、
    Ｚは、右側（ＲＨＳ）置換基であり、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基を有し、
    Ｙは、直鎖に１から６つのメチレン基を有するリンカー基であり、１つまたは複数のメチレン基は１つまたは複数の（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）アルコキシまたは（Ｃ１～６）アルキリデニル置換基を有してもよい］
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  4. ＭｅｔＲＳ阻害剤が式（ＩＩ）
    Figure 2023554320000015
     ［式中、
    Ａｒは、右側（ＲＨＳ）置換基であり、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基を有し、
    Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＣＨ２からなる群より選択され、
    ｎは、１、２または３であり、
    ＊は、不斉炭素原子を示し、ｎが２または３である場合、＊はＲ立体配置であり、ｎが１およびＸがＣＨ２である場合、＊はＲ立体配置であり、ｎが１およびＸがＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２からなる群より選択される場合、＊はＳ立体配置であり、
    ｍは、０、１、２、３、または４であり、
    Ｒ１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～６）アルキル（ハロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、または（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい）、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ１～６）アルキルチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルカルバモイルならびに複素環より独立に選択される］
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  5. ＭｅｔＲＳ阻害剤が式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
    Figure 2023554320000016
     ［式中、
    ｐは、０、１、２または３であり、
    Ｒ２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～６）アルキル（ハロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、または（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい）、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ１～６）アルキルチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルカルバモイルならびに複素環より独立に選択され、
    Ｚ１がＳである場合、Ｚ２およびＺ３はＣＨであり、Ｚ２がＳである場合、Ｚ１およびＺ３はＣＨであり、Ｚ３がＳである場合、Ｚ１およびＺ２はＣＨである］
    の化合物によってさらに表される、請求項４に記載の方法。
  6. ＭｅｔＲＳ阻害剤が以下
    ５－［３－（（Ｒ）（－）－５，７－ジブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレン－１－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－［３－（（Ｒ）（＋）－８－ブロモ－６－クロロ－クロマン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－［３－（（Ｒ）（＋）－６，８－ジブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－［３－（（Ｒ）（＋）－６，８－ジブロモ－クロマン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ２－［３－（（Ｒ）（＋）－６，８－ジブロモ－クロマン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－１Ｈ－キノリン－４－オン；および
    ５－［３－（（Ｓ）－５，７－ジブロモ－ベンゾフラン－３イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン
    からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
  7. ＭｅｔＲＳ阻害剤が式（ＩＩＩ）
    Figure 2023554320000017
     ［式中、
    Ｒ１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～６）アルキル（ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノからペルフルオロ（Ｃ１～３）アルキル、カルボキシ、または（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい）、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシル、（Ｃ１～６）アルキルチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルファニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルカルバモイルならびにヘテロシクリルより選択され、
    Ｙは、直鎖に１から６つのメチレン基を有するリンカー基であり、１つまたは複数のメチレン基は１つまたは複数の（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）アルコキシまたは（Ｃ１～６）アルキリデニル置換基を有してもよく、
    Ｒ２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～６）アルキル（ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノからペルフルオロ（Ｃ１～３）アルキル、カルボキシ、または（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい）、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシル、（Ｃ１～６）アルキルチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルファニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルカルバモイルならびにヘテロシクリルより選択され、
    Ｚ１がＳである場合、Ｚ２およびＺ３はＣＨであり、Ｚ２がＳである場合、Ｚ１およびＺ３はＣＨであり、Ｚ３がＳである場合、Ｚ１およびＺ２はＣＨであり、
    Ｘは、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＣＨ２であり、
    ｍは、０または１から４の整数であり、
    ｎは、１、２または３である］
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  8. ＭｅｔＲＳ阻害剤が以下
    ５－［３－（６，８－ジブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－［３－（６，８－ジブロモ－クロマン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－［３－（８－ブロモ－６－クロロ－クロマン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－［３－（６－クロロ－８－ヨード－クロマン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－［３－（６－ブロモ－８－クロロ－クロマン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－［３－（６－ブロモ－８－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－［３－（８－ブロモ－６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－［３－（８－ブロモ－６－メチルスルファニル－クロマン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；および
    ５－［３－（６－ブロモ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリン－４－イルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
  9. ＭｅｔＲＳ阻害剤が式（ＩＶ）
    Figure 2023554320000018
     ［式中、
    Ｒ１は、限定されないが、置換および非置換ベンゼン、トルエン、フェノール、アニソール、チアゾール、チアゾリジンおよびピリジンを含む、アリールおよびヘテロアリール基、アルケン、イミン、ならびに他の同様な置換基からなる群より選択され、
    Ｒ２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～６）アルキル（ハロ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、または（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい）、（Ｃ１～６）シクロアルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ１～６）アルキルチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルカルバモイルならびにヘテロキシより独立に選択され、
    Ｒ３は、ハロ、（Ｃ１～３）アルキル、（Ｃ２～３）アルケニル、（Ｃ２～３）アルキニルまたは他の同様な置換基より選択され、
    ｎは、１、２または３であり、
    ｍは、０、１、２または３である］
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  10. ＭｅｔＲＳ阻害剤が以下
    ５－｛３－［３－ブロモ－５－メチルスルファニル－２－（２－ピリジン－３－イル－エトキシ）－ベンジルアミノ］－プロピルアミノ｝－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－（３－｛３－ブロモ－５－メチルスルファニル－２－［２－（４－メチル－チアゾール－５－イル）－エトキシル］－ベンジルアミノ｝－プロピルアミノ）－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－［３－（３－ブロモ－５－メチルスルファニル－２－フェネチルオキシ－ベンジルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－（３－｛３，５－ジブロモ－２－［２－（４－メチル－チアゾール－５－イル）－エトキシル］－ベンジルアミノ｝－プロピルアミノ）－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－｛３－［３，５－ジブロモ－２－（２－ピリジン－３－イル－エトキシ）－ベンジルアミノ］－プロピルアミノ｝－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－（３－｛３，５－ジブロモ－２－［２－（４，５－ジメチル－チアゾール－２－イル）－エトキシ］－ベンジルアミノ｝－プロピルアミノ）－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－［３－（３，５－ジブロモ－２－フェネチルオキシ－ベンジルアミノ）－プロピルアミノ］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－｛３－［３，５－ジブロモ－２－（３－ピリジン－３－イル－プロポキシ）－ベンジルアミノ］－プロピルアミノ｝－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－（３－｛３，５－ジブロモ－２－［２－（３，４－ジクロロ－フェニル）－エトキシ］－ベンジルアミノ｝－プロピルアミノ）－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－（３－｛３，５－ジブロモ－２－［２－（４－メトキシ－フェニル）－エトキシ］－ベンジルアミノ｝－プロピルアミノ）－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－｛３－［３，５－ジブロモ－２－（２－ｐ－トリル－エトキシ）－ベンジルアミノ］－プロピルアミノ｝－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－３－｛３，５－ジブロモ－２－［２－（フルオロ－フェニル）－エトキシ］－ベンジルアミノ｝－プロピルアミノ）－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；
    ５－（３－｛３，５－ジブロモ－２－［２－（４－クロロ－フェニル）－エトキシ］－ベンジルアミノ｝－プロピルアミノ）－４Ｈチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン；および
    ５－｛３－［３－ブロモ－５－メチルスルファニル－２－（３－ピリジン－３－イル－プロポキシ）－ベンジルアミノ］－プロピルアミノ｝－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－オン
    からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
  11. ＭｅｔＲＳ阻害剤が式（Ｖ）
    Figure 2023554320000019
     ［式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環であり、
    Ｒ２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～６）アルキル（ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノからペルフルオロ（Ｃ１～３）アルキル、カルボキシ、または（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい）、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ１～６）アルキルチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルカルバモイルならびにヘテロシクリルより独立に選択され、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    Ｘは、ＣＨ２またはＣＨＲ３であり、Ｒ３は、（Ｃ１～６）アルキルであるかまたはＲ１のアリールもしくはヘテロアリール環のオルト位に連結して、環原子として酸素または窒素を含んでもよい５から７員環を形成し、
    Ｙは、（Ｃ１～３）アルキレンまたは（Ｃ４～６）シクロアルキレンである］
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  12. ＭｅｔＲＳ阻害剤が式（ＶＩ）
    Figure 2023554320000020
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｂｒ、フルオロ置換されていてもよい（Ｃ１～３）アルキル、フルオロ置換されていてもよい（Ｃ２～３）アルケニル、および（Ｃ２～３）アルキルからなる群より選択され、
    Ｒ２は、ハロゲン、好ましくはＢｒであり、
    Ｒ３は、（Ｃ１～３）アルキル、（Ｃ２～５）アルケニル、（Ｃ２～３）アルキニルからなる群より選択され、
    Ｒ４は、Ｈ、および（Ｃ１～３）アルキルからなる群より選択され、
    Ｙは、（Ｃ１～３）アルキルであり、
    Ａｒは、置換もしくは非置換ヘテロアリールイミジアゾール、置換もしくは非置換キノロン、置換もしくは非置換ベンズイミダゾール、置換もしくは非置換縮合ヘテロアリールピリドン、置換もしくは非置換縮合アリールピリミドン、または置換もしくは非置換縮合ヘテロアリールピリミドンからなる群より選択される］
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  13. ＭｅｔＲＳ阻害剤が式（ＶＩＩ）
    Figure 2023554320000021
     ［式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環であり、
    Ｘは、ＣＨ２またはＣＨＲ３であり、Ｒ３は、（Ｃ１～６）アルキルであるかまたはＲ１のアリールもしくはヘテロアリール環のオルト位に連結して、環原子として酸素または窒素を含んでもよい５から７員環を形成し、
    Ｙは、（Ｃ１～３）アルキレンまたは（Ｃ４～６）シクロアルキレンであり、
    Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、ＮまたはＣＲ４よりそれぞれ独立に選択され、Ｒ４は、水素またはハロゲン、シアノ、（Ｃ１～６）アルキル、モノ－からペル－フルオロ（Ｃ１～３）アルキル、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ２～６）アルケニル、（Ｃ１～６）アルコキシ、（Ｃ２～６）アルケノキシ、アリール（Ｃ１～６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～６）アルキル、ヒドロキシル、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１～６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル（Ｃ１～６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル（Ｃ１～６）アルコキシ、（Ｃ１～６）アルキルチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）－アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルカルバモイルならびにヘテロシクリルより選択される置換基である］
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  14. ＭｅｔＲＳ阻害剤が式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2023554320000022
     ［式中、
    ＷはＣＨであり、Ｒ２は５もしくは６員ヘテロアリール環の残基であり、またはＷはＮであり、Ｒ２は５もしくは６員ヘテロアリール環もしくはアリール環の残基であり、このヘテロアリールもしくはアリール環は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～６）アルキル（ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノからペルフルオロ（Ｃ１～３）アルキル、カルボキシ、もしくは（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい）、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ、アミノ、モノ－もしくはジ－（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ１～６）アルキチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキカルバモイル、ならびにヘテロシクリルより選択される１から３つの置換基によって置換されていてもよい、
    Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環であり、
    Ｘは、ＣＨ２もしくはＣＨＲ３であり、Ｒ３は、（Ｃ１～６）アルキルであるか、またはＲ３は、Ｒ１のアリールもしくはヘテロアリール環のオルト位に連結して、環原子として酸素もしくは窒素を含んでもよい５から７員環を形成してもよく、
    Ｙは、（Ｃ１～３）アルキレンまたは（Ｃ４～６）シクロアルキレンである］
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  15. ＭｅｔＲＳ阻害剤が式（ＩＸ）
    Figure 2023554320000023
     ［式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、水素、（Ｃ１～６）アルキル、アリール（Ｃ１～４）アルキル、アリール（Ｃ２～４）アルケニルまたは（Ｃ１～６）アルキルカルボニルであり、
    Ｒ３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～６）アルキル（ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノからペルフルオロ（Ｃ１～３）アルキル、カルボキシ、または（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい）、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ１～６）アルキチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキカルバモイルならびにヘテロシクリルより独立に選択され、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    Ｘは、ＣＨＲ４であり、Ｒ４は、水素、（Ｃ１～６）アルキルもしくはアリール、（Ｃ２～４）アルキレン、（Ｃ３～４）アルケニレンまたはＣＯであり、
    Ｙは、直鎖に２から６つのメチレン基を有するリンカー基であり、１つまたは複数のメチレン基は１つまたは複数の（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）アルコキシまたはＣ（１～６）アルキリデニル置換基を有してもよく、鎖１，２－または１，３－炭素原子は、（Ｃ２～３）アルキエンまたはＣ３アルケニレン架橋によって連結されてもよく、
    Ｒ１およびＸまたはＲ１およびＲ２は、ポリメチレン鎖によって連結され５から７員環を形成し、（Ｃ１～６）アルキルによって置換されていてもよく、
    ＸおよびＲ２、ＸおよびＹまたはＹおよびＲ２は、ポリメチレン鎖によって連結され４から７員環を形成し、（Ｃ１～６）アルキルによって置換されていてもよく、
    Ｚは、ＮＨまたはＯである］
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  16. ＭｅｔＲＳ阻害剤が式（Ｘ）
    Figure 2023554320000024
     ［式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環であり、
    Ｒ２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１～６）アルキル（ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノからペルフルオロ（Ｃ１～３）アルキル、カルボキシ、または（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルによって置換されていてもよい）、（Ｃ３～７）シクロアルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ、アミノ、モノ－またはジ－（Ｃ１～６）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキルオキシ、（Ｃ１～６）アルキルチオ、（Ｃ１～６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ－およびジ－（Ｃ１～６）アルキルカルバモイル、ならびにヘテロシクリルより選択される１から３つの置換基によって置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール環の残基であり、
    Ｘは、ＣＨ２もしくはＣＨＲ３であり、Ｒ３は、（Ｃ１～６）アルキルであるか、またはＲ１のアリールもしくはヘテロアリール環のオルト位に連結して、環原子として酸素もしくは窒素を含んでもよい５から７員環を形成し、
    Ｙは、（Ｃ１～３）アルキレンまたは（Ｃ４～６）シクロアルキレンである］
    の化合物である、請求項１に記載の方法。
  17. 哺乳動物におけるＡＳＤの処置のための医薬組成物であって、ＡＳＤの少なくとも１つの症状を改善するようにＭｅｔＲＳ阻害剤を有効量で含み、調製物が薬学的に許容される担体または賦形剤さらに含む、医薬組成物。
  18. 哺乳動物がヒトである、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. ＡＳＤがＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ感染症に関連している、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 哺乳動物におけるＡＳＤの予防的処置のための医薬組成物であって、ＡＳＤを予防するようにＭｅｔＲＳ阻害剤を予防的な量で含み、調製物が薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、医薬組成物。
  21. 哺乳動物がヒトである、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. ＡＳＤがＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ感染症に関連している、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. ヒトにおけるＡＳＤの少なくとも１つの症状を処置し、または実質的に改善する方法であって、ＡＳＤを処置するための有効量のＭｅｔＲＳ阻害剤をヒトに投与するステップを含む方法。
  24. ＭｅｔＲＳ阻害剤が式（Ｉ）
    Figure 2023554320000025
     ［式中、
    Ｘは、左側（ＬＨＳ）置換基であり、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基であり、
    Ｚは、右側（ＲＨＳ）置換基であり、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基を有し、
    Ｙは、直鎖に１から６つのメチレン基を有するリンカー基であり、１つまたは複数のメチレン基は１つまたは複数の（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）アルコキシまたは（Ｃ１～６）アルキリデニル置換基を有してもよい］
    の化合物である、請求項２３に記載の方法。
  25. ヒトにおけるＡＳＤを処置する方法であって、ＡＳＤの少なくとも１つの症状を改善するための有効量のＭｅｔＲＳ阻害剤をヒトに投与するステップを含む方法。
  26. 処置を必要とする患者におけるＡＳＤを処置する方法であって、ＡＳＤの少なくとも１つの症状を改善するための有効量のＭｅｔＲＳ阻害剤を患者に投与するステップを含む方法。
  27. 予防を必要とする患者におけるＡＳＤを予防する方法であって、有効量のＭｅｔＲＳ阻害剤を患者に投与するステップを含む方法。
  28. ＡＳＤを処置する方法であって、プレバイオティック、プロバイオティックまたは微生物叢補充療法と併せて有効量のＭｅｔＲＳ阻害剤化合物を哺乳動物に投与するステップを含む方法。
  29. 哺乳動物がヒトである、請求項２８に記載の方法。
  30. 微生物叢補充療法が糞便微生物叢移植である、請求項２８に記載の方法。
  31. 微生物叢補充療法がＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓである、請求項２８に記載の方法。
  32. 微生物叢補充療法がＬ．ｒｅｕｔｅｒｉである、請求項２８に記載の方法。
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